osteosarcoma antonia perello martorell enero de 2007

OSTEOSARCOMA

ANTONIA PERELLO MARTORELL

ENERO DE 2007

INTRODUCCIÓN

Neoplasia ósea maligna más frecuente en niños y adolescentes

Poco frecuente. Tercer grupo de neoplasia en incidencia en adolescentes y adultos jóvenes

Mayoría de pacientes entre la segunda y tercera década de la vida

Gran agresividad Células fusiformes formadoras de osteoide Afectación predominante de huesos largos

INTRODUCCIÓN 15-20% presentan metástasis radiológicas en el

momento del diagnóstico 80% de osteosarcomas localizados desarrollarán

metástasis tras resección Antes de la introducción de la quimioterapia la

supervivencia era muy baja: a los 2 años 15-20% Actualmente por las técnicas de imagen, la

poliquimioterapia y la mejoría en las técnicas quirúrgicas la SLE a los 5 años de osteosarcomas localizados es del 70%

El pronóstico del osteosarcoma metástasico sigue siendo pobre con SLE a los 5 años del 20%

HISTORIA NATURAL

Patrón de crecimiento y comportamiento biológico que lo diferencia de otras lesiones malignas (estadificación diferente)

Forman lesiones sólidas que crecen centrífugamente englobados en una pseudocápsula

Potencial de romper la pseudocápsula y formar lesiones satélites no continuos con el tumor: SKIP METÁSTASIS

HISTORIA NATURAL

Diseminan a distancia tempranamenteo 20% debutan con enfermedad metastásica

radiológicao Mayoría tienen enfermedad metastásica

subclínicao Localizaciones:

1º Pulmón 80-90% 2ª Ósea 3ª Partes blandas 0tras localizaciones (SNC, TGI)

HISTORIA NATURAL

Principal sistema de diseminación: vía hematógena ( huesos carecen de sistema linfático)

Recidiva:o 30-40% presentaran recidiva, sobretodo a

distanciao 70% fallecerán por la enfermedado 95% ocurre en los 2 primeros años

CLASIFICACIÓN

1. Existencia de enfermedad ósea previa:o Primario: sobre hueso sanoo Secundario: sobre hueso enfermo

2. Localización en el hueso:o Clásico o centralo Periostalo Paraostal o yuxtacortical

3. Formas especialeso Telangectásicoo De células pequeñaso Central de bajo grado

CLASIFICACIÓN

4. Localizaciones especialeso De mandíbula y huesos craneofacialeso Osteosarcomatosis (osteosarcoma múltiple)o De partes blandas ( extraesquelético)

VARIABLES PRONÓSTICAS

Múltiples factores relacionados con el tumor y con el tratamiento

El más importante es la presencia o ausencia de metástasis en el momento del diagnóstico

Factores pronósticoso De enfermedad localizadao De enfermedad metastásicao Factores moleculares


Bielack y cols. Grupo cooperativo Austriaco-Suizo-Alemán

1702 p de osteosarcoma de alto grado tratados dentro de protocolos de este grupo

Recogieron : edad, sexo, localización del tumor, tamaño, metástasis al debut, primarios o secundarios, subtipo histológico, retraso en el tratamiento, el tipo de tratamiento local, tiempo hasta la cirugía, respuesta a la quimioterapia primaria y remisión quirúrgica

J Clin Oncol 2002; 20: 776


TABLA 6 PAG 785

J Clin Oncol 2002; 20: 776


Conclusión: se pueden identificar factores pronósticos, algunos de ellos pueden valorarse inicialmente, otros sólo puede hacerse en el curso de la enfermedad

Críticas: población no homogénea, tratada con diferentes esquemas de QT, de centros distintos, con experiencia y resultados quirúrgicos muy variados

J Clin Oncol 2002; 20: 776

VARIABLES PRONÓSTICA

Bacci. 789 p. osteosarcoma de extremidad tratados con QT neoadyuvante en una única institución ( con régimenes de QT distintos)

Objetivo: identificar factores pronósticos relacionados con el paciente y con el tratamiento

Análisis multivariado para determinar que variables eran predictivas, de manera independiente, para la SLE

