pseudo-obstrucción intestinal crónica primaria debida a...

298 M. T. MUÑOZ-YAGÜE ET AL. REV ESP ENFERM DIG (Madrid)

REV ESP ENFERM DIG 2006; 98(4): 292-302

Pseudo-obstrucción intestinal crónica primaria debida a miopatíavisceral

M. T. Muñoz-Yagüe, J. C. Marín, F. Colina1, C. Ibarrola1, G. López-Alonso1, M. A. Martín2 yJ. A. Solís Herruzo

Servicios de Medicina Aparato Digestivo y 1Anatomía Patológica. 2Centro de Investigación. Hospital Universitario 12 deOctubre. Madrid

RESUMEN

La pseudo-obstrucción intestinal crónica es un síndrome infre-cuente caracterizado por episodios recidivantes, sugestivos de obs-trucción intestinal, durante los cuales no se detectan causas mecá-nicas que justifiquen la sintomatología. Los factores etiológicospueden ser múltiples. Entre ellos destacan diversas enfermedades

neurológicas, miopatías de la musculatura lisa gastrointestinal, en-fermedades endocrino-metabólicas y autoinmunes y el uso de de-terminados fármacos. Presentamos un caso de pseudo-obstruc-ción intestinal crónica originada por una miopatía intestinalprimaria y esporádica que no corresponde a ningún tipo descritohasta el momento. El estudio histológico de la pared intestinalmostró que los haces musculares estaban desestructurados y que

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existía edema intersticial. Los miocitos presentaban marcadoscambios degenerativos y no existían alteraciones en las neuronasde los plexos submucoso y mientérico. La actividad de los comple-jos enzimáticos de la cadena respiratoria mitocondrial y de la timi-dina fosforilasa fue normal. No se detectaron alteraciones en elADN mitocondrial.

Palabras clave: Pseudo-obstrucción intestinal crónica. Miopatíavisceral.

INTRODUCCIÓN

La pseudo-obstrucción intestinal crónica (POIC) es unsíndrome infrecuente y con alta morbilidad, que se pro-duce como consecuencia de una alteración de la motili-dad intestinal, lo que da lugar a un cuadro clínico que si-mula el de la obstrucción intestinal pero en ausencia deproceso obstructivo (1-3). Puede ser primaria cuandoafecta exclusivamente al músculo liso intestinal o a losplexos nerviosos entéricos o bien secundaria a otros pro-cesos. Dentro de las formas primarias, aunque se han re-ferido formas familiares con herencia autosómica domi-nante o recesiva, la mayor parte de los casos se describencomo esporádicos (4,5). El espectro clínico es variable ydepende de la causa, de la localización y de la extensiónde la afectación (6,7). Los criterios principales para sudiagnóstico son la sospecha de esta entidad y la exclusiónde una obstrucción mecánica. Cuando la sospecha existe,la manometría gastrointestinal, el estudio isotópico y elestudio histopatológico de todas las capas de la pared in-testinal pueden ayudar a confirmar el diagnóstico, deter-minar el pronóstico y orientar el tratamiento (1,7). Siexiste una asociación inexplicada de síntomas neuromus-culares, gastrointestinales y de otros no neuromuscularesdebe sospecharse la existencia de una alteración mitocon-drial reflejando la ubicuidad de la mitocondria (8-10). Eltratamiento se dirige a mejorar los síntomas y a manteneruna adecuada nutrición (1,7,11). La enferma que presen-tamos inició su sintomatología con una pseudo-obstruc-ción intestinal primaria esporádica y posteriormente pre-sentó manifestaciones que sugerían afectación de lamusculatura estriada. Sin embargo, los estudios de la ac-tividad de la cadena respiratoria mitocondrial y del ADNmitocondrial fueron normales.

