RADIOLÄÄKKEEN INJEKTIOTEKNIIKAN MUUTOKSEN VAIKUTUS RINTASYÖPÄPO-TILAIDEN VARTIJAIMUSOLMUKETUTKIMUKSEN ONNISTUMISEEN

Matti HuuskonenTutkielmaLääketieteen koulutusohjelmaItä-Suomen yliopistoTerveystieteiden tiedekuntaKliininen fysiologia ja isotooppi-lääketiedeMaaliskuu 2013

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekuntaLääketieteen laitosLääketieteen koulutusohjelmaHUUSKONEN, MATTI E. T.: Radiolääkkeen injektiotekniikan muutoksen vaikutus rintasyöpä-potilaiden vartijaimusolmuketutkimuksen onnistumiseenOpinnäytetutkielma, 29 sivuaTutkielman ohjaajat: dosentti Timonen Kirsi ja LL Joukainen SariannaMaaliskuu 2013Avainsanat: vartijaimusolmuketutkimus, rintasyöpä, radiolääkeinjektio

Helmikuussa 2008 Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) kliinisen fysiologian ja isotooppilää-ketieteen yksikössä siirryttiin rintasyöpäleikkauksen yhteydessä tehtävään vartijaimusolmu-ketutkimukseen liittyvän radiolääkkeen antamisessa European Association of NuclearMedicine -yhdistyksen (EANM) suosittelemaan subdermaaliseen eli ihonalaiseen injektiotek-niikkaan. Aiemmin injektio annettiin ensisijaisesti peritumoraalisesti eli kasvaimen läheisyy-teen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, onnistuuko vartijaimusolmuketutkimusuudella menetelmällä ainakin yhtä hyvin kuin vanhalla ja voidaanko se hyväksyä vakiokäy-tännöksi.

Tutkimuksessa vertailtiin kahta aineistoa, joista ensimmäiseen otettiin 50 perättäistä potilas-ta ennen injektiopaikan vaihtamista (aineisto A) ja toiseen 50 perättäistä potilasta tämänjälkeen (aineisto B). Aineistoja verrattiin sen suhteen, miten vartijasolmukkeet kuvautuivat jalöytyivät leikkauksessa.

Aineistossa A vartijaimusolmukkeeksi sopivia kertymiä näkyi kuvantamistutkimuksissa 92%:lla potilaista, kun aineistossa B vastaava luku oli 96 %. Ero ei ole tilastollisesti merkittävä(p-arvo 0,678). Peritumoraalista injektiota suosivassa aineistossa A vartijaimusolmuke löytyileikkauksessa kaikilta potilailta, mutta aineistossa B 10 %:lta vartijaa ei löytynyt. Ero ei oletilastollisesti merkittävä (p-arvo 0,056).

Injektiotekniikan muuttaminen KFI:n yksikössä ei tämän tutkimuksen perusteella näytä vai-kuttaneen vartijaimusolmuketutkimuksen onnistumiseen rintasyöpäleikkauspotilailla KYS:ssa.

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health SciencesSchool of MedicineMedicineHUUSKONEN, MATTI E. T.: The effect of change in radiopharmaceutical injection technique inthe success of sentinel node biopsy in breast cancer patientsThesis, 29 pagesTutors: Timonen Kirsi, docent, Joukainen Sarianna, M.D.March 2013Keywords: sentinel node biopsy, breast cancer, injection

ABSTRACT

In february 2008, the unit of clinical physiology and isotope medicine of the Kuopio universityhospital adopted the subdermal injection technique of radiopharmaceuticals recommendedby the European Association of Nuclear medicine (EANM) in the sentinel node biopsy in pa-tients undergoing breast cancer surgery. Previously the injection was given primarily peritu-morally. The aim of this study was to find out if this method yelds results at least as good asthe old one and if it can be approved as a new standard.

In the study two groups were compared, the first of which was composed of 50 consequentpatients before the change in the injection site (Group A) and the second of 50 consequentpatients thereafter (Group B). The groups were compared for whether there were sentinelnodes visible on preoperative lymphoscintigraphy and whether sentinel nodes were to befound during surgery.

In group A 92 % of patients had accumulations fitting the criteria of sentinel nodes in lym-phoscintigraphy whereas in group B the percentage was 96%. The difference is not statisti-cally significant (P = 0,678). In the peritumoral injection favoring group A the sentinel nodewas found in all patients, but in group B the sentinel was not found in 10 % of patients. Thedifference is not statistically significant (P = 0,056).

On basis of this study the change of injection technique in the unit of clinical physiology andisotope medicine does not seem to have had an effect on the success of sentinel lymph nodedissection in patients undergoing breast cancer surgery in the Kuopio university hospital.

SISÄLLYS

1 JOHDANTO .................................................................................................................. 5

2 KIRJALLISUUSKATSAUS ............................................................................................... 7

2.1 RINTASYÖPÄ ................................................................................................ 7

2.2 RINTASYÖVÄN HOITO JA KIRURGISEN HOIDON KEHITYS......................... 7

2.3 RINNAN IMUNESTEKIERTO JA VARTIJAIMUSOLMUKE ............................. 9

2.4 VARTIJAIMUSOLMUKETUTKIMUKSEN TAVOITTEET ............................... 11

2.5 RADIOLÄÄKKEET........................................................................................ 11

2.6 RADIOLÄÄKKEEN INJEKTIOTEKNIIKKA ..................................................... 12

2.7 VARTIJAIMUSOLMUKKEEN GAMMAKUVAUS ......................................... 13

2.8 VARTIJAIMUSOLMUKKEEN PAIKANTAMINEN LEIKKAUKSESSA ............. 14

2.9 VARTIJAIMUSOLMUKKEEN PATOLOGIS-ANATOMINEN TUTKIMUS...... 15

2.10 PARASTERNAALISET VARTIJAIMUSOLMUKKEET................................... 16

3 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET ..................................................................................... 17

4 AINEISTO JA MENETELMÄT...................................................................................... 18

4.1 AINEISTO .................................................................................................... 18

4.2 MENETELMÄT............................................................................................ 20

4.3 TILASTOLLISET MENETELMÄT................................................................... 21

5 TULOKSET .................................................................................................................. 22

6 POHDINTA JA JOHTOPÄÄTÖKSET ............................................................................ 24

LÄHTEET........................................................................................................................ 26

5

1 JOHDANTO

Rintasyöpä on Suomessa naisten yleisin syöpä. Sen ilmaantuvuus on kasvanut viime vuosi-

kymmeninä. Kuolleisuus tautiin on kuitenkin laskenut kehittyneen diagnostiikan ja hoidon

ansiosta. Rintasyövän tärkein ennustetekijä on metastasointi kainalon imusolmukkeisiin

(Bundred 2001). Joskus syövän leviäminen kainalon imusolmukkeisiin voi olla etukäteen tie-

dossa ultraäänitutkimuksen ja siinä otettujen näytteiden perusteella. Muulloin imusolmuk-

keisiin metastasointi ja sen laajuus selvitetään rintasyöpäleikkauksen yhteydessä poimimalla

yksittäisiä imusolmukkeita eli ns. vartijasolmukkeita tai tyhjentämällä kainalon imusolmukeet

(kainaloevakuaatio).

