Pharmacokinetics & Pharmacodynamics :

Principle of ANTIBIOTICS DOSING

on CRITICAL CARE

KONKER PDPI XVI – 2019, Kamis 12 Sept 2019, Jam : 13.15 -14.00

M.DOEWES Fak. Kedokteran UNS - Surakarta

Dalam Klinis….., Farmakokinetik & Farmakodinamik

merupakan satu kesatuan dan dikenal sebagai : PK/PD

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic

Farmakokinetik cabang ilmu dari Farmakologi yang mempelajari tentang :

Perjalanan obat, sejak mulai diminum hingga keluar dari tubuh melalui organ ekskresi.

Perjalanan obat di mulai dari penyerapan (Absorpsi) tersebar ke jaringan tubuh melalui darah (Distribusi) selanjutnya dimetabolisir organ-2 tertentu terutama Hati

(Biotransformasi), lalu sisa atau hasil metabolisme dikeluarkan dari tubuh dengan Ekskresi/Eliminiasi

dan selanjutnya disingkat menjadi ADME. Apa yg tubuh lakukan pd Obat, atau Apa yg terjadi pd Obat di dalam Tubuh.

Farmakokinetik

Farmakodinamik

Subdisiplin Farmakologi yg mempelajari Efek Biokimiawi & Fisiologi Obat

serta Mekanisme Kerjanya. Pengertian Farmakodinamika

Ilmu yang mempelajari Efek Obat terhadap Fisiologi & Biokimia serta Mekanisme Kerja Obat.

NOR EPINEFRIN

FENIL ALANIN TIROSIN DOPA DOPAMIN

?

10 – 20 %

5 %

VMA

MAO COMT 15 %

MAO

60 – 70 %

DI BLOCK :

“KOKAIN”

Apa yang obat lakukan pada Tubuh.

ANTIBIOTIK Apa yg obat lakukan pada Kuman

Optimalisasi Terapi Antimikroba dengan menggunakan prinsip-prinsip

FARMAKOKINETIK & FARMAKODINAMIK

1.Memilih AB yg sesuai/cocok. 2.Menentukan cara pemberian AB.

3.Mempertimbangkan kondisi khusus yg mempengaruhi kinerja AB

Tujuan Klinis pemberian AB Membunuh Kuman

Cara AB membunuh Kuman : AB menghambat/mengganggu Kuman dalam

proses metabolisme Siklus Hidup dan Multiplikasinya

Daya bunuh Kuman Bakteriostatik & Bakterisid

Bagaimana cara AB membunuh Kuman

*AB harus memiliki Konsentrasi yg Optimal di daerah infeksi. *AB harus berada didaerah infeksi dlm waktu yg cukup lama.

Untuk dapat membunuh kuman Kadar AB dalam Darah atau Jaringan

setidaknya mencapai kadar MIC

(Minimal Inhibitoric Concentration).

Post Antibiotic Effect (PAE) Supresi pertumbuhan kuman yang terjadi

setelah penghentian obat

Post Antibiotic Leucocyte Enhancement (peningkatan Lekosit Pasca Antibiotik)

Efek Lekosit terhadap Bakteri selama masa PAE in vivo.

Daya Bunuh Kuman 1. Concentrate Dependent Killing 2. Time Dependent Killling

Concentrate Dependent Killing Kelompok AB yg bila semakin tinggi Kadarnya di atas MIC

maka Daya Bunuh Kuman semakin Meningkat.

Daya Bunuh Kuman berdasarkan MIC

Bila kita ingin meningkatkan Daya Bunuh Kuman Dosis di-naikkan walau Frekuensi pemberian AB di-turunkan.

Dosis Gentamycine : 2 x 40 mg iv. Bila ingin mengoptimalkan Daya Bunuh Kuman,

maka dosis harus di rubah menjadi 1 x 80 mg. Memberikan dosis 3 x 40 mg (meningkatkan Frekuensi)

tidak akan meningkatkan Daya Bunuh Kuman.

