abstractA baby boy with cryptorchism, inguinal hernia and internal fe-male genitalia: the persistent Müllerian duct syndrome. – Duringoperation for a right inguinal hernia, a baby boy aged 3 monthswas discovered to have internal female genitalia. Biopsies weretaken from the gonads and blood was sent for karyotyping. Thebiopsies showed normal testicular tissue and the karyotypingresult was 46XY, so the diagnosis of persistent Müllerian ductsyndrome (PMDS) was made. Recovery was uneventful. At theage of 2 he underwent bilateral orchidopexy. PMDS is a raredisorder of the MIF synthesis or receptor. Patients present withcryptorchism, inguinal herniation of Müllerian structures, orproblems related to the abnormal urinary tract, such as infec-tion or stone formation. In cryptorchism, orchidopexy and life-long palpatory follow-up are advised. If urological symptomsoccur, surgical removal of the Müllerian remnants may beconsidered. The prognosis for fertility is poor.

literatuur1 Brook CGD. Clinical paediatric endocrinology. 3rd ed. Oxford:

Blackwell Science; 1995. p. 41-52.

2 Thakker RV. Molecular genetics of endocrine disorders. 1st ed.Londen: Chapman & Hall; 1997. p. 328-9.

3 Josso N, Picard J, Rey RA. Retained Mullerian ducts. In: JamesonJL, editor. Hormone resistance syndromes. Totowa: Humana Press;1999. p. 233-44.

4 Simpson JL. Disorders of the gonads, genital tract and genitalia. In:Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, editors. Emery and Rimoin’sprinciples and practice of medical genetics. 3rd ed. New York:Churchill Livingstone; 1997. p. 1491-2.

5 Rey RA, Belville C, Nihoul-Fekete C, Michel-Calemard L, ForestMG, Lahlou N, et al. Evaluation of gonadal function in 107 intersexpatients by means of serum antimullerian hormone measurement.J Clin Endocrinol Metab 1999;84:627-31.

6 Buchholz NP, Biyabani R, Herzig MJU, Ali A, Nazir Z, SulaimanMN, et al. Persistent Mullerian duct syndrome. Eur Urol 1998;34:230-2.

7 Berkmen F. Persistent Mullerian duct syndrome with or withouttransverse testicular ectopia and testis tumours. Br J Urol 1997;79:122-6.

8 Vandersteen DR, Chaumeton AK, Ireland K, Tank ES. Surgicalmanagement of persistent Mullerian duct syndrome. Urology 1997;49:941-5.

Aanvaard op 29 oktober 2003

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 6 maart;148(10) 487

Het niercelcarcinoom is in frequentie de 10e maligniteiten is daarmee een relatief zeldzame aandoening. Het iswel de meest voorkomende nierceltumor bij volwasse-nen. De man-vrouwratio is grofweg 2:1 en de ziektege-relateerde sterfte in Nederland bedraagt ongeveer 800patiënten per jaar.1 Patiënten met een niercelcarcinoomblijven vaak gedurende een lange periode symptoom-loos, met als gevolg dat bij ongeveer 30% van alle pa-tiënten de ziekte al gemetastaseerd is wanneer de diag-nose wordt gesteld. Van de overige patiënten krijgt 40%uiteindelijk metastasen.2 De presentatie van de ziekte isuiterst divers en de klassieke trias – flankpijn, hematurieen palpabele massa in de flank – komt slechts bij onge-veer 10% van de patiënten voor.3

Daarentegen komen paraneoplastische verschijnse-len als uiting van de ziekte relatief frequent voor; 20-40% van alle patiënten heeft daar één of meerderevan.3

Hoewel een paraneoplastisch verschijnsel moeilijkeenduidig te definiëren valt, kan het worden omschre-ven als het tot uiting komen van een symptoom waarvanhet mechanisme indirect, meestal via humorale weg,gerelateerd is aan de onderliggende maligniteit. Dit in

tegenstelling tot symptomen die direct het gevolg zijnvan de tumor zelf, zoals invasie in vitale structuren. Debekendste paraneoplastische verschijnselen zijn anemie(bij 20-40% van de patiënten), koorts (30%), hyperten-sie (24%), hypercalciëmie (10-15%) en leverenzym-afwijkingen (syndroom van Stauffer; 3-6%). Daarnaastis er een grote verscheidenheid aan publicaties, vooralcasuïstische mededelingen, over incidenteel voorko-mende symptomen die geduid kunnen worden als para-neoplastisch fenomeen bij het niercelcarcinoom. In devolgende 3 casussen willen wij dit belichten.

