1. PendahuluanOsteosarkoma, tumor tulang ganas primer yang paling umum, biasanya muncul di metafisis tulang panjang seperti femur distal, tibia proksimal, humerus proksimal dan selama dekade kedua kehidupan. Sebuah puncak yang lebih kecil kedua terjadi antara 60 sampai 80 tahun [1,2]. Secara keseluruhan, osteosarcoma memiliki tingkat moderat kejadian, dengan 10 sampai 26 per juta kasus baru di seluruh dunia setiap tahun [3]. The 5-tahun hidup di osteosarkoma pada paruh pertama abad ke-20 adalah kurang dari 20% [4]. Pasien-pasien ini terutama dirawat oleh amputasi anggota tubuh dan sebagian besar dari mereka meninggal karena metastasis paru-paru [5]. Sejak itu, kelangsungan hidup jangka panjang untuk pasien dengan osteosarkoma lokal telah meningkat menjadi sekitar 60% karena baru diperkenalkan multi-agen kemoterapi bersama dengan teknik bedah secara bertahap-perbaikan pada tahun 1970 (Gambar 1), namun sebagian besar tetap tidak berubah sejak saat itu (Gambar 1). Sebaliknya, kelangsungan hidup jangka panjang pasien dengan osteosarkoma metastatik masih tetap di 25-30% [6-8]. Bahkan, agen kemoterapi utama yang digunakan untuk pengobatan penyakit metastasis tidak banyak berubah selama 30 tahun terakhir [9]. Tinjauan ini berfokus pada meringkas strategi saat pengobatan osteosarcoma dan memberikan gambaran perkembangan terapi baru di bidang sarkoma tulang2. Terapi saat iniPendekatan terapi umumnya berdasarkan berbagai faktor: entitas tumor, stadium tumor, usia, jenis kelamin, kondisi umum, kualitas hidup, harapan hidup, dll Saat ini, ada tiga pilihan terapi utama untuk pasien yang menderita osteosarcoma: operasi, kemoterapi, dan radioterapi paliatif. Asosiasi pengobatan standar baik neoadjuvant kemoterapi adjuvan dan dan pengobatan bedah. Radioterapi diberikan dengan reseksi bedah dalam beberapa kasus.1. operasiSaat ini, operasi tetap merupakan bagian tak terpisahkan dari pengobatan osteosarcoma bersama dengan kemoterapi. Jaffe et al. melaporkan bahwa hanya 10% dari pasien dengan osteosarkoma sembuh secara eksklusif dengan kemoterapi dan menyoroti pentingnya operasi dalam pengobatan osteosarcoma [11]. Tujuan dari operasi harus pengangkatan tumor lengkap dengan lebar margin dari jaringan normal untuk menghindari kekambuhan lokal dan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Saat ini, tingkat reseksi bedah dan marjin yang optimal ditentukan sesuai dengan stadium tumor Enneking (Tabel 1). Pengobatan bedah osteosarcoma terdiri dari beberapa pilihan seperti amputasi, tungkai-penyelamatan dengan rekonstruksi endoprosthetic atau biologis, rotationplasty, dll Pilihan pilihan ini tergantung pada kelas tumor, lokasi, dan respon terhadap kemoterapi neoadjuvant [12]. Namun, terlepas dari teknik bedah canggih di era modern, tingkat kekambuhan lokal pada pasien dengan osteosarkoma non-metastatik telah dilaporkan setinggi 46% [13]. Dengan demikian, prosedur bedah harus dilakukan bersama-sama dengan kemoterapi konvensional untuk kedua tumor lokal dan mikro-metastasis control [14,15]. Dengan mempertimbangkan berbagai faktor termasuk jenis, kelas, dan lokasi tumor, respon tumor terhadap kemoterapi, hasil fungsional dan preferensi pasien, dokter bedah yang diperlukan untuk menentukan prosedur bedah yang optimal untuk pasien dengan osteosarkoma. Keluarga pasien juga harus berpartisipasi secara positif dalam proses pengambilan keputusan [16].