CASO CLÍNICO

Mujer de 37 años con estreñimiento desde la infancia yepisodio de retención fecal en los últimos seis meses.Obesidad moderada. Entre sus antecedentes familiaresdestacan dos hermanos diagnosticados de enfermedad deCrohn. Ingresó por primera vez para estudio por cuadropersistente de dolor en fosa iliaca derecha, distensión ab-dominal e intensificación del estreñimiento. Asociaba,además, pérdida de 15 kg de peso en 2 meses, náuseas y

vómitos. Tanto el estudio hematológico básico como labioquímica y las pruebas de coagulación fueron norma-les. No existía elevación de la velocidad de sedimenta-ción globular ni de la proteína C reactiva. Las hormonastiroideas se encontraban en rango normal. No se detecta-ron déficits vitamínicos. Los anticuerpos no órgano-espe-cíficos fueron negativos y los estudios microbiológicosen heces fueron normales. En la radiografía simple de ab-domen se visualizaba dilatación de las asas del intestinodelgado sin niveles hidroaéreos. La ecografía-doppler yel escáner abdominal fueron normales. En la íleo-colo-noscopia se observó un íleon terminal macroscópicamen-te normal, que no presentaba lesiones de la mucosa en elestudio anatomopatológico. La enteroscopia con toma debiopsias de mucosa gástrica, duodenal y yeyunal no mos-tró hallazgos patológicos. El enema opaco no fue valora-ble por la existencia de heces. En el tránsito gastrointesti-nal no se detectaron hallazgos patológicos. El estudio deltránsito colónico con marcadores radiopacos mostró quea los 7 días, todos ellos excepto tres, permanecían en fosailiaca derecha, en la zona correspondiente a ciego. El es-tudio isotópico de vaciamiento gástrico evidenció enlen-tecimiento de este. Durante el ingreso presentó intoleran-cia alimentaria que no mejoró con la administración defármacos procinéticos llegando a requerir nutrición pa-renteral total. A pesar de ello, se produjo un empeora-miento clínico por lo que se decidió realizar laparotomíaexploradora con la finalidad de obtener material tisulartransparietal. En los días previos a la cirugía apareció in-continencia urinaria que fue valorada exhaustivamentepor el Servicio de Neurología siendo la exploración físicarigurosamente normal. Se descartó lesión medular o radi-cular mediante resonancia nuclear magnética lumbosa-cra. La urografía intravenosa así como la cistografía nomostraron hallazgos patológicos.

En la intervención quirúrgica, el colon derecho presen-taba un aspecto deslustrado y la pared del ciego estaba le-vemente engrosada. Existía ascitis en escasa cuantía cuyoestudio posterior resultó negativo para células tumoralesmalignas y no mostró elevación de marcadores tumora-les. Se practicó hemicolectomía derecha y anastomosisíleo-transversa. A la apertura de la pieza resecada, se de-tectó macroscópicamente una zona indurada de 3 x 2 cm.de la pared colónica con pérdida de pliegues en la muco-sa así como dos erosiones y múltiples petequias. El apén-dice, el íleon y los vasos apéndico-cólicos no presentabanalteraciones macroscópicas. El estudio microscópico dela pared ceco-cólica, a nivel de la zona indurada, mostra-ba desestructuración de los haces de fibras musculares li-sas por disminución del tamaño de los miocitos y poredema intercelular que producía una imagen de “desfle-camiento” preferentemente de la capa muscular propia(Fig. 1). Los miocitos mostraban bordes irregulares, al-ternancia entre vacuolización y condensación citoplasmá-tica y escasa patencia de las miofibrillas (Fig. 2). Noexistían alteraciones del plexo mientérico y la poblaciónneuronal era la habitual del plexo mientérico y del plexo

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submucoso. Las erosiones mucosas no presentaban espe-cificidad microscópica. No se observaron lesiones vascu-lares. Un muestreo extenso de la pared colónica eviden-ció lesiones parcheadas similares, de distribución yextensión irregular, con afectación predominante de lacapa muscular interna. El íleon presentaba adelgazamien-to de las capas musculares propias pero sin los cambiosdegenerativos miocitarios identificados en ciego y colon.No se observó fibrosis intercelular ni infiltración infla-matoria a ningún nivel.

