dicembre Vol. 12, n° 6

Unità Operativa di Endocrinologia e Diabetologia, Dipartimento di Scienze Mediche,Fondazione IRCCS Cà Granda-Ospedale Maggiore Policlinico,

Università di Milano

Corrispondenza: Prof. Iacopo Chiodini, Unità Operativa di Endocrinologia e Diabetologia, Padiglione Granelli,Via Francesco Sforza 35, 20122 Milano. E-mail: iacopo.chiodini@policlinico.mi.it

Osteoporosi eipercortisolismo subclinico

Si definisce ipercortisolismo subclinico la presenza di alterazioni dell’as-se ipotalamo-ipofisi-surrene in assenza dei classici segni e sintomi

della sindrome di Cushing (irsutismo, strie rubre, cute sottile, gibbo).L’ipercortisolismo subclinico è una condizione frequente e probabilmenteancora sottostimata, sia per la mancanza, per definizione, di un quadroclinico caratteristico sia per l’eterogeneità dei criteri utilizzati per identi-ficare questa condizione. A differenza dell’ipercortisolismo clinico, che èpiù frequentemente di origine ipofisaria, la causa più frequente di iper-cortisolismo subclinico è surrenalica. Questa condzione è associata a com-plicanze metaboliche come obesità, diabete e ipertensione, e all’osteoporosi,conseguenze tipiche, seppur non specifiche, dell’ipercortisolismo conclama-to. Per tale motivo, nei pazienti con massa surrenalica di riscontro inci-dentale, la presenza di ipercortisolismo subclinico deve essere ricercata, alfine di impostare un’adeguata terapia. D’altra parte, nei pazienti conosteoporosi conclamata senza evidenti cause secondarie, è necessario esclu-dere la presenza di ipercortisolismo subclinico, poiché il danno scheletricopuò essere il primo segno di un eccesso di secrezione di cortisolo altrimentiasintomatica.©2011, Editrice Kurtis

IPERCORTISOLISMO SUBCLINICOSi definisce ipercortisolismo sub-

clinico (IS) la condizione determina-ta da un’alterazione secretiva dell’as-se ipotalamo-ipofisi-surrene (IIS) ecaratterizzata da eccesso esclusiva-mente biochimico di cortisolo nonaccompagnato dalla presenza deiclassici segni e sintomi dell’ipercor-tisolismo conclamato (strie rubre, fra-gilità vasale e facilità alle ecchimosi,facies pletorica, debolezza dellamuscolatura prossimale) (1).

L’IS è generalmente causato daadenomi surrenalici cortisolo-secer-nenti spesso di riscontro occasionaledurante una procedura di imagingeseguita per cause indipendenti (icosiddetti incidentalomi surrenalici)ma può anche essere associato allapresenza di un adenoma ipofisarioACTH-secernente. In pazienti coninsufficienza surrenalica primaria osecondaria, sta diventando inoltresempre più evidente la situazioneclinica di IS iatrogeno. Diversi studiindicano infatti che le dosi tradizio-nalmente raccomandate di glucocor-ticoidi per la terapia sostitutiva ditali condizioni potrebbero esseresovra-fisiologiche (1, 2).

Ai termini sindrome pre-Cushing,sindrome di Cushing non Cushin-goide e sindrome di Cushing pre-cli-nica o subclinica molto utilizzati inpassato, oggi viene preferito il termi-ne IS dal momento che la progressio-ne verso la sindrome di Cushing,anche se non conosciuta con certezza,sembrerebbe molto bassa (1).