a. amputasiAmputasi adalah pilihan terapi utama dan standar untuk pasien dengan osteosarkoma sebelum tahun 1970-an, dan 5 tahun tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan amputasi saja sudah 5-23% [18,19]. Hari ini, amputasi bukanlah pilihan pertama lagi karena kemajuan yang dibuat dalam kemoterapi, teknik bedah, perangkat bedah, dan metode diagnostik. Bahkan, sekitar 90% dari pasien saat menjalani reseksi luas dengan tungkai-sparing operasi [20,21]. Tidak ada perbedaan dalam tingkat kelangsungan hidup antara pasien yang menjalani prosedur ekstremitas-penyelamatan dan amputasi, sedangkan ada kecenderungan tinggi kekambuhan lokal dengan tungkai-sisa [16,21,22]. Jika tumor tidak dapat dihapus dengan margin yang aman, amputasi harus diperhitungkan sebagai pilihan lain bedah [23] (Tabel 2).Beberapa komplikasi yang disebabkan oleh amputasi: luka nekrosis, infeksi, pertumbuhan berlebih dari tulang pada anak-anak, neuroma, sakit tunggul, dan nyeri phantom limb [16,24]. Dalam nyeri phantom limb tertentu, sensasi yang ekstremitas diamputasi masih ada dengan pembakaran dan kram nyeri, yang khusus untuk amputasi, telah dilaporkan [24]. Gejala ini dapat disebabkan oleh beberapa faktor: nyeri pra-amputasi, usia, kemoterapi tumor tulang, dllb. Operasi Limb-penyelamatan saat standar emas dalam pengobatan osteosarkoma. Tujuan dari operasi ekstremitas-penyelamatan adalah untuk maksimal melestarikan anggota tubuh dengan fungsi yang memuaskan dan untuk menghindari masalah psikologis dan kosmetik yang disebabkan oleh amputasi [27]. Kemajuan terbaru dalam kemoterapi, operasi dan diagnosis telah memungkinkan pergeseran besar dari amputasi pembedahan ekstremitas-penyelamatan di reseksi tumor [28-30]. Selain itu, tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup bebas penyakit antara operasi ekstremitas-penyelamatan dan amputasi pada pasien dengan high-grade osteosarcoma [21,23]. Namun, penting untuk diingat bahwa operasi ekstremitas-penyelamatan membawa risiko tinggi kekambuhan lokal dari amputasi [21,23]. Dengan demikian, anggota badan-rekonstruksi harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Massa tumor harus benar-benar direseksi termasuk zona reaktif [31]. Saat ini, ahli bedah menentukan margin reseksi, yang didefinisikan sebagai intralesi, marjinal, lebar, dan radikal, menurut kriteria Enneking (Tabel 2) [32,33]. Margin ini terkait dengan risiko kekambuhan lokal bersama dengan khasiat kemoterapi [23,34]. Singkatnya, operasi ekstremitas-penyelamatan harus direkomendasikan dalam kondisi bahwa margin bedah yang aman dapat dicapai dan bahwa pengobatan bedah ini akan dilakukan oleh ahli bedah yang berpengalamanc. Limb recrontructionPilihan yang tersedia untuk rekonstruksi setelah reseksi tungkai-sisa tumor meliputi penggantian endoprosthetic, Allografts, autografts, dan rotationplasty [20,30,35]. Rekonstruksi Endoprosthetic, pilihan yang paling umum dalam operasi ekstremitas-penyelamatan, adalah alternatif yang menarik untuk pilihan operasi lain dan memainkan peran kunci dalam menjaga kualitas hidup pasien. Teknik bedah ini dapat memberikan mobilisasi dini, stabilitas, dan berat-bearing untuk pasien [12,36], dan telah dilaporkan menghasilkan hasil yang lebih baik dan lebih mudah diprediksi daripada rekonstruksi allograft [37]. Di sisi lain, kerugian dari operasi endoprosthesis telah dipertimbangkan, seperti infeksi, melonggarkan prostesis, kekakuan sendi, ekstremitas-shortening atau memanjang dan fraktur implan. Secara khusus, infeksi berhubungan dengan endoprosthesis adalah masalah serius di antara komplikasi ini. Infeksi pada situs bedah diamati pada 11% pasien dewasa dengan tumor tulang diobati dengan rekonstruksi endoprosthetic [38], sementara tingkat infeksi pada anak-anak telah dilaporkan sekitar 20% [39]. Setelah infeksi telah terjadi, pengobatan mendesak harus dilakukan dengan baik debridement intensif dan terapi antibiotik yang optimal selama fase akut. Selain itu, operasi revisi dua tahap, dengan tingkat keberhasilan sekitar 70%, harus dilakukan dalam fase kronis. Dalam beberapa kasus, amputasi pada akhirnya akan diperlukan [40].

Autografts umumnya dilakukan dengan menggunakan cangkok fibula vascularized untuk mengisi cacat tulang diaphyseal setelah reseksi tumor lebar. Fibula ini lebih cocok untuk rekonstruksi tungkai atas dibandingkan dengan anggota tubuh bagian bawah; karena fibula saja tidak memiliki kekuatan yang cukup untuk mempertahankan berat badan, yang mengarah ke risiko tinggi fraktur. Dengan demikian, dalam kasus rekonstruksi tungkai bawah, fibula vascularized biasanya dimasukkan ke allograft seperti tibia untuk memperkuat jumlah pencangkokan tulang yang [41]. Grafting Kombinasi ini telah menunjukkan hasil yang sangat baik dalam persatuan tulang dan fungsi anggota tubuh [42]. Selanjutnya, tulang tumor-bearing telah berhasil digunakan sebagai pilihan lain untuk autografts [43,44]. Pertama, tulang tumor-bearing dihapus dan disterilkan dengan iradiasi extracorporeal [43] atau pasteurisasi [44]. Kemudian, tulang disterilkan ini kembali ditanamkan kembali ke tempat untuk mengganti cacat tulang.

