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Pathophysiologie und Diagnostik von Hämoglinopathien

Dr. Hans Georg Mustafa

Proteinstruktur Primärstruktur Zahl, Typ und Abfolge der

Aminosäuren

Sekundärstruktur ß-Faltblatt oder α-Helix

Tertiärestruktur Räumliche Faltung der α- Helix

Quartärestruktur Mehrere Proteine bilden um

Funktionsfähig zu werden ein

Protein Polymer


Synthese des

Hämoglobin


Ontogenese des Hämoglobins

14 Tage nach Konzeption Gower 1 (ζ2ε2) ("zeta-epsilon")

erste Bildung Gower 2 (α2ε2) ("alpha-epsilon")

im Dottersack Portland (ζ2γ2) ("zeta-gamma")

Fetales Hämoglobin ab 5.-9 Gestationswoche HbF

hepato-lieneale Hämatopoese

ab 12. Gestatiosnwoche HbF 70%

bis zur Geburt HbA 20%

Medulläre Hämatopoese ab der Mitte der Gravidität

Ausschließlich medulläre Hämatopoese ab der Geburt

ab dem 6. Lebensmonat adulte Verhältnisse HbA (%) 96 - 98

HbA2 (%) 1 - 3

HbF(%) 0 - 2 Dr. Hans Georg Mustafa

Zusammensetzung des HB

im Blut

>95% HbA 2 a und 2 b Globinketten ( Struktur a2b2)

HbA2 2 a und 2 d Globinketten ( Struktur a2d2)

HbF 2a und 2g-Globinketten ( Struktur a2g2)

Hba1c entsteht sekundär in den Erythrozyten nach Bindung eines

Glucosemoleküls an HbA



Hb A Hb F Hb A2

Populationsgenetik


Deutsches Ärzteblatt 2011

Malaria Sichelzellanämie

Hb S

Hb C

Hb D

Hb E


Thalassämien Anomale Hämoglobine

Qualitativ strukturelle

Veränderung des Hämoglobins

Quantitative Beinträchtigung

der Globinkettensynthese

HbS, HbC Hämoglobine mit

herabgesetzter Löslichkeit

Instabile Hämoglobine ( Hb Köln)

mit gestörter O2-Transportfunktion

Thalassämische Hämoglobinopathien

( HbE, Hb Lepore )

Heterogene Klinik

Anämie

Hämolyse

Zyanose

Polyglobulie

a-Thalassämien a+ und a0

Einteilung je nach der Anzahl der

betroffenen Gene auf einem Chromosom

b-Thalassämien b+ und b0

Nach Ausmass der Restaktivität eines

einzelnen b Gens

Klinik korreliert mit der Menge

an reduziert synthetisierter Globinkette

Stabilität der verhandenen Globinketten

Hypochromie

Mikrozytose

Anämie unterschiedlicher Ausprägung

Hämoglobinopathien sind:


• monogene Erbkrankheiten

• autosomal rezessiv

Thalassämie

α - Thalassämie:

minima: heterozygot α+

Minor: heterozygot α0 oder homozygot α+

HbH: compound Heterozygotie α+α0 Klinisch: Splenonmegalie Hämolytische Krisen: Infektionen, Schwangerschaft und oxidierende Substanzen

Hb Barts‘s: homozygote α0

Klinik: Anämie: Hämolyse im Vordergrund → Reti erhöht. Cave: Eisensubstitution kontraindiziert.

ß - Thalassämie

Trait: heterozygot ß+, ß0. Klinisch meist unauffällig

Intermedia: homozygot ß+ oder compound heterozygot ß+/ß++ Klinisch – Hepatosplenomegalie, Hyperplasie der Markräume + Eisenüberladung

Major: Homozygot ß+ oder compound heterozygot ß+/ß0

Klinisch: Schwere transfusionspflichtige Anämie mit ausgeprägter Dyserythropoese


Diagnostisches Vorgehen


Das Blutbild

Laborwerte bei Thalassämie


Parameter Normal Heterozygot Homozygot

Hb (g/dl) 11 - 15 8 - 11 4 – 7

MCV (fl) 75 – 90 60 – 75 60 – 75

Reti (‰) 10 – 15 10 - 20 10 – 100

HbA (%) 96 – 98 90 – 95 0 – 20

HbA2 (%) 1 – 3 4 – 6 0 – 10

HbF (%) 0 – 2 1 – 5 60 – 90

Eisen / Ferritin ┴ ┴↑ ┴↑

Mentzer Formel MCV/RBC

<13

Huber – Herklotz

MCH x RDW

RBC x 10

Signifikant für α – Thalassämien

< 20 (Gilt nur bei MCH < 27) + RDW = HH

Anomale Hämoglobine


Zur Zeit sind an die 1000 Varianten beschrieben.