La prevalenza stimata dell’IS nellapopolazione generale è di circa 0,8%con un’ampia variabilità tra i varistudi principalmente imputabile aicriteri applicati per la definizione diIS. Probabilmente, data l’assenza diun quadro clinico caratteristico, l’IS èancora una condizione sottostimata.In pazienti con incidentaloma surre-nalico la prevalenza riportata di ISvaria dal 5 al 30%. Un’aumentataprevalenza di IS è stata inoltre ripor-tata nei pazienti diabetici e nei

Valentina Morelli, Serena Palmieri, Iacopo Chiodini

pazienti con osteoporosi (1). In parti-colare in uno studio condotto su oltre200 pazienti osteoporotici è statadimostrata la presenza di IS nel 4,8%dei pazienti con osteoporosi e nel10,8% dei pazienti con osteoporosi efratture vertebrali. È pertanto oppor-tuno considerare l’ipotesi della pre-senza di IS nei pazienti con osteopo-rosi conclamata in assenza di altrechiare cause e/o fattori di rischio spe-cifici per ridotta densità mineraleossea (BMD) e/o frattura (3).

Non c’è ancora un accordo tra i variautori sui criteri diagnostici di IS. Leanomalie dell’asse IIS più frequente-mente osservate, con prevalenzavariabile nei diversi studi, sono

riportate nella Tabella 1. Molti Autoriconsiderano la diagnosi di IS in pre-senza di almeno due alterazioni del-l’asse IIS. Attualmente il test più uti-lizzato per la diagnosi di IS, da solo oin combinazione con gli altri parame-tri di attività dell’asse IIS, è il test disoppressione notturna con 1 mg didesametasone (1-mgDST). Il livellodi cut-off è però ancora oggetto dicontroversie: il National Institutes ofHealth State-of-the-Science Conference,l’American Association of ClinicalEndocrinologists e l’American Associationof Endocrine Surgeons Medical Guidelinesfor the Management of AdrenalIncidentaloma raccomandano l’uso deltradizionale cut-off di 5 μg/dl. La

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VALENTINA MORELLI ET AL.

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French Society for Endocrinology e altriautori hanno recentemente propostol’uso di cut-off inferiori allo scopo diaumentare la sensibilità del metodo,in tal modo però il test dimostra unnumero di falsi positivi più elevatoanche nei soggetti sani e perciò unainferiore specificità (1).

Dai dati disponibili in letteraturasulla prevalenza di IS nelle popola-zioni a rischio (osteoporosi, diabetemellito e obesità) emerge che allariduzione del cut-off del test di sop-pressione con desametasone corri-sponde un aumento delle forme sur-renaliche rispetto a quelle ipofisarie(Figura 1) (4-9).

Uno studio recente ha valutato in231 pazienti con incidentaloma sur-renalico la correlazione tra diversiparametri di funzione cortico-surre-nalica e la presenza contemporaneadi complicanze croniche quali dia-bete mellito, ipertensione arteriosa efrattura vertebrale, indici indirettidi patologia. Gli autori hannoriscontrato che il criterio caratteriz-zato dalla presenza di almeno duetra livelli di cortisolo libero urinarioaumentati (CLU) >70 μg/24 h; cor-tisolo sierico dopo 1-mgDST >3,0μg/dl e bassi livelli di ACTH (<10pg/ml) era quello maggiormenteassociato alle complicanze croniche eal rischio di frattura (10).

EFFETTO SCHELETRICODELL’ECCESSO DI CORTISOLO

È noto che i glucocorticoidi, endo-geni o esogeni, esercitano sull’osso

diversi effetti di cui alcuni diretticome la riduzione dell’osteoblasto-genesi, l’aumento dell’apoptosidegli osteociti e forse un’attivazionedegli osteoclasti, ed altri indiretticome un’inibizione dell’assorbimen-to intestinale di calcio, attraversomeccanismi che ostacolano l’azionedella vitamina D, un’inibizione delriassorbimento tubulare renale dicalcio e un possibile sviluppo diiperparatiroidismo secondario(Tabella 2). Anche gli studi isto-morfometrici hanno dimostratoinoltre in presenza di glucocorticoi-

di una riduzione del turnover osseo.Negli ultimi anni è stata inoltre sot-tolineata l’importanza dell’attivitàdella 11β-idrossisteroido-deidrogena-si tipo 1 (11β-HSD1), enzima atti-vante la trasformazione del cortisonein cortisolo, nel determinare un incre-mento del rischio di frattura neglianziani in terapia steroidea cronica.Questo enzima, infatti, sembraaumentare con l’invecchiamento (11).