Vartijaimusolmuketutkimus on nykyisin olennainen osa rintasyövän levinnäisyysselvittelyjä.

Sen käyttö on vähentänyt kainalon imusolmuketyhjennys- eli evakuaatiotoimenpiteiden tar-

vetta ja siihen liittyvää sairastavuutta. Vartijaimusolmuketutkimuksen menetelmiä ei kuiten-

kaan ole standardoitu, ja tutkimuksen eri vaiheiden suorittamisessa onkin eroja eri hoitoyksi-

köiden välillä. Yksi näistä suoritustavaltaan vaihtelevista tutkimuksen vaiheista on radiolääk-

keen injisoiminen.

Kuopion yliopistollisessa sairaalan (KYS) kliinisen fysiologian ja isotooppilääketieteen (KFI)

yksikössä vartijaimusolmuketutkimuksen menetelmäohjeet perustuvat European Association

of Nuclear Medicine -yhdistyksen (EANM) suosituksiin. Helmikuussa 2008 KYS KFI:n yksikössä

siirryttiin radiolääkkeen antamisessa EANM:n suosittelemaan subdermaaliseen eli ihonalai-

seen injektiotekniikkaan. Aiemmin injektio annettiin ensisijaisesti peritumoraalisesti eli kas-

vaimen läheisyyteen. Radiolääkeinjektio annetaan edelleen radiologian yksikössä peritumo-

raalista tekniikkaa käyttäen potilaille, joilla on palpoitumaton kasvain. Tässä tutkimuksessa

haluttiin selvittää, vaikuttiko pistotekniikan muuttuminen vartijaimusolmuketutkimuksen

onnistumiseen niillä potilailla, joilla oli palpoituva tuumori ja joille täten annettiin radiolää-

6

keinjektio KFI:n yksikössä. Tämän selvittämiseksi vertailtiin KYS:n rintasyöpäleikkauspotilai-

den vartijaimusolmuketutkimuksen onnistumista ennen uusien menetelmäohjeiden käyt-

töönottoa ja sen jälkeen.

7

2 KIRJALLISUUSKATSAUS

2.1 RINTASYÖPÄ

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä Suomessa, vuonna 2010 todettiin 4 673 tapausta (Suo-

men Syöpärekisteri 2012). Rintasyövän syntyyn vaikuttavat perintö- ja ympäristötekijät. Noin

5–10 %:lla tapauksista on vahva geneettinen tausta. Mm. varhain alkaneet kuukautiset, syn-

nyttämättömyys tai myöhäinen ensisynnytys, myöhäinen menopaussi, pitkäaikainen hor-

monikorvaushoito vaihdevuosioireisilla naisilla, ylipaino ja runsas alkoholin käyttö lisäävät

riskiä sairastua rintasyöpään (Käypä hoito 2009). Histologisesti rintasyövän alatyyppejä on

useita, mm. duktaalinen, lobulaarinen, papillaarinen, medullarinen, musinoosi ja tubulaari-

nen karsinooma. Näistä kaksi ensin mainittua ovat yleisimmät (Joensuu ym. 2007).

Suomessa rintasyöpään sairastuneen ennuste on Euroopan parhaimpia. Viiden vuoden suh-

teellinen elossaololuku on nykyisin noin 89 % (Käypä hoito 2007). Ennusteeseen vaikuttavia

tekijöitä ovat mm. potilaan ikä, kasvaimen koko, kainaloimusolmukemetastasointi, histologi-

nen erilaistumisaste, hormonireseptorimääritykset, kasvaimen proliferaatioaste ja

Her-2-onkogeenin olemassaolo. Näistä kainaloimusolmukemetastasointi ennustaa parhaiten

syövän uusiutumista (Bundred 2001).

2.2 RINTASYÖVÄN HOITO JA KIRUGISEN HOIDON KEHITYS

Rintasyöpä hoidetaan yleensä kirurgisesti, mihin yhdistetään liitännäishoitona säde-, syto-

staatti-, vasta-aine- ja hormonihoitoja riippuen taudin biologisista piirteistä, uusimisriskistä ja

8

valitusta leikkaustekniikasta. Kirurgiseen hoitoon kuuluu syövän poistaminen rinnasta,

imusolmukelevinneisyyden selvittäminen ja tarvittaessa rinnan muotoilu tai rekonstruktio.

Kirurginen hoito on kehittynyt viime vuosikymmeninä säästävämpään suuntaan niin rinnan

kuin kainalotoimenpiteiden osalta. Vielä 1970-luvulle asti rintasyöpäpotilaalta poistettiin rin-

tarauhasen lisäksi pienempi ja suurempi rintalihas sekä rintarauhaseen liittyvät imutiet ja

-solmukkeet ns. Halstedin tapaan. 1980-luvulla yleistyi rintaa säästävä kirurgia, kun 1970-

luvulla aloitetuissa tutkimuksissa pystyttiin osoittamaan, että rintaa säästävä leikkaus säde-

hoitoon yhdistettynä oli taudin ennusteen kannalta yhtä hyvä hoito kuin radikaalimpi rinnan

poisto (Veronesi ym. 2002).

Imusolmukelevinneisyyden arvioimiseksi kaikille potilaille tehtiin 1990-luvulle asti kaina-

loevakuaatiotoimenpide, jossa kainalorasva imusolmukkeineen poistettiin näytteeksi. Tästä

aiheutui potilaalle haittaa; toimenpiteen komplikaationa esiintyi usein mm. käden turvotusta.

