rasa hiperprolaktinemija 120211.ppt...

1

HIPERPROLAKTINĒMIJAS DIFERENCIĀLDIAGNOZE

UN TERAPIJA

Ingvars RasaEndokrinologs

Mob. tel. nr. : 29238563

2 (73)Ingvars RasaEndokrinologs

● 1920. – 1930.gados pētnieki dažādās valstīs konstatēja, ka

hipofīzes ekstrakts inducē piena sekrēciju.

● Riddle ar līdzautoriem 1932.g. atklāja hormonu - prolaktīnu.

● 30 - gados nebija iespējams atdalīt PRL no STH.

● Tikai pēc tam, kad 1971.g. Frantz un Kleinberg spēja atdalīt

STH un PRL, noteica PRL (Delitalia G., 1998).

VĒSTURE(1)


20 g. laikā pēc Riddle atklājuma izdalīja 3 klīniskos sindromus:

● Ahumada – Argonz – del Castillo sindroms (amenoreja, galaktoreja, zems gonadotropīnu līmenis urīnā, RTG izmeklēšanā nav datu par hipofīzes adenomu);

● Chiari – Frommel sindroms (pēc dzemdībām amenoreja, galaktoreja, zems gonadotropīnu līmenis urīnā);

● Forbes – Henneman – Griswold –Albright sindroms (amenoreja, galaktoreja, zems gonadotropīnu līmenis urīnā vienlaicīgi ar hromofobu adenomu).

VĒSTURE(2)


● PRL - 199 aminoskābju polipeptīds, pēc struktūras līdzīgs STH.

● Molekulārā masa – 23 kDa (mazais jeb monomērais

prolaktīns), tas veido 85-95% no cirkulācijā esošā PRL.

● PRL sekrēciju regulē hipotalams ar PIF un PRFS starpniecību.

● PRL receptori atrodas arī krūšu dziedzeros, aknās, olnīcās,

sēkliniekos, prostatā.

PROLAKTĪNS(1)


● Par hiperprolaktinēmiju (HPRL) uzskata PRL līmeņa palielināšanos virs laboratorijas references lielumiem (saskaņā ar III starptautisko PVO standartu 84/500):

sievietēm > 550 mU/l;

vīriešiem > 300 mU/l.

● Imūnķīmiskās metodes nedod krustotas reakcijas ar TSH, FSH, HGH, STH, bet var dot ar heterofīlām av.

● PRL noteikšanu ietekmē diennakts ritms (maks. līmenis plkst. 2.00-4.00), taču par ideālu laiku PRL noteikšanai uzskata tā noteikšanu no rīta pēc 2 h ilgas staigāšanas.

PROLAKTĪNS(2)

6 (73)

PROLAKTĪNA DIENNĀKTS SVĀRSTĪBAS (M. Karasek, 2006)


● Par HPRL uzskata vismaz 2 reizes pēc kārtas paaugstinātu PRL līmeni virs references lielumiem.

● PRL 1 μg ekvivalents 21,2 mU/l.

● PRL līmenis saistīts ar hipofīzes adenomas izmēriem.

● Mikroadenomas gadījumā PRL g.k. ir > 2000 mU/l, tāpat arī psihotropo vai estrogēnu ietekmē, vai arī ideopātisku iemeslu dēļ.

● Makroadenomu gadījumā PRL g.k. ir >5000-6000 mU/l.

PROLAKTĪNS(3)


● HPRL ir biežākais hipotalama – hipofizārās ass traucējumu veids.

● HPRL konstatē g.k. sievietēm - 10 reizes biežāk nekā vīriešiem.

● HPRL konstatē 0,4% pieaugušo cilvēku populācijā vai 5% (Luciano A.A., 1999) līdz 17% sievietēm ar reprodukcijas traucējumiem (J.B.Josomovich et al., 1987).

HIPERPROLAKTINĒMIJAS EPIDEMIOLOĢIJA (1)


● HPRL konstatē: 1 no 250 pieaugušiem cilvēkiem (J.Webster, 2002);

1 no 20 sievietēm, kuras apmeklē ģimenes plānošanas klīniku (J.Webster, 2002);

17-30% sieviešu ar PCO sindromu (Milewicz A. Et al.,1984; Biller B.M. et al.,

1999);

20% sieviešu ar menstruālā cikla izmaiņām (O.Serri et al., 2003);

43-87% sieviešu ar amenoreju un galaktoreju (O.Serri et al., 2003);

30-40% sieviešu ar neauglību (O.Serri et al., 2003);

5% vīriešu ar erektilo disfunkciju (O.Serri et al., 2003).

HIPERPROLAKTINĒMIJAS EPIDEMIOLOĢIJA (2)


HIPERPROLAKTINĒMIJASKLĪNISKĀS IZPAUSMES

SimptomiHPRL prevalence

(%) siev. (Bayrak et al., 2005)

HPRL prevalence (%) vīr.

