respuesta inmunitaria celular

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Respuesta inmunitaria celular

UNIVERSIDAD NACIONAL JOSÉ FAUSTINO SÁNCHEZ CARRIÓN

FACULTAD DE MEDICNA HUMANA

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

Autor:

Acevedo Mendoza, Elizabeth

Docente:

Segami Salazar, Hugo Gabriel

HUACHO 27 DE ABRIL DE 2014

Respuesta inmunitaria celular.

Respuesta Inmunitaria Celular

I. Definición

La respuesta inmune celular es mucho más compleja que la respuesta inmune

humoral, además de que ésta última es resultado de la primera, ya que no se

da la una sin la otra. En la respuesta inmune celular participan las células del

sistema fagocítico mononuclear (linfocitos, fagocitos y células accesorias). Los

linfocitos participan desde el inicio del proceso con el reconocimiento del

antígeno y posteriormente contribuyen a los mecanismos inflamatorios y de

destrucción antigénica. Una vez estimulados, los linfocitos interaccionan entre

sí, induciendo acciones particulares, todo ello mediado por Factores solubles

(interleucinas, linfocinas y otros) con el objetivo final de destruir al antígeno.

Las principales células participantes en la respuesta inmune celular son los

linfocitos B y T, linfocitos no B, no T macrófagos y células accesorias. Los

linfocitos B participan en la respuesta inmune humoral produciendo

anticuerpos. Los linfocitos T, de acuerdo con sus marcadores de superficie -los

denominamos linfocitos T CD4- son inductores para los linfocitos B y los

macrófagos, para la respuesta humoral y la destrucción del antígeno con la

participación celular, y los linfocitos T CD8 tienen acción citotóxica para la

destrucción de células que expresan al antígeno. De los linfocitos no B y no T,

tenemos a las células NK, que participan en la destrucción de células

parasitadas con virus, así como a las células de tipo neoplásico. Los

macrófagos tienen una participación fundamental en el reconocimiento de

células del antígeno y más tarde son elementos activos en diferentes

momentos de la realización de la respuesta inmune celular. De las células

accesorias tenemos a las células dendríticas como participantes en la fase

inicial de la respuesta inmune celular de los linfocitos T.1

El MHC -o complejo mayor o principal de histocompatibilidad- es un conjunto

de genes que le imprimen características a la superficie de varias células. Con

esto la superficie celular se ajusta a un sistema para la presentación de los

antígenos. La expresión de este sistema nos ofrece dos productos distintos: las

moléculas de clase I y las moléculas de clase II. En el caso del reconocimiento

de antígenos por los linfocitos T, las moléculas del complejo mayor de

histocompatibilidad se unen previamente, para luego presentar los fragmentos

1 Delves Peter, Borton Denmis, Roitt Ivan. Inmunología: Fundamentos. 11º Ed. Madrid, España: EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA; 2006. Pp. 188

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peptídicos a la célula T. La diferencia entre la participación de moléculas de

clase I o moléculas de clase II determina que el linfocito T reconozca

elementos exógenos con las moléculas de clase II y proteínas endógenas con

las moléculas de clase I.

Las moléculas de clase I son reconocidas por los linfocitos CD8 y los de clase

II por los linfocitos CD4.2

Fig.1: mecanismo general de la respuesta celular

II. Células Dendríticas Inmaduras y Células Dendríticas

2 Romero Cabello Raúl. Microbiología y Parasitología Humana: Bases de las enfermedades infecciosas y parasitarias. 3º Ed. México, México: EDITORIASL MÉDICA PANAMERICANA; 2007. Pp. 127

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Las células dendríticas inmaduras (CDi) constituyen un sistema de alarma

precoz mediado por citocinas y posteriormente maduran para dar lugar a

células dendríticas (CD), las cuales representan a la principal célula

presentadora de antígenos, la única célula presentadora de antígenos capaz

de iniciar una respuesta inmunitaria específica de antígenos.

Las CD inmaduras detectan la presencia de microorganismos y liberan

citocinas, las cuales determinan si la respuesta inmunitaria será de tipo TH1 o

TH2 según cuál sea la naturaleza de las señales de activación. Estas células

expresan diferentes combinaciones de sensores microbianos pertenecientes a

la familia de proteínas de los receptores tipo toll (TLR), así como otros

receptores. Los TLR incluyen 10 proteínas de la superficie celular que

reconocen la presencia de patógenos al unirse a los patrones característicos

de ciertas moléculas situadas en el exterior de bacterias, hongos, virus, e,

incluso, formas de ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN)

de estos microorganismos, conocidos como patrones moleculares asociados a

patógenos (PAMP). Estos patrones se basan en el componente endotóxico del

lipopolisacárido (LPS), el ácido teicoico, los glucanos fúngicos, las unidades

citosina-guanosina no metiladas de ADN (ADN CpG) habituales en las

bacterias, el ARN bicatenario producido durante la replicación de ciertos virus y

otras moléculas. La activación del TLR desencadena una cascada de proteína

cinasa y otras respuestas que comportan la activación de la célula y la

producción de citocinas específicas. Entre los sensores citoplasmáticos del

peptidoglucano bacteriano se incluyen NOD1, NOD2 y criopirina.

