prevention)mother)to)child) transmission)of)hiv · 2018-04-08 · azt/3tc/nvp 6...
TRANSCRIPT
Prevention Mother to Child Transmission of HIV
Assoc.Prof.Pope KosalaraksaDepartment of PediatricsFaculty of MedicineKhon Kaen University
Objectives
• ทราบเปาหมาย หลกการและวธการยตการถายทอดเชอเอชไอว
จากแมสลก
• ทราบแนวทางการดแลหญงตงครรภทตดเชอเอชไอวและการ
ปองกนการตดเชอจากแมสลก
• ทราบแนวปฏบตเพอการวนจฉยการตดเชอในเดกทเกดจากแมทตดเชอเอชไอว
Global goal มงสการยตการถายทอดเช4อเอชไอวจากแมสลกภายในปพ.ศ. 2558
• Global Target #1: ลดจำนวนเดกตดเชอเอชไอวรายใหมจากเดม 90%
• Global Target #2: ลดจำนวนแมเสยชวตจากเอดสจากเดม 50%
• ลดอตราการถายทอดเชอเอชไอวจากแมสลก
o <5% ในประชากรทกนนมแม
o <2% ในประชากรทกนนมผง
-‐Treatment as prevention-‐Negative prevention
Family planning
-‐Early ANC / Dx-‐Maternal/baby
ART-‐Good delivery
-‐No BF
-‐Early infant Dx and Rx-‐Postpartum ART-‐Family planning
-‐Treatment as prevention-‐Negative prevention
Family planning
-‐Early ANC / Dx-‐Maternal/baby
ART-‐Good delivery
-‐No BF
-‐Early infant Dx and Rx-‐Postpartum ART-‐Family planning
การใหยาตานไวรส สามารถปองกนการตดเช8อแกคนอนได จงตองรบวนจฉยการตดเช8อในคใหไดเรวท Dสด และใหการรกษาทนท
Cohen MS. NEJM 2011;1-‐13.
Study ArmOverallNumber Infections
LinkedNumber Infection
s*
Follow-up (PY)
Immediate 4 1 1,585
Delayed 35 27 1,567
p value <0.0001 <0.001
การใหยาตานไวรสทนท สามารถลดการตดเชอแกค
นอนได 96% เทยบกบการรอรกษาเมอ CD4 ตำแลว
Treatment As Prevention
ชาย หญง ทางเลอก
ไมตดเช*อ ตดเช*อ 1. การฉดอสจเขาชองคลอดดวยตนเอง2. การชวยมบตรโดยใชเทคนคในหองปฏบตการ3. เพศสมพนธวนไขตกกรณฝายหญงมระดบ VL<50 cpm อาจใชวธอLนรวมดวย
ไดแก การใชยาตานไวรสปองกนกอนสมผสเช*อ, การขลบหนงหมปลายอวยวะ
เพศชาย
ตดเช*อ ไมตดเช*อ 1. การชวยเจรญพนธโดยใชอสจบรจาค2. การชวยเจรญพนธหลงการลางอสจ3. เพศสมพนธวนไขตกกรณฝายชายมระดบ viral load <50 cpm อาจใชยาตาน
ไวรสปองกนกอนสมผสเช*อรวมดวย
ตดเช*อ ตดเช*อ 1. การชวยเจรญพนธหลงการลางอสจ2. การฉดอสจเขาชองคลอดดวยตนเองในชายทLมระดบ VL <50 cpm
3. เพศสมพนธวนไขตกเมLอท*งคมระดบ VL <50 cpm
ทางเลอกในการทาใหเกดการต*งครรภในครอบครวผตดเช*อ
การวางแผนมบตรสำหรบผตดเชอและครอบครว
Timing and Rates of MTCT