(Di Somma et al., 1998)

Neauglība 48 70Oligomenoreja (PRL g.k. < 1600 mU/lSaisināta luteālā fāze (PRL g.k. < 1000 mU/lAmenoreja (PRL g.k. < 4000 mU/l

29 -

Galaktoreja Vid. 50 (30-80) 8- < 30Ginekomastija - 23↓ Libido - 100ED - 10Galvassāpes 39 ?Redzes izmaiņas 12 25

11 (73)

HIPERPROLAKTINĒMIJAS ETIOLOĢIJA

Fizioloģisku

iemeslu

izraisīta HPRL

Patoloģisku

iemeslu izraisīta

HPRL

Farmakoloģisku

vielu izraisīta

HPRL

Hiperprolaktinēmija

Makroprolaktinēmija

12 (73)

HIPERPROLAKTINĒMIJASDIAGNOSTIKA UN ĀRSTĒŠANA (O. Serri et al., 2003)

↑ PRLMakroprolaktinēmija

Atkārtot PRL noteikšanu

Izslēgt sekundārus iemeslus (piem., hipotireoze, medikamenti)

Patoloģiskā HPRL

MRI hipofīzei

Hipofīze bez MRI izmaiņām Mikroadenoma Makroadenoma

Asimptomātiska Simptomātiska

Periodiskā novērošana un PRL noteikšana ne retāk

kā reizi gadā

Terapija


● Grūtniecība.

● Laktācija.

● Stress.

● Fiziskā aktivitāte.

● Miegs.

● Ēšana.

FIZIOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA (1)


● Parasti viegli vai mēreni izteikta un ir īslaicīga.

● Normālas grūtniecības laikā PRL palielinās līdz pat 4 000-

10 000 mU/l – apm. 10 reizes virs normas. HPRL šajā

gadījumā laktotrofo šūnu hiperplāzija saistīta ar estrogēnu

līmeņa palielināšanos (Inder W.J., 2006).

● Krūts galu stimulācija, krūts barošana.



● Psiholoģiska un fiziska stresa izraisīta HPRL (Freeman M.E. et al., 2000; Fahie-

Wilson et al., 2005; Melmed S., 2003) reti pārsniedz 800 mU/l (J.Schlechte, 2003):hipoglikēmija; MI;ķirurģiskas manipulācijas un operācijas;venopunkcija;trauma;sinkope;

fiziskā aktivitāte, t.sk. dzimumakts, orgasms (G.Faglia, 2001; Kruger T.H., 2002).

● Krūškurvja priekšējās sienas izmeklēšana un stimulācija (J.Jarell et al., 1980).● Ēšana.● Miegs.



● Dopamīna receptoru antagonisti:antipsihotiskie (neiroleptiskie) medikamenti;antiemētiskie medikamenti.

● Dopamīna iztukšojošie (depleting) aģentiAntihipertensīvie līdzekļi.

● Antidepresanti un SSRI.● Hormonpreparāti (estrogēni un antiandrogēni).● Opiāti.● H2 antagonisti.● Proteāžu inhibitori.● Citi.

FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) (1)


● Kopumā medikamentu izraisīta HPRL ir variabla

(530-2000 mU/l) un atgriežas līdz normālam

līmenim no 48 h līdz 4 dienas pēc terapijas

pārtraukšanas (J.R.Rivera et al., 1976).



● Antipsihotiskie medikamenti: haloperidols, fenotiazīns,

hlorpromazīns, perfenazīns, risperidons, u.c.

● Klozepīns, olenzapīns, ziprasidons – maz ietekmē.

● Jo lielāka antipsihotiskā potence, jo lielāks PRL palielinošs

efekts. PRL palielinās graduāli dažu nedēļu laikā un tad

paliek konstanti palielinātā līmenī.



● Antidepresanti: fluoksetīns, imipramīns, u.c. un SSAI (R.J.Viban et al., 1991).

● Antiemētiķi: metoklopramīds, domperidons, u.c.



● Antihipertensīvie medikamenti: rezerpīns, alfa-metildopa, verapamils (Fearrihgton E. et al., 1983; J.Stliner et al., 1976).

8,5-10% verapamila lietotāju attīstās HPRL. Verapamils bloķē hipotalamā dopamīna rašanos. Citi KKB neietekmē PRL līmeni.

Alfa-metildopa mēreni palielina PRL līmeni, inhibējot aromatil-aminodekarboksilāzi, kas ir atbildīga par L-DOPA konvertēšanos par dopamīnu.

50% rezerpīna lietotāju attīstās HPRL.



● Hormoni: estrogēni (lielās devās) (S.S.Yen et al., 1974) un GnR H (triptorelīns).

● Pretrunīgi dati par HAT un KOK. Atsevišķi pētījumi - HPRL 12-30%, bet citos pētījumos -HPRL nekonstatēja.

● Opiāti un it sevišķi kokaīns izraisa HPRL.

● Proteāžu inhibitori: zidovulīns, ritonavīrs, indinavīrs, u.c.

● H2 antagonisti: ranitidīns, i/v cimetidīna ievade lielās devās.



● Noskaidrot, vai pacientam HPRL saistīta ar klīnisko simptomātiku. Ja konstatē klīnisko simptomātiku un paaugstinātu PRL līmeni, tad terapijas un izmeklēšanas stratēģijai jābūt aktīvākai.

● Atcelt HPRL izraisošos medikamentus uz 4 dienām.Ja HPRL turpina persistēt, tad jāveic MRI izmeklēšana hipofīzei.

● Jāmēģina nomainīt esošie HPRL izraisošie medikamenti uz alternatīvu medikamentu.

