1

PREDNÁŠKA Č. 6

KARBOXYLOVÉ KYSELINY

VLASTNOSTI, PRÍPRAVA

A REAKTIVITA

2

KARBOXYLOVÉ KYSELINY

2

Kyselina octová

6.5 mil. ton/rok Kyselina mravčia

0.5 mil. ton/rok

CH3OH + CO → HCO2CH3

HCO2CH3 + H2O → HCO2H + CH3OH

CH3OH + CO → CH3CO2H

Katalyzátor [Ir(CO2)I2]-

Cativa proces

(British Petroleum)

Katalyzátor MeO-Na+

(BASF)

KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Prírodné biogénne molekuly

3

Kyselina nikotínová (Niacín)

Tuniak, avokádo, orechy

Esenciálny vitamín B3

Giberelín 452D

Ryža siata (Oryza sativa)

Rastový fytohormón

Prostaglandín E1 (PGE1)

Tkanivá a orgány cicavcov

Drasticky znižuje krvný tlak

Didraselná soľ kyseliny jablčnej

Mimóza citlivá (Mimosa pudica)

Induktor pohybu listov

+K-O2C

OH

CO2-K+

OH

CO2H

HO2C

HO

H3C

H

HHO

O

CO2H

HO

4

3

N

OH

O

KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Syntetické medikamenty

4

OH

O OH

Aspirin® (Bayer, 1897)

Felix Hoffmann, Heinrich Dreser

Antipyretikum, antiflogistikum

Prevencia vzniku trombov

Vŕba biela (Salix alba)

Eberov papyrus (3500 pr. n. l.)

Horká chuť a dráždenie žalúdka

O CH3

O

O OH

KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Neuroaktívne molekuly

5

Kyselina g-hydroxybutánová

„Date rape drug“ (GHBA)

Liečba narkolepsie

Chemosenzor na detekciu GHBA

Kyselina g-aminobutánová

Neurotransmiter (GABA)

Inhibičné účinky na CNS

KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Gastromolekuly

6

Kyselina etánová (octová)

Zoxidované kyslé víno

8% vodný roztok = ocot

Kyselina etándiová (šťaveľová)

Šťaveľ, mangold, rebarbora

Obličkové kamene, artritída

Kyselina 2-hydroxypropánová (mliečna)

Produkt mliečnej fermentácie

Spôsobuje zubný kaz

pKa=3.86

pKa=4.76

pKa1=1.27

pKa2=4.28

Kyselina 2-hydroxy-1,2,3-propán

trikarboxylová (citrónová)

Citrusové plody, Konzervant

E 260

E 330

E 270

pKa1=3.15

pKa2=4.77

pKa3=6.40

KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Senzorické molekuly

7 Kyselina (E)-3-metyl-2-hexénová

Podpazušie, rozkladajúci sa pot

Kyselina 4-etylheptánová

Typický zápach kozy a capa

Kyselina hexánová (kaprová)

Limburger

CO2H

3

2 CO2H2

CO2H2

Kyselina propánová

Ementál

CO2H

KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Drogistické molekuly

8

• Karboxylové kyseliny s počtom uhlíkov C12-C20 sa nazývajú mastné kyseliny (tuky & oleje).

• Soli karboxylových kyselín sú iónové zlúčeniny a tuhé látky dobre rozpustné vo vode (mydlá).

Kyselina p-aminobenzoová (PABA)

Absorbuje v oblasti 290-320 nm

ÚVB filter v opaľovacích krémoch

Oktadekanoát sodný (Stearát sodný)

Emulgátor, vytvára amfifilné micely

Súčasť mydiel a detergentov

9

Nomenklatúra karboxylových kyselín • Systematické (IUPAC) názvoslovie:

- nájdi najdlhší reťazec (najväčší kruh) s -CO2H skupinou,

- pridaj k názvu (cyklo)alkánu príponu –ová

(bez -CO2H skupiny pridaj k názvu príponu –karboxylová),

- očísluj molekulu tak, aby:

- v prípade –ová mal -CO2H uhlík číslo 1.

- v prípade –karboxylová mal a-uhlík C-CO2H číslo 1.

Kyselina benzén-1,2-

dikarboxylová (ftalová)

Kyselina 3,3-dimetyl

butánová

Kyselina butándiová

(sukcínová)

Kyselina (E)-but-2-énová

(krotónová)

Kyselina propénová

(akrylová)

CO2HCO2H

HO2CCO2H

CO2H

CO2H

CO2H

Kyselina o-hydroxybenzén-

karboxylová (salicylová)

Kyselina (R)-2-fenyl

propánová

CO2H

OH

CO2H

10

Štruktúra a elektronické vlastnosti karboxylových kyselín

• Karboxylový uhlík je sp2 hybridizovaný

(trigonálne planárny).