Source: De Cock KM, et al. JAMA. 2000; 283 (9): 1175-82Kourtis et al. JAMA 2001; DeCock et al. JAMA 2000
รอยละของการตดเช*อในรายทLไมไดใหนมแม 15-30 %
รอยละของการตดเช*อในรายทLใหนมแมนาน 6 เดอน 25-30 %
รอยละของการตดเช*อในรายทLใหนมแมนาน 18-24 เดอน 30-45 %
In utero
During labor
4% 12%
Post partum through breastfeeding
1%
0-‐14 wk 14-‐36 wk36 wk -‐labor
Delivery
8% 7%
0-‐6 month 6-‐24 month
3%
ปจจยทDเพDมความเสDยงตอการตดเช4อเอชไอวจากแมสลก
ระหวางต4งครรภ
• ในแมท&มระดบไวรสในเลอดสง เชน ตดเช*อระหวางต*งครรภ มระยะภมตานทานบกพรองมาก
• ในแมทLมการตดเช*อแทรกซอน ท* งแบคทเรย ไวรส ปรสต เชนมาลาเรย
• ในแมทLขาดอาหาร
ระหวางคลอด
• ในรายท&หญงต=งครรภมระยะโรคเปนเอดสและถงน=าแตกนานกวา 4 ช&วโมง
• คลอดโดยวธทLมบาดแผลหรอมการสมผสเลอดและสLงคดหลLงมาก• มการตดเช*อของรกหรอถงน*าครL า
ปจจยทDเพDมความเสDยงตอการตดเช4อเอชไอวจากแมสลก
หลงคลอด
• ในแมท&ตดเช=อระหวางใหนมบตรหรอมระดบไวรสในเลอดสง
• ในเดกท&กนนมแม โดยเฉพาะชวง 6 เดอนแรก หรอกนนมแมนาน
• ในเดกทLกนท*งนมแมและนมผสม• ในแมทLเตานมอกเสบ หรอเดกทLมแผลในปาก
• ในแมทLใหนมบตรและมการขาดอาหาร
โอกาสในการถายทอดเช4อเอชไอวจากแมสลกในชวงกอนคลอดและระหวางคลอด โดย
แบงตามสตรยาตานไวรสทDแมไดรบและระดบ CD4 ในแม (The UNAIDS reference group on estimates, modelling and projections)
22%
12%
2% 0.5%
37%
27%
4%
15%
2% 2%
0%5%
10%15%20%25%30%35%40%
No prophylaxis sd NVP Option A Option B HAART HAART (before pregnancy)
CD4 not specific CD4<200 CD4 200-‐350 CD4 >350Rollins N et al. STI 2012
Incident peripartum infections with no ARV prophylaxis (range of reported transmission probabilities) = 30% (13-‐30%)
ความเสยงตอการตดเชอเอชไอวจากแมสลกสามารถลดตำกวารอยละ 2 ไดหากใหยาสตร HAART และกนนม
ผสมแทนนมแม
สถานการณการปองกน HIV จากแมสลก การวนจฉย
การตดเช*อเอชไอวในทารกและการรกษาทารกทLตดเช*อ
เอชไอวในประเทศไทย
การฝากครรภในหญงไทย
• หญงตงครรภทวไปมอตราฝากครรภ > 95%
– 47% มาฝากครรภกอนอายครรภ 12 สปดาห*
– 99% ของหญงตงครรภไดรบการฝากครรภอยางนอย 1 ครง และ 80% ฝากครรภอยางนอย 4 ครง*
• หญงตงครรภทตดเชอเอชไอวมอตราการฝากครรภ 87%** (No ANC 10-‐15%)
– รอยละ 73 รวาตดเชอเอชไอว ในตอนทมาฝากครรภ***– 50% มาฝากกอนอายครรภ 19 สปดาห**– เกอบ 1 ใน 4 มาฝากครรภหลงอายครรภมากกวา 28 สปดาห– ประมาณครงหนง มระดบ CD4 <350 ตว/ลบ.มม