Quince días después de la intervención, la paciente in-gresó por clínica similar a la previa. No volvió a presen-tar incontinencia urinaria, a pesar de lo cual se realizó unestudio urodinámico que fue normal. Se descartó sobre-crecimiento bacteriano mediante prueba de hidrógeno es-pirado. La manometría esofágica y anorrectal fueron nor-males. Se realizaron nuevas radiografías de abdomen trasla administración de marcadores radiopacos los cualesquedaron retenidos persistentemente en el colon rema-nente y, aparentemente, no en intestino delgado.

Se decidió practicar colectomía total con ileostomía.La pieza quirúrgica incluyó 8 cm de íleon. No existían le-siones macroscópicas relevantes. El estudio histológicode la pared del colon presentaba lesiones similares a lasdescritas en la hemicolectomía previa. El íleon terminalremitido era de características normales. Se realizó unexamen ultraestructural del intestino delgado y del colonen el que los miocitos de ambos órganos mostraban dis-minución y desorden de las miofibrillas (Fig. 3), vacuoli-zación en las áreas periféricas y paranucleares de distri-bución segmentaria y alteraciones mitocondrialesinespecíficas. Estas últimas consistían en formas anorma-les y ocasionalmente en cambios hidrópicos de su matriz(Fig. 4). El estudio histológico y ultraestructural de unamuestra de pared gástrica, de otra porción de intestinodelgado y de músculo estriado de pared abdominal, fue-ron normales. Se realizó un estudio inmunohistoquímicode la pared cecal y de la pared de intestino delgado conlos marcadores que se citan en la tabla I. La expresión deactina 1A4 fue claramente patológica en la pared de in-testino grueso y en la de delgado. La capa muscular inter-na (circular) únicamente mostraba positividad en la por-ción más interna de sus haces que aparecían como unribete positivo (Figs. 5 y 6). Sin embargo, la capa muscu-lar externa (longitudinal) se teñía claramente. El antígenoCD117 (c-Kit) fue positivo, indicando la presencia de cé-lulas intersticiales de Cajal normales. Se realizó un estu-dio de la actividad de los complejos de la cadena respira-toria mitocondrial en un homogenizado muscularintestinal con la técnica descrita previamente (12), peroesta actividad fue normal. En el ADN mitocondrial demúsculo estriado se descartó, mediante técnica de SouthernBlot, la presencia de delecciones únicas o múltiples. Nofue posible realizar estudio de ADN mitocondrial en co-lon debido a falta de señal en la muestra.

Ingresó de nuevo dos meses más tarde por dolor tras laingesta de alimentos que mejoraba con la toma de cisa-

prida. En los 6 meses siguientes presentó varios cuadrosen los que predominaba el dolor por lo que precisó el im-plante de una bomba de infusión continua conectada a ca-téter intradural para la administración crónica de analgé-sicos opioides. A los 15 meses de lo anterior permanecíaen aceptable situación clínica desde el punto de vista di-gestivo. Sin embargo, un año después del diagnóstico ini-cial comenzó a presentar pérdida de fuerza en extremida-des de distribución proximal y tras realizar estudiocompleto de músculo estriado así como resonancia nu-clear magnética cerebral, ambos normales, fue diagnosti-cada de tetraparesia proximal de curso progresivo invali-dante, sin poder filiar el tipo de afectación muscularexistente. Aproximadamente un año después comenzócon incontinencia urinaria mantenida siendo el estudiourodinámico patológico. La determinación posterior detimidina y desoxiuridina en plasma fue negativa indican-do una actividad normal de la timidina fosforilasa.

