pruebas de coagulación: aplicaciones clínicas
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Pruebas de coagulación:
aplicaciones clínicas
Julián Rondón CarvajalResidente 1er año – Medicina Interna
Pontificia Universidad Javeriana
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Contenido
1. Generalidades2. Anomalías de hemostasia primaria3. Anomalías de hemostasia secundaria4. Estados hipercoagulables5. Algoritmos diagnósticos6. Lecturas recomendadas
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1. Generalidades
HEMOSTASIA
Mecanismo fisiológico que le permite a la sangre mantenerse en forma fluida dentro del árbol circulatorio
** Componente celular: interacción plaqueta-endotelio** Proteínas solubles en plasma: fibrinógeno>>fibrina
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Adhesión/activación y agregación plaquetaria
Interacción colágeno - glicoproteína VI plaquetaria: activación de integrinas plaquetarias
Receptor acoplado a proteína Gq: Ca++ en citosol: Proteína kinasa C: Fosfolipasa A: Configuración gp IIB/IIIA
Archives of Pathology & Laboratory Medicine (2002;126:133-146).
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Cascada clásica de la coagulación:
Vía extrínseca:
** Iniciada por factor tisular (espacio subendotelial) + (fosfolípidos) >> PROTROMBINASA. FIXa. Vía intrínseca:** Superficies polianiónicas. Calicreína/XIIa. Papel del FVIII/FvW como cofactor del FIXa >> TEN-ASA
>> Activación FIIa (FXa + FVa) : fibrinógeno: monómeros de fibrina que se polimerizan. FXIIIa.
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Cascada contemporánea de la coagulación:
** TROMBINA (FIIa)- Disponible desde activación plaquetaria - Amplificación>> FV, FVIII, FIX, FXI-FVII, FXIII- Activa proteína C(en presencia de TMD),principal anticoagulanteFisiológico- Actúa sobre superficieplaquetaria
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Cofactores hemostáticos:
- Calcio/Fosfolípidos: Unión complejos + membrana plaquetaria por medio de los residuos
gamma carboxilo terminal en los FXa y FIXa.
- Vitamina K: Cofactor de ** gamma-glutamil carboxilasaAñade los grupos carboxilo a los residuos de ácido glutámico presentes en los factores II, VII,
IX y X, como así también a la proteína S, proteína C
** Vitamina K epóxido reductasa (VKORC)- Reduce VK oxidada- Blanco molecular de warfarina, cumarinas (acenocumarol, fenprocumon, dicumarol)- Evitan formación de PIVKAs (proteins induced by vitamin K absence)
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Mecanismos reguladores de la hemostasia:
- Flujo sanguíneo: estasis vascular- Función hepática: inactivación de factores activados
- Antitrombina III: gp 60 Kda. Serpina. Síntesis hepática.** Inhibe trombina (también IX, X, XI, XII, calicreína)
** Potenciada por heparan sulfato o heparinas (cél cebadas, endotelio)
- Proteína C: Proenzima. Síntesis hepática. Activa por FIIa.
** Trombomodulina (cél. endoteliales) mantiene unión trombina/PC
** Inhibición de FVa, FVIIIa (acelerada por proteína S)
- Inhibidor de vía de FT: Inhibe FT, VIIa, Xa - PGI2: Estimula AMPc (< Ca++)
- - Plasmina: Formada por t-PA. Acción proteolítica.
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EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON SANGRADO
Recuento plaquetario
Pruebas de función plaquetaria
Tiempos de coagulación
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2. Anomalías de la hemostasia primaria
FUNCIÓN HEREDITARIA ADQUIRIDA
ADHESIÓN Bernard-Soulier, EvW Uremia, EvW adquirido
AGREGACIÓN Afibrinogenemia, trombastenia de
Glanzmann
Ticlopidina, clopidogrel, gp Iib/IIIa,
disproteinemiasLIBERACIÓN DE
GRÁNULOSSx de Chediak,Hidashi,
Sx de Hermansky-PudlakASA, AINES,
hepatopatía, TMP, derivación
cardiopulmonar
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Evaluación de adhesión plaquetaria
- Aglutinación independiente de fibrinógeno
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Enfermedad de von Willebrand (1926) 0.1-0.3%
- Gp no enzimática. Megacariocitos y células endoteliales. - Almacenado en gránulos alfa y cuerpos Weibel-Palade.
** Hemostasia primaria. Evita degradación FVIII por proteólisis.>> Liberación de FVIII por trombina, fibrina, DDAVP, histamina.
** Forma biológica: multímeros de mayor peso molecular (ADAMTS13)
** EvW adquirida: neoplasias, autoinmunidad, TLP, hipotiroidismo.
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1- Deficiencia < 20 UI/dL. 60-80% casos. HAD.2- A) disminución multímeros B) trombocitopenia M) < unión: gp Ib/IX/V N) FVIII3- Deficiencia 1-9 UI/dL. 1-3% casos. HAR.
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** Diagnóstico:- Cuantificación total FvW:Ag por ELISA.- Prueba con cofactor ristocetina (AB que activa FvW)
o 2N es normal (evaluar ensayo de afinidad FvW:FVIIIo A concentraciones altas y bajas
- Cuantificación FVIII (N: 50-100%)
** Tratamiento:- DDAVP: aumenta liberación FvW por cél. endoteliales.- Crioprecipitado, concentrados FVIII, FvW recombinante.