– ประมาณ 80%ไดตรวจ CD4 กอนคลอด
แหลงขอมล * รายงานแมและเดก กรมอนามย 2553 **การประเมนผลโครงการ
PMTCT 2552 กรมอนามย***Teeraratkul. JAIDS 2005;36:206-12
2543 2546 2547 2550 2553 2557
พฒนาการของนโยบายและแนวทางการปองกนการตดเช8อเอชไอวจากแมสลกในประเทศไทย
ยาตาน
PMTCT ลก ยาลก AZT x 4 สปดาห
AZT x 4 สปดาห หรอ
AZT/3TC 4-6 สปดาห +NVP 2-4 สปดาห
AZT x 4 สปดาห หรอ
AZT/3TC/NVP 6 สปดาห
ยาตาน
PMTCT แม
การใหยาสตรสน
(AZT 34 สปดาห)
AZT 28
สปดาห+ NVP 1 ครง
HAARTในหญง
ตงครรภตดเชอทกราย(14 wks) และใหยาตอ
ตามขอบงช
HAART ทกราย เรมยาทนท
และใหยาตอเนองหลงคลอดทกรายทสมครใจ
AZT 28 สปดาห
+ NVP 1 ครงและ HAART
ตามขอบงช
การใหการปรกษาเพอตรวจหาการตดเชอโดยสมครใจและเปนความลบ(VCT)
-การใหการปรกษาแบบคVCT
- นมผง (12 เดอน) - นมผง (18 เดอน)นม
DNA PCR ในทารก
- การตรวจหาการตดเชอเอชไอวในเดกทเกดจากแมตดเชอโดยวธแอนตบอดท 12-18 เดอน
DNA PCR ตามความเสยงทารกการวนจฉย
ในทารก
2536-‐2543 VCT และนมผสมสำหรบเดกทเกดจากแมตดเชอ 12 เดอน
MTCT Rates (PCR positive & Weighted Average)
Analyzed date Feb 13, data cutoff Dec 2012
Exposed Infants 3179 3444 3366 3772 3802PCR+ 122 111 110 91 80
3.8%3.2% 3.2%
2.4% 2.1%
4.6%3.9%
2.9% 2.7%
0.0%
1.0%
2.0%
3.0%
4.0%
5.0%
2008 2009 2010 2011 2012% Tr -‐ PCR-‐ NAP %Tr -‐ weighted average
HAART for All(Boosted PI-‐based HAART �70-‐80%)
Elimination of mother to child HIV transmission Target 2016: <2%
การใหยาตานไวรสเพ9อปองกนการถายทอดเช@อจากแมส ลก
• หญงต @งครรภท 9ตดเช @อเอชไอวและคท 9ทราบผลเลอดทกรายควรไดรบการใหการปรกษาเร 9องประโยชนของยาตานไวรสผลขางเคยงของยาและความสาคญของการกนยาอยางสม9าเสมอ
• เร 9มยาไดทนทโดยไมคานงถงระดบ CD4 และอายครรภ
การใหยาตานไวรสเพ Dอปองกนการถายทอดเช8อจากแมสลก กรณทD 1: หญงต 8งครรภทD ไมเคยไดรบยาตานไวรสกอนเร Dมต 8งครรภ
กอนคลอด เรDมยาทนทโดยไมคานงถงระดบ CD4
ระหวางคลอดหลงคลอด
แม ทารก
สตรแรกทDแนะนา:TDF/FTC+EFV หรอ TDF + 3TC + EFVสตรทางเลอก#:AZT + 3TC + LPV/r หรอ TDF+3TC+LPV/r หรอ TDF/FTC+LPV/r
ใหยาชนดเดม + AZT 300 mg ทก 3 ชม. หรอ600 mg คร 8งเดยวจนคลอดเสรจ
(VL<50 cpm งด AZT ได)
ใหยาตอหลงคลอดในหญง ต 8งครรภทกราย
AZT syrup 4 mg/kg ทก 12 ชม. นาน 4 สปดาห
(เรDมภายใน 1 ชม. หลงคลอดดทDสด)
*หมายเหตหากคลอดจากแมทDเสDยงสง เดกควรไดรบยา 3 ตว