DISCUSIÓN

La enferma que presentamos tenía una historia de es-treñimiento crónico que se había intensificado durantelos últimos meses, asociado con dolor y distensión abdo-minales y pérdida de peso. Se demostró marcado enlente-cimiento del tránsito intestinal y dilatación de las asas in-testinales. El estudio descartó que existiera un procesoobstructivo. Es decir, reunía los dos criterios diagnósticosde POIC (1,4).

En estos casos, la radiografía simple de abdomen suelemostrar signos de íleo paralítico o bien dilatación de lasasas intestinales similar a la que se halla en la obstrucciónmecánica (7). Los estudios radiológicos con contraste ylos endoscópicos permiten descartar la presencia de unaobstrucción. Las biopsias endoscópicas no suelen aportardatos diagnósticos, ya que para que el estudio histológicosea útil es necesario que las biopsias incluyan todo el es-



Tabla I. Resultados del estudio inmunohistoquímico de lascapas musculares intestinales

Topografía Actina 1A4 Vimentina Actina Desmina S-100 enolasaHHF35 y PGP-9.5

Capa exterior +++ + +++ ++ ++I. grueso

Capa interior – + +++ ++ (En neuronasganglionares)

Capa exterior ++ ++ +++ +++ ÍdemI. delgado

Capa interior – ++ +++ +++

Capa exterior ++ + +++ ++ ÍdemApéndice

Capa interior ++ + ++ ++

Capa exterior ++ – +++ + ÍdemRecto

Capa interior ++ – +++ +


pesor de la pared intestinal (13,14) y deben tomarse a di-versos niveles del tubo digestivo (7,13-15).

Las causas del síndrome de POIC son múltiples peropueden ser clasificadas en dos grandes grupos: a) neuro-patías; y b) miopatías. El primer grupo incluye enferme-dades muy diversas, inflamatorias y degenerativas (4). Lapaciente que comentamos no podía ser incluida en el gru-po de enfermedades inflamatorias por no existir estoscambios en el estudio histológico.

Otras muchas de estas neuropatías viscerales causantesde POIC son de tipo degenerativo. En estos casos hay de-generación de las neuronas ganglionares de los plexosmientérico y submucoso sin componente inflamatorio(4,16-18). Las causas de esa degeneración neuronal sonmúltiples, entre otras, diferentes enfermedades neurode-generativas del sistema nervioso central, incluidas las en-fermedades mitocondriales. En estas últimas enfermeda-des existen alteraciones en las mitocondrias que alteran lafosforilación oxidativa y dan lugar a síndromes clínicoscomplejos en los que se incluyen manifestaciones multi-sistémicas (neurológicas, músculo estriado, musculaturalisa). La aparición de debilidad muscular en las extremi-dades de esta enferma hizo considerar que pudiera pade-cer una enfermedad mitocondrial. Como se puede ver enla tabla II, que recoge las principales miopatías mitocon-driales, la mayoría de las enfermedades cursan con mani-festaciones neurológicas. Hasta el momento, estas mani-festaciones no se han presentado en esta enferma; sinembargo, en ocasiones, los síntomas gastrointestinalespreceden en meses o años a las restantes manifestacionesde la enfermedad mitocondrial (19-25). No obstante, elestudio del músculo estriado mostró que este era normaltanto desde el punto de vista histológico y ultraestructuralcomo de la actividad de la cadena respiratoria mitocon-drial o del ADN mitocondrial.