• Dĺžka C=O väzby je rovnaká ako pri

aldehydoch/ketónoch a zároveň

kratšia ako C=C u alkénov.

• Dipólový moment 1.7-1.9 D.

• Formálne sa jedná o kombináciu alkoholu a karbonylovej zlúčeniny, v skutočnosti sa nespráva

ani ako alkohol, ani ako aldehyd/ketón.

• Voľné elektrónové páry C=O a O-H väzieb sú delokalizované, v dôsledku čoho je karboxylový

uhlík menej elektrofilný, ako je tomu pri aldehydoch a ketónoch.

11

Fyzikálne vlastnosti RCO2H – Vodíkové väzby & Bod varu • Karboxylové kyseliny sú ako donormi (O-H), tak aj akceptormi (C=O) vodíkovej väzby.

• V nepolárnych aprotických rozpúšťadlách, ako aj v plynnej fáze vytvárajú karboxylové kyseliny

prostredníctvom intermolekulových vodíkových väzieb príslušné diméry vyššie body varu.

• Nízkomolekulové karboxylové kyseliny (<C6) sú vo všeobecnosti dobre rozpustné v H2O, vyššie

mastné kyseliny sú už skôr lipofilné a rozpúšťajú sa v menej polárnych éteroch a alkoholoch.

Zlúčenina Mól. hmot. Bod varu

CH3COOH 60.0 g/mol 118°C

CH3CH2CH2OH 60.1 g/mol 97°C

CH3COCH3 58.1 g/mol 56°C

CH3CH2CHO 58.1 g/mol 49°C

CH3CH2CH2CH3 58.1 g/mol - 0.5°C

Karboxylové kyseliny

Alkoholy

Aldehydy / Ketóny

Alkány

Bod varu:

12

Fyzikálne vlastnosti karboxylových kyselín – Acidita

• Karboxylové kyseliny majú kyslé COO-H vodíky, ich pKa hodnoty sa pohybujú v rozmedzí 1-5.

• Sú kyslejšie ako alkoholy (pKa ~ 15-17), ale menej kyslé ako minerálne kyseliny (HCl, pKa = -7).

• Vo vode sú RCO2H disociované (ionizované) v miere vyjadrenej rovnovážnou konštantou Ka.

(Napríklad 0.1 M vodný roztok kyseliny octovej je ionizovaný na približne 1.3% (Ka = 1.8 x 10-5)).

Karboxylová

kyselina

Karboxylátový

anión

Dôvodom vyššej acidity RCO2H v porovnaní s ROH je zvýšená stabilita RCO2- voči RO-, nakoľko:

• existuje elektrostatická stabilizácia záporného náboja -I-efektom elektrofilného C=O uhlíka,

• existuje rezonančná stabilizácia záporného náboja jeho delokalizáciou medzi C=O a C-O-.

10-16

10-5

(DG°=91 kJ/mol)

(DG°=27 kJ/mol)

13

Fyzikálne vlastnosti karboxylových kyselín – Acidita Vplyv substitúcie RCO2H (indukčný efekt)

• Substituenty majú významný vplyv na aciditu karboxylových kyselín, kľúčovým faktorom je

(ne)schopnosť stabilizácie vzniknutého záporného náboja RCO2- po deprotonácii RCO2H.

• Stabilizácia môže nastať v dôsledku či už záporného indukčného efektu alebo rezonancie.

• Vplyv -I-efektu na stabilizáciu RCO2- je zrejmý z porovnania pKa halooctových kyselín:

• Vplyv -I-efektu na stabilizáciu RCO2- so zväčšujúcou sa vzdialenosťou významne klesá:

14

Fyzikálne vlastnosti karboxylových kyselín – Acidita Vplyv substitúcie ArCO2H (rezonancia, o-efekt)

• Vplyv rezonancie na stabilizáciu ArCO2- je zrejmý v prípade (substituovanej) kyseliny benzoovej.

• Elektrónovo-akceptorná NO2-skupina spôsobuje zvýšenie acidity, naopak elektrónovo-donorná

MeO-skupina spôsobuje zníženie acidity príslušnej kyseliny voči nesubstituovanej PhCO2H.

+M-effect -M-effect

• Orto-substituované PhCO2H sú vo všeobecnosti kyslejšie ako ich m-/p-deriváty orto-efekt.

• Dôvodom sú zvýšené stérické nároky, ktoré „nútia“ -CO2H skupinu vytočiť sa z roviny kruhu.

• Dôsledkom je strata koplanarity a následné zníženie konjugácie s aromatickým systémom.

