Prof. MUDr. Juraj Payer, CSc.

V. Interná klinika Lekárskej fakulty UK Univerzitná nemocnica Bratislava

DEFINÍCIA, PATOFYZIOLÓGIA A KLASIFIKÁCIA

Osteoporóza

Definícia osteoporózy

•  Osteoporóza je systémové ochorenie skeletu charakterizované úbytkom kostnej hmoty a poruchou mikroarchitektúry kostného tkaniva, čoho následkom je zvýšená fragilita kostí a náchylnosť k zlomeninám

NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA. 2001;285:785–795.

Anatómia skeletu

•  Kostra človeka je dynamický orgán pozostávajúci z viac ako 200 kostí, ktoré majú mechanickú, ochrannú a metabolickú funkciu

•  Dva typy kostí: –  Kortikálna kosť (~ 80% celkovej kostnej masy) –  Trabekulárna kosť (~ 20% celkovej kostnej masy)

Femur

Trabecular bone Cortical

bone

Periosteum

Haversian system

Vertebrae

Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11.

Distribúcia kortikálnej a trabekulárnej kosti

Thoracic and 75% trabecular Lumbar Spine 25% cortical

Femoral Neck 25% trabecular 75% cortical

Hip Intertrochanteric Region 50% trabecular

50% cortical

1/3 Radius >95% Cortical

Ultradistal Radius 25% trabecular

75% cortical

Zdravá kosť Rovnováha medzi kostnou resoprciou a kostnou formáciou

Baron R. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed. 2003;1-8. Raisz LG. J Clin Invest. 2005;115:3318-3325.

Resorp'on(10days)

Reversal

Stromalandboneliningcells

Osteoid

PreosteoblastsForma'on:3month

Mineralization

Activation

Res'ng

Stromalandboneliningcells

Osteoclasts

Apopto4cOsteoclasts

Osteoblasts

When bone turnover is increased, bone loss

dominates

Lanham-New SA. Proc Nutr Soc. 2008;67: 163-176; Burger H, et al. Am J Epidemiol 1998;147: 871-879; Recker R, et al. J Bone Miner Res 2000;15:1965-1973; Sambrook P, et al. Baillieres Clin Rheumatol 1993;7: 445-457; Weaver CM, et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders

of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:206-208.

Zmeny kostnej remodelácie podmienené vekom

Onset of Menopause*

Attainment of peak bone mass

Bon

e M

ass

Age (years) 10 20 40 50 60 70 80 30 0

Formation >

Resorption

Peak bone mass

Resorption >

Formation

Bone loss

* Menopause occurs for approximately one year period during this timeframe

Looker, A.C., et al. Osteoporos Int 1998 8:468-89, with permission from Springer-Verlag.

Úbytok kostnej hmoty sa týka žien aj mužov …

Typy osteoporózy

•  Primárna osteoporóza –  postmenopauzálna (1. typ, rýchloobratová)

–  senilná (2. typ, nízkoobratová)

•  Sekundárna osteoporóza •  Idiopatická osteoporóza

–  u premenopauzálnych žien a mladých mužov.

•  Idiopatická juvenilná osteoporóza

Payer J., Rovenský J., Killinger Z. Lexikón osteoporózy. SAP 2007

Ženy: 10-20% ; Muži: 45-60%

Genetic (congenital)