FARMOKOLOĢISKO VIELU IZRAISĪTAS HIPERPROLAKTINĒMIJAS TERAPIJAS PRINCIPI (1)


● Hipofīzes slimības

Prolaktinoma (mikro-/makroprolaktinoma).

Hipofīzes adenomas ar STH vai ACTH, vai TSH sekrēciju un vienlaicīgi koeksistējošu HPRL (g.k. 25% akromegālijas gadījumā) (G.Faglia, 2001).

Intrasellāri tumori ar hipofīzes kājiņas kompresiju (nesekretējošasadenomas, germinomas, meningiomas, gliomas, metastāzes). HPRL parasti līdz 5000 mU/l (Bevan J.S., 1992).

Prolaktinoma var būt MEN I sindroma komponente (Verges B. et al., 2002).

Intrasellāras cistas.

Ratkes kabatas cistas.

PATOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA (1)


● Hipotalamo-hipofizārās ass slimības.

● Granulomatozās slimības (sarkoidoze,tuberkuloze, eozinofīlā granuloma) un autoimūnas slimības, sistēmas saistaudu slimības.

● Dažādi tumori (kraniofaringioma vai citas sellārās vai parasellārās masas, hamartroma vai MTS, vai 3. vēderiņa tumori) (A.Giustina et al., 2000).

● Galvas smadzeņu apstarošana.

● Tukšo turku sedlu – “Empty sella” sindroms.

● Vaskulāras izmaiņas galvas smadzenēs (aneirisma, arteriovenoza malformācija).

● Limfocitārs (autoimūns) hipofizīts (g.k. gados jaunām sievietēm pēc dzemdībām).



● Citi iemesliPrimāra hipotireoze (40% pacientu ar hipotireozi pirms substitūcijas terapijas uzsākšanas) (M.E. Molitch, 2001) HPRL attīstās sakarā ar ↑PRL sintēzi un/vai ↑sensitivitāti pret TRH.Hroniska nieru mazspēja (30% pacientu) un pacientiem, kuri saņem NAT (80% pacientu) (sakarā ar ↓PRL klīrensu).Aknu ciroze (sakarā ar ↓PRL klīrensu).Krūškurvja priekšējās sienas trauma vai bojājums (piem., herpes zoster, mastektomija, apdegumi).PCO sindroms (Yazigi R.A. et al., 1997).

Ektopiska PRL sekrēcija (piem., bronhokarcinoma, nieres adenokarcinoma).Hroniska virsnieru mazspēja (Kelver M.E. et al., 1985).



● Mikroprolaktinoma (adenoma <10 mm vienlaicīgi ar simptomātiku) (apm. 90%).

● Makroprolaktinoma (adenoma >10 mm vienlaicīgi ar PRL >4000 mU/ml).

● Invazīva prolaktinoma (invazīva prolaktinomas augšana kavernozā sinusā).

● Agresīva prolaktinoma (invazīvai prolaktinomai raksturīgais (skat.augstāk) un vienlaicīgi rezistence pret dopamīnagonistu medikamentiem).

● Metastātiska prolaktinoma.● Ģimenes prolaktinoma (ļoti reti) (Sobrinho L.G., 1995).

PROLAKTINOMU KLASIFIKĀCIJA(E. Delgrange et al., 1997)


Adenomas tilpums =

augstums x garums x platums x π/6

ADENOMAS MASAS APRĒĶINSpēc Di Chiro un Nelson (Lundin P. et al., 1992)


● 40% no visām hipofīzes adenomām (Molitch M. E. et al., 2001). ● Prolaktinoma variē ļoti plašās vecuma robežās: 2-80 g. v.● Visbiežāk – sievietēm reproduktīvā vecumā g. k. sievietēm

20-50 g. v. (pasaulē prevalence 100 prolaktinomas uz1 mlj cilvēku).

● 90% sieviešu – mikroprolaktinoma.● Makro-/mikroprolaktinomas vienādi bieži siev.=vīr.● Galvenā izpausme - HPRL.● PRL – stimulē piena izdali (galaktoreja 80%); HPRL ir

sekundāra ietekme uz gonādam, pārtraucot pulsatilo LH un FSH izdali. Tā rezultātā – primāra vai sekundāra amenoreja, vai oligomenoreja vai neauglība vai saīsināta lutelālā fāze.

PROLAKTINOMA(1)


● Makroadenomas (t. sk. gigantiskās prolaktimonas) inducē neiroloģiskus traucējumus: galvassāpes, chiasma opticum kompresiju, redzes traucējumus, hipofīzes apopleksiju (ļoti reti).

● Vīriešiem – ED, ↓ libido, neauglība, biežāk nekā sievietēm – makroprolaktinoma ar vai bez neiroloģiskiem simptomiem.