Melanooman levinneisyysselvittelyissä alettiin tehdä 1990-luvun alussa vartijaimusolmuke-

tutkimuksia menestyksekkäästi ja hyväksi havaittua menetelmää muokattiin rintasyövän hoi-

toon sopivaksi. Rintasyöpäpotilaiden vartijaimusolmuketutkimuksesta julkaistiin ensimmäi-

nen tutkimus vuonna 1994 ja tekniikka hyväksyttiin nopeasti imusolmukelevinneisyystutki-

mukseksi kainaloevakuaation tilalle (Giuliano ym. 1994). Kainaloevakuaatioitoimenpiteiden

vähentyminen on pienentänyt rintasyöpäkirurgian potilaalle aiheuttamaa haittaa: kaina-

loevakuaation jälkeen 75 %:lle potilaista jää käden turvotusta ja 39 %:lle kainalon alueen ki-

pua, kun taas vartijaimusolmuketutkimuksesta käden turvotusta aiheutuu vain 7 %:lle ja kai-

nalon kipua 8 %:lle potilaista (Veronesi ym. 2003). Kainaloevakuaatio tehdään edelleen poti-

laille, joiden vartijaimusolmukkeessa todetaan metastaasi. Tämän tarpeellisuutta on kuiten-

kin viime aikoina kyseenalaistettu. Valikoituun aineistoon perustuvassa prospektiivisessa sa-

tunnaistetussa tutkimuksessa on osoitettu, että metastasoinnin toteaminen vartijaimusol-

mukkeesta on sinänsä riittävä tieto jatkohoidosta päätettäessä. Kainaloevakuaation teke-

9

mättä jättäminen ei myöskään näytä vaikuttavan potilaan ennusteeseen, vaikka varti-

jaimusolmukkeessa todettaisiinkin metastasointi (Giuliano ym. 2011).

2.3 RINNAN IMUNESTEKIERTO JA VARTIJAIMUSOLMUKE

Rinnan alueen imunestekierto on varsin monimutkainen kokonaisuus. Nykyisin ajatellaan,

että rinnan alueella on kaksi pinnallista ja kaksi syvää imusuonipunosta. Pinnalliset punokset

sijaitsevat dermiksessä ja subkutiksessa ja syvät ison rintalihaksen pinnalla sekä rintarauha-

sessa. Syvien ja pinnallisten imuteiden välillä on yhteyksiä etenkin nännipihan alueella mutta

myös muualla. Imunestekierto kulkee pääasiassa kainalon imusolmukkeisiin, mutta etenkin

syvistä imuteistä myös parasternaalisiin eli rintalastan viereisiin solmukkeisiin ja vastakkaisen

puolen kainaloon. Harvoin imunestekierto voi kulkea myös pinnallisesti soliskuopan imusol-

mukkeisiin tai selkäpuolelle kylkiluiden välisiin solmukkeisiin (Tanis ym. 2001, kuva 1). En-

simmäistä imusolmuketta, johon imuneste tietyltä alueelta kulkeutuu, kutsutaan varti-

jaimusolmukkeeksi. Vartijaimusolmukkeita voi olla yksi tai useampia. Syövän oletetaan leviä-

vän ensimmäisenä vartijasolmukkeeseen. Edelleen oletetaan, että jos kainalon varti-

jaimusolmuke on terve, ovat muutkin solmukkeet terveitä eikä potilas hyödy kainaloevakuaa-

tiosta (Giuliano ym. 1994).

10

Kuva 1: Rinnan imunestekierto ja kainaloimusolmukkeiden kirurgiset poistotasot. A: Iso Rin-talihas. B: Pieni rintalihas. C: Rintarauhanen. D: Parasternaaliset imusolmukkeet. Tason Iimusolmukkeiksi luetaan pienen rintalihaksen sivureunan alalateraalipuolella olevat solmuk-keet. Tason II solmukkeet sijaitsevat pienen rintalihaksen alla. Tason III solmukkeet ovat pie-nen rintalihaksen yläreunan yläpuolella.

11

2.4 VARTIJAIMUSOLMUKETUTKIMUKSEN TAVOITTEET

Vartijaimusolmuketutkimuksen tarkoituksena on muodostaa käsitys rintasyövän imusolmu-

kemetastasoinnista yksittäisten vartijaimusolmukkeiden avulla. Radikaalimpi tapa imusolmu-

kelevinneisyyden selvittämiseen on kainaloevakuaatio, jossa poistetaan kainalorasva

imusolmukkeineen ainakin kainaloimusolmuketasoilta 1–2 ja tarvittaessa myös tasolta 3 (ku-

va 1). Kainaloevakuaatiosta seuraa suurempi paikallinen leikkaustrauma, minkä vuoksi poti-

laalle voi aiheutua oireita, joita ovat käden turvotus, liikerajoitus, kipu ja puutuminen. Edellä

kuvattuja oireita tulee vain murto-osalle potilaista, joilla kainaloevakuaatio vältetään varti-

jaimusolmuketutkimuksen avulla. Lisäksi hoitoaika leikkauksen jälkeen jää lyhemmäksi, jos

kainalon tyhjennykseltä vältytään (Veronesi ym. 2003).

Vartijaimusolmuketutkimuksessa pyritään selvittämään vartijaimusolmukkeen sijainti radio-

lääkkeen ja gammakuvauksen sekä sinivärin avulla (ns. kolmoistutkimus). Vartijaimusolmuke-

tutkimus on turvallinen ja tarkka menetelmä kainaloimusolmukemetastasoinnin arvioimi-

seen. Rintasyöpä uusii kainalossa erittäin harvoin, mikäli vartijaimusolmukkeessa ei todeta

pahanlaatuisia muutoksia (van der Ploeg ym. 2008).

2.5 RADIOLÄÄKKEET

Vartijaimusolmuketutkimuksessa radiolääkettä injisoidaan kasvaimen läheisyyteen, josta se

kulkeutuu imuteitä pitkin eteenpäin kohti vartijaimusolmuketta. Vartijaimusolmuketutkimuk-

sissa voidaan käyttää erilaisia radiolääkkeitä. Yleensä käytetään 99m-teknetium-leimattuja

albumiini- tai rikkikolloideja. Kolloidien partikkelikoko vaihtelee. Partikkelikoko vaikuttaa lää-

keaineen kulkeutumiseen imuteissä. Pienemmän partikkelikoon arvellaan kulkevan imuteissä

nopeammin, jolloin sitä kertyy enemmän vartijaimusolmukkeeseen ja se saadaan kuvautu-

12

maan paremmin. Toisaalta liian pieni partikkelikoko voi johtaa radiolääkkeen kulkeutumiseen

vartijaimusolmukkeen läpi seuraaviin imusolmukkeisiin. Tällöin vartijaimusolmukkeen tunnis-

taminen vaikeutuu ja potilaalta voidaan joutua poistamaan leikkauksessa enemmän imusol-

mukkeita. Alle 80 nm:n partikkelikoon radiolääkkeen käytön on todettu parantavan varti-

jaimusolmuketutkimuksen tulosta verrattaessa 200–300 nm:n partikkelikoon radiolääkkee-

seen (Leidenius ym. 2004). EANM suosittaa 100–200 nm:n partikkelikokoa (Buscombe ym.

2007).

Eri hoitopaikoissa käytetään erisuuruisia injisoidun radiolääkkeen aktiivisuuden määriä.