• Cystic fibrosis

• Ehlers-Danlos syndrome

• Glycogen storage disease

• Gaucher disease

• Hemochromatosis

• Homocystinuria

• Hypophosphatasia

• Idiopathic hypercalciuria

• Marfan syndrome

• Menkes steely hair syndrome

• Osteogenesis imperfecta

• Porphyria

• Riley-Day syndrome

• Hypogonadal states

Hypogonadal states

• Androgen insensitivity

• Anorexia nervosa/bulimia

• Female athlete triad

• Hyperprolactinemia

• Panhypopituitarism

• Premature menopause

• Turner syndrome

• Klinefelter syndrome

Endocrine

• Acromegaly

• Adrenal insufficiency

• Cushing syndrome

• Estrogen deficiency

• Diabetes mellitus

• Hyperparathyroidism

• Hyperthyroidism

• Pregnancy

Deficiency states

• Calcium deficiency

• Magnesium deficiency

• Protein deficiency

• Vitamin D deficiency

• Bariatric surgery

• Celiac disease

• Gastrectomy

• Malabsorption

• Malnutrition

• Parenteral nutrition

• Primary biliary cirrhosis

Inflammatory diseases

• Inflammatory bowel disease

• Ankylosing spondylitis

• Rheumatoid arthritis

Hematologic and neoplastic

• Hemochromatosis

• Hemophilia

• Leukemia

• Lymphoma

• Multiple myeloma

• Sickle cell anemia

• Systemic mastocytosis

• Thalassemia

• Metastatic disease

Drug-induced

• Anticonvulsants

• Antipsychotic drugs

• Antiretroviral drugs

• Cyclosporines and tacrolimus

• Cytotoxic drugs

• Furosemide

• Glucocorticoids

• GnRH analogs

• Heparin

• Lithium

• Selective serotonin reuptake inhibitors

• Thyroxine (excessive)

Miscellaneous

• Alcoholism

• Amyloidosis

• Congestive heart failure

• Depression

• Chronic renal disease

• HIV disease/AIDS

• Immobility

• Multiple sclerosis

• Organ transplantation

• Sarcoidosis

• Weightlessness

Príčiny sekundárnej osteoporózy

Hlavné príčiny sekundárnej osteopoózy

•  Endokrinné príčiny •  M. Cushing, Hypertyreóza, Hyperprolaktinémia, Hypokorticizmus,

Hypogonadizmus, Deficit GH, Diabetes mellitus

•  Gastrointestinálne poruchy (IBD)

•  Nádorové ochorenia

•  Liekmi indukovaná

Wasnich RD: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999

50 60 70 80

stavce

proximálny femur

predlaktie

40

30

20

10

vek (roky)

ročn

á in

cide

ncia

(100

0 ži

en)

Incidencia osteoporotických zlomenín (ženy > 50 rokov)

EPIDEMIOLÓGIA A DOPADY Osteoporóza

Osteoporóza a jej dopad

•  Výskyt fraktúr – takmer každá druhá žena po 50. roku života utrpí niektorú z osteoporotických fraktúr (predlaktie, chrbtica, proximálny femur)

•  Stúpajúci trend fraktúr krčku femuru v EÚ počas 4 rokov o 25%

•  Nárast výdavkov na liečbu v EÚ počas 3 rokov o 33%

•  Osteoporóza ako jedna zo zdravotných priorít Európskeho parlamentu

•  DEKÁDA KOSTÍ A KĹBOV (WHO)

Údaje NOF, Siris, E. a spol. JAMA,12, 2007

Osteoporotic Fractures in Women: Comparison with Other Diseases

Riggs BL, Melton LJ. Bone 1995 Heart and Stroke Facts, 1996, American Heart Association

Cancer Facts & Figures, 1996, American Cancer Society

1 500 000*

500

1000

1500

2000 *annual incidence all ages † annual estimate women 29+ ‡annual estimate women 30+ §1996 new cases, all ages

513 000†

228 000‡ 184 300§ 750 000 vertebral

250 000 other sites

250 000 forearm

Heart Attack

Stroke Breast Cancer

Ann

ual i

ncid

ence

x 1

000

Následky osteoporózy

•  Akútna & chronická bolesť

•  Potiaže s dýchaním

•  Problémy so zažívaním

•  Depresia

•  Dlhotrvajúca opatrovateľská starostlivosť

•  Chirurgické komplikácie

•  Zvýšená úmrtnosť

Fraktúry asociované s morbiditou

Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S

40%

Neschopnýchôdzebezpomoci

30%

Trvaláinvalidita

20%

Smrťdo1roku

80%

Pacien

E(%

)

NeschopnýbežnýchdennýchakEvítvyžadujúcich

ošetrovateľskústarostlivosť

DIAGNOSTIKA Osteoporóza

DIAGNOSTIKA osteoporózy a jej úskalia

•  Myslieť na možnosť osteoporózy

– klinický obraz ev. rizikový profil pacienta

•  Kostná denzitometria (DXA, SXA, USG)