PROLAKTINOMA(2)

32 (73)

PROLAKTINOMU DIAGNOSTISKAIS ALGORITMS (F.F. Casaneuva et al., 2006)

Simptomi

Hiperprolaktinēmija

MRI

MikroprolaktinomaIdeopātiska

HPRL

Makroprolaktinoma

Simptomi Ārstēšana un novērošana

33 (73)

PROLAKTINOMU TERAPIJAĀRSTĒŠANAS ALGORITMS

Terapija ar dopamīnagonistiem

HPRL kontrole

Dopamīnagonistu intolerance

HPRL kontrole nav sasniegta

Atkārtota PRL noteikšana un/vai PRL kontrole un/vai

MRI kontrole

Izvēlēties citu dopamīnagonistu


Neiroķirurģiska operācija

Recidīvs

Dopamīnagonistu devas samazināšana vai

lietošanas pārtraukšana

Kombinēta terapija

Staru terapija

HPRL kontrole


Turpināt novērošanu un kontroli

Atsākt terapiju


● Primārā terapija ar BRK vai KAB:BRK/KAB nomalizē PRL;

BRK/KAB samazina adenomas masu, iesk., mikro/makroprolaktinomas (Molitch M. E. et al., 1985; Bevan J. S. et al., 1992);

PER/KVIN - lieto retāk;

dopamīnagonistu intolerances vai rezistences gadījumā jāpiemeklē atbilstošais dopamīnagionists (Colao A. et al., 1997).

● BRK normalizē HPRL 80-90% mikroprolaktinomas, 70% makroprolaktinomas gadījumu.

● KAB normalizē HPRL 90% mikro-/makroprolaktinomasgadījumu.

FARMAKOLOĢISKĀ TERAPIJA(1)


● Salīdzinošie BRK un KAB pētījumi norāda uz KAB

pārākumu: labākas panesamības un PRL redukcijas

rezultātā, adenomas masas samazinājumā (Ferrari C. J. et al.,

1997; Verhelst et al., 1999; Webster J. et al., 1994). Lai gan KAB ir

efektīvs pacientu lielākai daļai, BRK sekmīgi lieto 30 g.

ilgi un tam ir priekšrocības ierobežota budžeta apstākļos,

kā arī sievietēm grūtniecības laikā (skat. tālāk).

FARMAKOLOĢISKĀ TERAPIJA(2)


● Pacientiem ar HPRL un simptomiem nepieciešams izslēgt sekundāras HPRL iemeslus. Tā ietver: anamnēze, fizikālā izmeklēšana, grūtniecības izslēgšana, bioķīmiskās analīzes, TSH noteikšana.

● Ja pacients lieto psihotropos medikamentus, kas izraisa HPRL, tad tie (ja tas iespējams) jāatceļ apm. 48 h - 4 d. pirms PRL noteikšanas.

● Ja tas iespējams, nomainīt esošos medikamentus uz alternatīviem medikamentiem! Ja tas nav iespējams un ir neiroloģiskie traucējumi, tad jāveic MRI.

● Nosakot PRL līmeni asinīs, venopunkcija jāveic saudzīgi. Visoptimālāk - tukšā dūšā vai vismaz 1-2 h pēc ēšanas.

PROLAKTINOMAS KLĪNISKAIS NOVĒRTĒJUMS (1)


● Ja PRL līmenis nav izteikti paaugstināts, bet pastāv klīniski simptomi, tad PRL noteikšana jāatkārto 3x dažādu dienu laikā.

● Pacientiem ar gigantiskām prolaktinomām nepieciešams veikt skrīninganalīzes hipopituitārisma diagnostikai un redzes lauku izmeklēšanu (tas nav jāveic pacientiem ar mikroprolaktinomu) !

● Prolaktinomas diagnozes apstiprināšanai jāveic MRI izmeklēšana (DT ar i/v kontrastvielas ievadi ir mazāk efektīva). Taču normāla MRI atrade neizslēdz mikroprolaktinomu.



● Jāatceras, ka jebkura hipofīzes adenoma, kas komprimē vai izraisa hipofīzes kājiņas deviāciju, var izsaukt HPRL!

● 90% gadījumu mikroprolaktinoma progresējoši nepalielinās, tāpēc mikroprolaktinomu gadījumā terapijas mērķis nav adenomas masas samazināšanās.

● Mikroprolaktinomas spontāni samazinās vai arī adenomas masa samazinās ilgstošas dopamīnagonistu terapijas rezultātā.

● Dažos gadījumos reproduktīvā funkcija normalizējas arī paaugstināta PRL līmeņa gadījumā.



● Terapijas mērķis - PRL līmeņa normalizācija.● Dopamīnagonisti normalizē PRL līmeni un samazina

adenomas lielumu.● 80% pacientu, kurus ārstē ar dopamīnagonistiem,

adenomas masa samazinās > 25% no sākotnējās adenomas masas, lielākai daļai pacientu adenomasmasa samazinājās par 50%.

● Ja PRL līmenis ir normāls 2 g. laikā un ņemot vērā MRI atradi par adenomas masas samazināšanos > 50%, terapiju ar dopamīnagonistiem pakāpeniski samazina. Taču devas samazināšana var izsaukt adenomas masas palielināšanos un HPRL atjaunināšanos; šiem pacientiem jāveic kontrole.

MIKROPROLAKTINOMU TERAPIJA


● Bromokriptīns (1978.g.) ir pussintētisks ergoderivāts, D2agonists un D1 antagonists.

● Sakarā ar T ½ 4,5 h bromokriptīnu iesaka lietot 2-3 reizes dienā, taču daļai pacientu ir efektīvs arī reizi dienā.