Concentrate Dependent Killing

Termasuk dalam Kelompok AB ini adalah : * Aminoglikosida : Gentamisin, Amikasin, Tobramisin

* Daptomisin * Fluoroquinolones * Ketolides

Time Dependent Killing Semakin Lama Dosis berada di atas MIC

semakin baik Daya Bunuh Kuman, atau

semakin Lama/semakin Sering Time above MIC

Semakin baik Daya Bunuh Kuman.

Ceftazidime Vs P.Auroginosa Pemberian bolus Ceftazidime dosis tinggi 1 x sehari,

tidak menghasilkan Daya Bunuh Kuman yg optimal.

Pemberian bolus Dosis Sedang di-ikuti Dosis Intermitten

memberi Hasil yang Lebih Baik.

Bila kita ingin meningkatkan Daya Bunuh Kuman maka Pertahankan Konsentrasi selama mungkin

atau sesering mungkin berada diatas MIC,

mis : Dosis Cefotaxim 2 x 50 mg iv bila ingin meningkatkan Daya Bunuh Kuman,

maka Dosis harus dirubah menjadi : Cefotaxim 4 x 250 mg atau 3 x 500 mg.

Meningkatkan Cefotaxim 1 x 1000 mg atau 2 x 750 mg tidak akan meningkatkan Daya Bunuh Kuman.

Time Dependent Killing

Termasuk dlm kelompok AB Time Dependent Killing : Beta Laktam (Penicillin, Cefalosporin) Macrolides Clindamycine Azythromycine Tetracycline Glycopeptides Fluconazole

CARA AB MEMBUNUH KUMAN

AB harus dapat ber penetrasi ke daerah infeksi AB harus memiliki konsentrasi yang optimal di

daerah infeksi AB harus berada di daerah infeksi dalam waktu

yg cukup lama

Seftriakson

Ampicillin

FARMAKOKINETIK ANTIBIOTIKA

Absorbsi Absorbsi AB terjadi melalui oral atau intramuskular.

Kemampuan absorbsi di nilai dng Bioaviliabilitas obat yang merupakan Jumlah Dosis Obat (dalam %)

yg dapat mencapai sistem sirkulasi dari tempat masuknya obat ( oral atau im).

AB dng bioaviliabilitas tinggi (>90%) mrpk AB yg ideal dalam proses penggantian obat iv ke per-oral.

Metronidazol bioavilibilitas 100% Pasien tidak sadar Metronidazol iv dosis 3 x 250 mg.

Setelah pasien sadar dan dapat minum obat, maka pemberian Metrodiazol

dapat di ganti per oral dng dosis sama 3 x 250 mg, tanpa mengurangi kadar dalam serum.

Faktor-faktor pengganggu Absorbsi AB oral adalah :

AB dengan solubilitas rendah. Waktu pengosongan lambung memanjang. Waktu transit intestinal yg pendek. Instabilitas kimia dalam lambung. Ke tidak mampuan penetrasi melalui

dinding usus.

Distribusi Definisi : Perpindahan obat

dari satu bagian (compartement) ke bagian (compartemen) lain-nya,

Mis : Dari Compartement Vascular ke Jaringan Otot…

Umumnya, Proses Distribusi - melalui Pemb.Darah ke Jaringan/Organ.

Setelah obat ter-distribusi ke organ & jaringan, maka kadar obat dalam darah menurun,

sebanding dengan peningkatan kadar obat di Jaringan dan Organ.

Beberapa faktor berperan dalam distribusi obat, meliputi :

Aliran darah regional, Ukuran molekul, Ikatan dengan Protein Serum.