EANM:n suositusten mukaan 5–20 MBq on riittävä määrä (Buscombe ym. 2007). Aktiivisuu-

den määrään vaikuttavat tutkimusprotokolla ja gammakameran ominaisuudet: esimerkiksi

KYS:ssa on käytössä kaksipäiväinen tutkimusprotokolla ja KYS:n työohjeissa neuvotaan käyt-

tämään 120 MBq:n annosta. EANM suosittaa injektion tilavuudeksi 0,2–0,5 ml (Buscombe

ym. 2007). Imusolmukkeiden aktiivisuutta on saatu kasvatettua lisäämällä radiolääkkeen ak-

tiivisuutta, mutta injektion tilavuuden kasvattamisella ei ole ollut vastaavia hyödyllisiä vaiku-

tuksia. Päinvastoin, injektion tilavuus tulisi pitää riittävän pienenä, sillä suuren tilavuuden

injisoimisen kudokseen arvellaan lytistävän imuteitä. Tällöin imunestekierto häiriintyy ja ra-

diolääke voi päätyä imusolmukkeisiin, jotka eivät todellisuudessa ole vartijaimusolmukkeita

(Bourgeois 2007). KYS:ssa rinnan vartijaimusolmuketutkimuksen yhteydessä radiolääkkeestä

potilaalle aiheutuva efektiivinen annos on alle 0,5 mSv, joka vastaa noin kahden kuukauden

taustasäteilyä Suomessa.

2.6 RADIOLÄÄKKEEN INJEKTIOTEKNIIKKA

Vartijaimusolmuketutkimuksessa radiolääkkeelle on käytetty erilaisia injektiopaikkoja- ja tek-

niikoita. Radiolääkettä on eri yksiköissä annettu intradermaalisesti, subdermaalisesti, pe-

riareolaarisesti, subareolaarisesti, peritumoraalisesti, subtumoraalisesti ja intratumoraalises-

13

ti. Injektiopaikan vaikutuksesta vartijaimusolmuketutkimuksen lopputulokseen ei ole täydel-

listä yksimielisyyttä. Nykyisin kuitenkin ajatellaan, että radiolääkkeen injisoimista intratumo-

raalisesti tulisi välttää, sillä siihen liittyy teoreettinen riski syöpäsolujen levittämisestä kas-

vaimesta ympäröiviin kudoksiin. Vaikka kasvaimen läheisyyteen annettava injektio kartoittaa

teoriassa kasvaimen alueen imunestekierron parhaiten, puoltavat useat tutkimukset pinnalli-

sempien injektiotekniikoiden käyttöä (Klimberg ym. 1999, Povoski ym. 2006). Nimenomaan

subdermaalisen injektiotekniikan hyödyistä on vähän tutkimusta, mutta käytettävissä oleva

tutkimustieto viittaa siihen, että kainalon vartijaimusolmukkeet kuvautuvat ja löytyvät leik-

kauksessa ainakin yhtä hyvin kuin peritumoraalisella injektiolla (De Cicco ym. 1998, Eroglu

ym. 2004).

2.7 VARTIJAIMUSOLMUKKEEN GAMMAKUVAUS

Vartijaimusolmuketutkimuksessa voidaan käyttää yhden tai kahden päivän tutkimusprotokol-

laa. Kahden päivän tutkimusprotokollassa radiolääkeinjektio annetaan leikkauspäivää edeltä-

vänä iltapäivänä ja kuvantaminen tapahtuu seuraavan päivän aamuna ennen leikkausta. Yh-

den päivän protokollassa injektio annetaan vasta leikkauspäivänä. Yhden ja kahden päivän

protokollien välillä ei ole eroa vartijaimusolmukkeen löytymisen suhteen (Seok ym. 2009).

Vartijaimusolmukkeen gammakuvaus tehdään gammakameralla, joka tunnistaa radiolääk-

keen gammasäteilyn. Yleensä kuva otetaan AP- (AP, anterior-posterior, eli etusuunnasta otet-

tu kuva) ja viistoprojektioina. Kuvaan saadaan potilaan ääriviivat laittamalla potilaan alle sä-

teilevä kobolttilevy, ja anatomisia rakenteita voidaan merkitä ihon päälle laitettavilla säteily-

lähteillä. Kuvauksen yhteydessä potilaan iholle voidaan piirtää merkki kuvautuneen varti-

jaimusolmukkeen kohdalle. Mikäli vartijaimusolmuke ei kuvaudu, voidaan potilaalle antaa

uusintainjektio ja suorittaa uusi kuvaus, mikäli tämä on aikataulujen puitteissa mahdollista.

Uusintainjektion on todettu parantavan vartijaimusolmuketutkimuksen herkkyyttä merkittä-

14

västi potilailla, joilla ensimmäisellä radiolääkeinjektiolla ei ole onnistuttu kuvantamaan varti-

jaimusolmukkeita (Leikola ym. 2006). Uusintainjektio ei lisää väärien negatiivisten löydösten

määrää (Meretoja ym. 2010).

Vartijaimusolmukkeen gammakuvauksen merkitys tutkimuksen kannalta on epäselvä. Sen

tarkoituksena on avustaa kirurgia vartijaimusolmukkeen löytämisessä, mutta leikkauksen

aikana kirurgi voi tunnistaa vartijaimusolmukkeen säteilyanturin avulla ilman edeltävää kuva-

ustakin. Vartijaimusolmukkeen kuvautumattomuus kuitenkin ennustaa myös sen löytymät-

tömyyttä leikkauksessa gammadetektorin avulla (Goyal ym. 2005). Tällaisissa tapauksissa

voidaan tutkimuksen herkkyyttä vielä parantaa käyttämällä siniväriä tai antamalla potilaalle

uusi radiolääkeinjektio, mikä lisää gammakuvauksen merkitystä.

2.8 VARTIJAIMUSOLMUKKEEN PAIKANTAMINEN LEIKKAUKSESSA

Leikkauksessa kirurgi paikantaa radiolääkettä keränneen aktiivisen vartijaimusolmukkeen

säteilyanturin avulla. Anturi antaa numeerisen arvon havaitusta radioaktiivisuudesta. Voi-

makkaimmin säteilevää imusolmuketta pidetään todennäköisimpänä vartijaimusolmukkeena

ja se lähetetään leikkauksen aikana patologille jääleikkeenä tutkittavaksi. Usein potilaalla on

kuitenkin useampia aktiivisia imusolmukkeita. Tämä voi johtua siitä, että radiolääke kulkee

vartijaimusolmukkeen läpi seuraavaan imusolmukkeeseen, tai siitä, että potilaalla on useam-

pi vartijaimusolmuke. Tutkimuksissa 20–26 %:lla potilaista, joilla todettiin metastasointi varti-

jaimusolmukkeeseen, patologinen imusolmuke ei ollut kaikkein aktiivisin. Kirurgia suositel-

laan poistamaan kaikki aktiiviset imusolmukkeet. Luotettavia radioaktiivisuuden suhdelukuja

poistettavien imusolmukkeiden valintaan ei ole voitu antaa (Martin ym. 2001, Tafra ym.