Bacci. Cancer 2006. 106: 1154


Sólo cinco variables mantenían significación estadística y predecían mayor riesgo de recidiva.o Edad < 14 añoso FA elevadao Volumen tumoral > 200 mlo Márgenes quirúrgicos inadecuadoso Pobre respuesta histológica


39% presentaron recurrencia de la enfermedad 77% en el pulmón, 8.3% óseas, 1.6% pulmonar y

ósea 5.7% presentaron recidiva local, siendo

significativamente mayor para pacientes con márgenes quirúrgicos inadecuados


Petrilli. Resultados sobre factores pronósticos y el impacto de la supervivencia del grupo de estudio de osteosarcoma de Brasil

Se confirman mismas variables pronósticas que en otros ensayos

El análisis multivariante mostró como factores pronósticos independientes para una menor supervivencia: la presencia de metástasis, el tamaño tumoral mayor de >12 cm y la pobre respuesta histológica a la QT

J Clin Oncol 2006;24:1161


Mialou. Factores pronósticos de enfermedad osteosarcoma metástasico al diagnóstico

Variables independienteso Localización de las metástasis (pulmonar mejor que

ósea)o Número de localizaciones metástasicaso Posibilidad de resección quirúrgica completa de todas

las localizaciones metastásicaso Grado de necrosis post quimioterapiao Niveles de FA

Mialou. Cancer 2005; 104:1100


La respuesta histológica a la quimioterapia es un factor pronóstico consistente

Cuánto más extensa es la necrosis de la pieza resecada mejor será el pronóstico

Se distinguen 4 grados:o Grado I: mínimo o ningún efectoo Grado II: Predomina el tumor viable con áreas de material

necróticoo Grado III: Predominan las áreas necróticas con sólo algún

foco de tumor viableo Grado IV: sin evidencia microscópica de tumor viable


Únicamente puede ser evaluado a lo largo de la evolución de la enfermedad

Se están intentando validar métodos no invasivos que permitan evaluar la necrosis producida por la quimioterapia, por ejemplo la resonancia magnética dinámica, pero aún no existe evidencia para su práctica habitual


FACTORES MOLECULARES Se están estudiando varios marcadores

moleculares: o La expresión de la glicoproteina Po La ploídia del DNAo La pérdida de heterocigosidad del gen RB y del locus de la

P53o La expresión del HER2

Aún no existen evidencias suficientes para poder recomendarlos como factores pronósticos

Factores pronósticos de enfermedad localizadao Edado Volumen del tumoro LDH o FAo Respuesta a la quimioterapia previa

Factores pronósticos de la enfermedad metástasicao Localización de las metástasiso Número de metástasiso Posibilidad de resección quirúrgicao Grado de necrosis post quimioterapia

EVALUACIÓN INICIAL Y ESTUDIO DE EXTENSIÓN Completa HC, EF y Rx simples AG debe incluir niveles de LDH y FA La confirmación histológica por Bx es obligatoria en

todos los casos RMN valorará la extensión del tumor primario en el

hueso. Se ha convertido en la técnica estándar y en muchos centros ha desplazado el TAC

Rastreo óseo con Tc 99m que detectará lesiones lesiones malignas discontinuas en el mismo hueso o metástasis en otros huesos

TAC torácica para detectar afectación pulmonar

ESTADIFICACIÓN

TRATAMIENTO

QT + CIRUGÍA

Cirugía del tumor primario y de las metástasis resecables

RT

QUIMIOTERAPIA

ADYUVANCIA >80% de los pacientes tratados con cirugía sola

desarrollarán enfermedad metástasica Se presupone la presencia de metástasis

subclínicas en el momento del diagnóstico A principios de los años 70 aparecen los primeros

estudios que muestran la eficacia de la QT adyuvante

En la década de los 80 se publican los primeros ensayos randomizados

ADYUVANCIA

Link. N Engl J Med 1986

36 pOsteosarcoma localizadocirugía

QT adyuvante

observación

Grupo de tto 66%

Grupo control 17%

SLE A 2 AÑOS

ADYUVANCIA

Elbier. J Clin Oncol 1987.