Las enfermedades mitocondriales que más frecuente-mente cursan con manifestaciones gastrointestinales son:1) la encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial(MNGIE); 2) el síndrome de Leigh (encefalopatía necro-tizante subaguda); 3) el síndrome de Kearns-Sayre (oftal-moplejía externa progresiva, retinopatía pigmentaria, ata-xia y bloqueo cardiaco); y 4) el síndrome MELAS(encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidentescerebrovasculares). Se han comunicado casos de pacien-tes con manifestaciones gastrointestinales que no reuníancriterios diagnósticos de ninguno de los síndromes des-critos (24,26). El síndrome mejor conocido es el MNGIE.Se trata de una enfermedad autosómica recesiva origina-da por mutaciones en el gen de la timidina fosforilasa(22,27,28), lo que se traduce en tasas elevadas en plasmade timidina y deoxiuridina (29). Estos cambios, que falta-ban en nuestra enferma, tienen valor diagnóstico. Secun-dariamente al aumento de timidina puede producirse alte-ración en la estabilidad del ADN mitocondrial y provocarsu depleción en el músculo (28). En las fibras muscularesde estos pacientes se puede detectar una deficiencia de ci-tocromo c oxidasa. Aunque el cuadro clínico bien desarro-

llado incluye, además del POIC, neuropatía periférica,leucoencefalopatía y oftalmoparesia (30), en el 45 al 67%de los pacientes, los primeros síntomas en aparecer sonlos gastrointestinales (23,25). En estos pacientes, losprincipales cambios se observan a nivel de las neuronasentéricas que presentan cambios degenerativos y anoma-lías mitocondriales (19). Nada de esto se observó ennuestra paciente. No obstante, se ha sugerido que loscambios degenerativos pudieran comprometer a las neu-ronas del sistema nervioso autonómico extraintestinal(26).

Los restantes síndromes referidos, de Leigh (31,32),de Kearns-Sayre (33) y MELAS (34) tampoco correspon-den al presentado por esta enferma.

El segundo gran grupo de causas de POIC está forma-do por las miopatías viscerales (Tabla III). Las lesioneshistológicas de la pared intestinal permiten incluir a lapaciente discutida en este grupo etiológico, ya que losplexos mientéricos y las células ganglionares estabanconservados pero las capas musculares estaban profunda-mente alteradas. En algunos casos se trata de lesiones del

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Tabla II. Miopatías mitocondriales

1. Mutaciones en el ADN mitocondrial—Síndrome de Kearns-Sayre: ataxia, neuropatía, ptosis, oftalmoplejía, degeneración

pigmentada de la retina, cardiomiopatía, baja estatura.—Síndrome de Pearson: anemia refractaria sideroblástica—Oftalmopatía progresiva externa (PEO): ptosis bilateral, oftalmoplejía, debilidad mus-

cular—Encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de insuficiencia cerebro-

vascular (MELAS)—Epilepsia mioclónica con fibras “ragges red” (MERRF): ataxia cerebelosa, sordera y

demencia—Ataxia, neuropatía con retinitis pigmentaria (NARP)—Sordera, mioclonía, epilepsia, ataxia, miopatía—Neuropatía hereditaria de Leber—Sordera sensorio neural inducida por aminoglicósidos

2. Enfermedades por defectos genéticos que alteran la estabilidad del ADN mitocondrial—Oftalmoplejía externa progresiva autonómica dominante (Ad PEG)—Encefalomiopatía neuro-gastrointestinal mitocondrial (MNGIE)—Miopatía congénita fatal infantil con o sin síndrome de Fanconi—Hepatopatía fatal infantil—Microcefalia congénita de Amish

3. Enfermedades por defectos en genes nucleares que codifican proteínas de los com-plejos enzimáticos de la CRM—Síndromes de Leigh—Paraganglioma hereditario—Hiperpotasemia y acidosis láctica—Ataxia, epilepsia, miopatía