2001). Käytännössä kirurgi lähettää vain aktiivisimmat, noin 1–4 imusolmuketta, patologille

jääleikkeeksi, mutta muutkin aktiiviset solmukkeet lopulliseen patologiseen tutkimukseen.

15

Ennen leikkausta voidaan myös injisoida kasvaimen seutuun siniväriä. Tämä kulkeutuu radio-

lääkkeen tavoin imuteitä pitkin vartijaimusolmukkeeseen, jonka kirurgi tunnistaa värin perus-

teella. Radiolääkkeen ja sinivärin yhdistelmä on osoitettu tehokkaammaksi kuin pelkän sini-

värin käyttö (Motomura ym. 2001). Kirurgi voi poistaa imusolmukkeita myös kliinisen epäilyn

perusteella, vaikkei niissä olisi aktiivisuutta tai väriä. Aktiivisimmat ja kliinisesti epäilyttävät

solmukkeet lähetetään patologille, joka tutkii ne jääleikkeenä. Vastaus saadaan leikkauksen

aikana. Jos imusolmukkeessa todetaan metastastointia, suoritetaan potilaalle yleensä kaina-

loevakuaatio, muussa tapauksessa jatkotoimenpiteitä kainalon alueelle ei välittömästi tarvi-

ta. Patologi tutkii kuitenkin kaikki loput poistetut imusolmukkeet myöhemmin ja joskus jou-

dutaan tekemään kainaloevakuaatio jälkikäteen näistä löytyneen metastasoinnin vuoksi.

Vartijaimusolmuketutkimuksen herkkyys riippuu useista tekijöistä. Korkea ikä ja potilaan yli-

paino lisäävät sen todennäköisyyttä, että vartijaimusolmuke ei näy kuvauksessa (Chakera ym.

2005).

2.9 VARTIJAIMUSOLMUKKEEN PATOLOGIS-ANATOMINEN TUTKIMUS

Mikäli vartijaimusolmukkeen patologisessa tutkimuksessa ei todeta syöpäsoluja, on rintasyö-

vän metastasointi muihin kainalon imusolmukkeisiin epätodennäköistä eikä kainaloevakuaa-

tiota tarvitse tehdä. Niistä potilailla, joilla vartijaimusolmukkeessa on todettu metastasointia,

on 53 %:lla metastasointia myös muissa kainalon imusolmukkeissa (Kim ym. 2006). Näille

potilaille kannattaa nykykäsityksen mukaan tehdä kainalon tyhjennys, vaikkakin sen vaikutus-

ta potilaan hoitoon ja ennusteeseen on kyseenalaistettu viime aikoina (Giuliano ym. 2011).

Jos vartijaimusolmukkeessa todetaan mikrometastaasi tai yksittäisiä kasvainsoluja,

10–15 %:lla potilaista on metastasointia kainalon muissa imusolmukkeissa (Cserni ym. 2004).

16

Keskustelua on herännyt siitä, pitäisikö kainalon tyhjennystä suorittaa näille potilaille. Kaina-

loimusolmukemetastasoinnin todennäköisyyteen vaikuttavat vartijaimusolmukestatuksen

lisäksi muutkin tekijät, kuten tuumorin läpimitta, mahdollinen multifokaalisuus sekä invaasio

imuteihin. Riskitekijöihin perustuen on tehty riskilaskentakaavoja, joilla pyritään selvittämään

metastasoinnin riskiä muihin kainalon imusolmukkeisiin niillä potilailla, joilla todetaan varti-

jaimusolmukkeessa mikrometastaaseja tai yksittäisiä kasvainsoluja (Meretoja ym. 2012). Ris-

kilaskentakaavoja käytetään jo jossain määrin käytännön työssä.

2.10 PARASTERNAALISET VARTIJAIMUSOLMUKKEET

Rinnan imunestekierto kulkee pääasiassa kainalon kautta, mutta imuteitä on myös mediaali-

sesti eli kehon keskilinjan suunnassa. Vartijaimusolmuke voi sijaita kainalon lisäksi paraster-

naalisesti eli rintalastan vieressä. Injektiopaikka vaikuttaa parasternaalisten vartijaimusol-

mukkeiden kuvautumiseen: vartijaimusolmuketutkimuksissa, joissa on käytetty syvempää

injektiota, kuvautuu enemmän parasternaalisia solmukkeita. Lisäksi syvemmällä sekä rinta-

rauhasen mediaaliosissa sijaitseviin kasvaimiin näyttää liittyvän enemmän metastasointia

parasternaalisiin vartijaimusolmukkeisiin (Krynyckyi ym. 2003, Shimazu ym. 2003, Leidenius

ym. 2006, Bourre ym. 2009). On esitetty, että parasternaalisten vartijaimusolmukkeiden tun-

nistamisella ja tutkimisella voitaisiin tehostaa sädehoidon yksilöllistä suunnittelua (Bourre

ym. 2009). Aihe on kuitenkin kiistanalainen. Tutkimusten mukaan parasternaalisen varti-

jaimusolmukkeen metastaasin todennäköisyys on hyvin pieni, jos kainalon vartijaimusolmu-

kebiopsiassa todetaan normaalilöydös (Leidenius ym. 2006). Käytännöt eri sairaaloissa vaih-

televat sen suhteen, poistetaanko parasternaalisia imusolmukkeita näytteiksi.

17

3 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET

Vartijaimusolmuketutkimus on tärkeä osa nykyaikaista rintasyövän hoitoa. Sen avulla on pys-

tytty vähentämään kainaloevakuaatioita ja niihin liittyvää sairastavuutta. Vartijaimusolmuke-

tutkimuksen menetelmät kuitenkin vaihtelevat hoitoyksiköittäin. Radiolääkkeen injektiopaik-

ka on yksi näistä standardoimattomista osa-alueista. Tällä tutkimuksella halutaan selvittää,

onko injektiopaikan vaihtaminen vaikuttanut vartijaimusolmuketutkimuksen onnistumiseen

KYS:ssa. Tämän selvittämiseksi vertaillaan kahta aineistoa, joista ensimmäiseen otettiin 50

perättäistä potilasta ennen injektiopaikan vaihtamista ja toiseen 50 perättäistä potilasta tä-

män jälkeen. Tutkimuksen oletuksena on, ettei injektiopaikan muuttaminen ole vaikuttanut

vartijaimusolmuketutkimuksen onnistumiseen.