59 pOsteosarcoma localizadoCirugía del tumor primario

32 QT adyuvanteHDMTX,Adriamicina y BCD (bleomicinaCiclofosfamida y Dactinomicina )

27 seguimiento

ADYUVANCIA

Resultados

55% 80%

20% 48%

GRUPO DE TTO

GRUPO CONTROL

SLE A 2 AÑOS SG A 2 AÑOS

Conclusión

Los resultados de estos estudios randomizados demuestran la eficacia de QT adyuvante en pacientes afectos de osteosarcoma

NEOADYUVANCIA

█ El uso de QT neoadyuvante aparece con el inicio de cirugía conservadora

█ Experiencia acumulada sugirió que la QT previa podía obtener buenos resultados en la mejoría de la supervivencia

Neoadyuvancia vs adyuvancia POG (Pediatric Oncology Group) 8651

o Estudio aleatorizado. Entre 1986 y 1993o Objetivo primario detectar una diferencia en la SLE

de un 15% entre las 2 ramas

100 p< 30 añosOsteosarcomaNo metastásicoDe alto grado

45 p QT CIR

55 p CIR QT

J Clin Oncol 2003; 21:1574

Chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma per pediatric oncology group (POG) trial 8651 Weeks Agents Neoadjuvant approach 0, 1, 5, 6, 13, 14, 18, 19, 23, 24, 37, 38

High dose MTX (12g/m2) with leucovorin rescue (15mg po q6h x 10 doses)

10 Surgery

2, 7, 25, 28 Doxorubicin 37.5 mg/m2 per day x 2d; cisplatin 60mg/m2/d x 2d

20 Doxorubicin 30mg/m2 per day x 3d

15, 31, 34, 39, 42 CTX 600mg/m2 per day; bleo 15mg/m2 per day; dactinomycin 0.6mg/m2 per day, all x 3d

Adjuvant approach 0 Surgery 3, 4, 8, 9, 13, 14 18, 19, 23, 24, 37, 38

High dose MTX (12g/m2) with leucovorin rescue (15mg po q6h x 10 doses)

5, 10, 25, 28 Doxorubicin 37.5 mg/m2 per day x 2d; cisplatin 60mg/m2 per day x 2d

20 Doxorubicin 30mg/m2 per day x 3d

15, 31, 34, 39, 42 CTX 600mg/m2 per day; bleo 15mg/m2 per day; dactinomycin 0.6mg/m2 per day, all x 3d

MTX: methotrexate; Bleo: bleomycin; CTX: cyclophosphamide. Modified from: Goorin, AM, et al. J Clin Oncol 2003; 21:1574.

Neoadyuvancia vs adyuvancia

Neoadyuvancia vs adyuvancia

SLE 5 a

SG 5 a

CON QT PREVIA

61% 76%

CON CIR PREVIA

69% 79%

P NO SIGNIFICATIVA

Cirugía conservadora

50%

55%

J Clin Oncol 2003; 21:1574

Neoadyuvancia vs adyuvancia No se demuestra ventaja en SLE ni en SG para

pacientes tratados con QT previa a cirugía La quimioterapia es efectiva en ambos grupos de

tratamiento Críticas: el bajo número de cirugía conservadora en

ambos grupos y la inclusión de BCD como componente del régimen

Adyuvancia

Muchos estudios han sido realizados para identificar el tratamiento óptimo del osteosarcoma:o COSS (Cooperative Osteosarcoma Study Group)o EOI ( European oseosarcoma intergroup)o COG (Children´s Oncology Group)

COSS 86. Fuchs. Ann Oncol. 1998

171pOsteosarcoma localizadoAlto grado

Doxorrubicina 45 mg/m días 1,2semanas 1,11,20,29CDDP 120 mg/msemanas 5,8,15,24HDMTX 12 g/m con Leucovorin. Semanas 3,4,13,14,18,18,19,22,23,27,28,31,32