Las CDi adquieren constantemente material antigénico a través de procesos de

macropinocitosis, pinocitosis o fagocitosis de células apoptóticas, residuos y

proteínas presentes en tejidos normales y zonas infectadas o tumorales. No

obstante, la CDi m adura y se transforma en una CD con nuevas funciones al

ser activada por una cascada TLR como respuesta a una infección. La CD

pierde la capacidad de fagocitar, lo que impide que incorpore material

antigénico irrelevante, y se dirige a un ganglio linfático. La CD madura se dirige

al área del linfocito T de los ganglios linfáticos y regula por aumento las

moléculas de superficie celular implicadas en la presentación de antígenos

(CPH clase II y moléculas [coestimuladoras] B7-1 y B7-2). Las CD maduras

activadas por los microbios liberan citocinas (p. ej., IL-12), que activan las

respuestas que refuerzan las defensas locales del anfitrión (respuestas THI).

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Las CD presentan material antigénico unido a moléculas CPH de clase I y CDl

a los linfocitos T CD8 y NK, o bien a moléculas CPH de clase II en el caso de

los linfocitos T CD4 o a su superficie celular en el caso de los linfocitos B.3

Fig. 2: célula dendrítica madura y la presentación de antígenos al LT

III. Células de Linaje Monocito Macrófago

Los monocitos son células mieloides que proceden del mismo linaje celular que

los granulocitos polimorfonucleados. Los monocitos dan lugar a distintos tipos

de macrófagos, células dendríticas y otras células del linaje de los macrófagos

que se diferencian por su función y localización hística. Los marcadores de

superficie de los monocitos-macrófagos se corresponden con las funciones

celulares. Estas células expresan las siguientes proteínas:

Receptores de opsoninas (p. ej., receptores Fc de inmunoglobulinas

[FC-7 RI, FC-7 RII, FC-7 RIII] y receptores del complemento [CR1,

CR3]).

Lectinas (proteínas de unión específica a azúcares, como los

receptores manosil-fucosil).

Receptores tipo toll, los cuales reconocen patrones moleculares

asociados a patógenos y generan señales para la activación celular.

3 Murray Patrick, Rosenthal Ken. MICROBILOGIA MÉDICA. 6° Ed. Barcelona, España: editorial ELSEVIER; 2009. Pp.

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Un receptor (CD14) de la proteína de unión al lipopolisacárido, el cual

facilita la captación de las bacterias y promueve la activación.

Moléculas de adhesión que favorecen las interacciones celulares; por

ejemplo, antígeno asociado a la función leucocitaria-1 (LFA-1).

Las proteínas del CPH de clase II para permitir la presentación del

antígeno a los linfocitos T y los correceptores B7 y CD40 para la

activación.

La unión o la ingestión de microorganismos por los monocitos y los macrófagos

favorecen la liberación de interleucina-1 (IL-1), IL-12 y el factor de necrosis

tumoral (TNF), los cuales desencadenan reacciones inflamatorias. El

interferón- Ƴ (IFN-Ƴ), producido por los linfocitos NK o los linfocitos T, activan

los mecanismos de destrucción de los macrófagos (macrófago activado) y la

síntesis adicional de IL-12, molécula que refuerza las respuestas inmunitarias

CD4 TH1. La presentación en los macrófagos de los péptidos antigénicos

unidos a las moléculas del CPH II y la unión de sus moléculas CD40 al CD40L

en los linfocitos TH1 CD4 induce la producción de IFN- Ƴ para mantener la

activación de los macrófagos. Los macrófagos activados refuerzan las

reacciones inflamatorias locales al generar diversas quimiocinas capaces de

atraer neutrófilos, CD inmaduras, linfocitos NK y linfocitos T activados. La

activación de los macrófagos incrementa su eficacia en la destrucción de los

microorganismos fagocitados, las células infectadas por un virus y las células

tumorales. Los macrófagos activados por IL-4 e IL-13 respaldan las respuestas

antiparasitarias TH2. La estimulación continuada de los macrófagos por los

linfocitos T, como sucede en el caso de una infección por micobacterias activa,

facilita la fusión de dichas células para convertirse en células gigantes

multinucleadas y en macrófagos de gran tamaño, denominados células

epitelioides, que rodean el lugar de la infección y forman un granuloma.

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IV. Linfocitos NK

Linfocitos NK o células asesinas naturales, las cuales no requieren de

activación por contacto previo con el antígeno, ni son regulados directamente

por un sistema complejo (conocido como complejo de histocompatibilidad

mayor). Estos linfocitos especialmente participan en infecciones virales e

interactúan con el interferón, ya que este producto hace que los linfocitos NK

sean mucho más activos. Como resultado de la activación de estas células, las

mismas liberan la perforina, que es un elemento que hace perforaciones sobre

la superficie de células tumorales. Otra función no bien conocida de las células

NK es participar en la regulación de la respuesta inmune. Los linfocitos K o

células asesinas son otras células que participan en la respuesta inmune y son

capaces de inducir lisis.4

Los linfocitos LAK -o células activadas por linfocinas- proceden de linfocitos NK

y tienen como funciones: unirse a células infectadas por virus y a células

tumorales para destruirlas, por lo tanto, son elementos que garantizan que la

respuesta inmune sea más eficiente.