18

4 AINEISTO JA MENETELMÄT

4.1 AINEISTO

Tutkimukseen otettiin 100 peräkkäistä KYS:n potilasta, joille tehtiin vartijaimusolmuketutki-

mus rintasyöpäleikkauksen yhteydessä. Jos tuumori oli palpoitumaton, annettiin injektio

tuumorin lankamerkkauksen yhteydessä radiologian yksikössä. Tutkimukseen otettiin vain

potilaat, joiden radiolääkeinjektio on annettu kliinisen fysiologian ja isotooppilääketieteen

yksikössä. Potilaista kerättiin kaksi aineistoa: Aineisto A koostuu potilaista, joille tehtiin varti-

jaimusolmuketutkimus ennen uusien tutkimusohjeiden käyttöönottoa helmikuussa 2008.

Aineiston B potilaille vartijaimusolmuketutkimus on tehty tämän jälkeen.

Aineisto A koostuu 50 rintasyöpäpotilasta, joille on tehty vartijaimusolmuketutkimus

28.5.2007–11.2.2008. Injektio on pyritty antamaan ensisijaisesti peritumoraalista injektiotek-

niikkaa käyttäen. Potilaiden iän vaihteluväli tutkimushetkellä oli 32–92 vuotta ja mediaani-ikä

59 vuotta. Kolmella potilaalla oli molemminpuolinen syöpä. Muilla tautia oli vain toisessa

rinnassa, ja heistä puolella tuumori sijaitsi rinnan ylälateraalineljänneksen alueella (kuva 2).

19

Kuva 2: Tuumorin sijainti aineistossa A

Aineisto B koostuu 50 rintasyöpäpotilasta, joille on tehty vartijaimusolmuketutkimus

26.2.2008–20.11.2008. Injektio on pyritty antamaan ensisijaisesti subdermaalista injektiotek-

niikka käyttäen. Potilaat olivat tutkimushetkellä 37–89-vuotiaita ja mediaani-ikä oli 63,5 vuot-

ta. Kolmella potilaalla oli molemminpuolinen rintasyöpä. Muilla potilailla tauti oli toispuolei-

nen, ja heistä puolella tuumori sijaitsi rinnan ylälateraalineljänneksessä (kuva 3).

Kuva 3: Tuumorin sijainti aineistossa B

20

4.2 MENETELMÄT

Molempien tutkimusryhmien potilaille käytettiin vartijaimusolmuketutkimuksessa radiolääk-

keenä 99m-teknetium-leimattua albumiininanokolloidia, jonka partikkelikoko on alle 80 nm

(Nanocoll, GE Healthcare). Radiolääkkeen määrä molemmissa ryhmissä oli 120 MBq ja inji-

soidun lääkkeen tilavuus 0,3 ml. Injektion suoritti kliinisen fysiologian ja isotooppilääketie-

teen erikoislääkäri. Kummassakin ryhmässä käytettiin pääsääntöisesti kahden päivän varti-

jaimusolmuketutkimusprotokollaa. Ensimmäisen ryhmän potilaille radiolääkeinjektio annet-

tiin ensisijaisesti peritumoraalisesti, mutta myös subdermaalista injektiotapaa käytettiin. Toi-

sen ryhmän potilaille injektio ohjeistettiin antamaan pinnallisesti tuumorin seutuun niin, että

iholle nousi rakkula. Jos tuumori sijaitsi ylälateraalineljänneksessä, injektio ohjeistettiin an-

tamaan periareolaarisesti eli nännipihan läheisyyteen.

Kuvaus tehtiin gammakameroilla, joissa käytettiin matalaenergisiä yleiskollimaattoreita. Poti-

laat olivat kuvauksen ajan selinmakuulla. Kuvat otettiin suoraan edestä ja viistosti kasvaimen

puolelta kamera 45 asteen kulmassa. Yhtä kuvakulmaa kohden kuvausaika oli noin 10 mi-

nuuttia. Etukuvassa potilaat olivat selinmakuulla käsi loitonnettuna 90 asteen kulmaan. Tätä

asentoa suositaan kuvauksessa, sillä tämä on useimmiten myös potilaan leikkausasento. Tä-

män jälkeen otettiin vielä etukuva, jossa potilaan kaulakuopan, rintalastan kärjen, solisluun

pään ja nännin päälle laitettiin säteilylähteet. Säteilylähteiden paikat merkittiin varsinaiseen

etukuvaan helpottamaan vartijaimusolmukkeen sijainnin hahmottamista. Lisäksi apuna käy-

tettiin säteilevää kobolttilevyä potilaan alla, jotta potilaan ääriviivat saatiin hahmottumaan

kuvaan. Viistokuvassa potilas piti kättään niskan takana. Lopuksi siirrettävän säteilijän ja

gammakameran avulla piirrettiin vartijaimusolmukkeen kohdalle ihomerkki kynällä.

21

Jos vartijaimusolmukkeeksi sopivaa kertymää ei kuvauksessa näkynyt, annettiin potilaalle

uusi radiolääkeinjektio, mikäli tämä aikataulujen osalta oli mahdollista. Uusintakuvauksessa

käytettävä lääkeaineinjektion annos oli 60 MBq ja injektio annettiin pinnallista tekniikkaa

käyttäen. Uusi viistokuva otettiin 30 minuutin kuluttua uusintainjektiosta.

Leikkauksessa kirurgi paikansi radiolääkettä keränneen aktiivisen vartijaimusolmukkeen sätei-

lyanturin avulla. Anturissa käytettiin hyvin suuntaavaa kollimaattoria. Anturi antaa äänisig-

naalin ja numeerisen arvon havaitusta radioaktiivisuudesta. Aktiiviset imusolmukkeet pai-

kannettiin anturin avulla ja poistettiin. Aktiivisuus mitattiin poistetusta imusolmukkeesta

suunnaten anturi pois leikkausalueelta. Voimakkaimmin säteillyttä imusolmuketta pidettiin

todennäköisimpänä vartijaimusolmukkeena, ja se lähetettiin leikkauksen aikana patologille

jääleikkeenä tutkittavaksi. Potilailta löytyi useimmiten useampia aktiivisia solmukkeita, jotka

kirurgin harkinnan mukaan laitettiin jääleikkeiksi tai myöhemmin arvioitaviksi.

Kirurgin harkinnan mukaan siniväriä injisoitiin ennen leikkausta kasvaimen seutuun. Siniset,

mutta ei aktiiviset, imusolmukkeet voitiin myös harkinnan mukaan poistaa. Myös muutoin

epäilyttäviä imusolmukkeita poistettiin leikkauksissa, vaikkei niissä olisi ollut siniväriä tai ak-

tiivisuutta.

4.3 TILASTOLLISET MENETELMÄT

Tulokset syötettiin käsin SPSS version 19 -ohjelmaan. Aineistojen välisten erojen merkittä-

vyyttä arvioitiin Fisherin eksaktilla testillä.