Casuïstische mededelingenParaneoplastische verschijnselen bij 3 patiënten met een niercelcarcinoom

m.g.steffens, p.h.m.de mulder en p.f.a.mulders

Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HBNijmegen.Afd. Urologie: hr.dr.M.G.Steffens, assistent-geneeskundige; hr.dr.P.F.A.Mulders, uroloog.Afd. Medische Oncologie: hr.prof.dr.P.H.M.de Mulder, medisch onco-loog.Correspondentieadres: hr.dr.M.G.Steffens (mgsteffens@chello.nl).

samenvattingBij 3 patiënten, mannen van 45, 53 en 52 jaar, werd een nier-celcarcinoom gediagnosticeerd. Zij hadden daarnaast para-neoplastische verschijnselen, respectievelijk hypercalciëmie,hyperglykemie en leverenzymstijgingen. Alledrie ondergingentumornefrectomie, waarna de paraneoplastische verschijnselenverdwenen. De eerste patiënt overleed 16 maanden na de ope-ratie, de andere twee waren bij de laatste follow-up na respec-tievelijk 9 maanden en 4 jaar in leven en symptoomvrij. Hetniercelcarcinoom blijft veelal asymptomatisch voor een langeperiode en 30% van alle patiënten heeft al metastasen wanneerde diagnose wordt gesteld. De klassieke trias van flankpijn, he-maturie en een palpabele massa komt slechts bij 10% van depatiënten voor. Daarentegen treden paraneoplastische ver-schijnselen op bij ongeveer 20-40% van alle patiënten. Hiervankomen anemie (20-40%), koorts (30%), hypertensie (24%),hypercalciëmie (10-15%) en leverenzymafwijkingen (3-6%) hetmeest voor.

ziektegeschiedenissenPatiënt A, een bij presentatie 45-jarige man, werd na verwijzingdoor de huisarts gezien in verband met pijnloze hematurie enalgehele malaise. De hematurie was reeds een jaar geledenvoor het eerst door patiënt bemerkt. Hij had 30 kg gewichts-verlies bij een laagcalorisch dieet wegens overgewicht; sindsenkele maanden had hij ook last van nachtzweten. Het licha-melijk onderzoek leverde geen afwijkende bevindingen op.Bij laboratoriumonderzoek bedroeg de concentratie Hb 7,6mmol/l, die van calcium 2,75 mmol/l (referentie: 2,20-2,60), ende activiteit van alkalische fosfatase 84 U/l (referentie: � 120);de concentratie albumine was niet afwijkend (39 g/l), evenmindie van creatinine (85 µmol/l) en fosfaat (0,85 mmol/l).Aanvullend onderzoek met CT van thorax en abdomen liet eenruimte-innemend proces van de bovenpool van de linker nierzien, alsmede meerdere, op metastasen wijzende afwijkingen inbeide longen. Besloten werd een tumornefrectomie te verrich-ten en patiënt verder te behandelen met aanvullende immuno-therapie. Operatie en postoperatief beloop waren zonder com-plicaties; het pathologieverslag vermeldde een ‘clear cell’-

type niercelcarcinoom, met ingroei in de bijnier en bloedvat-invasie. Tevens was er een lymfkliermetastase met extrano-dale groei; het ziektestadium was pT3aN1M1. In de eerste3 maanden na de operatie kreeg patiënt een opeenhopingvan pleuravocht (figuur 1a), waarvoor drainage en pleurodesewerden verricht (zie figuur 1b), alsmede hypercalciëmie (tot3,54 mmol/l), die met pamidroninezuurinfusen werd behan-deld.

