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Daniele Santini - Grandangolo in Oncologia. Focus su terapie di supporto 2016 - Bologna, 9 maggio 2016

Endocrina Daniele Santini, Roma

COLITIS PNEUMONITIS HEPATITIS

ENDOCRINOPATHIES SKIN RASH

≤ 20% G1-G4

Modified from A. Passaro

Remember FIVE


IPOTIROIDISMO IPERTIROIDISMO IPOPITUITARISMO IPOCORTICOSURRENALISMO IPOGONADISMO

Endocrinopathies: remember five


Endocrine disorders


IPILIMUMAB Frequency of Specific AEs in a Pooled Safety Analysis

Specific events from pooled patient data (N=1498)

Any grade, n (%)

Grade 3–4, n (%)

Grade 5, n (%)

Diarrhea 554 (37.0) 104 (6.9) 0 (0)

Colitis 120 (8.0) 74 (4.9) 1 (<0.1)

Enterocolitis 18 (1.2) 9 (0.6) 0 (0)

Large intestine perforation 4 (0.3) 3 (0.2) 1 (<0.1)

Intestinal perforation 3 (0.2) 2 (0.1) 1 (<0.1)

Rash 498 (33.2) 37 (2.5) 0 (0)

Pruritus 413 (27.6) 6 (0.4) 0 (0)

Abnormal hepatic function 74 (4.9) 17 (1.1) 1 (<0.1)

Hepatitis 10 (0.7) 10 (0.7) 0 (0)

Hepatic failure 7 (0.5) 1 (<0.1) 5 (0.3)

Peripheral sensory neuropathy 67 (4.5) 6 (0.4) 0 (0)

Neuropathy peripheral 13 (0.9) 0 (0) 0 (0)

Peripheral motor neuropathy 9 (0.6) 6 (0.4) 0 (0)

Hypopituitarism 40 (2.7) 31 (2.1) 0 (0)

Hypothyroidism 27 (1.8) 2 (0.1) 0 (0)

Adrenal insufficiency 11 (0.7) 5 (0.3) 0 (0)

Ibrahim R, et al. J Clin Oncol 2011; 29(15s): Abstract 8583


Kinetics of appearance and resolution of irAEs with Ipilimumab

Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691–7


Majority of all grade drug-related immune-mediated AEs resolved and

were manageable using recommended guidelines

Robert C, et al. Engl J Med 2014;[Epub ahead of print]

Long GV, et al. Late breaking abstract presented at Society for Melanoma Research (SMR) Congress 2014

Patients reporting immune-mediated AE (organ category), n (%)

Nivolumab (N=206) Dacarbazine (N=205)

Any grade Grade 3–4 Any grade Grade 3–4

Skin 77 (37) 3 (2) 29 (14) 0

Pruritus 35 (17) 1 (1) 11 (5) 0

Rash 31 (15) 1 (1) 6 (3) 0

Vitiligo 22 (11) 0 1 (1) 0

Gl 35 (17) 3 (2) 32 (16) 1 (1)

Diarrhea 33 (16) 2 (1) 32 (16) 1 (1)

Endocrine 15 (7) 2 (1) 1 (1) 0

Hypothyroidism 9 (4) 0 1 (1) 0

Hyperthyroidism 7 (3) 0 0 0

Hypophysitis 1 (1) 1 (1) 0 0

Hepatic 7 (3) 3 (2) 8 (4) 2 (1)

Pulmonary 3 (2) 0 0 0

Pneumonitis 3 (2) 0 0 0

Renal 4 (2) 1 (1) 1 (1) 0

CA209-066 NIVOLUMAB Treatment-related Immune-mediated AEs


Phase III trial, CA209-037, nivolumab versus investigator’s choice of chemotherapy in advanced melanoma patients who have progressed on or after treatment with

ipilimumab or ipilimumab and a BRAF inhibitor in BRAF mutation-positive patients1

Median Time to Onset (range)

Pneumonitis 2.2 months (25 days–3.5 months)

Colitis 2.5 months (1–6 months)

Endocrinopathies

Hypothyroidism 2.5 months (24 days–11.7 months)

Hyperthyroidism 1.6 months (0–3.3 months)

Time to onset

Hepatitis 97, 113, and 86 days

Nephritis and renal dysfunction

3.5 and 6 months

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Time, months

11 12

OPDIVO [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2014.