22

5 TULOKSET

Aineistossa A 45 potilasta (90 %) sai peritumoraalisen injektion ja viidelle (10 %) injektio an-

nettiin käyttäen subdermaalista tekniikkaa. Vartijaimusolmukkeen gammakuvauksessa ku-

vautui ainakin yksi vartijaksi sopiva kertymä 46 potilaalla (92 %). Neljällä potilaalla (8 %) varti-

jaimusolmuketta ei saatu kuvannettua. Kaikilta heiltä kuitenkin löydettiin vartijaimusolmuke

leikkauksen aikana sinivärin tai gammadetektorin avulla.

Kuudelle potilaalle (12 %) tehtiin radiolääkkeen uusintainjektio, kun ensimmäisellä kuvaus-

kerralla vartijaimusolmuketta ei saatu näkyviin. Näistä neljällä vartijaimusolmuke saatiin ku-

vannettua uusintakuvauksessa. Kaikki uusintainjektiot annettiin subdermaalisesti. Leikkauk-

sessa sinivärin tai aktiivisuuden perusteella poistettiin yhdestä viiteen imusolmuketta ja pois-

tettujen imusolmukkeiden lukumäärän mediaani oli kaksi.

Aineistossa B kaikki potilaat saivat subdermaalisen radiolääkeinjektion. Kaikilla paitsi kahdella

potilaalla (96 %) näkyi ainakin yksi vartijaimusolmukkeeksi sopiva kertymä gammakuvaukses-

sa. Viidellä potilaalla (10 %) vartijaimusolmuketutkimus epäonnistui, eikä vartijasolmuketta

pystytty paikantamaan leikkauksessa ja heille jouduttiin tekemään kainaloevakuaatio. Kaksi

näistä oli potilaita, joille tehtiin molempien rintojen vartijaimusolmuketutkimukset ja toisen

rinnan tutkimus epäonnistui. Kahdella näistä viidestä potilaasta, joille tehtiin kainaloevakuaa-

tio, ei todettu metastasointia.

Aineiston B potilailla leikkauksessa sinivärin tai aktiivisuuden perusteella poistettujen

imusolmukkeiden lukumäärä vaihteli nollasta viiteen ja lukumäärän mediaani oli kaksi. Ai-

neiston B potilaille tehtiin vain yksi uusintainjektio. Sen avulla ei saatu kuvannettua varti-

jaimusolmuketta.

23

Aineistossa A vartijaimusolmukkeeksi sopivia kertymiä näkyi 92 %:lla potilaista, kun aineistos-

sa B vastaava luku oli 96 %. Ero ei ole tilastollisesti merkittävä (p-arvo 0,678). Peritumoraalis-

ta injektiota suosivassa aineistossa A vartijaimusolmuke löytyi leikkauksessa kaikilta potilailta,

mutta aineistossa B 10 %:lta vartijaa ei löytynyt. Ero ei ole tilastollisesti merkittävä (p-arvo

0,056). Uusintainjektioita tarvittiin aineistossa A enemmän kuin aineistossa B (12 % ja 2 %),

mutta ero ei ole tilastollisesti merkittävä (p-arvo 0,112). Tulokset on koottu taulukkoon 1.

TAULUKKO 1: Tutkimuksen tulokset

AineistoA (n = 50) B (n = 50)

Vartijaimusolmukkeen kuvautuminen 46 (92 %) 48 (96 %)

Uusintainjektion tarve 6 (12 %) 1 (2 %)

Vartijaimusolmuketutkimuksen onnistuminen 50 (100 %) 45 (90 %)

24

6 POHDINTA JA JOHTOPÄÄTÖKSET

Kuopion yliopistollisen sairaalan KFI:n yksikössä haluttiin siirtyä EANM:n suositusten mukai-

seen radiolääkkeen injektiotekniikkaan vartijaimusolmuketutkimuksessa rintasyöpäleikkaus-

potilailla. Uuden tekniikan hyväksymiseksi vakiokäytännöksi sen tuli osoittautua ainakin yhtä

hyväksi kuin vanhan käytännön. Tutkimuksessa haluttiin selvittää, vaikuttiko injektiotekniikan

muuttuminen vartijaimusolmuketutkimuksen onnistumiseen KYS:ssa niillä rintasyöpäleik-

kauspotilailla, joille annettiin radiolääkeinjektio KFI:n yksikössä. Tämän selvittämiseksi vertail-

tiin keskenään kahta 50 hengen potilasryhmää, joista ensimmäisen tiedot oli kerätty ajalta

ennen injektiotekniikan muuttumista helmikuussa 2008 ja toisen sen jälkeen. Injektioteknii-

kan muuttumisen jälkeen vartijaimusolmuke jäi useammin löytämättä. Kuitenkaan tilastolli-

sesti merkittävää eroa ei ryhmien välille syntynyt niin leikkauksessa löytyneiden solmukkei-

den kuin kuvalöydöstenkään suhteen. Tekniikoiden yhdenvertaisuus on yhdenmukainen

muun aihetta selvitelleiden tutkimusten kanssa. Tämän tutkimuksen perusteella uusi injek-

tiotekniikka soveltuu vakiokäytännöksi niillä rintasyöpäleikkauspotilailla, joilla on palpoituva

kasvain.

Tilastollisen eron puuttuminen saattoi johtua pienestä potilasaineistosta. Uusi ensisijainen

subdermaalinen injektiotekniikka on lääkärille aiempaa peritumoraalista tekniikkaa yksinker-

taisempi toteuttaa, joten tutkimuksen luotettavuuteen heijastuvia alkuvaiheen oppimison-

gelmia ei pitäisi olla. Lisäksi subdermaalista tekniikkaa on käytetty myös aiemmin peritumo-

raalisen rinnalla, joten se on lääkäreille tuttu. Tutkimusta oli sekoittamassa injektiotekniikoi-

den epäyhtenäisyys ennen uusien suositusten käyttöönottoa: muutosta edeltävälle potilas-

ryhmälle injektioita annettiin sekä peritumoraalisesti että subdermaalisesti. Vertailua voitai-

siin tehdä myös pelkkien injektiotekniikoiden välillä, mutta se ei kuulunut tämän tutkimuksen

tavoitteisiin. Mielenkiintoista olisi myös vertailla, miten injektiotekniikan muuttuminen on

vaikuttanut parasternaalisten imusolmukkeiden kuvantumiseen.