R1

R2

OH

O R1

R2

OH

OR1 R2 pKa

CH3 H 3.90

C(CH3)3 H 3.53

CH3 CH3 3.24

Príprava karboxylových kyselín – Oxidácie alkoholov

15

• Oxidáciou primárnych alkoholov silnými oxidačnými činidlami (Cr6+, Mn7+) sa získajú RCO2H.

4 KMnO4

H2O

Primárnyalkohol

Draselná soľ karboxylovej kyseliny

+ H2O + 4 MnO2 + KOHR OH R O-K+

O

Draselná soľ karboxylovej kyseliny

R O-K+

O

Karboxylová kyselina

+ KClR OH

OHCl

3 3

Použitie KMnO4:

2 K2Cr2O7

8 H2SO4

Primárny alkohol Karboxylová kyselina

+ 11 H2O + 2 K2SO4 + 2 Cr2(SO4)3R OH R OH

O

3 3

Použitie K2Cr2O7:

Príprava karboxylových kyselín – Oxidácie aldehydov/ketónov

16

• Analogickou oxidáciou aldehydov/ketónov sa získavajú príslušné (di)karboxylové kyseliny.

+ Strieborné

zrkadlo

Ag0

Tollens:

Jones:

KMnO4:

Benzaldehyd Kyselina benzoová

HNO3:

O HNO3

CO2H

CO2H

Cyklohexanón Kyselina adipová

Príprava karboxylových kyselín – Oxidačné štiepenie alkénov

17

- MnO2

Mechanizmus:

• Oxidáciou alkénov s KMnO4 v kyslom prostredí dochádza najprv k vzniku nestabilného mangánového

esteru, ktorý poskytne príslušné (di)aldehydy. Tie sú in situ zoxidované na (di)karboxylové kyseliny.

Cyklohexén

Kyselina

adipová

Kyselina

pentánová

(E)-Dekán-5-én

2

• Ozonolýzou alkénov dochádza najprv k vzniku nestabilného molozonidu, ktorý rýchlo prešmykuje

na stabilnejší ozonid. Jeho oxidatívnym spracovaním sa získa príslušná (di)karboxylová kyselina.

Cyklohexén Kyselina adipová

Príprava karboxylových kyselín – a-Oxidácie aromátov

18

• Oxidáciou a-uhlíka alkylaromátov sa získajú príslušné karboxylové kyseliny.

Syntetické využitie - výroba sacharínu:

O2, Co2+

200°C

1,4-Dimetylbenzén(p-Xylén)

Kyselina benzén-1,4-dikarboxylová(tereftalová)

HO2C

CO2H

2 KMnO4

H2O

Metylbenzén(Toluén)

Draselná soľ kyselinybenzénkarboxylovej (benzoovej)

CO2-K+

+ H2O + 2 MnO2 + KOH

- H2O

Príprava karboxylových kyselín – Hydrolýza nitrilov

19

• Nitrily (R-C≡N) sú vynikajúcimi prekurzormi na syntézu karboxylových kyselín.

• V kyslom a/alebo bázickom prostredí podliehajú hydrolýze za vzniku RCOOH.

• Samotné nitrily sú dobre dostupné nukleofilnou adíciou CN- na alkyl halidy.

Príprava nitrilov:

Hydrolýza nitrilov:

Príprava karboxylových kyselín – Kyslá hydrolýza nitrilov Mechanizmus

20

Príprava karboxylových kyselín – Grignardova adícia na CO2

21

• Oxid uhličitý je excelentný elektrofil a využíva sa v AdN Grignardových činidiel za vzniku

horečnatých solí karboxylových kyselín. Finálnou kyslou hydrolýzou sa získajú RCOOH.

Mechanizmus:

Príprava karboxylových kyselín – Malónesterová syntéza

22

• C-alkyláciou enolu dimetylesteru kyseliny propán-1,3-diovej sa zavedie požadovaný substituent.

• Bázickou hydrolýzou oboch esterov sa získa disodná soľ, ktorá následne termicky dekarboxyluje.

dimethyl malonate

R-X

MeO-Na+

(pKa 13 resp. 15.9)

Príprava karboxylových kyselín – SEAr fenolu – Kolbe-Schmitt

23

• Zahrievaním fenolátu sodného (100 atm., 125°C) v prítomnosti oxidu uhličitého a následnou kyslou

hydrolýzou disodnej soli sa získa kyselina 2-hydroxybenzoová.

Mechanizmus:

Fenol Kyselina

salicylová Adolph Wilhelm

Hermann Kolbe

(1818-1884)

University of Marburg

Rudolf William Schmitt

(1830-1898)

University of Marburg

(pKa = 10)

24

Reakcie karboxylových kyselín – Klasifikácia

REAKCIE HYDROXYLOVEJ SKUPINY

- s bázami príprava solí

- s kovmi dekarboxylácie

- s CH2N2 príprava metylesterov

- s SOCl2 príprava chloridov

REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY

- AdN-E príprava esterov

príprava amidov

REAKCIE NA a-UHLÍKU

- AdE a-halogenácia

C O

O

H

H

25

Reakcie RCO2H s bázami – Príprava solí • V prítomnosti silných báz sú karboxylové kyseliny deprotonované za vzniku príslušných solí.