Cirugía semana 10

Pacientes de alto riesgo se añadía Ifosfamida 3 g/m 2 días previos a cada CDDP

SG a los 10 años 72% y SLE a los 10 años 66% Respuesta a la QT preoperatoria se correlacionaba

con la SG y con la SLE 7 (4.1%) pacientes murieron por complicaciones

relacionadas con el tratamiento

EOI. Bramwell. J Clin Oncol 1992

198 p

Osteosarcoma alto grado

Doxorrubicina 25 mg/m día 1,2,3

CDDP 100 mg/m IC de 24 horas día 1

Cada 3 semanas. 6 ciclos

Doxorrubicina 25 mg/m días 1,2,3

CDDP 100 mg/m IC 24 horas día 1

Cada 3 semanas. 6 ciclos

HDMTX 8 g/m día -10. 4 ciclos

Objetivo primario: comparar la toxicidad de dos régimenes intensivos cortos

Toxicidad para ambos régimenes era similar y comparable a la de otros esquemas utilizados en adyuvancia

La SLE a los 5 años fue superior en el régimen de dos fármacos ( 57 vs 41%) pero la SG a los 5 años (64 vs 50%) no conseguía diferencia estadística suficiente

EOI. Robert. Lancet 1997

407 p

Osteosarcoma

No metastátasico

Doxorrubicina 25 mg/m días 1,2,3

CDDP 100 mg/m día 1

Cada 3 semanas. 6 ciclos. Cirugía 9 s

Régimen complejo:

Vincristina, HDMTX,Doxorrubicina. Preoperatorio

BCD, Vincristina, MTX,Doxorrubicina,CDDP. Postoperatario

44 semanas. Cirugía 7 s

Objetivo es comparar la SG y SLE en los dos regimenes

La toxicidad fue similar entre los dos grupos 94 % había completado los 6 ciclos de tratamiento

de dos fármacos mientras que sólo el 54% había completado >18 ciclos de los 20 que estaban planeados en el grupo del régimen complejo

La proporción de buena respuesta histológica (>90% de necrosis) 29% y fue similar en ambos grupos

La respuesta al tratamiento estaba claramente relacionado con la SG

La SG a los 5 años 55% en ambos grupos La SLE a los 5 años 44% en ambos grupos Conclusión: no había diferencias en la SG ni en

SLE entre los dos regimenes de tratamiento El régimen de dos drogas es más corto y mejor

tolerado y es por tanto el preferido

COG. Meyers. J Clin Oncol 2005

677 p

Objetivo: Determinar si la adición de Ifosfamida y/o MTP (muramyl tripeptido) a la combinación CDDP, Doxorrubicina y HDMTX podría mejorar la SLE en pacientes con osteosarcoma no metastásico

Estándar 71%

+ MTP 68%

+ Ifosfamida 61%

+ MTP + Ifosfamida 78% *

SLE A 3 A

Conclusiones: o La asociación de ifosfamida al tratamiento estándar no

mejora la SLEo La adición de Ifosfamida y MTP si mejora la SLE ( la

investigación de interacción entre estos dos fármacos son necesarios)

Neoadyuvancia

Una de las ventajas de la neoadyuvancia: muestra la sensibilidad del tratamiento para un determinado individuo

Respuesta del osteosarcoma a la quimioterapia neoadyuvante es un factor pronóstico importante

Cambiar el régimen de QT en pacientes que presentan > 10 % de tumor residual en la pieza podría mejorar los resultados

Varios estudios realizados sin resultados claros

CDDP

DOXORRUBICINA

HDMTX

CIRUGÍA

NECROSIS >90%MISMO TTO +/- IFN PEGILADO

NECROSIS<90%

MISMO TTO +/- IFOSFAMIDA ETOPOSIDO

GRUPO EURAMOS

RADIOTERAPIA

Es inadecuada para el control local de la enfermedad y no puede sustituir a la cirugía

La RT adyuvante no mejora en pacientes tratados correctamente con QT y cirugía no mejora la supervivencia y aumenta el riesgo de tumores secundarios

Se debe considerar en los casos de tumores irresecables o resecados solo parcialmente

RECOMENDACIONES

El tratamiento adyuvante esta claramente indicado El régimen óptimo y el momento ( pre o post

operatorio) es controvertido El tratamiento neoadyuvante tiene ventajas y se ha

demostrado que no es inferior al adyuvante La mayoría de estudios incorporan CDDP,