# ในกรณท9มอยางนอย 1 ขอตอไปน@: • มประวตสามของหญงต @งครรภรบการรกษาดวยยาตานไวรสและสงสยการด @อยา เชน กนยาไมสม9าเสมอ มผล HIV VL> 50 copies/mL หรอไมมผล HIV VL • หญงต @งครรภเคยรบยาสตรAZT + single dose NVP มากอนหรอเคยไดรบยาสตรNNRTIs-‐based HAART มากอนและหยดยาไปกอนต @งครรภ หรอตรวจพบการด @อยาตานไวรสกลมNNRTIs มากอน• หากมประวตเสยงขางตน แนะนำใหเรมดวยสตร ทางเลอก TDF/FTC (หรอ TDF+3TC) + LPV/r หรอ AZT + 3TC + LPV/r และ
ตรวจ HIV genotype (RT gene) (โดยไมตองรอผล กอนเรมรกษาดวยยาตานไวรส (สามารถสงตรวจไดทโรงพยาบาลรามาธบด) หาก
ผลการตรวจพบวาไมดอตอยาสตร NNRTI สามารถปรบสตรยาตานไวรสเปนสตรพนฐาน (NNRTI) ไดหลงคลอด สำหรบหญง
ตงครรภทไมมประวตเสยงตอการดอยาใหพจารณาตรวจการดอยา RT genotype ในสถานททมความพรอม
การใหยาตานไวรสเพ9อปองกนการถายทอดเช@อจากแมสลก
กรณทD 2: หญงต @งครรภท9 เคยไดรบยาตานไวรสกอนเร 9มต @งครรภ
กอนคลอด ระหวางคลอด
หลงคลอดแม ทารก
ใชสตรทDทาใหระดบ VL < 50 copies/mLกรณทDใช EFV แมจะ อยในชวงไตรมาสแรก สามารถใชยาสตรเดมตอได
ใหยาชนดเดม + AZT 300 mg ทก 3 ชม. หรอ 600 mg คร 8งเดยวจนคลอดเสรจ
(VL<50 cpm งด AZT ได)
ใหยาสตรเดมกอนเปลDยน หรอปรบสตรยาตามแนวทางการดแลรกษาผใหญ
AZT (syr) 4 mg/kg ทก 12 ชม. นาน 4 สปดาห
(เร Dมภายใน 1 ชม. หลงคลอดดท Dสด)
*หมายเหตหากคลอดจากแมท Dเส Dยงสง เดกควรไดรบ
ยา 3 ตว
กรณหญงต @งครรภท9แมจะไดรบยาตานไวรสขณะต @งครรภมานานกวา 12 สปดาหแลว แตกนยาไมสม9าเสมอหรอมVL ในชวง >32 สปดาห >1000 copies/mL ใหสงเสรมวนยการกนยา ถาสงสยด@อยาเจาะตรวจหาการด@อยา และพจารณาเพ9มยา raltegravir (400 มก.) กนเชา-‐เยน เพ9มเตมจากสตรยาปกต เพ9อลดระดบไวรสไดเรวและอาจชวยลดโอกาสถายทอดเอชไอวจากแมส ลกได โดยปรกษาผเช9ยวชาญถงสตรยาท9เหมาะสมหลงคลอดตามผลการตรวจด@อยา
กรณทD 3:ไมไดรบการฝากครรภ (no ANC) และไมไดยาตานหรอเสDยงสงเสDยงสง: VL > 50 copies/mL เม Dออายครรภ 34-‐36 สปดาห หากไมมผล VL ใกลคลอด มประวตตอไปน 8: กน ART <12 สปดาหกอนคลอด, poor adherence
สถานการณ No ANC
กอนคลอด
ระหวางคลอด
หลงคลอด เสDยงสงทกราย
แม
ทารก
คาดวาจะคลอดใน 2 ชม
-‐ AZT 600 mg คร 8งเดยว
ในผปวยทDสมครใจกนยาตอหลงคลอดไดอยางตอเนDองสมDาเสมอ ใหยาตามแนวทางการดแลรกษาผใหญ
AZT (syr) 4 mg/kg ทก 12 ชม. + 3TC (syr) 2 mg/kg ทก 12 ชม.+ NVP (syr) 4 mg/kg ทก 24 ชม. นาน 6 สปดาห
คาดวาไมนาจะคลอดภายใน 2 ชม.