Allografts dari bank tulang dapat digunakan untuk rekonstruksi cacat tulang setelah tungkai-sisa reseksi tumor tulang ganas dengan hasil jangka panjang yang memuaskan [45,46]. Rekonstruksi allograft pada anak-anak memiliki beberapa keunggulan seperti integrasi biologi dan pelestarian bersama dibandingkan dengan logam implan. Namun, komplikasi termasuk infeksi [46], fraktur [47], dan nonunion dari host-allograft junction [48]. Komplikasi ini biasanya terjadi dalam tiga tahun pertama setelah operasi [49]. Rotationplasty dirancang untuk rekonstruksi cacat tulang sekitar lutut berikut di atas lutut amputasi. Saat ini, teknik bedah ini diakui sebagai pilihan berdiri di antara amputasi anggota tubuh dan operasi-penyelamatan. Rotationplasty dapat biasanya diterapkan untuk tumor yang terletak di femur atau tibia proksimal terutama pada pasien dengan potensi pertumbuhan yang tersisa. Pertama, femur distal dengan tumor diangkat; bagian distal dari tungkai bawah dan pergelangan kaki yang diawetkan. Kedua, tibia dan kaki diputar 180 dan melekat pada tunggul femoral. Akibatnya, pergelangan kaki pada ketinggian yang tepat dari lutut kontralateral [24], memainkan peran sebagai gabungan -knee fungsional, sehingga pasien merasa nyaman dengan bawah lutut kaki palsu buatan [50]. Kerugian utama adalah masalah kosmetik, yang dapat diterima terutama untuk remaja dan wanita [51]. Informed consent berdasarkan diskusi yang cukup dengan pasien dan keluarga pasien harus diminta.d. Local Recurrence after SurgeryMeskipun tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup bebas penyakit antara operasi ekstremitas-penyelamatan dan amputasi pada pasien dengan bermutu tinggi osteosarcoma, operasi ekstremitas-penyelamatan meningkatkan risiko kekambuhan lokal [21,23]. Kekambuhan lokal secara langsung berkorelasi dengan margin bedah dan tingkat nekrosis tumor setelah kemoterapi. Picci et al. melaporkan bahwa tingkat kekambuhan lokal dalam kelompok tungkai-penyelamatan atau operasi amputasi adalah 7% atau 2,4%, masing-masing, pada pasien dengan high-grade osteosarcoma [52]. Bacci et al. melaporkan bahwa kekambuhan lokal terjadi di 5% pasien pembedahan diobati dengan osteosarkoma yang memiliki margin bedah yang tidak memadai [53]. Dalam penelitian ini, amputasi / disarticulation atau 2 operasi ekstremitas-penyelamatan dengan kemoterapi dilakukan pada kelompok kekambuhan lokal.e. Lung MetastasectomyPasien dengan osteosarcoma metastasis pada saat diagnosis, biasanya terletak di paru-paru, memiliki prognosis yang buruk. Beberapa makalah telah menunjukkan bahwa kelangsungan hidup secara keseluruhan pasien dengan osteosarkoma metastasis berkisar dari 10-50% [7,54,55], tergantung pada lokalisasi dan jumlah fokus metastasis [56,57]. Metastasectomy paru telah terbukti meningkatkan atau memperpanjang kelangsungan hidup pada pasien osteosarcoma dengan metastasis paru-paru [58-60], dan reseksi bedah memainkan peran penting dalam pengelolaan pasien tersebut. Bahkan, kelangsungan hidup 5 tahun penderita metastasectomy paru lengkap adalah 12-23%, sedangkan pasien tanpa reseksi bedah agresif adalah 2,6% [61,62]. Hampir semua pasien akan meninggal akibat penyakit mereka tanpa reseksi agresif. Oleh karena itu, metastasectomy paru lengkap harus dilakukan untuk memperpanjang kelangsungan hidup pasien bila memungkinkan.

2.2. Kemoterapi2.2.1. Standar KemoterapiKemoterapi adalah pengobatan yang paling umum untuk pasien dengan osteosarkoma sejak 1970-an. Sejak kemoterapi atau operasi saja tidak cukup efektif untuk pengobatan osteosarcoma, kombinasi dari mereka biasanya diterapkan [11]. Rejimen standar saat terdiri dari neoadjuvant dan kemoterapi adjuvan. Kemoterapi neoadjuvant, diperkenalkan pada tahun 1978 [14], dapat menginduksi tumor necrosis dalam tumor primer, memfasilitasi reseksi bedah, dan membasmi micrometastases [31]. Tumor necrosis biasanya dinilai sebagai berikut: Grade I (tidak ada nekrosis), II (50% sampai 95%), III (lebih dari 95% tetapi kurang dari 100%), dan IV (100%) [14]. Pasien dengan tumor necrosis lebih dari 90% diklasifikasikan sebagai penanggap yang baik untuk kemoterapi, sedangkan mereka yang kurang dari 90% responden miskin. Derajat nekrosis tumor setelah kemoterapi neoadjuvant, dikenal sebagai penanda prognostik, berguna untuk memverifikasi efektivitas pengobatan kemoterapi [27,63]. Selain itu, tingkat kelangsungan hidup biasanya diperkirakan oleh respon histologis tumor ke kemoterapi neoadjuvant pada saat reseksi bedah [53,64]. Dengan demikian, obat-obatan untuk kemoterapi adjuvan harus dipilih berdasarkan tingkat nekrosis tumor yang disebabkan oleh kemoterapi neoadjuvant. Protokol standar saat ini untuk kemoterapi multi-agen (MAP) terdiri dari doxorubicin, cisplatin dan dosis tinggi metotreksat (MTX) dengan leukovorin-penyelamatan, ifosfamide [65] (Tabel 3), yang menyediakan sekitar 70% kelangsungan hidup secara keseluruhan untuk pasien dengan osteosarcoma primer [66]. Memang, doxorubicin dan methotrexate telah diterapkan sebagai agen kemoterapi sukses untuk pasien dengan osteosarkoma lokal [67-70]. Selain itu, penambahan cisplatin dan ifosfamide untuk doxorubicin dan MTX telah meningkatkan hasil klinis pengobatan osteosarcoma [71,72]. Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa multi-agen rejimen termasuk MAP ifosfamide telah hasil yang lebih baik yang signifikan dibandingkan rejimen 2-obat, sedangkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara MAP dan MAP dengan ifosfamid [73]. Sebaliknya, agen lain seperti vincristine, bleomycin, dan dactinomycin dilaporkan tidak efektif [74,75].