● Terapeitiskā deva g. k. 2,5-15 mg/dienā, vidēji 7,5 mg/dienā. Pacientiem ar rezistenci pret dopamīna agonistu terapiju: 20-30 mg/dienā.

● BRK uzsāk devā 0,625 - 1,25 mg/dienā. Devu palielina par 1,25 mg/nedēļā. Devai jāsasniedz apm. 2,5 mg divreiz vai trīsreiz dienā.

DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI BROMOKRIPTĪNS (1)


● BRK ir efektīvs 58-90% mikroprolaktinomas gadījumos un apm. 46-70% makroprolaktinomas gadījumos.

● Pēc BRK atcelšanas, novēro HPRL recidīvu.

● Labākai panesamībai agrāk bija izstrādātas arī citas BRK formas: ilgstošas darbības (LA) tablete; ilgstošas darbības i/m ievadei (LAR); i/nazāli pulvera veidā; i/vaginālas tabl. ievade, taču šīs formas netika marketētas.

● Blaknes saistītas ar BRK ātro absorbciju un tā augsto koncentrāciju serumā.



● Blaknes iedala 3 kategorijās:

gastrointestinālās;

kardiovaskulārās;

neiroloģiskās.

● Blaknes samazinās, ja terapiju uzsāk ar mazām devām (0,625 vai 1,25 mg/dienā) un BRK palielināšanu veic pamazām, solis pa solim, kā arī to lieto kopā ar ēdienu, pirmo devu lieto uz nakti pirms gulētiešanas.

● BRK nepanesību konstatē apm.12% pacientu (Webster J., 1996).



● Biežākās blaknes: slikta dūša (apm. 30-50%), vemšana

(apm. 20%), aizcietējumi (apm. 10%), posturāla hipotensija

(apm. 25%), galvassāpes (apm. 29%).

● Nav datu par teratogenitāti.

● Kontrindicēts - pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju un

hipersensivitāti pret ergotamīnpreparātiem, un pacientiem ar

KSS.



● KAB ir pirmās izvēles medikaments HPRL un prolaktinomas terapijā.

● Kabergolīns ( KAB) ir ilgstošas darbības, augsti selektīvs D2agonists.

● T elimin. ½ apm. 66 h.

● PRL sintēzi KAB inhibē izteiktākā veidā nekā BRK.

● Ievērojama PRL samazināšanos konstatē 95% pacientu ar ilgstošu KAB terapiju.

● Terapeitiskā starta deva mikroprolaktinomām: 0,25-0,5 mg reizi nedēļā vai 2 reizes nedēļā, makroprolaktinomām: 1 mg/nedēļā.

DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI KABERGOLĪNS (5)


● KAB pārākums, salīdzinot ar BRK, pierādīts salīdzinošā retrospektīvā Di Sarno pētījumā (2001) un 3 tiešos salīdzinošos pētījumos (Ferrari C.I. et al., 1997; Verhelst J. et al., 1999; Webster J. et al., 1994).

● KAB samazina adenomas masu makroprolaktinomas gadījumā 12-24 mēnešu laikā par 20% un pilnībā (par 80%) samazina adenomas masu 26-36% gadījumu (Colao A. et al., 1997), t. sk. arī iepriekš ārstētiem pacientiem ar citiem dopamīnagonistiem.

● KAB ir indicēts kā pirmā izvēle makroprolaktinomām kā visvairāk efektīvais medikaments.



● KAB izmaksas 1 mēnesī devā 1 mg/nedēļā ir 4 reizes lielāka nekā BRK 5 mg/dienā.

● KAB izraisītās blaknes līdzīgas citiem dopamīna agonistiem, taču blaknes ir retākas, mazāk izteiktākas, novērojamas īsākā laika periodā. Biežākās blaknes ir vemšana (apm.35%), galvassāpes (apm.30%), galvas reibonis (apm.25%), posturāla hipotensija vai hipotensija (apm.50%).

● Kontrindicēts - pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju un hipersensivitāti pret ergotamīnpreparātiem.

● Nelietot sievietēm laktācijas laikā.


47 (73)

KABERGOLĪNA TERAPIJAS EFEKTIVITĀTE HIPERPROLAKTINĒMIJAS GADĪJUMOS (A.Coalo, 2006)

16

pētījumi

(1989-

2003)

Pacientu skaits PRL

normalizā-

cijas %

Adenomas

samazinā-

šanās %

Blaknesmikro-

adenomu

makro-

adenomu

1107 573 85,3% 71% 20,1%

48 (73)

Dopamīnagonistu (BRK, KAB) salīdzinošā efektivitāte makroprolaktinomu gadījumos (A.Coalo, 2006)

7 pētījumi

(1987-

2003)

49 pacienti ārstēti ar Normāls PRLAdenomas masas

samazināšanās %

BRK KAB BRK KAB BRK KAB

35 14 24 8 21 8

Kopā: 49% Kopā: 65% Kopā: 64%


● Pergolīds - pussintētisks, ilgstošas darbības D2 un D1 agonists. 100 reizes potentāks nekā BRK.

● ASV u. c. valstīs lieto parkinsonisma terapijā 10 reizes lielākā devā nekā prolaktinomu terapijā.