•  RTG diagnostika

•  Laboratórne vyšetrenie (markery kostného obratu)

•  FRAX

Anamnéza

•  Strata výšky v cm

•  Neobjasnené bolesti chrbta, údaj o zaguľatení chrbta

•  anamnéza predčasnej menopauzy

•  Prekonaná fraktúra v minulosti

•  Rodinná anamnéza fraktúr, hlavne krčku femuru

•  Lieky a ochorenia vedúce k osteoporóze

•  Nedostatočný príjem kalcia v strave

•  Sklon k pádom

Rizikové faktory

•  deficit estrogénov: –  predčasná menopauza (< 45 rokov) –  prolongovaná sekundárna amenorrea (>1 rok) –  primárny hypogonadizmus

•  liečba kortikoidmi –  dávkou ≥ 5 mg Prednisonu, ktorej trvanie sa predpokladá viac ako 3

mesiace je indikáciou na zmeranie kostnej denzity ešte pred zahájením liečby

•  anamnéza zlomenina krčka stehennej kosti u matky,

•  nízky body mass index (BMI < 19 kg/m2)

•  významná strata výšky, alebo torakálna kyfóza, •  chronické užívanie liekov

–  antikoagulanciá, antiepileptiká, tyroidálne hormóny, imunosupresíva, cytostatiká

Vestník MZSR, Čiastka 9 - 16 Dňa 1. marca 2006 Ročník 54

Rizikové faktory

•  všetky ochorenia asociované s osteoporózou: –  anorexia nervosa –  malabsorbcia –  primárna hyperparatyreóza –  difúzne ochorenia spojiva –  reumatoidná artritída –  chronické zápalové ochorenia čreva –  post-transplantačný syndróm –  chronická renálna insuficiencia –  hypertyreóza –  prolongovaná imobilizácia –  Cushingov syndróm –  chronické hepatopatie –  myeloproliferatívne ochorenia –  genetické a iné metabolické ochorenia kostí,

Vestník MZSR, Čiastka 9 - 16 Dňa 1. marca 2006 Ročník 54

Objektívny nález

•  vek

•  výška, váha (BMI < 19)

•  prítomnosť hrudnej kyfózy

•  vzdialenosť rebrá-panva menej ako 2 prsty

•  vzdialenosť tylo-stena viac ako 0 cm (obrázok ďalej)

•  kožné riasy

•  rozpätie rúk versus výška

Amanda D. Green. JAMA 2001 vol.292(23)

Physical examination

Denzitometria – zlatý štandard dg

•  Kostná denzita vykazuje veľmi úzku koreláciu s rizikom fraktúry.

•  Význam má aj kvalita kostnej hmoty!

•  Vzťah kostnej denzity ku fraktúre je obdobný ev. ešte viac vyznačený ako vzťah vysokého tlaku k NCMP.

•  Pomáha stanoviť diagnózu osteoporózy (WHO)

•  Pomáha stanoviť závažnosť zníženia denzity (kvantifikácia kostnej denzity)

•  Znížená hodnota BMD na úroveň osteoporózy nemusí znamenať automaticky diagnózu primárnej osteoporózy.

Normalbonedensity

Osteopenia

T‐score ‐1.0

‐2.5

Osteoporosis

Payer J., Killinger Z., et al. Osteoporóza, Herba 2012

Diagnostické kritériá podľa WHO

•  T-score vyjadruje počet štandartných odchyliek od denzity mladých zdravých jedincov rovnakého pohlavia. U postmenopauzálnych žien a mužov nad 50 rokov.

•  U zdravých premenopauzálnych žien a mužov pod 50 rokov ako aj u detí sa používa Z-score.

T-score NORMA -1.0 a viac OSTEOPÉNIA Medzi -1.0 a -2.5 OSTEOPORÓZA -2.5 a menej ŤAŽKÁ OSTEOPORÓZA -2.5 a menej + fraktúra

World Health Organization. Technical Report Series 843; WHO, Geneva.1994. Kanis JA et al. J Bone Miner Res. 1994;9:1137.