2.2.2. Novel KemoterapiPemetrexed (PMX), sebuah generasi baru antifolate-obat yang menargetkan beberapa enzim dalam metabolisme folat, memiliki jangkauan yang lebih luas dari tindakan dari MTX [76]. PMX saat disetujui sebagai pengobatan lini pertama atau kedua sendiri atau dalam kombinasi dengan cisplatin untuk tumor ganas [77-79]. Namun, meskipun PMX kurang beracun, tidak menginduksi apoptosis lebih efektif daripada MTX di baris sel OS in vitro [80]. Dalam nada yang sama, sebuah studi tahap II dari PMX dilakukan pada pasien dengan bermutu tinggi, canggih, atau osteosarcoma tahan api untuk menilai tingkat respon dan toksisitas (NCT00523419) menunjukkan bahwa PMX ditoleransi tetapi tidak meningkatkan aktivitas anti-tumor [81 , 82]. Dalam pendekatan lain, liposomal muramyl tripeptide fosfatidil etanolamin (L-MTP-PE) adalah agen baru pertama yang disetujui untuk pengobatan osteosarkoma nonmetastatic dalam 30 tahun terakhir. Agen ini adalah stimulator poten dari makrofag dan monosit, dan menginduksi sekresi beberapa sitokin termasuk interleukin-1, -6, dan tumor necrosis factor-. Sebuah uji coba secara acak baru-baru ini menunjukkan bahwa L-MTP-PE dengan MAP dan ifosfamid secara signifikan meningkatkan 6 tahun kelangsungan hidup secara keseluruhan pasien dengan osteosarkoma utama dari 70% menjadi 78% [83]. Oleh karena itu, kombinasi L-MTP-PE dan MAP dengan ifosfamid sangat diharapkan menjadi agen -routine untuk pengobatan pasien dengan osteosarkoma [84].

2.2.3. Osteosarcoma metastasisPasien dengan osteosarcoma metastasis pada diagnosis awal masih menunjukkan prognosis buruk, pada dasarnya berkaitan dengan jumlah dan lokalisasi dari metastasis. Pengobatan untuk pasien osteosarcoma metastasis dengan respon yang buruk terhadap kemoterapi standar tetap merupakan masalah yang belum terpecahkan. Tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan dari pasien ini berkisar dari 10% sampai 50% [7,54,55], sedangkan pasien dengan osteosarkoma lokal sekitar 60% sampai 70% [27,85,86]. Sejauh ini, penelitian dengan multi-agen kemoterapi MAP ifosfamide telah terbukti efektif untuk pasien dengan osteosarkoma dan telah mengakibatkan 2 tahun tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan dari 39% dan 58% untuk pasien dengan paru-paru dan tulang osteosarcoma metastasis, masing-masing [56]; Namun, jangka panjang tindak lanjut diperlukan. Dalam keadaan ini, tidak ada alternatif yang memuaskan untuk kemoterapi kuat multi-agen termasuk agen baru, kontrol tumor primer, dan metastasectomy lengkap untuk pengobatan osteosarcoma metastasis [87].

2.3. Radioterapi2.3.1. Foton dan Proton / Carbon Ion RadioterapiSaat ini, radioterapi konvensional foton dengan dosis 50-60 abu-abu (Gy) hanya memainkan peran kecil dalam pendekatan multi-disiplin yang melibatkan operasi dan kemoterapi untuk memaksimalkan kontrol tumor [88,89]. Sejak osteosarcoma adalah tumor yang relatif radio-tahan, penggunaan radioterapi terbatas dalam pengobatan osteosarcoma primer dan biasanya tidak digunakan sebagai pilihan pertama [90]. Dengan demikian, foton radioterapi biasanya hanya diterapkan pada pasien dengan dioperasi atau tidak dapat diakses osteosarkoma terjadi di situs aksial termasuk kepala, leher, tulang belakang, dan panggul sebagai pilihan paliatif [88,91]. Radioterapi konvensional dalam kombinasi dengan operasi dan kemoterapi telah dilaporkan untuk meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang di osteosarkoma tulang belakang atau panggul [92,93]. Iradiasi telah dilakukan untuk menekan kelangsungan tumor dan mengurangi kekambuhan lokal sebagai neoadjuvant, pengaturan adjuvan [94,95]. Laporan terbaru juga telah menunjukkan efikasi radioterapi ion berat untuk pasien dengan osteosarkoma [96,97]. Partikel ion berat termasuk ion karbon atau proton menawarkan selektivitas fisik lebih tinggi dan efektivitas biologis dibandingkan dengan foton radioterapi [98]. Kamada et al. menunjukkan kontrol 3-tahun lokal dan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan 73% dan 45%, masing-masing, pada pasien dengan tulang dan sarkoma jaringan lunak diobati dengan radioterapi ion karbon, termasuk 15 pasien dengan osteosarkoma dioperasi panggul (10 pasien) atau tulang belakang ( 5 pasien). Total dosis berkisar 52,8-73,6 Gy [99]. Terapi Proton dilakukan dalam total 55 pasien dengan dioperasi atau sebagian-direseksi osteosarkoma dalam sebuah studi yang dilakukan di Massachusetts General Hospital [96]. Penelitian ini menunjukkan bahwa tingkat lokal control (LC) pada 3 dan 5 tahun adalah 82 dan 67%, masing-masing. Dosis rata-rata adalah 68,4 Gy. Selain itu, 5 tahun tingkat LC dan kelangsungan hidup secara keseluruhan untuk 78 pasien dengan osteosarkoma dioperasi bagasi yang 61% dan 32%, masing-masing [97]. Dengan demikian, karbon ion / proton radioterapi dalam kombinasi dengan terapi standar dapat menawarkan kontrol lokal yang lebih baik untuk pasien dengan dioperasi atau sebagian-direseksi osteosarcoma.