Sie betreffen sämtliche Globinketten

häufigste Formen

Varianten der beta-Kette

Hb S

Hb C

Hb E

Hb D

a b

b a

Glu6Val

Glu6Lys

Glu26Lys

Glu121Gln

Anomale Hämoglobine

Aggregationsneigung der Erythrozyte

beeinträchtigt Flexibilität der Erythrozytenmembran

Verschluss von Kapillaren

Verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten

Hämoglobinvarianten mit verringerte Löslichkeit

Gefässverschlußkrisen

Chronisch hämolytische Anämie

Hämoglobinvarianten mit Präzipitationsneignung

Instabile Hämoglobine denaturieren und präzipitieren

spontan unter dem Einfluss von physikalischen und chemischen

Agentien

Bilden Heinz`sche Innenkörper

kongenitale

hämolytische

Anämie

HbS, HbC

Symptome der anomalen

Hämoglobine

Funktionsstörung Symptome Nicht obligat vorhanden

Erhöhte Instabilität

Erhöhte Oxidierbarkeit

Hämolyse Anämie

Zyanose Polyglobulie

Erniedrigte 02 Affinität Anämie, Zyanose

Erhöhte 02 Affinität Polyglobulie

HbS

Punktmutation im b-Globin-Gen

homozygot heterozygot

HbS 70 – 90%

HbF

HbA fehlt

HbS < 50%

HbS

Im deoxygenierten Zustand

Änderung der Löslichkeit

Aggregationsneigung

Membranschädigung der Ery

Sichelzellen

Gefäßverschlüsse

Extravasale Hämolyse( Milz,RES)

Intravasale Hämolyse Freisetzung von Hb

Organverschlüsse ( Niere,Lunge,ZNS)

Rez. Milzinfarkte

Verlust der Milzfunktion

KnochemarkFettembolien

Infektneigung

Punktmutation an der gleichen Stelle wie HbS,

aber andere Aminosäure


gesund leichte bis

mässige

hämolytische

Anämie

HbC ist in der Zelle weniger gut lösbar als HbA, liegt in präkristalliner Form vor.

Durch die Oxygenierung wird die Kristallisierung begünstigt. Bei der Deoxygenierung in

den Kapillaren bilden sich die Kristalle wieder zurück. Keine Gefässverschlüsse!!

Erythrozyten verformen sich mit der Zeit zu Sphärozyten und werden in der Milz zerstört.

Struktureller Defekt kombiniert mit

Falsche Prozessierung auf RNA-Ebene führt zu verminderter b Globinsynthese


Hypochrome Anämie

Ausgeprägte Erythrozytose

Retikulozyten normal

Targetzellen ( 25%-75% aller Ery)

Leichte Hypochromie

Kombinationen mit a oder b Thalassämie sind häufig compound- Heterozygotie

Compound Heterozygotie mit b Thalassämie führt zu einer Thalassämie intermedia bis major

Mittlelschwere bis schwere hypochrome, dyserythropoetische, hämoöytische Anämie

Erythrozytenmorphologie : Anisozytose, Poikilozytose, Hypochromie,Tragetzellen,Normoblasten

Häufig in Südostasien

Vorkommen: häufigste Hämoglobinanomalie Thailand, Laos, Bura, Malaysia, Kombodscha

Hb Lepore Hybridkette eine db-Fusionsgen statt b Globinkette, wird vermindert gebildet


Thalassämia intermedia Thalassämia minor

Kombinationen mit HbS oder b- Thalassämien führen zu schweren Krankheitsbildern

HbA1c 8160 Hba1c8180 Fructosamin Zusatzpeak Messung Hopp Ergebnis Hoppmeier

6,6 7,4 279 Peak E nicht messbar 26% HbA2, Hb AE heterozygot

5,9 6,7 Duplex offiziell verschickt

5,5 5,7 216 Duplex

5,7 4,1 238 Peak E nicht messbar pathologisch eine Fraktion mit 48% in HbF Region, seltene

Variante

4,9 5,3 Peak E nicht messbar 11% HbA2, Hb Lepore heterozygot

5,4 HbC korrekt Hb AC

5,3 334 HbS korrekt Hb AS

n.m. 3,6 266 Peak E nicht messbar HbE disease ( EE)

5 4,9 319 HbA1c korrekt korrekt normal

n.m. 7,0 249 Duplex offiziell verschickt

6,6 6,9 258 HbS korrekt Hb AS

5,5 5,7 196 HbS offiziell verschickt

5,0 5,4 196 HbF korrekt Hb F - Erhöhung

5,3 5,5 237 Duplex nicht messbar erscheint normal ( Verunreinigung?)

6,7 7,0 234 normal korrekt normal



Heterozygote From der anomalen Hb

Homozygote Form der anomalen Hb


Hb SC Hb EE Hb SS

Hb - Elektrophorese


Zusammenfassung

Hämoglobinopathien werden Thalassämien und anomale Hb. eingeteilt

Anomalien fallen durch Aggregations-, Präzipitationsneigung der Ery, gestörten O2 Transport oder thalassämisches erscheinungsbild auf

Klinisch bedeutsam ist das HbS (entweder homozygot oder als compound Heterozygotie)

Für die Thalassämien ist in der Regel keine molekularbiologische Abklärung notwendig aber…..

Für die Abklärung insbesonders seltener Anomalien sind klinische Information und Fragestellung hilfreich.


Heart of Steel (Hemoglobin) von Julian Voss-Andreae

Lake Oswego in Oregon

Leitsymptome

Zynanose

Polyglobolie

Anämie


medilab Medizinisch Diagnostisches Labor

Labor Dr. Mustafa Dr. Richter OG Bergstraße 14 5020 Salzburg

Tel.: +43 662 2205

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