R O

O

H-OH+

R O

O-

H2O+

Silná kyselina

(pKa ~ 5)

Slabá kyselina(pKa ~ 16)

K = 1011

26

Reakcie RCO2H s kovmi – Dekarboxylácie • Sodné/draselné soli karboxylových kyselín termicky dekarboxylujú za vzniku uhľovodíkov.

• Hunsdiecker-Borodin: Strieborné soli karboxylových kyselín reagujú s halogénmi za vzniku

nestabilných intermediátov, ktoré termicky dekarboxylujú za vzniku príslušných halidov.

Heinz Hunsdiecker & Cläre Hunsdiecker

(1904-1981) (1903-1995)

University of Göttingen

OH

O NaOH

DT

CH4 + NaHCO3

OH

O

NaOH

DT

+ NaHCO3

27

Reakcie RCO2H s CH2N2 – Príprava metylesterov • Diazometán (CH2N2) metyluje (aj stéricky bránené) karboxylové kyseliny za vzniku metylesterov.

• Najprv dochádza k protonácii CH2N2 karboxylovou kyselinou za vzniku extrémne nestabilného

diazóniového katiónu, ktorý následne eliminuje dusík za súčasného nukleofilného ataku RCO2-.

• Nevýhodou je nízky bod varu CH2N2 (-24°C) a jedná sa o toxický (TLV=0.2 ppm) a výbušný plyn.

• Používa sa vo forme zriedeného éterického roztoku, ktorý sa pripravuje vždy čerstvý a to buď

z N-metyl-N-nitrózomočoviny alebo N-metyl-N-nitrózotoluénsulfónamidu v bázickom prostredí.

Mechanizmus:

Syntetické využitie: Diazald Kit

Generátor CH2N2

(Sigma-Aldrich)

28

Reakcie RCO2H s SOCl2 – Príprava chloridov • Reakciou karboxylových kyselín s tionylchloridom (SOCl2) vznikajú príslušné chloridy kyselín.

• Nukleofilný kyslík –CO2H skupiny atakuje elektrofilnú síru a vzniknutý nestabilný tetraédrický

intermediát je následne protonovaný. Atak Cl- a finálna fragmentácia poskytne chlorid, HCl a SO2.

-

Mechanizmus:

+

29

Reakcie RCO2H s ROH – Príprava esterov • Reakciou karboxylových kyselín s alkoholmi v kyslom prostredí vznikajú príslušné estery.

• Protón zvyšuje jednak elektrofilitu C=O skupiny a jednak schopnosť H2O odstupovať.

• Rovnováhu je možné posúvať v prospech produktu odstraňovaním vody z reakčnej zmesi.

Mechanizmus:

70%

30

Reakcie RCO2H s amínmi – Príprava amidov • Amíny sú nukleofilnejšie a bázickejšie ako ROH, ich reakciou s RCO2H za nízkej teploty vznikajú soli.

• Nakoľko deprotonovaná karboxylová kyselina nie je elektrofilná, amidy nemôžu vzniknúť.

• Riešením je silné zahriatie primárne vzniknutej amóniovej soli, v dôsledku čoho dôjde

k dehydratácii za vzniku želaného amidu. Sú to pomerne drastické reakčné podmienky.

O- NH4+

ODT

OH

ONH3+

O-

OHNH3

+

OH

OHNH2

-H2O

NH2

O

Mechanizmus:

31

Reakcie RCO2H na a-uhlíku – Halogenácia – HVZ • Hell-Volhard-Zelinského halogenácia poskytuje príslušné a-haloderiváty karboxylových kyselín.

Mechanizmus: a) Prvým krokom je AdN-E reakcia RCH2CO2H s kat. PX3 za vzniku acylhalidu.

b) Tautomerizácia acylhalidu a následná SN enolu s X2 poskytne príslušný a-halo-acylhalid.

c) Finálnou hydrolýzou sa získa RCH(X)CO2H, regenerovaný acylhalid a reakcia sa opakuje.

kat.

Br2

Br2 RCO2H

32

Reakcie RCO2H na a-uhlíku – Halogenácia – HVZ (Hell - Volhard - Zelinskij)

Karl Magnus von Hell

(1849-1926)

Technical University of

Stuttgart

Jacob Volhard

(1834-1910)

Universität Halle

Nikolaj Dmitrijevič

Zelinskij

(1861-1953)

University of Moscow