L’effetto dei glucocorticoidi siesplica anche attraverso una riduzio-ne della forza muscolare che si riflet-te in una maggior tendenza allacaduta e quindi in un aumento delrischio di frattura.

Recentemente sono stati identifi-cati alcuni polimorfismi del recetto-re dei glucocorticoidi tra cui BclI eN363S che porterebbero a una mag-giore sensibilità all’azione del corti-solo sia esogeno che endogeno e chequindi sarebbero più frequentemen-te associati allo sviluppo di patolo-gie quali l’obesità viscerale, la sin-drome metabolica, il diabete, l’iper-tensione e la riduzione della massaossea. In particolare, in uno studiocondotto su 100 pazienti con inci-dentaloma surrenalico, e quindi con

- Incompleta soppressione del cortisolo dopo test di soppressione notturna con 1 o 3 mg di DST o dopo testdi Liddle a basse dosi (0,5 mg DST ogni 6 ore per 8 dosi)

- Aumento della secrezione di cortisolo libero urinario

- Alterazioni del ritmo di secrezione circadiano del cortisolo

- Livelli di ACTH ridotti o soppressi*

- Mancata responsività dell’ACTH allo stimolo con CRH*

- Bassi livelli di DHEA-S*

*In caso di ipercortisolismo subclinico causato da adenoma surrenalico cortisolo-secernente. DST: desametasone

Tabella 1Anomalie dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene nell’ipercortisolismo subclinico.

120

100

80

60

40

20

0

Pre

vale

nza

(%)

5,1

1-mgDST Cut-off (μg/dl)

5 3,6 2,1 1,8 1,8

Catargi, 2003Diabete (7)

Chiodini, 2007Osteoporosi (9)

Chiodini, 2005Diabete (8)

Reimondo, 2007Diabete (6)

Taniguchi, 2008Diabete (5)

Leibowitz, 1996Diabete (4)

IS surrenatico IS ipofisario

Figura 1Prevalenza delle diverse cause di ipercortisolismo subclinico in relazione al cut-off usato per il test disoppressione notturna con 1 mg di desametasone (1-mgDST). Alla riduzione del cut-off del test disoppressione con desametasone corrisponde un aumento delle forme surrenaliche rispetto a quelleipofisarie (4-9).

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Cortisolo e osso

un potenziale eccesso di cortisolo, èstata osservata un’associazione tra lacontemporanea espressione del poli-morfismo di N363S in eterozigosi edi BclI in omozigosi e la presenza diipertensione arteriosa e fratture ver-tebrali (12, 13)

PREVALENZA DI OSTEOPOROSIE RISCHIO DI FRATTURA

La presenza di ipercortisolismo èstata associata negli ultimi anni adun’aumentata prevalenza di iperten-sione, diabete e obesità rispetto allapopolazione generale (14). L’eccessodi cortisolo si può ripercuotere inol-tre non solo sul sistema cardiovasco-lare, ma anche più precocemente suquello scheletrico. Infatti, la com-parsa di fratture da fragilità puòessere la manifestazione d’esordiodella sindrome di Cushing. I datidella letteratura finora pubblicatiriguardo al coinvolgimento osseonelle forme di IS sono tuttavia con-trastanti e derivano prevalentementeda studi trasversali. Un primo lavorocondotto su un piccolo gruppo didonne con incidentaloma surrenalicodimostrava che le pazienti con IS,definito sulla base di livelli elevatidi CLU, avevano una BMD inferiorea quella delle pazienti senza eviden-za di ipercortisolismo in tutte le sedistudiate (15). Tale dato veniva con-fermato anche in uno studio effettua-to su maschi eugonadici con IS eincidentaloma surrenalico (16), e inaltri due studi su pazienti di entram-bi i sessi con sindrome di Cushingclinica e subclinica (17, 18). Al con-trario, altri autori non hanno riscon-trato effetti negativi dell’IS sulla