-‐
AZT 300 mg ทก 3 ชม. หรอ 600 mg คร 8งเดยว + NVP 200 mg ชวงเจบครรภคลอด (SD NVP)
การใหยาตานไวรสเพ9อปองกนการถายทอดเช @อจากแมสลก
เนนความสาคญของการตรวจคดกรองเอชไอว ซฟลส และตบอกเสบบ ในแมทDไมไดรบการฝากครรภ
การหยดยาหลงคลอด
• เฉพาะกรณทDผปวยไมสามารถกนยาไดตอเนDองสมDาเสมอ หากจาเปนตองหยดยา หลงคลอด ใหปฏบตดงน8 – หากไดยา LVP/r-‐based HAART กอนคลอดสามารถหยดยาทกชนดพรอมกนไดเลย
– หากไดยา TDF/FTC/EFV หรอ TDF+3TC+EFV กอนคลอดใหหยด EFV กอน โดยใหTDF/FTC หรอ TDF+3TC ตออก 14 วน
หลกในการดแลทารก
ทเกดจากแมทตดเชอเอชไอว
1. ปองกนการตดเชอใหดทสด
2. ทำใหเดกมสขภาพแขงแรง
3. รบวนจฉยโรคใหเรวทสด เพอเรมยาตานไวรส
โดยเรว จะไดมรางกายแขงแรง สตปญญาปกต
และมโอกาสหาย
การใหนมลก ทำใหทารกตดเชอได 7-10%
• ไมเลยงลกดวยนมแม
• ใหใชนมผงทดแทนนมแม (กระทรวงใหฟร)
• และหามใหนมแมสลบกบนมผง
การตรวจวนจฉยการตดเชอในทารก ตองทำใหเรวทสด
และเรมรกษาเดกทตดเชอดวย AZT/3TC/LPV/r ใหเรวทสด
0 1 mo 2 mo 4 mo .................12-18 mo age
ความเสยงทวไป AZT
PCR 1 PCR 2 HIV antibody
เรม AZT+3TC+LPV/r
เรม AZT+3TC+LPV/r
เรม AZT+3TC+LPV/r
PCR+ at 1 mo
PCR+ at 2 mo
PCR+ at 4 mo
ความเสยงสง: No
ANC, ARV<4wk, poor adherence,
VL>50 at delivery
+/- PCR 1 PCR 2 PCR 3 HIV antibody
AZT/3TC/NVP
– ถาเสยงสง ใหเกบเลอดใสกระดาษกรองไว สงเหมอน ตรวจไทรอยดเมอแรกเกด
– หากผล PCR เปนบวก ควรรบตรวจซำทนท
PCR- at 1 mo หยดยา AZT/3TC/NVP ได
การเรมใหยาตานไวรสทกระยะมประโยชน จนถงอาย 48 ชม.Transmission Rate in NY State, 1995-97
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%
No AZT Rx
Babies <48 hr-old
Antepartum
Transmission Rate
n=237
n=38
n=86
n=423
Timing of AZT Initiation
Wade, et al. NEJM 1998
Babies >48 hr-old
6%
9%
18%
20%
ควรใหยาในทารกทอายนอยกวา 48 ชม.เสมอ ไมวามารดาจะไดรบ
ยามากอนหรอไมกตาม
Aim for ART in different age groups
• Newborn babies:
– Able to stop treatment: functional CURE
– Preserve brain and growth
– Prevent OI
• Children:
– Preserve growth and quality of life
– Prevent long-term complications and prognosis
• Adolescents:
– Preserve normal life: life-style, education, career, sex, family, self-esteem
– Prevent long-term complications and prognosis
– Contribution to society/country/no spreading of HIV
ทาไมตองรบวนจฉย และเรDมการรกษาในทารกเรวทDสด
หวงตอไปหยดยาได อาจหาย หวงผลรอดชวตและสขภาพด ฉลาด
VISCONTI 14 pts
Mississippi baby
CHER รกษาท 6-‐12 week ตายลดลง 76%
รกษาเรวม neurodevelopment ดกวา
รายงานเดกในรฐMississippi: Functional Cure of HIV
Persaud D, 2013 CROI, Abstract 48LB
Mississippi Baby
Persaud D, 2013 CROI, Abstract 48LB
At 46 month VL 16, 750 copies/ml
UndetectableVLfor 28 months after off Rx
แตการทสามารถหยดยาไดถง 2 ป เปน
เรองทนาทง และอาจนานกวานได ถา
รกษาเรวขน
Prognosis
• มโอกาสทDจะมอายยนยาวใกลเคยงคนท Dวไป หากไดรบการดแลรกษาทDเหมาะสม
• They can live normal life but at a higher risk
of some chronic/degenerative diseases