Este tipo celular posee moléculas que reconocen al MHC I (debe tenerse en

cuenta que el MHC I está presente en todas las células del cuerpo), de esta

manera, si una célula expresa péptidos antigénicos en su membrana unidos a

4 Romero Cabello Raúl. Microbiología y Parasitología Humana: Bases de las enfermedades infecciosas y parasitarias. 3º Ed. México, México: EDITORIASL MÉDICA PANAMERICANA; 2007. Pp. 129

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Fig. 3: microgtografia electrónica e la interacción de macrófago y linfocitos T en la presentación de antígenos


moléculas del MHC I, las células NK las reconocerán y serán activadas. Otro

mecanismo, consiste en la activación de las NK, en caso de que no encuentren

las moléculas del MHC I en la superficie de otra célula, este sistema es de gran

utilidad, ya que existen virus que inhiben la síntesis de moléculas de MHC I.

Además de estos dos mecanismos, las células NK, participan de un sistema

conocido como “Citotoxicidad mediada por anticuerpos”. Esto consiste en la

activación de las NK, frente a partículas que se encuentren recubiertas con

anticuerpos, (en general son IgG), esto se lleva adelante mediante un receptor

que poseen las NK, capaces de identificar la porción Fc de las IgG.

Las funciones efectoras de las NK son, la destrucción de las células infectadas

y la activación de macrófagos.

Las funciones líticas de las NK, son llevadas a cabo mediante dos

proteínas que se encuentran en el interior de gránulos citoplasmáticos,

denominadas, “Perforinas” y “Granzimas”. Cuando las Células NK, son

activadas liberan estos gránulos y de esta manera a las proteínas. Las

Perforinas, crean un poro en la membrana de la célula blanco, mientras

que las Granzimas ingresan por este poro e inducen la apoptosis.

Las NK, son capaces de responder a la IL-12, esta citoquina es

producida por los macrófagos. En repuesta a la IL-12, las células NK

liberan INFƳγ, que como mencionamos con anterioridad, es la más

potente activadora de macrófagos.5

5 Rugeles López María, Patiño Grajales Carlos. Inmunología Una ciencia activa. 2º Ed. Medellín, Colombia: Editorial Universidad de Antioquia; 2009. Pp. 285-289

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Fig. 4: microfotografía de la interacción de las células NK con las


V. Linfocitos T

Los linfocitos T son los directores y desempeñan un papel estelar en la obra

dramática de la respuesta inmunitaria. Los linfocitos T se definen mediante

anticuerpos que reconocen sus moléculas de superficie. Entre las proteínas de

superficie de los linfocitos T se distinguen: 1) el receptor de linfocitos T (TCR),

2) los correceptores CD4 y CD8, 3) proteínas accesorias que facilitan los

procesos de reconocimiento y activación, 4) receptores de citocinas y 3)

proteínas de adhesión. Todas estas proteínas determinan los tipos de

interacción celular del linfocito T y, por tanto, sus funciones.6

a) Desarrollo de los linfocitos T

Inicialmente los linfocitos T parten de la célula madre original; la primera célula

de la línea T se denomina célula T virgen o pretimica y se reconoce con la sigla

T0. Estas células viajan hasta el timo para localizase en su corteza, allí inician

su maduración mientras se van desplazando hacia la médula para finalmente

convertirse en células maduras denominadas T1 listas para su función

inmunitaria.7 El contacto con el epitelio del timo y hormonas como la timosina,

la timulina y la timopoyetina II estimulan la proliferación generalizada y la

diferenciación de cada población de linfocitos T durante el desarrollo fetal.

Mientras los precursores de linfocitos T se hallan en el timo, diversos

procesos genéticos generan un gran número de TCR, cada uno de los

cuales se expresa en un clon distinto de linfocitos T. Los linfocitos T que no

pueden interactuar con las moléculas del CPH no crecen y los que reaccionan

con el anfitrión (autorreactivos) se ven forzados a suicidarse (apoptosis). Los

linfocitos T restantes se diferencian para dar lugar a diversas subpoblaciones

celulares. Los linfocitos T se pueden distinguir en función del tipo de receptor

antigénico, que pueden ser cadenas Ƴ y δ o cadenas α y β: y en el caso de

los linfocitos T α/β por la presencia de correceptores CD4 o CD8. Los

linfocitos T se reconocen también por las citocinas que elaboran.

6 Murray Patrick, Rosenthal Ken. MICROBILOGIA MÉDICA. 6° Ed. Barcelona, España: editorial ELSEVIER; 2009. Pp. 1117 Caballero Oliver, Silva Garcia Luis. Técnico Especialista en Laboratorio de Atención Primaria del Instituto Catalán de la Salud. Madrid, España: Editorial MAD; 2006. Pp. 321