Na 4 maanden bleken de longmetastasen spontaan in regres-sie te zijn gegaan (zie figuur 1c) en normaliseerde de calcium-concentratie (2,40 mmol/l) zonder aanvullende pamidronine-zuurtoediening. Na 9 maanden had patiënt opnieuw pro-gressieve ziekte en hypercalciëmie (3,02 mmol/l), waarvooropnieuw pamidroninezuur werd gegeven. Gestart werd metimmunotherapie in de vorm van interferon alfa en 13-cis-reti-noïnezuur (isotretinoïne), maar de ziekteprogressie hield aan(zie figuur 1d). Na 16 maanden overleed de patiënt.

Patiënt B, een 53-jarige man, presenteerde zich bij de huisartsmet klachten van gewichtsverlies en algehele malaise. In de

488 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 6 maart;148(10)

figuur 1. Posteroanterieure thoraxröntgenfoto’s van patiënt A: (a) ophoping van pleuravocht links; (b) beeld na drainage enpleurodese, met multipele, grote, longmetastasen; (c) beeld na spontane regressie van de metastasen; (d) hernieuwde progressie.

a

c d

b

verdere anamnese bleek dat hij nachtzweten had, maar geenhematurie of pijn. De voorgeschiedenis vermeldde een ap-pendectomie. Bij lichamelijk onderzoek woog patiënt 70 kgen werd er een systolische souffle gehoord over de rechter nier.

Laboratoriumonderzoek door de huisarts liet een anemiealsmede een hyperglykemie zien. Verdere uitslagen waren: Hb:6,0 mmol/l; niet-nuchtere glucose: 13,4 mmol/l; nuchtere glu-cose: 6,5 mmol/l; geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c): 6,3%.Radiologische beoordeling met een echografisch onderzoekliet een ruimte-innemend proces in de rechter nier zien.Analyse met CT van thorax en abdomen bevestigde dit beeld,

waarbij er tumoruitbreiding in de V. cava inferior en patholo-gisch vergrote regionale lymfklieren werden gezien (figuur 2a).Een duplexscan liet een tumortrombus zien, die uitging van derechter nier met uitbreiding in de V. cava over 7 cm (zie figuur2b), maar er was geen volledige occlusie van het vat.

Aanwijzingen voor metastasen op afstand werden niet ge-zien. Naar aanleiding van bovenstaande bevindingen werd bijpatiënt een tumornefrectomie rechts uitgevoerd, waarbij detumortrombus en bloc werd meegenomen na cavotomie enlymfklierdissectie werd verricht. Voor regulatie van de hy-perglykemie kon volstaan worden met dieetaanpassingen.Postoperatief deden zich geen complicaties voor. Het patholo-

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 6 maart;148(10) 489

figuur 2. CT-sneden (a, b) van het abdomen van patiënt B met een grote niertumor rechts en typische doorgroei van de tumorin de V. renalis (tumortrombus); (c) echogram van de rechter V. renalis met de tumortrombus.

c

a

b

lever

tumortrombusV. renalis

lever A. renalis links

V. renalis links

resterend nierweefsel

tumor-trombus

linkernier

aorta

V. cava

tumor in de rechter nier

lever A. renalis links

V. renalis links

resterend nierweefsel

tumor-trombus

linkernier

aorta

V. cava

tumor in de rechter nier

gisch verslag vermeldde een niercelcarcinoom van het clear-celltype met positieve lymfklieren, stadium pT3bN1 (figuur 3).Patiënt werd op de 10e dag na de operatie ontslagen.

Bij het eerste controlebezoek had patiënt geen specifiekeklachten: hij woog 65 kg, de Hb-concentratie bedroeg 6,2mmol/l, de nuchtere glucosewaarde 7,8 mmol/l. Vier maandenna de operatie was zijn gewicht gestegen tot 73 kg, de Hb-waarde bedroeg 7,5 mmol/l, de nuchtere glucosewaarde 6,7mmol/l en de hoeveelheid HbA1c 7,3%. Negen maanden na deoperatie was patiënt onverminderd klachtenvrij; daarbij warener geen dieetaanpassingen meer nodig voor de regulatie van debloedsuikerspiegel. Zijn gewicht bedroeg 76 kg, de Hb-waarde9,4 mmol/l, de nuchtere glucosewaarde 6,1 mmol/l en de hoe-veelheid HbA1c was spontaan genormaliseerd tot 4,9%.