Di sisi lain, iradiasi extracorporeal (ECI), pertama kali dijelaskan pada tahun 1968 [100], telah digunakan dalam reimplantation tulang tumor-bearing sebagai sebuah teknik inovatif [100-103]. Rekonstruksi ini tungkai biologis biasanya terdiri dari en bloc reseksi tumor, iradiasi extracorporeal tulang patologis direseksi, dan reimplantation tulang iradiasi. Penggunaan tulang iradiasi dapat memberikan ketepatan anatomi segmen tulang ditanam kembali, menghindari penolakan imunologi, dan mengurangi risiko infeksi pasca operasi [100-103]

2.3.2. Iradiasi profilaksis untuk Paru MetastasisIradiasi profilaksis untuk pasien dengan metastasis paru osteosarkoma dilaporkan sebagai pengobatan pasca operasi pada akhir tahun 1970 [104-107]. Sebagian besar penelitian sebelumnya melaporkan tidak ada manfaat dengan iradiasi paru profilaksis untuk pasien [104105108109]; sedangkan hanya satu penelitian telah menunjukkan kelangsungan hidup secara keseluruhan 66% di 41 pasien dengan osteosarkoma diobati dengan baik kemoterapi dan 20 Gy iradiasi paru profilaksis [110]. Selain itu, ada komplikasi serius dengan iradiasi paru profilaksis termasuk menurunkan regulasi fungsi pernafasan dan infeksi oportunistik karena Imunokompetensi menurun [110]. Secara bersama-sama, iradiasi paru profilaksis belum menunjukkan manfaat yang jelas sampai saat ini.2.3.3. Paliatif Radioterapi untuk Nyeri Tulang MetastasisTerapi radiasi dapat digunakan sebagai, pilihan paliatif yang efektif untuk metastase tulang yang menyakitkan. Samarium-153 etilen diamin tetrametilen fosfonat (153Sm-EDTMP) adalah radiofarmaka tulang-mencari paliatif metastasis tulang diperkenalkan pada tahun 1998 yang digunakan dengan dosis paliatif standar 1 mCi / kg [111]. Pilihan terapi ini telah menunjukkan manfaat paliatif untuk pasien dengan tulang metastatik osteosarcoma [112113]. Dalam kasus pengobatan dosis tinggi dengan 153Sm-EDTMP (maksimum 30 mCi / kg) penyelamatan sel induk autologus diperlukan untuk menghindari myeloablation. Dosis yang lebih rendah (1 mCi / kg) dari 153Sm-EDTMP, dikombinasikan dengan bifosfonat, kemoterapi radiasi dapat memberikan paliatif yang lebih baik dari metastase tulang pada osteosarcoma [111]. Singkatnya, 153Sm-EDTMP dapat dianggap sebagai terapi paliatif di tulang osteosarcoma metastasis, meskipun evaluasi lebih lanjut dalam uji klinis terkontrol diperlukan untuk menjelaskan manfaatnya [111114]

3. Muncul Terapi dan Sasaran Baru TerapiStrategi baru dan pendekatan terapi inovatif diperlukan untuk lebih meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan osteosarkoma. Pemahaman lingkungan mikro tumor dan identifikasi target potensial baru akan menyebabkan terapi standar generasi berikutnya untuk pengobatan osteosarkoma. Saat ini, beberapa agen terapi baru yang menargetkan jalur transduksi sinyal dari metabolisme tulang atau sistem kekebalan tubuh, serta sistem pengiriman obat baru telah dievaluasi atau sedang menjalani evaluasi untuk efisiensi dan toksisitas dalam uji klinis.3.1. Immunomodulation3.1.1. Interferon (IFN)Interferon (IFN) adalah kelompok sitokin dengan efek pleiotropik seperti imunostimulasi, aktivitas antiangiogenic dan efek antitumor langsung [115], dan keberhasilan mereka di osteosarcoma telah terbukti secara in vitro dan in vivo [116-119]. Namun, sedikit yang telah ditampilkan pada kemanjuran IFN di osteosarkoma pada pasien. Sebuah studi Skandinavia menunjukkan 10 tahun metastasis bebas tingkat kelangsungan hidup 43% pada pasien dengan grade tinggi osteosarcoma yang telah diobati dengan IFN- selama 3-5 tahun [120]. Selain itu, 5 tahun kelangsungan hidup bebas penyakit adalah 63% dalam studi percontohan pasien dengan osteosarkoma non-metastatik diobati dengan IFN- selama 3-5 tahun [121]. Di sisi lain, tidak ada keuntungan antara IFN- dan kemoterapi standar dalam sebuah penelitian di Jerman dengan osteosarkoma lokal [122]. Saat ini, khasiat IFN- di bermutu tinggi osteosarcoma sedang diselidiki oleh kolaborasi internasional EURAMOS-1 dan hasil ini tetap akan dipublikasikan.3.1.2. Granulosit-Makrofag Colony-Stimulating Factor (GM-CSF)Granulosit-makrofag colony-stimulating factor (GM-CSF) merupakan sitokin imunomodulator lain yang telah diuji di osteosarkoma. Dalam fase saya belajar, aerosol GM-CSF terbukti layak, aman, dan efektif pada beberapa pasien dengan melanoma atau Ewing sarcoma [123]. Selanjutnya, GM-CSF ditoleransi dalam percobaan fase II pasien dengan kekambuhan paru terisolasi pertama osteosarcoma. Sebaliknya, GM-CSF tidak memiliki efek imunostimulan pada kekambuhan tumor dan paru-paru metastasis [124].