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Los linfocitos T con TCR α/β se distinguen aún más por la expresión de

una molécula CD4 o CD8. Los linfocitos T cooperadores (CD4) activan y

controlan las respuestas inmunitarias e inflamatorias mediante interacciones

intercelulares específicas y mediante la liberación de citocinas (mensajeros

solubles). Estas células interaccionan con antígenos peptídicos presentados

en moléculas CPH de clase II expresados en CPA (CD, macrófagos y linfocitos

B). El vocabulario citocínico secretado por un determinado linfocito T CD4

como respuesta a un desafío antigénico permite clasificar estas células en

células TH0, TH1 o TH2. Los linfocitos TH0 responden al antígeno y

pueden transformarse en linfocitos TH1 o TH2, dependiendo de las citocinas

que produzcan las células presentadoras de antígenos. Los linfocitos TH1

promueven las respuestas inflamatorias, las cuales revisten una gran

importancia en el control de las infecciones intracelulares (micobacterianas y

víricas) y las micosis, y la estimulación de ciertos tipos de producción

humoral. Los linfocitos TH2 inducen la respuesta de anticuerpos. Se ha

descrito también un subtipo TH3 de modo semejante a los linfocitos CD4. Los

linfocitos T CD8 activados «patrullan» el organismo con el propósito de detec-

tar células infectadas por virus o tumorales, las cuales se identifican por

los péptidos antigénicos presentados por moléculas CPH de clase I.

Todas las células nucleadas poseen moléculas CPH de clase I.8

b) Selección positiva8 Murray Patrick, Rosenthal Ken. MICROBILOGIA MÉDICA. 6° Ed. Barcelona, España: editorial ELSEVIER; 2009. Pp. 112-113

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Fig. 5: desarrollo de los linfocitos T.


La selección positiva no solo selecciona un repertorio de células que puedes

interactuar con los alotipos el CMH propio de un individuo sino también

determina si un linfocito doblemente positivo se transformará en un lifocito T

CD4 o CD8. Como resultado de la selección positiva los timocitos doblemente

positivos maduran hasta convertirse en células que solo expresan uno u otro

de los correceptores. Estas celulas se conocen entonces como timocitos

monopositivos.

El CD4 solo interactúa con moléculas de CMH de clase II, en tanto que CD8

solo interactúa con moléculas del CMH I. Durante la selección el Linfocito

TDC4 CD8 doblemente positivo interactúa a través de su receptor α/β con un

complejo peptídico: CMH en particular. Cuando la molécula del CMH que

interviene es de clase I, las moléculas que participan en la interacción son las

moléculas CD8 en tanto que las moléculas CD 4 quedan excluidas. A la

inversa, cuando la molécula del CMH es de clase II interviene CD4 y CD8 es

excluida. El mecanismo por el que esta interacción detiene la expresión del

correceptor que no se une y transforma a los timocitos doblemente positivos en

timocitos monopositivos todavía se desconoce.

La importancia de las moléculas del CMH en la selección del correceptor y en

el desarrollo posterior de las células T queda demostrada por las

enfermedades por inmunodeficiencia humana llamadas síndrome el linfocito

desnudo, que se caracterizan por la falta de expresión de moléculas del CMH

por parte de los linfocitos y de las células epiteliales tímicas.

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c) Selección negativa

La selección negativa elimina los linfocitos T cuyos receptores de antígeno se

unen con demasiada fuerza a los complejos de autopéptidos y moléculas del

CMH propio presentados por las células del timo. Estos linfocitos T son

potencialmente autorreactivos y si logran entrar en la circulación periférica,

podrían causar daño tisular y enfermedades autoinmunes. Mientras que la

selección positiva es mediada exclusivamente por las células epiteliales de la

corteza del timo, la selección negativa en el timo puede ser mediada por varios

tipos de células, de las cuales las más importantes son las células dendríticas y

los macrófagos, ambos derivados de la medula ósea. La captación de las

moléculas del CMH de una de estas células tímicas presentadoras de

antígenos especializadas por parte e de los receptores de un linfocito T

autorreactivo determina que el linfocito T sufra apoptosis.

La selección negativa no puede eliminar linfocitos T cuyos receptores son

específicos de péptidos propios que solo están presente en tejidos diferentes

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Fig. 6: Interacción de un linfocito T doblemente positivo con un complejo péptido propio: CMH propio durante la selección positiva determina si el linfocito T será una


del timo. Dichos linfocitos abandonan el timo y entran en la circulación

periférica. Sin embargo, pronto se tornan anérgicos por mecanismos análogos

a los que inactivan a las células B con especificidad por autoantigenos

solubles.9

d) Receptores de superficie celular de los linfocitos T

El linfocito T, a través de su receptor clonotípico, únicamente reconoce al

antígeno cuando éste se encuentra presente en la membrana de la célula

presentadora de antígeno. Asociados a las dos cadenas polipeptídicas

polimórficas (alfa y beta o gamma y delta) que constituyen las dos variantes del

TCR, se encuentra un grupo de moléculas monomórficas de membrana

llamado colectivamente CD3, formando así el complejo TCR/CD3 Cuando tiene

lugar el reconocimiento antigénico entre el TCR y la molécula MHC que porta el

antígeno, se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el

citoplasma de la célula T, dando así lugar al proceso de activación.

9 Parham Peter. Inmunología. 2° Ed. Buenos Aires, Argentina: EDITORIASL MÉDICA PANAMERICANA; 2006. Pp. 142-147

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Fig. 7: Los procesos de selección negativa y positiva son mediados por diferentes tipos de células en el Timo.


El complejo CD3 constituye la unidad de transducción de señales del TCR.