● PER priekšrocība salīdzinot ar BRK, ir tā lietošana reizi dienā. Starta deva 2,5 mikrog/d.; vidēji 50-100 mikrog/d.

● PRL līmenis samazinās vienādā mērā ar BRK un arī ar PER. Pacientiem ar neefektīvu BRK terapiju PER ir efektīvāks un otrādi.

● Nav RKP par adenomas masas samazinājumu, taču dažās publikācijās norāda par abu medikamentu līdzvērtīgumu.

● PER blaknes visumā līdzīgas BRK. Nepanesamība - 8%.● 29 martā 2007. g. FDA to aizliedza lietot ASV.

DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI PERGOLĪDS (7)


● Kvinagolīds ir orāls neergoamīna dopamīnagonists ar D2 receptoru aktivitāti.

● T ½ = 22 h.● Pētījumi pierāda, ka PRL un adenomas masas samazināšanās efekts ir

līdzīgs BRK.● Randomizētā krustotā pētījumā (De Louis et al., 2000) PRL samazinājās par

90% ar KAB un par 75% ar KVIN, taču ar vienādu klīnisko efektivitāti un simptomātiku.

● KVIN lietojams reizi dienā pa 0,075 mg, starta deva - 0,025 mg, vidēji 0,75-100 mg/d.

● Lieto gadījumos, ja ir rezistence pret BRK, KAB.● KVIN izraisītās blaknes līdzīgas BRK, taču retākas nekā ar BRK.

Nepanesamība - 10%.● Nav reģistrēts ASV un dažās Eiropas valstīs.

DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI KVINAGOLĪDS (8)

51 (73)

Pārskāts par dopamīnagonistu lietošanu pacientiem ar hiperprolaktinēmiju (J. Verhelst, 2003)

Medika-

ments

Lietoja-

mas

devas

PRL normalizācija

(%) pacientiem ar :Pacienti (%)

ar

adenomas

samazinā-

šanās

Blak-

nes

Pacienti (%) ar

terapijas

pārtraukšanu

nepanesamī-

bas dēļ

Dati par

medika-

menta

lietošanu

grūtn.

laikā

CenaMikro-

prolakt.

Makro-

prolakt.

Bromo-

kriptīns

5-7,5

mg/d.58 46 76 +++ 12 ++++ ++

Pergolīds50-100

mg/d.80-90 68 83 ++ 8 Nav datu +

Kvina-

golīds

75-300

mg/d.73-100 67-88 79 ++ 10 + +++

Kabergo-

līns

0,5-1,0

mg/d.83-96 77-89 89 + 3 ++ +++


● Nav vienotas definīcijas.● Galvenokārt ar to saprot un g. k. lieto sekojošus definīcijas

veidus:nespēju normalizēt PRL līmeni;nespēju normalizēt PRL līmeni, un/vai samazināt adenomu pēc3 mēn. terapijas ar BRK 15 mg/dienā vai KVIN 0,6 mg/dienā;nespēju samazināt HPRL par 50%.

● Šo terminu nedrīkst sajaukt ar dopamīnagonistu intoleranci!● Molekulārie attīstības mehānismi:

reducēta D2 receptoru densitāte pacientiem ar prolaktinomu (bet nav traucēta afinitāte pret tiem); tā, kā D2 receptors eksistē 2 formās: garā (D2L) un īsā (D2S) izoformās, tad mainās šo izoformu proporcija;autokrīnās regulācijas traucējumi.

DOPAMĪNAGONISTUIZRAISĪTA REZISTENCE (1)


● Rezistenci (%) konstatē sekojošiem medikamentiem:bromokriptīnam – 24%;

pergolīdam – 13%;

kabergolīnam – 11%;

kvinegolīdam – 9%.

● Rezistences līmenis ir dažāds, piemēram: 80% pacientu, kuriem rezistence pret bromokriptīnu, ir iespējams normalizēt PRL ar kabergolīnu, taču iespējams, nepieciešams lielākas devas. Tas izskaidrojams ar lielāku kabergolīna afinitāti pret receptoriem un lēnāku elimināciju no hipofīzes tumora šūnām;

pacienti, kuriem ir rezistence pret bromokriptīnu un arī kabergolīnu, bet rezistence nav pret citiem dopamīnagonistu preparātiem.

DOPAMĪNAGONISTU IZRAISĪTA REZISTENCE (2)

54 (73)

BROMOKRIPTĪNA UN KABERGOLĪNA IZRAISĪTA REZISTENCE

Pētījums vai metanalīzePRL normalizācija % ar bromokriptīnu

PRL normalizācija % ar kabergolīnu

European Cabergoline Collaborative Study (Webster et al., 1994)

65% 92%

Francijas multinacionāls RKP (Pascal-Vigneron V. et al., 1995)

48% 93%

Retrospektīva analīze(Di Sarno A. et al., 2001)

57% mikroadenomām

46% makroadenomām

90% mikroadenomām

82% makroadenomām


● Nav prospektīvu RKP.

● Ņemot vērā dažādus publicētus avotus iespējami sekojoši vidējie vismaz 50% masas samazinošie efekti:

bromokriptīns – 30%;

pergolīds – 15%;

kabergolīns – 5–10%.