3.2. Intraseluler Signal Pathway3.2.1. SrcSrc adalah kinase tirosin yang terlibat dalam aktifitas osteoklas. Src mengaktifkan sel tumor-motilitas dan invasi [125]. Terapi molekul kecil dengan penghambatan Src kinase dapat menginduksi anti-proliferasi dan aktivitas pro-apoptosis di lini sel osteosarcoma dan model xenograft [126127]. Dengan demikian, Src mungkin target terapi yang menjanjikan untuk pengobatan osteosarkoma. Sebuah tyrosine kinase inhibitor (dasatinib) telah ditunjukkan untuk menekan fungsi Src in vitro. Namun, dasatinib telah menunjukkan tidak berpengaruh pada pertumbuhan tumor dan metastasis di osteosarkoma in vivo [128]. Saat ini, Src tyrosine kinase inhibitor AZD0530 (saracatinib), inhibitor Src untuk c-Src dan v-Abl, sedang diselidiki dalam percobaan klinis fase II di paru-paru osteosarcoma metastasis dengan metastasectomy lengkap dengan Penelitian Sarkoma Alliance melalui Kolaborasi global Koperasi Jaringan (SARC012, NCT00752206).

3.2.2. Mamalia Target Rapamycin (mTOR)Target mamalia dari rapamycin (mTOR), sebuah serin-treonin protein kinase, menginduksi perkembangan dari G1 ke fase S dari siklus sel [129]. Protein kinase ini terlibat dalam regulasi sintesis protein dan jalur sinyal dianggap sebagai target terapi yang menarik untuk pengobatan tumor termasuk osteosarcoma [130]. Memang, penghambatan jalur mTOR telah terbukti efektif dalam model osteosarcoma murine [129131]. Selanjutnya, rapamycin monoterapi telah terbukti efektif pada osteosarcoma dan beberapa model xenograft tumor manusia lainnya in vivo [132]. The mTOR inhibitor ridaforolimus telah dipelajari dalam percobaan fase II pasien dengan tulang canggih dan sarkoma jaringan lunak. Studi ini menunjukkan bahwa satu-agen ridaforolimus meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan di sarkoma canggih termasuk osteosarcoma [133]. Saat ini, ada beberapa uji klinis berlangsung menggunakan inhibitor mTOR pada pasien dengan osteosarkoma. Hasil dari studi ini dapat memberikan wawasan yang berguna mengenai nilai terapi yang potensial dari inhibitor mTOR dalam pengobatan osteosarkoma.

3.2.3. Hedgehog (Hh)The Hedgehog (Hh) jalur sinyal mengatur beberapa proses termasuk proliferasi dan diferensiasi sel selama embrionik dan postnatal pengembangan [134]. Ada tiga yang berbeda Hh ligan jalur pada mamalia, Sonic Hh, India Hh, dan Desert Hh, yang berikatan dengan reseptor transmembran ditambal (PTCH) untuk mendorong jalur sinyal Hh. PTCH biasanya menghambat dihaluskan (SMO) aktivasi di negara tidak aktif [135]. Ligan Hh mengikat PTCH menginduksi aktivasi SMO dan sinyal hilir jalur Hh. Baru-baru ini, aktivasi menyimpang dari jalur Hh telah dilaporkan di berbagai kanker [136]. Beberapa inhibitor Hh telah menunjukkan potensi sebagai agen anti-kanker pada percobaan in vivo [137138] dan beberapa uji klinis [139-141]. Penghambatan Hh signaling juga telah ditunjukkan untuk down-mengatur proliferasi sel pada sel osteosarcoma murine [142]. Oleh karena itu, inhibitor Hh, yang efektif dalam SMO inaktivasi, dapat dianggap sebagai agen terapi baru di osteosarkoma.

3.3. Tirosin Kinase Reseptor3.3.1. Insulin-seperti faktor pertumbuhan Receptor (IGF-R)Reseptor faktor pertumbuhan insulin-seperti (IGF-R) adalah reseptor membran tirosin kinase. Ada dua subtipe IGFR: IGF-1R dan IGF-2R. IGF-R ekspresi pada tingkat mRNA telah terdeteksi di baris sel osteosarkoma: khususnya, IGF-2R yang diekspresikan di semua lini sel osteosarcoma diuji [143144]. Peningkatan ekspresi IGF-1R berkorelasi dengan metastasis tumor dan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien dengan osteosarkoma [145].

Ada beberapa antibodi monoklonal manusia (mAbs) terhadap IGF-1R yang tersedia, dan beberapa dari mereka telah atau saat ini sedang diselidiki dalam fase I / II uji klinis termasuk pasien dengan osteosarkoma. Dalam fase saya belajar dengan RG1507 antibodi monoklonal, antagonis IGF-1R, pasien dengan osteosarkoma menunjukkan respon positif terhadap pengobatan dengan antibodi [146]. Selain itu, percobaan tahap II dengan RG1507 (NCT00615680) menargetkan IGF-R di osteosarcoma dan sarkoma lainnya masih berlangsung [147]. Manusia mAb SCH 717.454 (robatumumab) tidak efektif in vitro tetapi secara signifikan meningkat kelangsungan hidup acara bebas in vivo dalam beberapa model dengan tumor padat termasuk osteosarcoma [148]. Sebuah fase studi II dengan robatumumab sedang berlangsung untuk pasien dengan osteosarkoma kambuh atau sarkoma Ewing (NCT00617890). Cixutumumab adalah mAb manusia menargetkan membran-terikat IGF-1R. Agen ini menghambat IGF-1 dan sinyal hilir. Sebuah Tahap I belajar (NCT00609141) dari cixutumumab untuk pasien muda dengan kambuh / osteosarcoma tahan api dan tumor padat lainnya yang bertujuan untuk menentukan dosis yang optimal, toksisitas, dan farmakokinetik telah selesai baru-baru ini namun belum dipublikasikan belum. Selain itu, cixutumumab diberikan kepada pasien dengan kambuh atau refraktori tumor padat termasuk osteosarcoma untuk menentukan efek tingkat respon dan sisinya seperti toksisitas dalam fase II studi yang sedang berlangsung (NCT00831844).