Las tirosina cinasas (ZAP70, Lck) se asocian al complejo CD3 cuando el

antígeno se liga al complejo TCR, inducen una cascada de fosforilaciones de

proteínas, activan la fosfolipasa C (PLC) y otros acontecimientos. Los

productos de la degradación del inositol trifosfato por PLC determinan la

liberación de calcio y activan la proteína cinasa C y la calcineurina, una

fosfatasa de proteínas. La calcineurina es una diana de los fármacos

inmunodepresores, ciclosporina y tacrolimús. La activación de las proteínas G

de membrana, como Ras, y las consecuencias de las cascadas determinan la

activación de factores de transcripción nucleares específicos, la activación de

los linfocitos T y la producción de IL-2 y su receptor, IL-2R.

Las proteínas CD4 y CD8 son correceptores para TCR, dado que facilitan la

interacción entre este y la molécula CPH presentadora de antígeno y pueden

amplificar la respuesta de activación. CD4 se une a las moléculas del CPH de

clase II en la superficie de las CPA. CD8 se une a las moléculas del CPH de

clase I en la superficie de la célula diana. Las moléculas del CPH de clase I

se expresan en todas las células nucleadas. Las «colas» citoplásmicas de

CD4 y CD8 se asocian a una tirosina cinasa (p56lck) que potencia la

activación celular inducida por el TCR al fijarse a la CPA o bien a la célula

diana. Las moléculas de CD4 o CD8 aparecen en los linfocitos T α/β, pero no

en los Ƴ/δ.

Entre las moléculas accesorias expresadas en el linfocito T figuran diversos

receptores de proteínas de la superficie celular que interaccionan con proteínas

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Fig. 8: Vista general del TCR y de los distintos componentes del complejo CD3


de las CPA y las células diana para activar dicho linfocito, lo cual favorece

interacciones más estrechas entre estas células, o bien facilita la destrucción

de la célula diana.

Las moléculas de adhesión refuerzan la interacción de los linfocitos T con las

CPA o las células diana y pueden favorecer también su activación. Entre

estas moléculas destaca la LFA-1, la cual interactúa con las moléculas de

adhesión intercelular (ICAM-l, ICAM-2 e ICAM-3) de la célula diana. CD2 se

une a LFA-3 en la célula diana y promueve la adhesión intercelular y la

activación de los linfocitos T. Los antígenos de activación tardía (VLA-4 y

VLA-5) se expresan en células activadas en fases más tardías de la respuesta

y se unen a la fibronectina en las células diana para favorecer, así, la

interacción.

Los linfocitos T expresan receptores para muchas citocinas que activan y

regulan su función. Los receptores de citocinas activan las cascadas de

proteína cinasas tras la unión de la citocina para transmitir la señal al núcleo.

Los receptores de IL-2 (IL-2R) se componen de tres subunidades. Las

subunidades (β/Ƴ se encuentran en la mayoría de los linfocitos T (y también

en los linfocitos NK) y presentan una afinidad intermedia por IL-2. La

subunidad a (CD25) se induce en respuesta a la activación celular (es un m

arcador de activación) y forma un α/β/Ƴ IL-2R de alta afinidad. La unión

de IL-2 a IL-2R genera una señal estimuladora de proliferación para el

linfocito T, la cual favorece también la producción de un mayor número de

moléculas de IL-2 e IL-2R. Asimismo, CD25 se expresa en un subgrupo

Treg de linfocitos T CD4 (CD4+CD25+) que regulan y suprimen la respuesta

inmunitaria.10

10 L. M. Allende, A. Corell, A. Pacheco, J. R. Regueiro y A. Arnaiz-Villena. Receptor de Células T. Inmunología en línea: España. [accesado el 16 de abril de 2014]. Disponible en: http://www.inmunologiaenlinea.es/

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http://www.inmunologiaenlinea.es/


VI. Presentación de antígenos a los linfocitos T

Presentación de péptidos por las moléculas CPH de clases I y II

A diferencia de los anticuerpos, los cuales son capaces de reconocer epítopos

de tipo conformacional, los péptidos antigénicos presentados a los linfocitos

T han de ser epítopos lineales. Las células nucleadas procesan

proteolíticamente un grupo de proteínas intracelulares y presentan los

péptidos a los linfocitos T CD8 (vía endógena de presentación antigénica)

para distinguir «lo propio» de «lo no propio», mientras que las CPA

procesan y presentan proteínas fagocitadas a los linfocitos T CD4 (vía

exógena de presentación de antígenos). Las células dendríticas pueden

combinar estas vías (presentación cruzada) para presentar antígeno exógeno

a linfocitos T CD8 y poner en m archa las respuestas antivirales y anti-

tumorales.

Las moléculas CPH de clase I se unen a y presentan péptidos generados

como consecuencia de la degradación de proteínas celulares («basura»)

por el proteosoma (un conjunto de proteasas) y su posterior paso al retículo

endoplásmico (RE) a través del llamado TAP (transportador asociado al

procesamiento de antígenos). La mayoría de estos péptidos procede de

proteínas plegadas incorrectamente que han sido marcadas mediante la

unión de la proteína ubiquitina. El péptido antigénico se une a la cadena

pesada de la molécula CPH de clase I. A continuación, la cadena pesada se

ensambla adecuadamente con la microglobulina (32, abandona el RE y se

dirige a la membrana celular.