Význam merania BMD

•  pomáha v predikcii rizika fraktúr

•  pomáha v monitorovaní zmien kostnej denzity (prirodzený úbytok ev. zmeny v dôsledku liečby)

•  pri rozhodovaní o nasadení terapie

•  pri rozhodovaní o potrebe pokračovať v antiresorpčnej terapii

Meranie BMD

KAŽDÝ PACIENT •  LS chrbtica (L1-L4) •  Krčok femuru (Total Hip a Femoral Neck)

PREDLAKTIE JE INDIKOVANÉ AK ... •  Femur a/alebo chrbtica nemôžu byť merané, alebo meranie nie je

interpretovateľné •  Veľmi obézna pacientka •  Primárna hyperparatyreóza •  Hodnotí sa však len výsledok merania v oblasti 1/3 radius tzv. 33%

radius •  BMD na predlaktí nie je vhodné na monitorovanie zmien kostnej

denzity

RTG diagnostika

•  RTG snímka nie je vhodná na včasnú diagnostiku postmenopauzálnej osteopénie resp. incipientnej osteoporózy

•  Má význam v posúdení deformít stavcov a v diferenciálnej diagnostike iných kostných ochorení

•  Nevenuje sa dostatočná pozornosť hodnoteniu deformít stavcov pri popise RTG snímkov – treba sledovať iné parametre na RTG snímke, ktoré by mali objasniť príčinu ťažkostí pacienta

•  Nedocenený je význam miernych a stredne ťažkých deformít stavcov – t íto pacienti nemusia mať klinické ťažkosti, ale riziko následnej fraktúry stavca je až 5x vyššie riziko nevertebrálnej fraktúry až 2x vyššie a to nezávisle na BMD

Vertebral Fractures Semi-quantitative reading / visual scoring

Genant et al., J Bone Miner Res 1993, 8:137

Normal (Grade 0)

Wedge fracture

Biconcave fracture

Crush fracture

Mild fracture (Grade 1, ~20-25%)

Moderate fracture (Grade 2, ~25-40%)

Severe fracture (Grade 3, ~40%)

Kostné markery

Využitie biochemických markerov kostného obratu

•  Odhadnúť mieru kostného obratu

•  Monitorovanie efektu terapie

•  Kombinácia s testovaním BMD pri diagnostike a sledovaní efektu terapie

Payer J., Rovenský J., Killinger Z. Lexikón osteoporózy SAP 2007

Biochemické vyšetrenia pri DG

•  Calcium, corrected for albumine

•  Complete blood count

•  Creatinine

•  Alkaline phosphatase

•  Thyroid-stimulating hormone

•  Serum protein electrophoresis (for patient with vertebral fractures)

•  25-hydroxyvitamin D –  Should be measured after 3-4 months of adequate supplementation and

should not be repeated if an optimal level (at least 75 nmol/L) if achieved.

Papaioannou A et al. 2010 clinical practice guidelines for diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ 2010. 182(17): 1864-1873

Monitoring of treatment

•  Measurement of bone mass by DXA –  12 months after begining of treatment and than at 24-month

intervals as needed

•  Biochemical markers of bone turnover –  At 3 and 6 months after therapy initiation

•  Clinical examination –  After initiating of therapy in 1 month to reelevauteand to assess

tolerance and therafter at 3 months, 6 month and 1 year

•  25-hydroxyvitamin D –  Should be measured after 3-4 months of adequate

supplementation and should not be repeated if an optimal level (at least 75 nmol/l) is achieved.

FavusMJ.BisphosponatesforOsteoporosis.NEnglJMed2010;363:2027‐35Papaioannou A et al. 2010 clinical practice guidelines for diagnosis and management

of osteoporosis in Canada. CMAJ 2010. 182(17): 1864-1873

http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm.

  The FRAX® tool has been developed by WHO to evaluate fracture risk of patients.

  The FRAX® tool is available on website.   Enhances ability to predict fracture risk for an individual   Provides individualized ABSOLUTE RISK over a 10-year period

 Hip fracture  Major osteoporotic fracture

FRAX™ Fracture Risk Assessment

FRAX™. Available at: http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm.