Patiënt C, een 52-jarige man, werd verwezen door een uroloogelders vanwege aanwijzingen voor gemetastaseerd niercelcar-cinoom. Hij had sinds enkele weken klachten over pijn in delinker zij, nachtzweten en hematurie. Hij had 8 kg gewichts-verlies in 4 maanden zonder dieetaanpassingen. Bij evaluatiedoor de huisarts werden leverfunctiestoornissen vastgesteld(referentiewaarden tussen haakjes): bilirubine direct: 5 µmol/l(� 3); bilirubine totaal: 15 µmol/l (normaal � 10); alkalischefosfatase (AF): 109 U/l (� 120); aspartaataminotransferase(ASAT): 25 U/l (� 40); alanineaminotransferase (ALAT): 62U/l (� 45); γ-glutamyltransferase (γGT): 101 U/l (� 50). DeHb-concentratie bedroeg 12,1 bij een hematocriet (Ht) van0,63; de bezinking was 1 mm/1e uur. Een CT-scan liet een tu-mor met een diameter van 10 cm in de bovenpool van de lin-

ker nier zien, met enkele pathologisch vergrote para-aortalelymfklieren. Een CT-scan van de thorax liet restafwijkingenzien die pasten bij asbestose; er waren geen aanwijzingen voormetastasen.

Patiënt werd geopereerd, waarbij een tumornefrectomielinks en lymfklierdissectie werden verricht. Het postoperatievebeloop was ongecompliceerd. De pathologie-uitslag vermeld-de niercelcarcinoom in stadium pT3N0 met microscopischebloedvatinvasie. Twee weken na de operatie werd opnieuwbloedanalyse verricht en bleken de leverfuncties genormali-seerd (bilirubine direct: 3 µmol/l; bilirubine totaal: 8 µmol/l;AF: 88 U/l; ASAT: 12 U/l; ALAT: 21 U/l; γGT: 15 U/l. De Hb-concentratie bedroeg 8,8 mmol/l bij een Ht van 0,42. Patiëntherstelde voorspoedig, waarbij zijn gewicht weer toenam en ergeen nachtzweten meer was.

Wegens de vastgestelde microscopische bloedvatinvasiewerd patiënt na ‘informed consent’ te hebben gegeven geran-domiseerd voor een protocollaire adjuvante behandeling instudieverband (European Organization for Research andTreatment of Cancer(EORTC)-trialnummer 30955; een geran-domiseerde adjuvante studie van interleukine-2, interferon alfaen fluorouracil versus observatie bij patiënten met niertumo-ren met een verhoogd risico voor recidiefziekte). Patiënt loot-te in in de observatiearm; 4 jaar na de operatie was hij nogsteeds vrij van ziekte.

beschouwingManifestatie van paraneoplastische fenomenen is eenniet ongebruikelijke bevinding bij patiënten met eenniercelcarcinoom. Alhoewel er een groot aantal publi-caties bestaat over incidentele bevindingen, is er relatiefweinig bekend over de onderliggende werkingsmecha-nismen. Tabel 1 geeft een globaal overzicht van het aan-tal publicaties van de afgelopen 10 jaar over de verschil-lende soorten paraneoplastische fenomenen die in ver-band staan met niercelcarcinoom. De diversiteit van debeschreven beelden is een duidelijke illustratie van deverscheidenheid aan symptomen waarmee het niercel-carcinoom zich kan presenteren. Gezien deze diversiteiten het incidentele karakter waarmee deze verschijnse-len zich voordoen, is het duidelijk dat gestructureerdonderzoek naar onderliggende mechanismen haast eenonmogelijkheid is. Desondanks is van een aantal para-neoplastische verschijnselen bij het niercelcarcinoombekend dat ze berusten op excretie van verschillendesoorten peptiden (bijvoorbeeld hormonen of cytoki-nen). Een aantal fenomenen kan worden verklaard doorde inductie van een immuunrespons. Zo worden ver-hoogde serumconcentraties van interleukine-6 (gepro-duceerd door de tumorcellen) gevonden bij ongeveer25% van de patiënten met een niercelcarcinoom.4 Vaninterleukine-6 is aangetoond dat het de aanmaak vanacutefase-eiwitten stimuleert, hetgeen verschijnselen alskoorts en verhoogde serumwaarden van leverenzymenverklaart.5 Hiermee wordt duidelijk dat het optredenvan paraneoplastische fenomenen niet noodzakelijker-wijs gerelateerd is aan metastasering. Weghalen van deoorzaak, in casu door tumornefrectomie te verrichten,leidt tot verdwijnen van de symptomen en is in feite deenige effectieve behandeling. Terugkeer van de sympto-men na een eerdere tumornefrectomie kan duiden opmetastasen.