Durante una infección vírica se producen enormes cantidades de proteínas

víricas, las cuales se degradan en péptidos que se convierten en la fuente

principal de péptidos unidos a las moléculas CPH de clase I que han de ser

presentadas a los linfocitos T CD8. Las células trasplantadas (injertos)

expresan péptidos diferentes a los del organismo anfitrión en sus moléculas

CPH, por lo que se pueden reconocer como extraños. Las células tumorales

suelen expresar péptidos derivados de proteínas anómalas o embrionarias ias,

las cuales pueden provocar respuestas en el anfitrión debido a que no

presenta tolerancia a dichas proteínas.

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La expresión de estos péptidos «extraños» en el CPH I en la superficie celular

permite al linfocito T «vigilar» lo que sucede dentro de la célula.

Las moléculas del CPH de clase II presentan péptidos de las proteínas

exógenas que fueron adquiridos mediante macropinocitosis, pinocitosis o

fagocitosis y posteriormente degradados por las CPA en los lisosomas. La

proteína del CPH de clase II también se sintetiza en el RE, pero a diferencia

del CPH I, la cadena constante se asocia al CPH II para evitar la

adquisición de un péptido. El CPH II adquiere su péptido antigénico como

consecuencia de la colaboración de la vía de transporte vesicular (que

transporta las moléculas del CPH de clase II recién sintetizadas) y la vía de

degradación lisosómica (que transporta las proteínas fagocitadas y

proteolisadas). Los péptidos antigénicos desplazan un péptido de la cadena

constante y se asocian a la hendidura formada por la proteína del CPH de

clase II; a continuación, este complejo se desplaza hacia la superficie celular.

Las células dendríticas optan por la presentación cruzada del antígeno para

presentar antígenos a linfocitos T CD8 vírgenes e iniciar la respuesta a una

infección vírica o un proceso tumoral. Tras la captación del antígeno

(incluyendo residuos provenientes de células apoptóticas) en la periferia

mediante un proceso de macropinocitosis, pinocitosis o fagocitosis, la proteína

o sus péptidos ingresan en el citoplasma y pasan al RE a través del TAP para

unirse a moléculas CPH de clase I. Las CD presentan el péptido antigénico

a linfocitos T CD8 del ganglio linfático con el fin de poner en marcha lá

respuesta.

La siguiente analogía puede ayudar a comprender mejor el proceso de

presentación de antígenos: las células degradan su «basura» proteica y

después la exhiben en la superficie celular mediante cubos de basura CPH

de clase I. Los linfocitos T CD8 que «patrullan» el barrio no se alarman

al observar la basura «normal y corriente». Un intruso vírico podría producir

grandes cantidades de basura peptídica vírica (p. ej., latas de cerveza, cajas

de pizza) que se asociarían a cubos de basura CPH de clase I, lo cual

pondría en guardia a los linfocitos T CD8 . Las CPA (células dendríticas,

macrófagos y linfocitos B) son semejantes a los basureros: recogen la

basura o las aguas residuales del barrio, la(s) degradan, la(s) muestran en

moléculas CPH de clase II y, a continuación, se desplazan a un ganglio

linfático para presentar los antígenos peptídicos a linfocitos T CD4 de la

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«comisaría de policía». Los antígenos extraños estimularían la liberación de

citocinas por estos últimos y activarían una respuesta inmunitaria.

VII. Activación de linfocitos TCD 4 y su respuesta al antígeno

Los linfocitos T vírgenes migran desde la sangre hasta que entran en contacto

con el antígeno para el cual expresan receptores específicos. Las células

dendríticas tienen una función importante en la captación de los antígenos en

focos infecciosos. Durante su migración hasta los ganglios linfáticos, maduran

y se convierten en CPA eficientes. Una vez en el ganglio linfático, presentan a

los linfocitos T CD4+ vírgenes, péptidos derivados de los antígenos de la

proteína endocitada asociados a moléculas del CMH de clase II. Las

reacciones inmunitarias mediadas por los linfocitos T CD4+ son

desencadenadas por los antígenos proteínicos de microorganismos

extracelulares que son ingeridos por células dendríticas o por antígenos

proteínicos solubles que son administrados con adyuvantes, en el caso de las

vacunaciones, y captados por las células dendríticas. Algunos productos

químicos introducidos a través de la piel también desencadenan reacciones

mediadas por LT, denominadas reacciones de sensibilidad por contacto. Se

piensa que se unen a proteínas propias y las modifican, creando nuevos

determinantes antigénicos. Las células dendríticas responden a las estructuras

pág. 17

Fig. 9: CPA-linfocito y la interacción de los receptores y correceptores para el reconocimiento de antigenos


microbianas expresando concentraciones elevadas de coestimuladores como

las proteínas B7-1 y B7-2 y mediante la secreción de citosinas como la IL-2.

La proliferación de los linfocitos T está mediada principalmente por una vía de

crecimiento autocrina, en la que el linfocito T que responde secreta citosinas

promotoras de su propio crecimiento y también expresa receptores para estas

citosinas en la superficie celular. El principal es la IL-2. La consecuencia de la

proliferación de los linfocitos T vírgenes es la expansión clonal. Después de la

exposición al antígeno, el número de LT CD4+ específicos, puede aumentar

hasta aproximadamente 1 de cada 100 a 1000 linfocitos. Estos números

disminuyen rápidamente cuando se elimina el antígeno y los linfocitos de

memoria supervivientes para el antígeno alcanzan números del orden de 1 de

cada 104. Los LT activados mueren mediante apoptosis, lo que constituye un

mecanismo homeostático que devuelve el sistema inmunitario a su estado

basal de reposo después de haber eliminado la infección.