Time to Onset and Resolution of Adverse Events (AEs) With Nivolumab


Combinations Ipilimumab and Nivolumab


Treatment-Related Select AEs Reported in ≥10% of Patients: combinations

Patients Reporting Event, %

NIVO+IPI (N=313) NIVO (N=313) IPI (N=311)

Any Grade

Grade 3–4

Any

Grade

Grade

3–4 Any

Grade Grade

3–4

Skin 59 6 42 2 54 3

Pruritus 33 2 19 0 36 <1

Rash 28 3 22 <1 21 2

Rash maculo-papular 12 2 4 <1 12 <1

Gastrointestinal 46 15 20 2 37 12

Diarrhoea 44 9 19 2 33 6

Colitis 12 8 1 1 12 9

Hepatic 30 19 6 3 7 2

Elevated ALT 18 8 4 1 4 2

Elevated AST 15 6 4 1 4 1

Endocrine 30 5 14 1 11 2

Hypothyroidism 15 <1 9 0 4 0

Immune modulators were used to manage AEs in 83% in the NIVO+IPI group, 47% of patients in the NIVO group, and 56% in the IPI group

ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase

1. Larkin et al. N Engl J Med 2015; 373:23-34. 2. Oral presentation by Dr. Jedd Wolchok at the ASCO 2015 Annual Meeting.


ECCO-ESMO 2015

Skin (n=18)

Skin (n=5)

Gastrointestinal (n=46)

Gastrointestinal (n=7)

Endocrine (n=15)

Endocrine (n=2)

Hepatic (n=60)

Hepatic (n=8)

Pulmonary (n=3)

Pulmonary (n=1)

Renal (n=6)

Renal (n=1)

0 10 20 30 40 50 60 Weeks

5.6 (0.1 – 55.0)

19.4 (1.3 – 50.9)

7.4 (1.0 – 48.9)

26.3 (13.1 – 57.0)

12.1 (2.9 – 17.0)

28.6 (19.1 – 38.1)

7.4 (2.1 – 48.0)

14.1 (1.9 – 25.1)

3.7 (3.7 – 9.4)

6.7 (6.7 – 6.7)

11.3 (3.3 – 23.7)

50.9 (50.9 – 50.9)

Time to Onset and Resolution of Grade 3–4 Treatment-Related Select AEs

NIVO+IPI

NIVO

Circles represent medians; bars signify ranges


ECCO-ESMO 2015

Patogenesi

• Risposta autoimmunitaria anticorpale (anti-cortisolo, anti-gonadotropine, anti-tireoglobulina).

• Risposta autoimmunitaria cellulo mediata (infiltrato linfocitario nell’ipofisi).

• Possibile ruolo dell’attivazione della cascata del complemento

• Citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) NK-mediata contro le cellule dell’ipofisi

Inowa, JCEM 2015; Faje, Pituitary 2016


ECCO-ESMO 2015

Come sospettare un’endocrinopatia


Segni e sintomi

• Cefalea resistente ai FANS

• Fatica

• Perdita di peso

• Cambiamento dell’umore

• Vertigini

• Perdita dei capelli

• Sensazione di freddo

• Stipsi

• Voce roca

• Nausea/vomito

• Fame di cibi salati

• Ipotensione

Ipopituitarismi


Alterazioni di laboratorio

• Iponatriemia e iperkaliemia

• Ipokaliemia (se vomito)

• Ipercalcemia moderata

• Anemia, linfocitosi, eosinofilia

• Ipoglicemia

• Iperazotemia, ipercreatininemia

Ipopituitarismi


Incidenza variabile (0–25%)

In base a:

• Più frequente con ipilimumab, meno con nivolumab,

massima incidenza quando associati

• Alle dosi dell’immunoterapico

• Alla capacità del clinico di pensarci

• Alla capacità del clinico di trattare l’ipopituitarismo

• Al tipo di neoplasia

Ipopituitarismi


Spain L et al, Cancer Treatment Reviews, 2016

La funzione tiroidea dovrebbe essere sempre valutata. Un incremento del TSH potrebbe rappresentare un INDICATORE PRECOCE di

alterazione della funzione dell’asse ipofisario. Quindi in caso di incremento di TSH, dosare sempre: • CORTISOLO (la mattina a digiuno) • ACTH • LH e FSH • ESTRADIOLO (nelle donne) • TESTOSTERONE (negli uomini) • PROLATTINA • ADH (diabete insipido da ipilimumab)

In caso di sospetta ipofisite, fare sempre una RMN della base cranica: possibile riscontro di ipertrofia ipofisi (ingrandimento pari al 60-100%), noduli ipofisari

Analisi di laboratorio e diagnostica strumentale


Valori di normalità 8-25 µg /dL

• < 3 µg /dL : iposurrenalismo

• > 18 µg /dL : normale funzione surrenalica

Valori tra 3-18 µg /dL (zona grigia)

*In caso di concomitante tp con GCS, effettuare dosaggio di cortisolemia la mattina prima dell’assunzione del farmaco.

In questo caso non consigliata assunzione di cortisone nel pomeriggio precedente .

Cortisolo plasmatico (ore 8.00)*


• L’allargamento dell’ipofisi è generalmente lieve-moderato e può

essere eterogeneo o omogeneo.