490 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 6 maart;148(10)

figuur 3. Typisch microscopisch beeld van een niercelcarci-noom van het ‘clear cell’-type bij patiënt B (HE-kleuring, 220maal vergroot).

Op basis van werkingsmechanisme kunnen paraneo-plastische verschijnselen worden ingedeeld in endocrie-ne of niet-endocriene; tabel 2 geeft een overzicht vanreeds beschreven fenomenen en hun (veronderstelde)onderliggende werkingsmechanisme.

Hypercalciëmie. Eén van de meest voorkomende para-neoplastische fenomenen bij het niercelcarcinoom is hy-percalciëmie, waarbij onderscheid gemaakt moet wor-den tussen hypercalciëmie als gevolg van botmetastase-ring en als gevolg van hormoondisregulatie. Bij de laat-ste wordt de hypercalciëmie veroorzaakt door excretievan parathormoongerelateerde proteïne, een op parat-hormoon lijkende stof met een vergelijkbaar werkings-mechanisme.6 16 Daarnaast spelen andere humorale fac-

toren, zoals osteoclastactiverende factor, transforme-rende groeifactor α en tumornecrosisfactor, mogelijkeen rol.7 Hypercalciëmie als gevolg van botmetastase-ring ontstaat als een direct resultaat van osteolyse.

Toename van erytropoëtine. Een verhoogde serum-waarde van erytropoëtine komt voor bij tweederde vande patiënten met een niercelcarcinoom. Dit leidt slechtsbij een minderheid van de patiënten (1-8%) tot erytro-cytose, omdat het effect van erytropoëtine tenietgedaanwordt door het optreden van anemie, hetgeen veelvaker voorkomt.17

Anemie. Eén van de oorzaken van anemie is been-mergsuppressie op basis van uitscheiding door de tumorvan ontstekingsmediatoren zoals cytokinen.11 Een volle-dig andere vorm is de auto-immuunhemolytische ane-mie, waarbij activatie door de tumor wordt veronder-steld van circulerende antilichamen die kruisreactiviteitvertonen met erytrocyten. Weghalen van de tumor stoptverdere activatie, waardoor de auto-immuunreactie uit-dooft.17

Syndroom van Stauffer. Een ander opmerkelijk para-neoplastisch fenomeen, zoals beschreven bij patiënt C,is het syndroom van Stauffer, dat gekarakteriseerdwordt door afwijkende leverenzymwaarden zonder dater levermetastasen zijn. Gewoonlijk normaliseren deleverenzymwaarden zich na een tumornefrectomie; hetuitblijven van normalisatie of het terugkeren van dezeafwijkingen duidt op metastasering en gaat samen meteen zeer slechte prognose (gemiddelde overleving � 1jaar).2 De beschreven frequentie van het syndroom va-rieert tussen de 3 en 20%;2 3 17 gebruikelijke symptomenzijn hepatosplenomegalie en koorts naast algemenesymptomen als vermoeidheid en gewichtsverlies. Bijlaboratoriumonderzoek zijn de serumwaarden van detransaminasen verhoogd, evenals van alkalische fosfata-

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 6 maart;148(10) 491

TABEL 1. Overzicht van het aantal publicaties over paraneoplastischefenomenen in verband met het niercelcarcinoom in de periode 1992-2001

paraneoplastisch fenomeen aantal publicaties

choreatiforme verschijnselen 3IgA-dermatose 1nefropathie 3verhoogde concentratie van hematogene

groeifactoren 5paralytische fenomenen 5diabetes mellitus 2amyloïdose 2inflammatoire verschijnselen 4koorts 1pemphigusachtige afwijkingen 3leverenzymafwijkingen (syndroom van Stauffer) 4lipodystrofie 1encefalitis 1tumorexcretie van interleukine-6 5verhoogde serumactiviteit van alkalische fosfatase 1icterus 1