Mientras que los LT CD4+ vírgenes producen principalmente IL-2 tras su

activación, los LT CD4+ efectores son capaces de producir un gran número y

variedad de citosinas que tienen diversas actividades biológicas.11

VIII. Activación de los linfocitos CD8

Los LT CD8+ vírgenes deben reconocer los antígenos peptídicos asociados a

la clase I y también establecer contacto coestimuladores sobre las CPA o

señales proporcionadas por los linfocitos T cooperadores. Las respuestas de

los LT CD8+ son activadas por péptidos microbianos presentes en el citosol de

las células infectadas. Los microorganismos que producen antígenos

citosólicos suelen ser virus. Los LT CD8+ pueden responder a algunas

bacterias y virus fagocitados si estos gérmenes o sus antígenos proteínicos

son transportados fuera de los fagosomas hasta el citosol.

El antígeno que reconoce estos linfocitos puede ser producido en un tipo

celular, como una célula tisular que es infectada por un virus o transformada,

que no es una CPA profesional y no puede activar a los linfocitos T vírgenes. El

antígeno tiene que acceder a la vía del CMH del tipo I de las células

dendríticas. Esta permisividad para el tráfico de proteínas desde las vesículas

endosómicas hasta el citosol es exclusiva de las células dendríticas. Este

11 Muñoz E., Peña J. Activación de los linfocitos T. [accesado el 18 de abril de 2014]. Disponible en: http://www.uco.es/grupos/inmunologia-molecular/inmunologia/tema10/etexto10.htm

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http://www.uco.es/grupos/inmunologia-molecular/inmunologia/tema10/etexto10.htm


proceso se denomina presentación cruzada o cebado cruzado, para indicar que

un tipo celular puede presentar antígenos de otra célula y cebar, o activar, a los

LT específicos de estos antígenos.

Los linfocitos T cooperadores pueden proporcionar segundas señales para los

LT CD8+. La necesidad de los linfocitos cooperadores puede variar según el

tipo de exposición antigénica. Los LT cooperadores pueden secretar citosinas

que estimulan la diferenciación de los LT CD8+. Los LT cooperadores

estimulados por el antígeno expresan el miembro trimérico de la familia del

factor de necrosis tumoral (TNF) denominado ligando de CD40 (CD40L), que

se une al CD40 de las CPA y activa a estas la célula presentadoras para hacer

que sean más eficientes en la estimulación de la diferenciación de los linfocitos

T CD8+. Los efectos de los linfocitos T cooperadores parecen producirse sobre

todo en la diferenciación de los linfocitos T CD8+ en linfocitos de memoria

completamente funcionales y menos sobre la expansión clonal inicial y el

desarrollo temprano de los LTC.

Después de la exposición al antígeno, el número de linfocitos T CD8+

específicos para ese antígeno puede aumentar hasta llegar a ser 1 de cada 10.

Varias citosinas pueden actuar como factores de crecimiento para dirigir la

expansión clonal de los LT CD8+; entre ellas están IL-12, IL-15 e IL-7-. No está

totalmente clara la función de IL-2, el primer factor de crecimiento de los LT

identificado.

La característica más específica de la diferenciación de los LTC es la aparición

de orgánulos citoplasmáticos unidos a la membrana que contienen proteínas

como perforina y granzimas. Los LTC diferenciados pueden secretar citosinas,

principalmente IFN-y, linfotoxina y TNF, que actúan activando los fagocitos e

induciendo la inflamación. Los fenómenos moleculares de la diferenciación de

los LTC suponen la transcripción de genes que codifican estas moléculas

efectoras Dos factores de transcripción que son necesarios para este programa

de nueva expresión génica son T-bet y eomesodermina. Los LTC pueden ser

más importantes para la generación de LT CD8+ de memoria que para una

respuesta primaria mediada por LTC.12

12 Sadava David. Vida: la ciencia de la biología. 8 Ed. Buenos Aires, Argentina: EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA; 2009. Pp. 420-425

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IX. Función de los Coestimuladores en la activación de los

linfocitos T

La segunda señal para la activación de los linfocitos T se denomina

coestimulación. En su ausencia, los LT que entran en contacto con antígenos

no responden y mueren mediante apoptosis o entran en un estado de anergia.

CD28 proporciona señales que potencian muchas respuestas de los LT al

antígeno, como la supervivencia celular, la producción de citosinas y la

diferenciación de los linfocitos T vírgenes en los LTE y LTM. B7-1 y B7-2 son

glucoproteínas monocatenarias integrales de membrana, estructuralmente

similares, cada una con dos dominios extracelulares del tipo inmunoglobulina.

Se expresan principalmente en las CPA.

La expresión de los coestimuladores B7 aumenta por productos microbianos

que se unen a receptores de tipo toll y por citosinas como el IFN-y que se

produce durante las reacciones inmunitarias frente a los microorganismos. Los

LT activados expresan CD40L en su superficie que se une al CD40 que se

expresa en las CPA y proporciona señales que potencian la expresión de los

coestimuladores B7 sobre las CPA. Las células dendríticas maduras expresan

las mayores concentraciones de coestimuladores y, en consecuencia, son los

estimuladores más potentes de los LT vírgenes.