DOPAMĪNAGONISTU REZISTENCE UN ADENOMAS MASAS SAMAZINOŠAIS EFEKTS


● Iesakāmā taktika:

mainīt uz citu dopamīnagonistu;

ievērojami palielināt esošā medikamenta devu;

adenomas rezekcija neiroķirurģiskas operācijas ceļā;

staru terapija;

eksperimentāli terapijas mēģinājumi arī ir aprakstīti literatūrā.

TERAPIJAS TAKTIKA PACIENTIEM AR DOPAMĪNAGONISTU REZISTENCI


● Izmantojamie staru terapijas veidi:

konvencionāla frakcionētā ārējā apstarošana;

stereotaksiska radioterapija, izmantojot lineāro akceleratoru vai γ nazi.

● Staru terapijas mērķi:

apstādināt masas palielināšanos un pasargāt no masas palielināšanās izraisītiem efektiem;

HPRL normalizācija.

● Efekta izvērtēšanai nav RKP datu.

PROLAKTINOMAS STARU TERAPIJA(1)


● Galvenās indikācijas:recidīvs pēc neiroķirurģiskas operācijas;

medikamentu nepanesamība.

● Staru terapijas komplikācijas:optisko nervu bojājums (78% gadījumu ar staru terapiju >15 Gy; 27% – 10-15 Gy);

staru terapijas inducēts hipopituitārisms (10-20 g. laikā risks 50%);

cerebrovaskulāri notikumi, kraniālo nervu neiropātija, mīksto audu reakcijas, intrakraniāla malignitāte (10 g. laikā 2%, 20 g. laikā – 2,4 %).

PROLAKTINOMAS STARU TERAPIJA(2)


● Līdz 1980.g. (BRK ēras sākums) neiroķirurģiskā terapija bija sākotnējās pamatterapijas veids.

● Izmantojamā tehnika:

transfenoidālā, pielietojot endoskopiju:• videofluoroskopu;

• neironavigāciju;

• i/operatīvu MRI;

• i/operatīvu ultrasonogrāfiju.

ļoti retos gadījumos – kraniotomija.

NEIROĶIRURĢISKĀS ĀRSTĒŠANAS IESPĒJAS


● Hipofīzes apopleksija.● Neefektīva medikamentozā terapija:

adenomas apjoma palielināšanās;adenomas apjoma palielināšanās, neskatoties uz PRL līmeņa samazināšanos.

● Plāno grūtniecību:iepriekšējās grūtniecības laikā novērota adenomas ekspansija;personīga pacienta izvēle, lai izvairītos no dopamīnagonistu terapijas grūtniecības laikā.

● Simptomātiska, nevienmērīga adenomas palielināšanās grūtniecības laikā, neskatoties uz dopamīnagonistu lietošanu.

NEIROĶIRURĢISKĀS OPERĀCIJAS INDIKĀCIJAS

61 (73)

NEIROĶIRURĢISKO OPERĀCIJU KOMPLIKĀCIJAS (A.Coalo, 2006)

RādītājsMikroadenomu

operācijasMakroadenomu

operācijas

Mortalitāte 0,6% 0,9%

Komplikācjas

Redzes zudums0,1% 1,5%

Insults 0,2% 0,6%

Meningīts 0,1% 0,5%

N.oculomotoriusbojājums

0,1% 0,6%

Rinoreja 1,9 3,3%

Tranzitors bezcukura diabēts

Jā (reti) Jā (~1%)62 (73)

PROLAKTINOMAS ĶIRURĢISKĀS TERAPIJAS REZULTĀTI (A.Coalo, 2006)

50

pētījumi

(1979-

2006)

Operētas

adenomasRemisija % Recidīvs %

Mikro– Makro– Mikro– Makro– Mikro– Makro–

2137 2226 74,7% 33,9% 21,5% 26,5%


● Analizējot neiroķirurģiskās operācijas rezultātus un efektivitāti, jāizmanto:

PRL līmenis asinīs;

gonodālās funkcijas un reproduktīvās funkcijas uzlabošanās (t.sk. pulsatilās LH normalizācija);

Recidīva vai izveseļošanās definīcijas ilgstošā laika periodā joprojām nav, nav arī Consensus, tāpēc dati pretrunīgi, tomēr g.k. izmanto PRL līmeni kā recidīva marķieri (g.k. literatūrā minēts PRL <2000 mU/ml).

NEIROĶIRURĢISKĀS OPERĀCIJAS


● IHPRL diagnosticē, ja nekonstatē konkrētus HPRL iemeslus.

Tomēr ļoti maza izmēra mikroprolaktinomas(1-2 mm∅) var arī nediagnosticēt.

● No otras puses, tā kā vispārējā populācijā hormonāli neaktīvu mikroadenomu īpatsvars ir pietiekoši liels (≈ 20%) un tās diagnosticē MRI, tad tomēr šajos gadījumos nevar izslēgt IHPRL (M.E.Molitch, 1995).

IDOPĀTISKA HIPERPROLAKTINĒMIJA


● Terminu makroprolaktinēmija ieviesa Jackson (Jackson et al.,

1985) un pirmo klīnisko gadījumu aprakstīja Whitakker1981.g.