LIEČBA OSTEOPORÓZY Osteoporóza

Liečba osteoporózy

•  Správna diagnóza primárnej osteoporózy •  Diferenciálna diagnostika sekundárnej osteoporózy •  Zváženie potreby terapeutickej intervencie •  Odstránenie rizikových faktorov •  Suplementácia kalcia •  Suplementácia vitamínu D •  Antiporotická liečba

Princípy starostlivosti o pacienta s osteoporózou

•  Všeobecné princípy –  Eliminácia známych rizikových faktorov osteoporózy –  Redukcia rizika pádov –  Modifikácia životného štýlu (stravovanie, telesný pohyb…)

•  Podporná terapia –  Fyzioterapia, liečebná telesná výchova, –  Analgetiká, myorelaxanciá

•  Špecifická antiosteoporotická terapia

Rovenský J., Payer J. (Edt.), The Dictionary of Rheumatology. Springer Verlag 2009

Odporúčania zmeny životného štýlu

•  Adekvátny príjem kalcia počas celého života •  Adekvátny prísun vitamínu D •  Vyvážené stravovacie návyky •  Pravidelná fyzická a telesná aktivita •  Nefajčiť •  Obmedziť príjem alkoholu •  Prevencia pádov •  Používanie “hip protectors”

AACEPostmenopausalOsteoporosisGuidelines,EndocrPract.2010;16(Suppl3),p.15

Mechanizmus účinku

Efektívna liečba

Účinnosť Bezpečnosť a tolerabilita

+ Adherencia +

Vedľajšie účinky Safety

concerns Zdravotné problémy Chýbajúci

efekt

Takmer 50% pacientov nedodržiava dlhdobú liečbu osteoporózy

Iniciáciaterapie

Pokračovanieliečbypacientom…

ADHERENCIA

Nedostatok motivácie

Cena

Dávkovacia schéma

Vplyv okolia

Efektívna liečba osteoporózy

PayerJ,etal.BiomedPharmacother2007;61:191‐193.

Ako dlho liečiť?

•  Liečba pacienta bisfosfonátmi a stronciom ranelátom by mala trvať 5 rokov – Po 5 rokoch prehodnotiť rizikový profil pacienta – Na základe vyhodnotenia buď pokračovať v liečbe

alebo liečbu vysadiť – Naďalej monitorovať pacienta

•  Liečba PTH a TPTD podlieha špeciálnym idikáciám a trvá 18-24 mesiacov.

•  Liečba denosumabom a SERM je dlhodobá.

PayerJ.,KillingerZ.etal.Osteoporóza.Bra4slava,Herba2012

VITAMÍN D Osteoporóza

Vitamín D – definícia pojmov

•  Vitamín rozpustný v tukoch, prohormón

•  Vitamín D – všeobecný pojem –  Vitamín D2 (ergokalciferol) 10-20% – rastlinný pôvod, ryby

–  Vitamín D3 (cholekalciferol) 80-90% – tvorený v koži (UVB)

•  Kalcidiol – 25-OH Vit D3 (1. hydroxylácia v pečeni)

•  Kalcitriol – 1,25-OH D3 (2. hydroxylácia v obličkách) = biologicky aktívny vitamín D = D-hormón

Cholecalciferol(VitaminD3)

Koža Pečeň

Oblička

ALIMENTÁCIA Vitamín D3 Vitamín D2

Črevo Kosť

PROVITAMÍN D3 (7-dehydrocholesterol) PREVITAMÍN D3 VITAMÍN D3

25(OH)D

1,25(OH)2D PTH (+)

SLNKO

(+) PO2– 4

ZVÝŠENIE ABSORPCIE KALCIA A FOSFÁTOV

MOBILIZÁCIA REZERV KALCIA

KALCIUM-FOSFÁTOVÁ HOMEOSTÁZA

METABOLICKÉ FUNKCIE VPLYV NA KOST NEUROMUSKULÁRNE EFEKTY

Dawson-Hughes B. et al. Osteoporos Int 2010; 21:1151-1154

Metabolizmus vitamínu D

Definícia stavu saturácie vitD

Kalcidiol (25-OH -vitD3) •  Ťažký deficit 9 ng/ml (22.5 nmol/l) •  Stredne ťažký deficit 20 ng/ml (50 nmol/l) •  Deficit (insuficiencia) 30 ng/ml (75 nmol/l) •  Optimálne rozpätie 30 – 80 ng/ml (75-200 nmol/l) •  Toxicita 150 ng/ml (375 nmol/l)