25

Injektiotekniikan vaihtaminen toiseen ei vaikuta kirjallisuuden tai tämänkään tutkimuksen

perusteella radikaalisti kainalon imusolmukkeiden löytymiseen. Subdermaalinen tekniikka on

kuitenkin hieman helpompi toteuttaa ja miellyttävämpi potilaalle. Tärkeää muutoksessa on

kuitenkin ennen kaikkea käytäntöjen yhtenäistäminen, sillä se helpottaa jatkossa tutkimuk-

sen tekemistä ja erityisesti tutkimustulosten vertailua.

26

LÄHTEET

Bourgeois P. Scintigraphic investigations of the lymphatic system: the influence of injected volume and quantity

of labeled colloidal tracer. J Nucl Med 2007;48(5):693–5.

Bourre JC, Payan R, Collomb D ym. Can the sentinel lymph node technique affect decisions to offer internal

mammary chain irradiation? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36(5):758–64.

Bundred NJ. Prognostic and predictive factors in breast cancer. Cancer Treat Rev 2001;27(3):137–42.

Buscombe J, Paganelli G, Burak ZE ym. Sentinel node in breast cancer procedural guidelines. Eur J Nucl Med

Mol Imaging 2007;34:2154–9.

Chakera AH, Friis E, Hesse U, Al-Suliman N, Zerahn B, Hesse B. Factors of importance for scintigraphic non-

visualisation of sentinel nodes in breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32(3):286–93.

Cserni G, Gregori D, Merletti F ym. Meta-analysis of non-sentinel node metastases associated with

micrometastatic sentinel nodes in breast cancer. Br J Surg 2004;91(10):1245–52.

De Cicco C, Cremonesi M, Luini A ym. Lymphoscintigraphy and radioguided biopsy of the sentinel axillary node in

breast cancer. J Nucl Med 1998;39(12):2080–4.

Eroglu A, Mudun A, Berberoglu K ym. Comparison of subdermal and peritumoral injection techniques of lym-

phoscintigraphy to determine the sentinel lymph node in breast cancer. Clin Nucl Med 2004;29(5):306-11.

Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for

breast cancer. Ann Surg 1994;220(3):391–8.

Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV ym. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast

cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011;305(6):569–75

Goyal A, Newcombe RG, Mansel RE ym. Role of routine preoperative lymphoscintigraphy in sentinel node biop-

sy for breast cancer. Eur J Cancer 2005;41(2):238–43.

27

Joensuu, Leidenius, Huovinen, von Smitten, Blomqvist. Rintasyöpä. Kirjassa: Joensuu, Roberts, Teppo, Tenhunen

toim. Syöpätaudit. Helsinki: Duodecim 2007, s. 484–508.

Kim T, Giuliano AE, Lyman GH. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early-stage breast

carcinoma: a metaanalysis. Cancer 2006;1;106(1):4–16.

Klimberg VS, Rubio IT, Henry R, Cowan C, Colvert M, Korourian S. Subareolar versus peritumoral injection for

location of the sentinel lymph node. Ann Surg 1999;229(6):860–5.

Krynyckyi BR, Chun H, Kim HH, Eskandar Y, Kim CK, Machac J. Factors affecting visualization rates of internal

mammary sentinel nodes during lymphoscintigraphy. J Nucl Med 2003;44(9):1387–93.

Leidenius MH, Leppänen EA, Krogerus LA, Smitten KA. The impact of radiopharmaceutical particle size on the

visualization and identification of sentinel nodes in breast cancer. Nucl Med Commun 2004;25(3):233–8.

Leidenius MH, Krogerus LA, Toivonen TS, Leppänen EA, von Smitten KA. The clinical value of parasternal sentinel

node biopsy in breast cancer. Ann Surg Oncol 2006;13(3):321–6.

Leikola JP, Leppänen EA, von Smitten KA, Leidenius MH. A second radioisotope injection enhances intraoperative

sentinel node identification in breast cancer patients without visualized nodes on preoperative

lymphoscintigraphy. Acta Radiol 2006;47(8):760–3.

Martin RC, Fey J, Yeung H, Borgen PI, Cody HS 3rd. Highest isotope count does not predict sentinel node

positivity in all breast cancer patients. Ann Surg Oncol 2001;8(7):592–7.

Meretoja TJ, Joensuu H, Heikkilä PS, Leidenius MH. Safety of sentinel node biopsy in breast cancer patients who

receive a second radioisotope injection after visualization failure in lymphoscintigraphy. J Surg Oncol

2010;102(6):649–55.

Meretoja TJ, Strien L, Heikkilä PS, Leidenius MH. A simple nomogram to evaluate the risk of nonsentinel node

metastases in breast cancer patients with minimal sentinel node involvement. Ann Surg Oncol 2012;19(2):567–

76.

Motomura K, Inaji H, Komoike Y ym. Combination technique is superior to dye alone in identification of the

sentinel node in breast cancer patients. J Surg Oncol 2001;76(2):95–9.

28

Povoski SP, Olsen JO, Young DC ym. Prospective randomized clinical trial comparing intradermal,

intraparenchymal, and subareolar injection routes for sentinel lymph node mapping and biopsy in breast cancer.

Ann Surg Oncol 2006;13(11):1412–21.

Rintasyöpä (diagnostiikka ja seulonta). Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suo-

men Rintasyöpäryhmä ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim. Päivitetty

29.10.2009. www.kaypahoito.fi

Rintasyöpä (hoito ja seuranta). Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Rin-

tasyöpäryhmä ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim. Päivitetty 1.11.2007.

www.kaypahoito.fi

Seok JW, Kim IJ, Heo YJ ym. Comparison of subareolar injection lymphoscintigraphy with the 1-day and the 2-

day protocols for the detection of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer. Ann Nucl Med

2009;23:465–9

Shimazu K, Tamaki Y, Taguchi T ym. Lymphoscintigraphic visualization of internal mammary nodes with subtu-

moral injection of radiocolloid in patients with breast cancer. Ann Surg 2003;237(3):390–8.

Suomen Syöpärekisteri, www.syoparekisteri.fi, päivitetty 13.11.2012

Tanis PJ, Nieweg OE, Valdés Olmos RA, Kroon BB. Anatomy and physiology of lymphatic drainage of the breast

from the perspective of sentinel node biopsy. J Am Coll Surg 2001;192(3):399-409.

Tafra L, Lannin DR, Swanson MS ym. Multicenter trial of sentinel node biopsy for breast cancer using both

technetium sulfur colloid and isosulfan blue dye. Ann Surg 2001;233(1):51–9.

van der Ploeg IM, Nieweg OE, van Rijk MC, Valdés Olmos RA, Kroon BB. Axillary recurrence after a tumour-

negative sentinel node biopsy in breast cancer patients: A systematic review and meta-analysis of the literature.

European Journal of Surgical Oncology 2008;34;12:1277–84.

Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L ym. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-

conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 2002;347(16):1227–32.

29

Veronesi U, Paganelli G, Viale G ym. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary

dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003;349:546–53.