● Ar zelta standartu - gēla filtrācijas hromotogrāfijas (GFC) metodi izdala 3 imunoreaktīvā PRL veidus:

brīvais jeb mazais (little) jeb monomērais PRL (23 kDa); lielais (big) PRL (40-60 kDa);lielais-lielais (big-big) PRL (>100 kDa) (visbiežāk konstatē big-bigPRL ar molekulārmasu 150-170 kDa).

● Cilvēkam normā PRL veido:85-95% little PRL;15%-5 big PRL;10-5% big-big PRL.

MAKROPROLAKTINĒMIJA(1)


● Šobrīd uzskata, ka makroPRL:sastāv no PRL (25 kDa) un IgG molekulām (150 kDa);

PRL un ne-IgG molekulām;

monomēro vai dimēru, vai trimēru, vai polimēru PRL kompleksi, kas izveido makroPRL;

acidētas PRL izoformas, kas palielinās hroniskas antigēnstimulācijas rezultātā;

ārkārtīgi retos gadījumos – PRL monomēru agregācija.

● MakroPRL prevalence:10-26% no visiem HPRL gadījumiem (N. Hattori 2003);

1-2% gadījumos vīriešiem un bērniem/pusaudžiem.

MAKROPROLAKTINĒMIJA(2)


● MakroPRL piemīt reducēta bioaktivitāte, bet retos gadījumos tas var akumulēties serumā vai arī to nekonstatē, izraisot pseidohiperprolaktinēmiju.

● Risinājumi literatūrā (J./Gibney, J.Clin. Endrocrinal. Metab., 2005): 5 gadu laikā (1999-2003) veiktā novērojumā visiem 2089 cilvēkiem MPRL noteica ar Delfia metodi un veica arī MPRL noteikšanu ar polietilēna glikola precipitācijas metodi (PEG), kā vienkāršu skrīninga testu.

● Pēc klīniskās ainas nevar atdiferencēt MPRL no īstās HPRL.● Var lietot arī citas metodes, piemēram, ultrafiltrāciju, kas ir ļoti dārga.

MAKROPROLAKTINĒMIJA (2007.g. dati)(3)


● Uzsākot terapiju ar dopamīnagonistiem, var iestāties grūtniecība.

● Pasaulē uzkrāta ļoti liela pieredze BRK lietošanā grūtniecības laikā (6000 grūtn. ar BRK versus 400 ar KAB). Abortu, ektopiskās grūtniecības un kongenitālu malformācijuziņā terapija ar BRK grūtniecības laikā rezultāts ir tāds pats kā vispārējā populācijā (Konopka P. et al., 1983; Krupp P. et al., 1987; F. Casanenva et

al., 2006). Nav datu par BRK teratogenitāti. ASV FDA atļāvusi BRK kā vienīgo lietot grūtniecības laikā sievietēm ar HPRL.

● Lietojot KAB, grūtniecību iestāšanas skaits ir ievērojami mazāks - ar BRK 6000, ar KAB 400.

● Pieredze ar PER vai KVIN - minimāla.

PROLAKTINOMA UN GRŪTNIECĪBA(1)


● Dopamīnarģiskie medikamenti šķērso placentāro barjeru.● Grūtniecības laikā prolaktinomas apjoms palielinās (par

30%) un var ietekmēt redzes traktu.● Sievietēm ar mikroprolaktinomu klīniski relevantas

adenomas ekspansija grūtniecības laikā ir tikai 2%.● Sievietēm ar makroprolaktinomu - adenomas ekspansiju

konstatē - 30%.● PRL ne vienmēr atspoguļo prolaktinomas apjoma

palielināšanos.● Ieteicams turpināt grūtniecības laikā medikamentozo

terapiju, ja progresē cefalģija vai progresē redzes lauka izmaiņas vai MRI izmeklējums norāda uz adenomas izmēru palielināšanos.



● Laktācija nepalielina adenomas izmērus.

● Laktācijas laikā neiesaka lietot dopamīnagonistus.



● Nepieciešama dažādu speciālistu līdzdarbība; ideālā gadījumā - grūtniecības plānošanas laikā.

● Dažādi dati par KAB.

● Nav datu par spontānu abortu vai daudzaugļu grūtniecību dopamīnagonistu terapijas laikā.

● BRK lietošanu grūtniecības laikā iesaka pacientēm ar makroprolaktinomu (jo adenomas palielināšanās risks ir augsts).

● Ja grūtniecības laikā pasliktinās redze, jāapsver neiroķir. operācija vai agrāks grūtniecības atrisinājums.



PRL stimulācija no hipotolāma

(piem., primāra hipotireoze)

Medikamentu izraisītahiperprolaktinēmija

Dopamīns

Chiasma opticum

Neirogēnifaktori

(piem., krūts barošana)

Estrogēni

VIA ANS

Inhibē dopamīna atbrīvošanos un palielinās PRL produkcijaTRH

Hipofīzes kājiņa

Mugurēja daiva Priekšējā

daiva

Fizioloģisku iemeslu izraisīta

hiperprolaktinēmija(piem., grūtniecība)

PRL produkcijas samazināšanās

(piem., HNM)

Inhib. signālceļš

Stim. signālceļš

ProlaktīnsCiti neskaidri

iemesli

PRL produkcijas palielināta stimulācija

(piem., prolaktinoma)

Makro-prolaktīns

+

rasa hiperprolaktinemija 120211.ppt...

Documents