Doxorrubicina con o sin HDMTX El papel del HDMTX esta cuestionado y la

asociación de Ifosfamida y Etopósido no es recomendable fuera de ensayo

RECOMENDACIONES

Para niños y adolescentes el régimen más utilizado es del estudio POG 8651 ( alterna HDMTX con leucovorin, doxorrubicina con cisplatino, ciclofosfamida, dactinomicina y bleomicina)

En los adultos el tratamiento más ofrecido es doxorrubicina y cisplatino aunque en menores de 35 años muchos autores recomiendan asociar HDMTX

La RT sólo se ofrecera en pacientes con cirugía incompleta o en tumores irresecables

ENFERMEDAD METASTÁSICA Pobre pronóstico con supervivencia a 5 años de 10-

50% La posibilidad de controlar todos los focos de

enfermedad macroscópica es esencial para un correcto tratamiento

La localización de las metástasis un factor pronóstico importanteo Enfermedad pulmonar mejor que enfermedad ósea

La supervivencia se relaciona con el número de nódulos pulmonares y la posibilidad de resecarlos

32 pacientes con recaída pulmonar exclusiva 26 pacientes se les realizó cirugía Resección completa ( resecar toda la enfermedad

macroscópica, márgenes microscópicos libres, no evidencia de infiltración pleural por el tumor) se consiguió en 11 pacientes

Solo 4 de estos pacientes tuvieron una nueva recaída

Solo 2 de los 15 pacientes con resección incompleta tuvieron largas SLE

Goorin. J Clin Oncol 1984

Elección de la quimioterapia

Manejo óptimo no ha sido definido por estudios randomizados

Agentes más activos en osteosarcomao HDMTXo Doxorrubicinao CDDPo Ifosfamida

El número de respuestas es mayor con la combinación

20-40% de respuestas

Quimioterapia en enfermedad metastásica Nuevos fármacos: combinación Ifosfamida-

etopósido POG. Allen. J Clin Oncol 2002

o Objetivo: estimar el % de respuestas, la SLE y la SG con la combinación etoposido y altas dosis de ifosfamida y definir la toxicidad en primera línea de osteosarcoma metastasico

o Esquema de inducción: 100 mg/m día de etoposido y 3.5 g/m día de ifosfamida durante 5 días cada 3 semanas durante 2 ciclos. Se administraban factores estimulantes de colonias el día 6 de cada ciclo

PLAN DE TRATAMIENTO TERAPIA DE INDUCCIÓN VP/IFOS + G q 3 semanas X 2

valoración de respuesta cirugía

Continuar tratamiento 34 semanas con HDMTX,

leucovorin,doxorrubicina,CDDP,etoposido y bajas dosis de Ifosfamida

43 pacientes. 68% con enfermedad metastásica solo en el pulmón y 29% en otros huesos con o sin afectación pulmonar

4 pacientes (10%) con RC y 19 p (49%) con RP La SLE a los 2 años: 43% y la SG a los 2 años:

55% 2 pacientes fallecieron por toxicidad

o 83% neutropenia grado 4o 29% de trombopenia grado 4o 24% presentaron sepsis

Tratamiento de la recaída

Más frecuente es en el pulmón La probabilidad de supervivencia

o Localizacióno Extensión o Tiempo hasta la recaída

Los pacientes que recaen tarde (>1 año) el tratamiento óptimo es el quirúrgico

Algunos investigadores recomiendan el uso de QT post-cirugía ( no ha sido examinado en estudios controlados)

Nuevos tratamientos

Datos preclínicos de la eficacia de la combinación Gemcitabina+ Docetaxel

Adición de Trastuzumab a la QT estándar para pacientes Her-2/neu positivo

Estudios de inhibidores de m TOR Inhalación de GM-CSF en pacientes con

metástasis pulmonares

CONCLUSIONES

QT adyuvante es un tratamiento estándar El régimen y el momento de administración es

controvertido RT se reserva para casos irresecables o con

márgenes afectos En enfermedad metastásica el pronóstico es pobre

o La supervivencia a largo plazo es posible si se consigue resección de los focos macroscópicos

o No hay un tratamiento estándar por lo que se recomienda incluir en ensayos clínicos

osteosarcoma antonia perello martorell enero de 2007

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