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Síndrome de Bernard-Soulier
1/100.000.000.Alteración en gp Ib/IX/V (cadena B/a). HAR.
** Macroplaquetas por no deformidad (siempre ESP): la gp sirve como anclaje de proteínas de citoesqueleto
Puede presentarse trombocitopenia.
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Evaluación de agregación plaquetarias
- Requiere de unión fibrinógeno – gp IIb/IIIa
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Trombastenia de Glantzmann
- Deficiencia o defecto funcional gp IIb/IIIa. HAR.: Puentes interplaquetarios con FBN, fibronectina, FvW
- Mutaciones en gen ITGB3: codifica cadena B3
- Hemorragias mucocutáneas de severidad variable.
1- [0-5%]2. [6-20%]3- [50-100%] con gp disfuncional
** No respuesta a colágeno, ADP, epinefrina- Descartar afibrinogenemia congénita (electroforesis membrana plaquetaria)
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Evaluación de liberación de gránulos plaquetarios
- Adhesión plaquetaria parcial, agregación plaquetaria anormal: trastornos en liberación de gránulos –nucleótido-
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Defectos de gránulos plaquetarios
Síndrome de plaquetas grises (gránulos alfa)
Deficiencia gránulos densos• Síndrome de Wiskott-Aldrich
• Anomalía Chediak-Hidashi
• Síndrome Hermansky-Pudlak
• Síndrome de Quebec
• Síndrome TAR (trombocitopenia, agenesia radio)
_____________________________________________________
** Gránulos a´: agregación AN con colágeno, ADP, trombina.** Gránulos d´: onda secundaria agregación con ADP ausente.
>> Lumi-agregometría (ADP(ATP/adenil-luciferona)
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Trastornos de hipercoagulabilidad plaquetaria
- Síndrome de “plaquetas pegajosas”: ADP, epinefrina
- Resistencia a la aspirina: antiagregación 2 semanas, luego agregometría
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3. Trastornos en hemostasia secundaria
TP TPTa Hereditarias Adquiridas
Aumentado N Deficiencia de FVII Deficiencia VK, hepatopatía,
inhibidores FVIIN Aumentado Hemofilias, FvW Inhibidores FVIII,
Ac antifosfolípidosAumentado Aumentado Afibrinogenemia,
deficiencia FVCID, hepatopatía,
inhibidores FX
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3.1 Estudio de mezcla de plasma 1:1 y repetir tiempos
SI CORRIGE: Medir niveles de factores NO CORRIGE: Presencia de inhibidor
3.2 Presencia de inhibidores de factores de coagulación** TTPa prolongado: presencia de AL (no debuta con sangrado usual/)
(IgG contra cardiolipina –FL mitocondrial-)
** Corrige con veneno de víbora de Russell (rico en FL)** Diferencial: inhibidores FVIII, FIX
3.3 Tiempos de coagulación prolongados- CID: consumo de FV, FVIII, fibrinógeno- Descartar hepatopatía, sepsis, heparinoides (MM)
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Hemofilia tipo A
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Coagulación intravascular diseminada (CID)
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Alternativas de tratamiento** Terapia transfusional
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** Terapia no transfusional
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4. Estados hipercoagulables
** Condiciones Lechos venosos Lechos venosos/arteriales
Heredadas Factor V LeidenMutación protrombina
Deficiencia PC, PS, ATIII
Hiperhomocisteinemia (A, H)
Factor V Leiden ¿+ tabaquismo?
DisfibrinogenemiaAdquiridas Estasis prolongada –POP-
Neoplasia activaEstímulo hormonalSíndrome nefrótico
** T inducida por heparinas
** TMP, HPN** Hiperviscosidad
(Waldestrom, ACF, leucemia aguda)
** SAF primario o secundario
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¿Qué pacientes estudiar para trombofilia?
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¿Por cuánto tiempo anticoagular?
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Riesgo de TEV según tipo de trombofilia
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¿Cómo estudiar un paciente con sospecha de trombofilia?
** Factor V Leiden (4%): Resistencia a proteína C. Aumenta riesgo TEVx7** Hasta 12% con TEV “idiopático”: neoplasia activa
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5. Algoritmos diagnósticos
5.1 Trastornos plaquetarios congénitos
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5.2 Trastornos plaquetarios adquiridos
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5.3 Paciente que recibe warfarina
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5.4 Paciente con sospecha de CID
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5.5 Paciente con sospecha de trombofilia
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6. Lecturas complementarias
BASHAWRI, L et al. The approach to a patient with a bleeding disorder: for the primary care physician. J Family Community Med. 2007 May-Aug; 14(2): 53–58. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3410146/
GALE, Andrew. Current Understanding of Hemostasis. Toxicol Pathol. 2011 ; 39(1): 273–280. doi:10.1177/0192623310389474. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3126677/
MAYA C, Germán et al. Utilidad clínica de la agregometria plaquetaria. Medicina y Laboratorio. Volúmen 18, números 7-8, 2012. Disponible en web.
STEVENS, Scott et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis. 2016 Jan;41(1):154-64. doi: 10.1007/s11239-015-1316-1. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26780744
HOU, Yan et al. Platelets in hemostasis and thrombosis: Novel mechanisms of fibrinogen-independent platelet aggregation and fibronectinmediated protein wave of hemostasis. The Journal of Biomedical Research, 2015, 29(6):000-000 Review Article. URL: http://www.jbr-pub.org/UploadFile/JBR-2015-0121.pdf