pharmacologie générale introduction alain bousquet-mélou février 2012
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Pharmacologie généraleIntroduction
Alain Bousquet-Mélou
Février 2012
La pharmacologie
Pharmacologie (pharmacology)Vient du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison.
Discipline ayant pour objet l’étude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants.
Cette définition couvre un champ extrêmement large puisqu’elle comprend, en dehors de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, l’étude du médicament chez l’animal (pharmacologie expérimentale), ou chez l’homme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. L’étude de l’utilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est l’objet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale (voirces termes).
LEXIQUE DE PHARMACOLOGIE MEDICALE
La pharmacologie
Pharmacodynamie
Actiondu médicament sur
l’organisme
Pharmacocinétique
Actionde l’organisme sur
le médicament
InteractionsCibles
pharmacologiques
ABSORPTION
PHARMACODYNAMIE
Les étapes de la genèse d’un effet
ELIMINATION
DISTRIBUTION
Réponsefonctionnelle
PHARMACOCINETIQUE
ConcentrationsBiophase
BactériesInsectesParasites
ConcentrationsPlasma
Actioncellulaire
Principe actifadministré
La PK est l’étude da la cinétique de l’absorption, de la distribution, du métabolisme, de l’excrétion des médicaments et de leurs réponses pharmacologiques, thérapeutiques et toxiques
La PK est l’étude de l’exposition de l’organisme au médicament et de ses relations avec les effets du médicament
La pharmacocinétique
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie
Aspects mécanistiques
Mécanismes d’action des médicaments Disciplines connexes : Biochimie, Physiologie, Pharmacologies spéciales Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …
closed open
Ions flow = signal transduction
A: Ionotropic receptor(Ligand gated ion channel)
ligandBinding site
Catonic channels(K+, Na+, ca²+): excitatory Acetylcholine (nicotinic);
Excitatory amino-acids (glycine, aspartate, glutamate)
Anionic channel(Cl-): Inhibitory
(e.g. GabaA)
Very fast (m sec) (e.g. transmission between neurons)
C1:INACTIVE
C2:ACTIVE
C: Enzyme (tyrosine-kinase) receptor
Inactive protein
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
TK region of protein(catalytic site)
TKR proteins (inactive monomers)
Activated TKR(phosphorylated dimer)
Binding site
Ligand (growth hormones, cytokines, insulin)
ATP ADP
PPP
PPP
Activated protein Cellular response
DNARegulation of transcription
Cytosolic receptor (“nuclear receptor”)
Transport to nucleus
D: Nuclear (gene) linked receptor
Lipophilc ligand (estradiol, vit.A, vit.D, progesterone, T3, NO)
Transcription-activating domain
DNA binding domain“response element”
Slow response (hours)
B1:INACTIVE
B2:ACTIVE
GPCR unliganted(inactive form)
Inactive GPGDP
enzyme
B: Metabotrope receptor(G protein-coupled receptor)
1-Ligand bound to GPCR2-GPCR changes shape
and activates GP
GDP
2-Activation of GP
3-Activated GPG-GTP
3-G-GTP
GPGDP
4-Generation of second messenger(Ca²+, IP3, cAMP)
5-G-GTP
Slow and more sustained action1, 2 ,H2 ,Opiate (µ )…receptors
Ion channel
effectors
or
or
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie
Aspects mécanistiques
Mécanismes d’action des médicaments Disciplines connexes : Biochimie, Physiologie, Pharmacologies spéciales Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …
Mécanismes du devenir des médicaments dans l’organisme Disciplines connexes : Physiologie, Biopharmacie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de passage
des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ...
Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …, et des particularités d’espèces
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie
Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition)
associée à un effet
Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux
concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une
exposition donnée
Aspects quantitatifs
Relation Dose-Response dans une population
Faible Forte
Elevé
Faible
No
mb
re d
e su
jets
Réponse à la MÊME DOSE
Individus
Sensibles
Effet
Maximal
Individus
Résistants
Effet
Minimal
Majorité des
Individus
Effet Moyen
Relations dose-exposition-effet
Dose RéponseBoite noire
Profil deconcentration
DoseRéponse
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
Relations dose-exposition-effet
Dose RéponseBoite noire
DoseRéponse
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
Profil deconcentration
Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique
A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies
variabilité pharmacodynamique
Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme
Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez l’Homme
variabilité pharmacocinétique
Concentrations moyennes après unedose identique de 300 mg
Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chèvre Chien
Réflexe Temps (min)Palpébral Concentration (mg/L)
5035
12035
Réveil Temps (min) Concentration (mg/L)
11010
75010
Différences interspécifiques d’originepharmacocinétique
variabilité pharmacocinétique
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
300 10 20 14.4 14.4
0
5
10
15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
Exposition
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
300 10 20 14.4 14.4
0
5
10
15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
PHARMACODYNAMIE
Exposition Effets
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
300 10 20 14.4 14.4
0
5
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15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
SeuilMinimal
PHARMACODYNAMIE
Exposition Effets
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
300 10 20 14.4 14.4
0
5
10
15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
SeuilMinimal
SeuilMaximal
PHARMACODYNAMIE
Exposition Effets
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
300 10 20 14.4 14.4
0
5
10
15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
FENETRED’INTERET
PHARMACODYNAMIE
Exposition EffetsPosologie
PHARMACOCINETIQUE
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
300 10 20 14.4 14.4
0
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20
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0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
PHARMACODYNAMIEPHARMACOCINETIQUE
Posologie 1
Posologie Exposition Effets
FENETRED’INTERET
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
300 10 20 14.4 14.4
0
5
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15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
PARAMETRES D’EXPOSITION
Concentrationmoyenne
Aire sous la courbe des concentrations = AUC
Notions
1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum
Paramètres PD
Paramètres pharmacodynamiques
2 - Puissance
3 - Sélectivité/sécurité
2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum
3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques
Etapes
1 - Absorption 1 - Biodisponibilité
Paramètres PK
Paramètres pharmacocinétiques
2 -
Distribution
3 - Métabolisme
4 - Excrétion/Elimination
2 - Volume de distribution,
% de liaison aux protéines plasmatiques
3,4 - Clairance
4 – Temps de demi-vie
La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie
Capacités d’épuration
Entrée dans l’organismeDose = X Exposition cible
Clairance
BiodisponibilitéDose = X AUC cible
La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie
Clairance
BiodisponibilitéDose par unité de temps = X Concentration cible
Propriétéspharmacodynamiques
Propriétéspharmacocinétiques