BMJ 2011;343:d6016 doi: 10.1136/bmj.d6016
การรกษาตงแตระดบ CD4 ยงสง ทำใหมอายยนยาวใกลคนปกต (เดกนาจะคลายผใหญ) การรกษาลาชาทำใหอายสนลงUK Collaborative HIV Cohort Study
อายขยของผทมอาย 20-65
ปทไดเรมยาตานไวรสในป2000-8 ตามจำนวน CD4
cell ณ เมอเรมยาตานไวรส
เทยบกบประชากรของ UK
(2000-6 หญงและชาย)
Thank you
11.2% 10.2%
4.5%5.3%
3.9%3.1%
2.3% 1.9%
8.6% 8.1%
2.8% 3.0% 3.2%2.4%
1.7% 1.6%0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Mothe
r-‐to-‐child HIV
tran
smission rate
Adjusted MTCT rate* MTCT rate by DNA PCR
PHOMS sentinel provincial data, 2001-‐2007 (2001 = 4 provinces; 2004 = 14 provinces)
National AIDS Program data2008-‐2015, all provinces
Short-‐course AZT implemented
WHO option A(AZT+singledose NVP)
WHO option B(HAART)
WHO option B+(lifelong HAART)
*2001-‐2007: estimates of MTCT transmission for women not reported in PHOMS; 2008-‐2012: global AIDS response report 2008-‐2012; 2013-‐2015: SPECTRUM version 5.4
Rate of MTCT of HIV and timeline for introduction of MTCT prevention regimens, Thailand 2001–2015
(Lolekha r et al, MMWR 2016)
MTCT rate >20% in mid 1990
สาเหตหลกของการตดเช8อเอชไอวจากแมสลก รายใหมในไทย ปพ.ศ. 2558
• หญงต 8งครรภทDตดเช8อเอชไอวมาฝากครรภชา คามธยฐานของอายครรภทDมาฝากครรภอยท D19 สปดาห
• รอยละ 8 ของหญงต 8งครรภทDตดเช8อเอชไอวไมไดรบบรการฝากครรภ
34
27
1513
7
2 1 10
5
10
15
20
25
30
35
40
Late presenter/no
ANC
poor adherence+/-‐resistance
incidence service delivery
stigma lost F/U
Breast feeding ARV side effect
invasive delivery
PROM and BBA
%
ACC database, case investigation form, MOPH as of Jan 10, 2016
Thai Guidelines 2014: วธคลอดวธคลอด ขอพจารณา
การคลอดทางชองคลอด
� หลกเลยงการเจาะถงนำครำ (artificial rupture of membranes)
� หลกเลยงภาวะนำเดนเกน 4 ชวโมงกอนคลอด
� หลกเลยงการทำหตถการทอาจจะทำใหเดกไดรบบาดเจบหรอเสยงตอการสมผสเลอดแม
การผาทองคลอด
ผาทองคลอดกอนการ
เจบครรภคลอด (elective
caesarean section) หรอ
การผาทองคลอดเมอปาก
มดลกเปดนอยกวา 4 ซม.
พจารณาทอายครรภ 38 สปดาห เพอลดความเสยงภาวะเจ บครรภ และน ำเดนก อนคลอด ในกรณ
ดงตอไปนโดยตองมอายครรภทเชอถอไดและในสถานททมความพรอมในการทำการผาตดคลอด
� มอายครรภ 38 สปดาหแลวและมระดบ VL ขณะอายครรภ 36 สปดาห >1,000 copies/mL
� ในรายทรบประทานยาไมสมาเสมอ หรอมาฝากครรภชา ทำใหไดร บยาตานไวร สน อยกว า 4-12
สปดาห โดยไมรระดบ VL
� ผปวยทไมเคยไดรบการฝากครรภมากอน
� ผมความเสยงทจะตองไดรบการผาตดคลอดบตรตามขอบงชทางสตกรรม
การผาตดคลอดบตรแบบ
เรงดวน (emergencyC/S)
� ในหญงตงครรภทเรมมอาการเจบครรภและมนำเดนแลวสามารถทำไดตามข อบ งช ทางสตกรรม
กรณนการตดเชอเอชไอว จากแมสลกยงไมชดเจนวาแตกตางจาก การคลอดทางชองคลอด
1. หามใหยา methergin ในผปวยทไดรบสตรยาตานไวรสทมยา Protease inhibitor หรอ EFV
2. ผปวยทกรายทDจะผาตดคลอดแนะนาใหยา AZT 600 mg คร4งเดยว (และยา NVP 200 mg คร4 งเดยว ในกรณครรภเสDยงสง)
อยางนอย 4 ชDวโมงกอนเรDมผาตด