massa ossea (19, 20). Inoltre, mentreHadjiadakis e coll. (21), studiandouna popolazione di 42 donne conincidentaloma surrenalico in post-menopausa dimostravano una lieveriduzione della massa ossea nellepazienti con IS solo in alcune sedifemorali, ma non al rachide lombare,un ulteriore studio longitudinalecondotto dal nostro gruppo docu-mentava una maggior perdita dimassa ossea in 24 donne con ISanche a livello del rachide lombare,indipendentemente dallo stato gona-dico delle pazienti (22).

Dal momento che la massa osseaviene considerata negli ultimi annisoltanto come uno tra i fattori deter-minanti di rischio di frattura verte-brale e di femore, recentemente sonoemersi diversi studi volti ad analiz-zare la prevalenza di tali fratture neipazienti con adenomi corticosurre-nalici con o senza evidenza biochi-mica di IS. Alcuni studi condotti intale direzione sembrano persinoindicare che nei pazienti con IS laprevalenza di fratture vertebraliavviene indipendentemente dallaBMD e che buona parte dei pazienticon incidentaloma surrenalico ed ISva incontro a fratture nonostante unanormale o soltanto osteopenica BMD(23, 24), suggerendo che anche uneccesso lieve di cortisolo può portarea una riduzione della qualità osseacome avviene nelle forme conclama-te (Figura 2). Sfortunatamente lamicroarchitettura ossea può esserevalutata direttamente soltantomediante istomorfometria su biopsiaossea, metodica invasiva, o mediantemicrotomografia computerizzata(25). Tuttavia lo spinal deformity

index (SDI), un parametro che inte-gra sia il numero che la severitàdelle fratture vertebrali sommandoil grado di deformazione delle verte-bre lungo la colonna da T4 a L4(26), è stato proposto come surroga-to della qualità dell’osso e delrischio di frattura stesso (27-29).Uno studio recente ha dimostrato inun ampio gruppo di pazienti chel’IS è associato a una ridotta densitàossea, a una aumentata prevalenza difratture vertebrali e a un peggiorSDI e che l’IS, indipendentementedall’età e dalla massa ossea, prediceil peggioramento dello SDI e l’au-mentata prevalenza di fratture (30).A conferma di questo, un ulteriorelavoro longitudinale condotto su103 pazienti con incidentaloma sur-renalico ha dimostrato che neipazienti con IS vi sono, dopo 2 annidi follow-up, un’incidenza di nuovefratture del 48% e un peggioramen-to dello SDI, indipendentementedall’età, dal sesso, dalla BMD edallo SDI iniziale (31).

Osteoclasti Osteoblasti Osteociti

Aumentato reclutamento Ridotta proliferazione Aumentata apoptosiAumentata sopravvivenza Ridotto differenziamento

Aumentata apoptosiRiduzione osteocalcina

Riduzione osteoprotegerina

Tabella 2Effetti diretti dei glucocorticoidi sulle cellule ossee

Figura 2Immagine da radiografia in latero-laterale di un trat-to di colonna dorsale in un paziente con ipercorti-solismo subclinico. Si apprezza rarefazione dellevertebre con aspetto a “scatola vuota”, con in par-ticolare a livello di della VI vertebra dorsale unadeformazione morfometrica del 21% (freccia).

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Riguardo ai marker biochimici dirimaneggiamento osseo, gli studifinora pubblicati concordano nelriportare una lieve ma significativariduzione di quelli di apposizione,mentre risultati contrastanti sonostati riportati per i marker di riassor-bimento (32-35).

Sembrerebbe quindi sensato affer-mare, alla luce dei dati disponibiliche la presenza di un adenoma corti-cosurrenalico condizionante IS portia perdita di massa ossea e ad aumen-to del rischio di fratture nel tempo.La variabilità dei risultati presentatinei diversi lavori è probabilmente daimputare a differenze nella selezionedelle casistiche, a differenze neldisegno dello studio, ma soprattuttoalle relativamente ridotte dimensio-ni degli studi stessi (Tabella 3).