4. Enfermedades por defectos de genes que codifican proteínas relacionadas indirecta-mente con la oxidación fosforilativa—Ataxia de Friederich —Ataxia ligada al cromosoma X y anemia sideroblástica—Paraparesia espástica hereditaria—Síndrome de sordera-distonía ligado al cromosoma X—Atrofia óptica autonómica dominante




músculo liso intestinal que se producen de forma secun-daria a otras enfermedades (esclerodermia, enfermedadesautoinmunes, amiloidosis, distrofia miotónica, distrofiamuscular progresiva, etc.) (18,35,36). En otras ocasiones,se trata de miopatías ocasionadas por alteraciones de lamorfogénesis del intestino (presencia de capas muscula-res adicionales; fusión de capas musculares) (37) y enotros, probablemente de alteraciones primarias de losmiocitos (atrofia y pérdida de las células musculares y susustitución por fibrosis; acumulación focal de núcleos;ausencia de alfa-actina de músculo liso) (37,38). En laenferma que presentamos, se encontró una disminuciónde la expresión de alfa-actina en la capa muscular circu-lar del intestino. Para algunos autores (39), representa unindicador útil de POIC en ausencia de otras alteraciones.

Cada una de estas miopatías, familiares unas, esporá-dicas otras, tienen características clínicas o histológicasbien definidas. El cuadro clínico de la enferma no permi-te incluirla en ninguna de las enfermedades que secunda-riamente pueden cursar con miopatía visceral. Tampocolas lesiones histológicas halladas autorizan a clasificarlaen alguno de los grupos de miopatía visceral definidospor Smith y cols. (37). Aunque existía vacuolización ydegeneración de los miocitos, no existía fibrosis, ni infil-tración inflamatoria, ni organización anormal de las ca-pas musculares. Existiría la posibilidad de que la pérdida

de células musculares fuera consecuencia de un procesoautoinmune pasado que en la actualidad ya hubiera remi-tido. Sin embargo, esto parece improbable ya que las zo-nas intestinales menos lesionadas tampoco presentabancomponente inflamatorio y el tratamiento corticoideo(40) al que se sometió de forma empírica a la paciente, noaportó ninguna mejoría.

No es rara la asociación del síndrome de POIC conotros trastornos indicativos de neuropatía autonómica ode disfunción de la musculatura lisa extraintestinal, comosíntomas urológicos debidos a la disfunción ureteral o ve-sical (41). La enferma que presentamos tuvo incontinen-cia urinaria autolimitada en el periodo preoperatorio peroel estudio neurológico y urológico fue normal. Dos añosmás tarde, inició incontinencia urinaria mantenida conestudio urodinámico patológico, lo que apoya la asocia-ción referida.

El tratamiento de la POIC se dirige a mejorar los sínto-mas y a mantener una adecuada nutrición (1,7,11,42). Enlos casos más graves, refractarios al tratamiento médico,pueden ser necesarios diversos tratamientos endoscópi-cos o quirúrgicos, incluida la colectomía (11) y el tras-plante intestinal (6,7).

En la enferma que presentamos, la sintomatología di-gestiva está aceptablemente controlada con las medidasadoptadas tras la colectomía, pero la debilidad muscularde extremidades le origina una mayor invalidez que sussíntomas digestivos. De acuerdo con los datos de que dis-ponemos, creemos que se trata de un síndrome de pseu-do-obstrucción intestinal crónica por una miopatía visce-ral primaria y esporádica. Los estudios realizados nopermiten incluirla en ningún tipo de miopatía descritahasta el momento.

AGRADECIMIENTOS

Damos las gracias al Dr. R. Martí del CIBBIM delHospital Universitario “Valle de Hebrón” de Barcelonapor la determinación de la concentración en plasma de ti-midina y deoxiuridina y al Dr. MA Martínez Gonzálezdel Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Uni-versitario “12 de Octubre” de Madrid por el estudio ultra-estructural de la pieza quirúrgica.

Tabla III. Miopatías viscerales

SecundariasEsclerodermia /lupus /KawasakiPolimiositisAmiloidosisCeroidosis (deficiencia vitamina E)Distrofia muscular progresivaFármacos (neurolépticos, haloperidol)Feocromocitoma

PrimariasAusencia o descenso selectivo de alfa-actina de músculo lisoMiopatía visceral familiar o esporádicaMiopatía por morfogénesis anormal del tubo digestivoMiopatías por alteraciones primarias de los miocitosLeiomiositis autoinmunes


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