Payer J., Killinger Z. Osteoporóza 2012

Serum 25(OH)D3, ng/mL

Serum 25(OH)D3, nmol/L

0 25 50 75 100 nmol/l

0 10 20 30 40ng/ml

DEFICIT INSUFICIENCIA OPTIMÁLNE

HYPOVITAMINÓZA

Vysoká prevalencia hypovitaminózy D (25(OH)D3 < 30 ng/ml)

Lips et al. J Intern Med. 2006; 260: 245-254

Lokalizácia VDR

Systém Tkanivo – bunky – bližšia lokalizácia Gastrointestinálny systém ezofágus, žalúdok, tenké aj hrubé črevo, hepatocyty

Kardiovaskulárny systém myocyty, hladká svalovina ciev, endotel

Obličky proximálny a distálny tubulus, zberný

Endokrinný systém štítn žľaza, prištítna žľaza, bunky pankreasu

Reprodukčný systém testes, ovária, placenta, uterus, endometrium

Imunitný systém týmus, kostná dreň, B-bunky, T-bunky

Respiračný systém alveoly

Kostra osteoblasty, osteocyty, chondrocyty

Svaly a spojivá svalové vlákna, fibroblasty, kolagén

Koža epiderma, vlasové folikuly

CNS neuróny, gliové bunky, astrocyty

Vitamín D a jeho vzťah k iným ochoreniam

•  Osteoporóza a pády •  Kardiovaskulárne ochorenia •  Artériová hypertenzia •  Obezita a metabolický syndróm •  Diabetes mellitus 1. aj 2.typu •  Depresia a poruchy kognitívnych funkcií •  Autoimunitné ochorenia

–  reumatoidná artritída, IBD, skleróza multiplex, infekcie •  Riziko vzniku rôznych typov rakoviny •  Choroby panvového dna – inkontinencia moču – častejšia u žien s

deficitom vit D. •  Makulárne degenerácie – u žien pod 75 rokov. •  Syndróm polycystických ovárií (PCOS)

Odporúčané denné dávky suplementácie kalcia a vitamínu D u žien nad 50 rokov

•  Prepočet 1µg = 40IU •  Vitamin D – 300.000 IU za rok •  Vigantol – cholekalciferol 500 IU = 1 kv.

Vitamín D3 NOF 2010 800 – 1000 IU/day IOF 2010 800 – 1000 IU/day WHO/FAO 2010 600 – 800 IU/day

NOF = National Osteoporosis Foundation 2010 NOF Scientific Statement: Update Recommendations for Calcium and Vitamin D3 Intake. 7. April 2010

IOF = International Osteoporosis Foundation 2010 Dawson-Hughes B., et al. Osteoporos Int. 2010; 21(7): 1151-4

WHO/FAO = World Health Organization/Food and Agricultural Organization of United Nations 2010 Vitamin and mineral requirements in human nutrition. 6. June 2010

Vitamín D prítomnosť a budúcnosť

•  Metabolický syndróm –  Diabetes mellitus –  Dyslipoproteinémia –  Obezita –  Artériová hypertenzia

•  Kardiovaskulárne ochorenia •  Zápalové a imunitné ochorenia

–  Imunitné ochorenia •  Alergie a astma •  Sclerosis multiplex, Reumatoidná

artritída, M. Crohn, Psoriáza –  Infekčné ochorenia –  Chronická bolesť

•  Osteoporóza •  Redukcia pádov

?? Dávka ?? Dávka: 800 – 1000 IU/d

Záver

•  Osteoporóza je ochorenie s mimoriadnym medicínskym, farmakoekonomickým a celospoločenským rozmerom.

•  Inadekvátne pôsobenie hormónov je rozhodujúcou príčinou jej vzniku.

•  Dôsledná diagnostika, správna diferenciálna diagnostika a cielená liečba umožňuje efektívnu prevenciu a liečbu.

Ďakujem za pozornosť