3.3.2. Manusia Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER-2)Manusia pertumbuhan epidermal reseptor faktor 2 (HER-2) yang sangat disajikan dalam sekitar 40% dari sampel pasien osteosarcoma [149]. Peningkatan ekspresi HER-2 ditemukan lebih sering terjadi pada pasien yang disajikan dengan metastasis pada saat diagnosis dan pada kambuh. Ekspresi HER-2 juga berkorelasi dengan buruk tumor necrosis kelas pada saat reseksi dan dengan acara bebas buruk kelangsungan hidup [149]. Untuk pasien dengan sitoplasma HER-2 ekspresi, tidak ada asosiasi tinggi HER-2 ekspresi dengan respon terhadap kemoterapi pra operasi atau prognosis telah ditemukan [150]. Sebuah uji coba fase II (NCT00023998) trastuzumab, mAb sebuah menargetkan HER-2, dimulai pada pasien dengan osteosarkoma metastasis dari tahun 2001 ke 2010. Trastuzumab diberikan bersama dengan kemoterapi konvensional. Penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam acara bebas dan secara keseluruhan kelangsungan hidup antara HER-2 positif kelompok diobati dengan trastuzumab dan kelompok HER-2-negatif diobati dengan kemoterapi sitotoksik saja [151].

3.3.3. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) ekspresi telah dilaporkan terlibat dalam pengembangan metastasis paru dan penurunan baik secara keseluruhan dan acara-free survival pada pasien dengan osteosarkoma. Selain itu, reseptor VEGF (VEGFR) telah terbukti diekspresikan dalam baris sel osteosarcoma [143]. Secara khusus, VEGFR-3 telah terbukti berkorelasi terbalik dengan kedua secara keseluruhan dan acara-free survival [144]. Sebuah percobaan fase II dari sorafenib, inhibitor VEGF, telah dilakukan pada pasien dengan kambuh dan dioperasi bermutu tinggi osteosarcoma. Perkembangan hidup bebas adalah 4 bulan, tingkat kontrol respon dan penyakit secara keseluruhan, 14% dan 49% masing-masing [152].

3.3.4. Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)Faktor platelet-derived growth (PDGF) dan reseptor (PDGFR) dikenal untuk mengaktifkan proliferasi sel dan diferensiasi baik osteoblas dan osteoklas [153]. Dalam osteosarcoma, PDGF / PDGFR sinyal berkorelasi dengan pertumbuhan tumor dan progresi [154]. Saat ini, ada dua laporan yang bertentangan tentang korelasi antara PDGF dan prognosis tumor di osteosarcoma [155156]. Imatinib mesylate (STI-571), sebuah tyrosine kinase inhibitor, telah dianggap sebagai kemungkinan target untuk pengobatan baru dari osteosarcoma [157]. Namun, imatinib telah menunjukkan sedikit keberhasilan di pasien dengan osteosarkoma refraktori dalam studi fase II (NCT00031915) [158].

3.4. Obat Delivery SystemModifikasi dalam sistem pengiriman agen kemoterapi saat ini dapat mengakibatkan manfaat klinis. Liposomal enkapsulasi doxorubicin telah terbukti efektif in vitro dan in vivo [159160]. Selanjutnya, khasiat SLIT cisplatin telah diteliti, khususnya pada pasien osteosarcoma [67]. Menghirup rilis lipid berkelanjutan menargetkan (SLIT) cisplatin dapat memberikan efek terapi berkepanjangan cisplatin di paru-paru. Sebuah Tahap I uji klinis / II dengan SLIT cisplatin (NCT00102531) dimulai pada tahun 2005 pada pasien dengan kambuh / progresif osteosarcoma metastasis ke paru-paru. Hasil awal menunjukkan aktivitas yang menjanjikan dan menunjukkan bahwa SLIT cisplatin ditoleransi dengan baik; Namun, hasil akhir tetap akan diterbitkan [161]. Selain itu, percobaan klinis tahap II (NCT01650090) menggunakan SLIT cisplatin pada pasien osteosarcoma dengan reseksi bedah lengkap berikut satu atau dua kambuh paru sebelum dimulai pada tahun 2012. Hasil studi ini akan memberikan wawasan baru ke dalam manfaat klinis pendekatan terapi ini .