TERAPIAQuale sia l’appropriata gestione di

pazienti con incidentaloma surrena-lico condizionante IS ad oggi non ènoto. Sia la surrenectomia che un’at-tenta osservazione nel tempo conadeguata terapia delle complicanzesono entrambe strategie attualmente

considerate valide. In letteraturanon sono disponibili dati chiara-mente a favore o contro una delledue opzioni. Negli ultimi anni alcu-ni studi d’intervento hanno suggeri-to come la terapia chirurgica inpazienti con incidentaloma surrena-lico e IS possa determinare unmiglioramento delle eventuali com-plicanze croniche associate a talecondizione, soprattutto in terminidi riduzione della pressione arterio-sa, della glicemia e del peso corpo-reo, mentre un approccio osservazio-nale porterebbe a un loro peggiora-mento (1). Tuttavia ad oggi non visono studi relativi agli effetti sullamassa ossea e il rischio di fratturaindotti dalla rimozione chirurgicadell’adenoma. In attesa di avere datiin merito all’effetto a lungo terminedell’intervento, appare utile indaga-re nei pazienti con adenoma surrena-lico e ipercortisolismo subclinico lapresenza di osteoporosi e di fratturevertebrali mediante MOC L+F eradiografia del rachide dorso-lombo-sacrale al fine di provvedere all’im-postazione di una terapia medicaadeguata. In presenza di un peggio-ramento della massa ossea o della

comparsa di fratture vertebrali, cosicome nei pazienti con concomitantepresenza di osteoporosi, diabetemellito e ipertensione arteriosa, lasoluzione chirurgica dell’IS apparel’opzione di scelta.

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Studio Disegno IS-/IS+Massa ossea (DXA)

Fratture vertebrali (Fx)

Torlontano, 1999 (15) Trasversale 24/08 Ridotta massa ossea (FN, LS)

Chiodini, 2001 (22) Longitudinale 17/07 Ridotta massa ossea (LS), FN normale

Tauchmanovà, 2001 (17) Trasversale 00/19 Ridotta massa ossea (FN, LS)

Chiodini, 2002 (16) Trasversale 23/13 Ridotta massa ossea (LS), FN normale

Bardet, 2002 (18) Trasversale 21/14 Ridotta massa ossea (FN, LS)

Hadjidakis, 2003 (21) Trasversale 24/18 Ridotta massa ossea (FN), LS normale

Chiodini, 2004 (23) Trasversale 49/21 Ridotta massa ossea (LS)

Chiodini, 2009 (24) Trasversale 66/22 Ridotta massa ossea (FN, LS), ↑ Fx (73% IS+ vs 21% IS-)

Chiodini, 2009 (30) Trasversale 202/85 Ridotta massa ossea (FN, LS), ↑ Fx (71% IS+ vs 22% IS-)

Morelli, 2011 (31) Longitudinale 76/27 Normale massa ossea (FN, LS), ↑ Fx (56% IS+ vs 29% IS-)*

Rossi, 2000 (19) Trasversale 6/12 Normale massa ossea (FN, LS)

Osella, 2001 (20) Trasversale 19/8 Normale massa ossea (FN, LS)

Francucci, 2002 (35) Trasversale 21/2 Normale massa ossea (FN, LS)

*Incidenza di nuove fratture nei 48% IS+ vs 13% IS-. FN: collo femorale; LS: lombare; IS: ipercortisolismo subclinico; IS+: presenza di IS; IS-: assenza di IS; Fx: fratture vertebrali.

Tabella 3Studi sul coinvolgimento osseo nei pazienti con ipercortisolismo subclinico (IS).

Alte

razi

onio

see

neip

azie

ntic

onin

cide

ntal

oma

Pres

enti

Asse

ntii

280

Cortisolo e osso

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