TABEL 2. Beschreven endocriene en niet-endocriene paraneoplastische fenomenen en hun verondersteld werkingsmechanisme

paraneoplastische fenomenen verondersteld werkingsmechanisme literatuurreferentie

endocriene fenomenenhypercalciëmie excretie van PTHrP 6-8hypertensie excretie van renine 9erytrocytose excretie van erytropoëtine 10gynaecomastie excretie van gonadotrope hormonen 11galactorroe excretie van prolactine 12syndroom van Cushing excretie van ACTH 13, 14hyperglykemie onbekend, excretie van glucagon verondersteld, mogelijk

ook op basis van ACTH en prolactine 15

niet-endocriene fenomenencachexie TNF-gerelateerd 11koorts IL-6-gerelateerd 4anemie gerelateerd aan cytokinen 11auto-immuunhemolytische anemie onbekend, wellicht activatie van kruisreagerende

antilichamenleverdisfunctie* onbekend, mogelijk IL-6-gerelateerd 4amyloïdose onbekend

PTHrP = parathormoongerelateerde proteïne; ACTH = adrenocorticotroop hormoon; TNF = tumornecrosisfactor; IL-6 =interleukine-6.*Syndroom van Stauffer.

se; biopten laten een beeld zien van niet-specifiekehepatitis zonder galwegobstructie.17 18 Ondanks aanwij-zingen dat interleukine-6 een rol lijkt te spelen, blijft deexacte etiologische keten vooralsnog onbekend.5

Hyperglykemie. Ook de achterliggende oorzaak vanhyperglykemie bij het niercelcarcinoom, beschreven bijpatiënt B, is onbegrepen. De spontane normaliseringvan de HbA1c-waarde en van de bloedsuikerconcentra-tie, waarbij dieetaanpassingen niet meer nodig bleken, iseen illustratie van dit fenomeen. Speculatief wordt deproductie van glucagon door de tumor gesuggereerd.15

Een andere mogelijke verklaring is de productie vanadenocorticotroop hormoon en prolactine door de tu-mor, met verminderde gevoeligheid voor de insulinere-ceptor als gevolg.15

Neurologische beelden. Verder zijn in de literatuurmeerdere, uiteenlopende neurologische fenomenen alscasuïstische mededeling beschreven, die verdwenen natumornefrectomie; symptomen passend bij amyotro-fische laterale sclerose, bilaterale diafragmaparalyse enmyasthenia gravis. Andere neurologische fenomenen bijhet niercelcarcinoom zijn chorea-achtige verschijnselenen het optreden van opsoclonus-myoclonus. Voor geenvan deze verschijnselen is een adequaat werkings-mechanisme beschreven.

conclusieBij het niercelcarcinoom kan zich een groot aantal para-neoplastische fenomenen voordoen. De pathofysiologievan de meeste van deze verschijnselen, behoudens aan-getoonde excretie van hormonen door de tumor, is noggoeddeels onbekend en de enige effectieve behandelingis het verrichten van een tumornefrectomie. Het tijdigherkennen van verschijnselen die kunnen duiden op para-neoplastische fenomenen (zoals koorts en anemie) kanbijdragen tot het stellen van de diagnose indien klas-sieke symptomen als flankpijn of hematurie ontbrekenen rechtvaardigt verdere diagnostiek, zoals echografievan het abdomen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geengemeld.

abstractParaneoplastic syndromes in three patiënts with renal cell carci-noma. – Renal cell carcinoma was diagnosed in three malepatients, 45, 53 and 52 years of age. In addition, they had para-neoplastic symptoms: hypercalcaemia, hyperglycaemia andelevated hepatic enzyme levels, respectively. All three patientsunderwent tumour nephrectomy, after which the paraneoplas-tic symptoms disappeared. The first patient died 16 monthspostoperatively, while the other two were alive and free ofsymptoms after a follow-up of nine months and four years,respectively. Many patients with renal cell carcinoma remainasymptomatic for a long period of time and 30% of all patients

have metastatic disease at the time of diagnosis. The classic triadof flank pain, haematuria and an abdominal mass occurs in only10% of all cases. However, 20-40% of all patients present withsigns of a paraneoplastic syndrome, of which anaemia (20-40%), fever (30%), hypertension (24%), hypercalcaemia (10-15%) and hepatic dysfunction (3-6%) are the most common.

literatuur1 Visser O, Coebergh JWW, Schouten LJ. Incidence of cancer in the

Netherlands 1992. Fourth report of the Netherlands CancerRegistry. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 1995. p.52-4.