3.5. Tulang Metabolisme3.5.1. BifosfonatBifosfonat, yang menghambat resorpsi tulang osteoklas-dimediasi, telah terbukti untuk menekan metastasis paru dan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam model osteosarkoma in vivo [162]. Beberapa jenis bifosfonat telah dipelajari in vitro dan in vivo model osteosarkoma [163164]. Misalnya, Alendronat menghambat invasi sel dan menginduksi apoptosis sel dalam baris sel osteosarcoma manusia [165]. Pada gilirannya, ada hasil yang bertentangan tentang kemanjuran zoledronate, yang merupakan bifosfonat generasi ketiga, dalam model osteosarkoma in vivo. Zoledronate menurunkan regulasi pertumbuhan tumor dan metastasis paru-paru pada beberapa model dengan osteosarkoma [166167], sedangkan pada orang lain, itu menghambat pertumbuhan tumor primer tidak juga tidak mengurangi metastasis paru-paru meskipun menghambat osteolisis dan pembentukan tulang tumor yang diinduksi [168169].Baru-baru ini, dua uji klinis dengan zoledronate untuk pengobatan osteosarcoma telah dimulai. Sebuah fase I / II trial (NCT00742924) dari zoledronate, bersama-sama dengan kemoterapi konvensional termasuk ifosfamide dan etoposid, baru-baru ini selesai pada pasien yang baru didiagnosis osteosarcoma metastasis. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan dosis optimal zoledronate untuk meminimalkan efek samping. Hasilnya tetap akan dipublikasikan. Selain itu, percobaan fase II / III (NCT00691236) dari zoledronate digunakan sebagai agen tunggal atau bersama-sama dengan kemoterapi adjuvan di bermutu tinggi osteosarcoma sedang berlangsung. Respon terhadap zoledronate dan kelangsungan hidup bebas penyakit akan dievaluasi.3.5.2. RANK / RANKL / OPG AxisOsteosarcoma sangat terkait dengan keseimbangan diregulasi dari aktivator reseptor triad molekul nuklir faktor- (RANK), ligan (RANKL) dan osteoprotegerin reseptor decoy (OPG), yang mengarah ke remodeling tulang patologis dan metabolisme [170171]. Dalam penelitian terbaru, ekspresi RANK fungsional telah dilaporkan di beberapa baris sel osteosarcoma manusia [172]. Selanjutnya, RANKL telah terbukti dinyatakan pada pasien dengan osteosarkoma, dan 5 tahun event-free survival adalah miskin (kurang dari 20%) pada pasien dengan ekspresi RANKL tinggi [173]. Selain itu, OPG tidak langsung disebabkan baik pencegahan osteolisis tumor yang diinduksi dan penghambatan perkembangan tumor terkait yang meningkatkan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan di osteosarkoma in vivo [174]. Selain itu, penghambatan RANK di jalur sel osteosarcoma telah ditunjukkan untuk mengurangi motilitas sel dan invasi [175]. Dengan demikian, RANK yang / RANKL / OPG axis mungkin memainkan peran dalam pengembangan osteosarcoma, dan mungkin menjadi sasaran terapi baru dalam RANK-positif osteosarcoma.

Denosumab, yang menghambat resorpsi tulang oleh osteoklas, adalah antibodi monoklonal manusiawi untuk RANKL untuk pengobatan osteoporosis dan metastasis tulang [176177]. Saat ini tidak ada uji klinis yang berkelanjutan dengan denosumab untuk pengobatan osteosarkoma. Namun, khasiat denosumab telah dibuktikan dalam uji klinis dari tumor sel raksasa tulang [178]. Memang, sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa denosumab mampu mengurangi ukuran tumor lebih dari 90% pada semua pasien dengan tumor sel raksasa RANK-positif [179]. Sebuah percobaan fase II denosumab (NCT00680992) saat ini sedang dilakukan pada pasien dengan tumor sel raksasa berulang atau dioperasi tulang. Hasil ini dapat menjadi pemicu bagi pengembangan pengobatan inovatif untuk pasien yang menderita osteosarcoma.

4. Perspektif Masa DepanPrognosis osteosarkoma lokal telah secara dramatis meningkatkan pada paruh kedua abad terakhir dengan pengenalan perawatan multi-modal termasuk operasi yang kuat, kemoterapi multi-agen, dan terapi radiasi. Namun, tingkat kelangsungan hidup belum membaik setelah itu. Selanjutnya, prognosis metastatik dan osteosarcoma berulang masih tetap miskin. Dengan demikian, agen terapi baru yang diperlukan dengan jelas, dan berbagai studi klinis dengan agen baru telah dilakukan baru-baru ini atau yang sedang berlangsung. Namun, mereka belum berhasil namun dalam lebih meningkatkan tingkat kelangsungan hidup untuk pasien dengan lokal atau metastasis osteosarcoma.Salah satu alasan untuk ini adalah bahwa obat baru biasanya diuji pada pasien dengan osteosarkoma refraktori seperti metastasis atau penyakit berulang atau resisten terhadap pengobatan standar osteosarcoma. Juga, jumlah pasien dengan osteosarkoma kecil karena kelangkaannya. Akibatnya, uji klinis mengevaluasi potensi terapi inovatif dibandingkan dengan pilihan konvensional mengambil waktu lama sebelum hasil yang signifikan dapat diperoleh. Oleh karena itu, kolaborasi multicenter dan internasional yang besar diperlukan untuk memfasilitasi pengembangan obat yang inovatif dan pendekatan terapi. Tantangan lain adalah bahwa osteosarkoma merupakan tumor heterogen dan kacau dengan berbagai perilaku genetik dan klinis, mengakibatkan variabilitas prognosis antara individu [180]. Dengan demikian, pendekatan terapi yang optimal harus lebih tepat ditetapkan untuk setiap subkelompok populasi osteosarcoma dengan stratifikasi yang tepat dari pasien. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk membangun pengobatan standar baru untuk pasien dengan osteosarkoma.