• L’allargamento si risove generalmente entro 1-8 settimane

dall’inizio delle terapia steroidea.

Caratteristiche in RMN



Sebbene non siano stati riportati in letteratura, l’insufficienza ovarica primaria oppure le orchiepididimiti potrebbero insorgere in corso di immunoterapia. Stare sempre attenti all’insorgenza di infertilità oppure di effetti a lungo termine da bassi livelli di estrogeni o testosterone (osteoporosi, complicanze cardiovascolari) nei pazienti lungo-sopravviventi

Ipogonadismi


Cosa fare in caso di endocrinopatia


Asymptomatic Endocrinopathy (eg. Hypo/hyperthyroidism)

Symptomatic Endocrinopathy (eg. Hypo/hyperthyroidism)

Suspicion of Adrenal Crisis (eg. Severe dehydratation, hypotension, shock out of proportion to current illness)

Monitoring

If TSH < 0.5 x LLN, or TSH > 2 x ULN, or consistently out of range in 2 subsequent measurements: include fT4 at subsequent cycles as clinically indicated; consider endocrinology consult

Evaluate endocrine function Consider pituitary scan. Repeat labs in 1 to 3 weeks MRI in 1 month if symptoms persist but normal lab/pituitary scan

Rule out sepsis

Consult Consider endocrinology Consider endocrinology Endocrinology

I-Therapy Continue I-Therapy Continue Therapy for hypo or hyperthyroidism

Withhold Therapy for other endocrinopathies with abdormal lab / pituitary scan

Withhold I-Therapy

Key points By Michael Postow, 2015

Endocrinopathies


Sintomi:

• Spesso asintomatiche

• Talora si presentano con sintomi di ipotiroidismo, altre volte iniziano con sintomi di ipertiroidismo transitorio per poi passare ad un ipotiroidismo

Ipertiroidismo: trattare con beta-bloccanti

Ipotiroidismo: iniziare levotiroxina se il paziente è sintomatico

Un incremento lieve e asintomatico del TSH non necessita di terapia sostitutiva

Tiroiditi (iper/ipotiroidismo)



• In caso di diagnosi di ipopituitarismo asintomatico: Iniziare una terapia steroidea sostitutiva almeno una settimana prima di iniziare la levotiroxina • In caso di ipopituitarismo sintomatico (cefalea, disturbi della vista,

ipotensione): Iniziare PREDNISOLONE (Medrol- Urbason) alla dose di 1-2 mg/kg per os o un equivalente per via endovenosa (se vi è ipotensione) Dopo 2-4 settimane inziare la terapia ormonale sostitutiva (levotiroxina, estrogeni, testosterone, ormone antidiuretico, ecc)

Ipopituitarismo


Infiammazione delle ghiandole surrenaliche

Insufficienza surrenalica

• Primaria: cortisolo basso, ACTH elevato (malattia surrenalica primaria)

• Secondaria: cortisolo basso e ACTH basso (malattia ipofisaria primaria)

Adrenalite


Crisi acute • Diagnosi e intervento rapidi • Idrocortisone (flebocortid) e.v. 100 mg/6 ore per 24 ore Miglioramento Idrocortisone e.v. 50 mg/6 ore Terapia di mantenimento dal 4°-5° giorno • Aggiungere se richiesto fluoroidrocortisone (mineralcorticoide)

Generale o supporto • Correggere deplezione di volume, disidratazione e ipoglicemia con

soluzione fisiologica, glucosio • Valutare e trattare le infezioni e eventuali altri fattori precipitanti

Terapia crisi surrenalica


• L’ipopituitarismo rappresenta l’unica potenziale endocrinopatia

irreversibile.

• Il recupero della funzione tiroidea e gonadica si verifica più

frequentemente (37–50% and 57% dei pazienti,

rispettivamente) rispetto alla funzione corticosurrenalica.

• Pochi pazienti riescono a sospendere la terapia steroidea

sostitutiva introdotta per un’insufficienza surrenalica

secondaria (ipofisite)

• Per tale motivo questi pazienti devono essere sottoposti a una

stretta sorveglianza endocrinologica

Ipopituitarismo da IT: regressione


La terapia steroidea riduce l’efficacia dell’immunoterapia?

Baurain JF, et al. J Clin Oncol 2012;30(15s): Abstract 8539 aIncluding patients who had SD followed by PD


• La terapia corticosteroidea dovrebbe essere prontamente usata in caso di ipofisite o adrenalite, ma non nel caso di tiroidite o diabete

• La patogenesi non è ben conosciuta, cosi come i fattori predittivi delle endocrinopatie

• La combinazione di due immunoterapici aumenta il rischio di endocrinopatia

• La diagnosi di ipofisite e di adrenalite spesso è difficile e i sintomi non specifici: avvertire sempre il paziente di riferire la comparsa di sintomi come la cefalea, la fatica, la voglia di cibi salati

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