Distribusi

Ikatan obat dng Protein Plasma AB yg dpt mencapai Kadar Optimal di Jaringan

dan Efektif membunuh Kuman adalah

AB yang tidak terikat protein (AB Bebas). Ikatan dengan Protein Plasma bersifat Reversible,

dan dinyatakan dalam %. Dalam klinis, Ikatan dengan Protein ini

tidak menjadi masalah, kecuali bila Ikatan Protein > 95%

Distribusi

Peningkatan Ikatan Obat dengan Albumin Serum

1. Trauma, 2. Tindakan Pembedahan 3. Sakit

Menurunkan jumlah %-tage obat bebas

Untuk mencapai kadar > MIC, pertimbangkan : Tingkatkan DOSIS !!!

Distribusi

Penurunan Ikatan Obat dengan Albumin Serum

Metabolisme Di Hepar Bbrp AB mengalami metabolisme di hepar segera

setelah berada di dalam sistem sirkulasi Metabolisme ini umumnya melibatkan -

enzim redox Sitikrom P450

Hasil dari metabolisme ini disebut metabolit

Metabolit umumnya memiliki efektifitas lebih rendah dibanding obat sebelum metabolisme

Bbrp metabolit justru lebih aktif dari pada obat sebelum metabolisme

Antibiotika Inhibitor Inducer

Claritromycie Diltiazem Fenobarbital

Eritromisin Metronidazole Fenitoin

Itracomazole Isoniazid Rifampin

Ketokonazole

Dapson

Gangguan pada metabolisme di hati

AB dapat menghambat CYP450 isoenzim

Antibiotika Obat yang di hambat Metabolismenya

Eritromisin Teofilin, Feniton, Warfarin, Asetaminofen,

Siklosporin, Simvastatin, Cafein,

Metil prednisolon

INH Fenitoin, Warafin, Asetaminofen

Fluconazole Asetaminofen, Teofilin, Warafin

Metronidazole Fenitoin, Warafin, Chlorpropamide, Ibuprofen

AB dapat meningkatkan CYP450 isoenzim

Antibiotika Obat yang terangsang Metabolismenya

Rifampisin Carbapamicin, Deksametason, Metil

prednisolon, Prednison, Loratadin,

Midazolam, Diazepam, Obat Anti neoplasma

Penetrasi ke Jaringan Kemampuan AB dalam berpenetrasi

ke Jaringan sangat tergantung dari kondisi jaringan target dan sekitarnya

Satu macam obat bisa memiliki kemampuan berbeda dlm penetrasi di berbagai macam organ

Ekskresi/Eliminasi AB dan metabolitnya hrs di buang dari tubuh

melalui proses Ekskresi/Eliminasi. Kegagalan Ekskresi/Eliminasi akan -

menyebabkan penumpukan zat (AB) dan… dapat mengganggu metabolisme tubuh.

Ekskresi/Eliminasi terjadi melalui Ginjal/Urin dan Duct Biliaris/Feses.

Faktor-2 Ekskresi/Eliminasi yg mempengaruhi

PEMILAHAN ANTIBIOTIKA AB di Ekskresi tanpa mengalami perubahan, ditulis dalam %

menyatakan Rasio antara : Kadar di Urine/Feses dibanding Kadar dalam Serum.

AB yang di Ekskresi “un-change” di urine dengan % rendah

tidak tepat bila di gunakan untuk terapi ISK, mis : Kloramfenikol TIDAK untuk untuk ISK,

sebab Ekskresi/Eliminasi utama melalui duct. Bilier dan hanya sedikit di Ekskrei melalui Urine.

AB yang di Ekskresi melalui Duct bilier, ttp sudah mengalami perubahan (in-aktivasi)

tidak tepat digunakan utk terapi Kolesistitis.

Mis : Kloramfenikol, tidak untuk Kolesistitis, Kloramfenikol terutama di ekskresi

di duct biliaris, namun sudah berubah menjadi metabolit tidak aktif.

Rangkuman 1.Prinsip PK/PD penting dalam upaya meng-optimalkan penggunaan AB.

2. Pemilihan AB yg tepat pada bbrp kondisi tubuh, penting untuk mengoptimalkan -

penggunaan AB dan mencegah Toksisitas.