2 Belldegrun A, deKernion JB. Renal tumors. In: Walsh PC, RetikAB, Vaughan ED, Wein AJ, editors. Campbell’s urology. 7th ed.Philadelphia: Saunders; 1998. p. 2283-326.

3 McDougal WS, Garnick MB. Clinical signs and symptoms of renalcell carcinoma. In: Vogelzang NJ, Scardino PT, Shipley WU, CoffeyDS, editors. Comprehensive textbook of genitourinary oncology.Baltimore: Williams & Wilkins; 1996. p. 154-9.

4 Tsukamoto T, Kumamoto Y, Miyao N, Masumori N, Takahashi A,Yanase M. Interleukin-6 in renal cell carcinoma. J Urol 1992;148:1778-81.

5 Blay JY, Rossi JF, Wijdenes J, Menetrier-Caux C, Schemann S,Negrier S, et al. Role of interleukin-6 in the paraneoplastie inflam-matory syndrome associated with renal-cell carcinoma. Int J Cancer1997;72:424-30.

6 Strewker GJ, Stern PH, Jacobs JW, Eveloff J, Klein RF, Leung SC,et al. Parathyroid hormonelike protein from human renal carcinomacells. Structural and functional homology with parathyroid hor-mone. J Clin Invest 1987;80:1803-7.

7 Muggia FM. Overview of cancer-related hypercalcemia: epidemiol-ogy and etiology. Semin Oncol 1990;17(Suppl 5):3-9.

8 Gotoh A, Kitazawa S, Mizuno Y, Takenaka A, Arakawa S,Matsumoto O, et al. Common expression of parathyroid hormone-related protein and no correlation of calcium level in renal cell car-cinomas. Cancer 1993;71:2803-6.

9 Lindop GB, Fleming S. Renin in renal cell carcinoma – an immuno-cytochemical study using an antibody to pure human renin. J ClinPathol 1984;37:27-31.

10 Sufrin G, Mirand EA, Moore RH, Chu TM, Murphy GP. Hormonesin renal cancer. J Urol 1977;117:433-8.

11 Dybedal I, Bryder D, Fossum A, Rusten LS, Jacobsen SE. Tumornecrosis factor (TNF)-mediated activation of the p55 TNF receptornegatively regulates maintenance of cycling reconstituting humanhematopoetic stem cells. Blood 2001;98:1782-91.

12 Turkington RW. Ectopic production of prolactin. N Engl J Med1971;285:1455-8.

13 Watanobe H, Yoshioka M, Takebe K. Ectopic ACTH syndrome dueto Grawitz tumor. Horm Metab Res 1988;20:453-6.

14 Riggs BL, Sprague RG. Association of Cushing’s syndrome and neo-plastic disease: observations in 232 cases of Cushing’s syndrome andreview of the literature. Arch Intern Med 1961;108:841-9.

15 Jobe BA, Bierman MH, Mezzacappa FJ. Hyperglycemia as a para-neoplastic endocrinopathy in renal cell carcinoma: a case report andreview of the literature. Nebr Med J 1993;78:349-51.

16 Suva LJ, Winslow GA, Wettenhall RE, Hammonds RG, MoseleyJM, Diefenbach-Jagger H, et al. A parathyroid hormone-relatedprotein implicated in malignant hypercalcemia: cloning and expres-sion. Science 1987;237:893-6.

17 Gold PJ, Fefer A, Thompson JA. Paraneoplastic manifestations ofrenal cell carcinoma. Semin Urol Oncol 1996;14:216-22.

18 Hanash KA. The nonmetastatic hepatic dysfunction syndrome as-sociated with renal cell carcinoma (hypernephroma): Stauffer’s syn-drome. Prog Clin Biol Res 1982;100:301-16.

Aanvaard op 5 november 2003

492 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 6 maart;148(10)