Muchos adyuvantes son productos de microorganismos o simulan

microorganismos, y una de sus principales funciones en la activación de los LT

es estimular la expresión de coestimuladores sobre las CPA. La ausencia de

expresión de los coestimuladores garantiza que no se activen los linfocitos T

potencialmente autorreactivos, que pueden volverse anérgicos. Los LT

efectores y de memoria activados previamente, dependen menos de la

estimulación por la vía de B7:CD28 que los linfocitos vírgenes. Esta propiedad

les permite responder a los antígenos presentados por diversas CPA que

pueden residir en tejidos no linfáticos y pueden expresar concentraciones nulas

o bajas de B7.

Los LT reguladores son linfocitos T CD4+ CD25+ que pueden suprimir la función

de los LTE. Una gran proporción se desarrolla en el timo y se les conoce como

LT reguladores naturales. El desarrollo de estos, precisa tanto de B7 como

CD28. Las señales mediadas por CD28 aumentan la producción de citosinas,

especialmente el factor de crecimiento autocrino de los LT IL-2. Esto se puede

pág. 20


deber a una combinación de aumento de la transcripción y estabilización del

ARN mensajero de la IL-2. Además, las señales de CD28 favorecen la

supervivencia de los LT, en parte aumentando la expresión de la proteína

antiapoptósica Bcl-x. Una proteína denominada ICOS (coestimulador inducible)

es homóloga a CD28 y se denomina así porque es inducida en los linfocitos T

después de su activación. El ligando de ICOS es homólogo a B7-1 y B7-2.

ICOS parece particularmente importante para estimular la producción de

algunas citosinas, sobre todo IL-10, y para la activación LTE diferenciados

previamente. Una proteína denominada CTLA-4 (CD152) también es homóloga

a CD28, se une a B7-1 y B7-2 y se expresa en los LT activados. CTLA-4 actúa

finalizando las respuestas de los LT y participa en la autotolerancia.

La reacción del CD40L de los LT con el CD40 de las CPA potencia la

activación de los LT. Este fenómeno a veces se denomina “licencia” porque los

linfocitos T activados licencian a otras CPA para que participen en una

respuesta inmunitaria. Así, la vía de CD40 amplifica indirectamente las

respuestas de los LT y en sí misma no actúa como vía coestimuladora. Se

están obteniendo muchos productos terapéuticos en función de los

conocimientos de las vías coestimuladoras. CTLA-4Ig, una proteína de fusión

formada por el dominio extracelular de CTLA-4 y la porción Fc de la IgG

humana, se una a B7-1 y B7-2 y bloquea la interacción B7:CD28 cuando se

administra a pacientes. Actualmente también se están evaluando inhibidores

de la vía de CD40L:CD40 en estudios clínicos para su uso en el rechazo del

trasplante y en enfermedades inflamatorias crónicas de posible origen

autoinmunitario. Se ha mostrado que muchas moléculas de superficie de los

LT, como CD2 y las integrinas, proporcionan señales coestimuladoras in vitro,

aunque está menos clara su función fisiológica en ratones y seres humanos.13

X. Atenuación de las señales de los linfocitos T

13 Delves Peter, Borton Denmis, Roitt Ivan. Inmunología: Fundamentos. 11º Ed. Madrid, España: EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA; 2006. Pp. 190-196

pág. 21


La transmisión de señales inhibidoras en lo LT esta mediada por diversos

mecanismos que incluyen el reclutamiento de tirosina fosfatasas como SHP-1,

la activación e receptores inhibidores de la familia CD28 y el reclutamiento de

proteínas conocidas como E3 ubicuitina ligasa que marcan a ciertas moléculas

transmisoras de señales para su degradación. La capacidad de CTLA-4 de

inhibir las respuestas de los LF se descubrió estudios que analizaron los

efectos de los anticuerpos anti-CTLA-4 sobre la respuesta de los LT frente a

los antígenos propios y extraños. La mayoría del CTLA-4 asociada a las células

puede inhibir competitivamente la capacidad de CD28 de unirse a las

moléculas B7, o CTLA-4 puede reclutar una fosfatasa (SHP.2) hasta las

sinapsis y de esta forma bloquear la fosforilación normal de las cadenas ζ

asociadas al RLT. El otro receptor inhibidor de la familia de CD28 que tiene

cada vez más interés en los LT es PD-1. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-

L2que son homólogos a B7-1 B7-2, y que son inducidos por células dendríticas

activadas, los monocitos y otros muchos tipos celulares. La cola citoplasmática

de PD-1 contiene estructuras tirosinicas inhibidoras, incluyendo una estructura

ITIM (motivo inhibidor del inmunorreceptor basado en la citosina) y un ITSM

(motivo de cambio de inmunorreceptor basado en la citosina) que pueden

contribuir al reclutamiento de tirosina fosforilasa como SHP-1 y SHP-2 que

puede atenuar la transmisión de señales de los LT.

Las porciones de ubicuitina unidas a las proteínas las marcan para su

degradación pero en algunos casos esta modificación también puede potenciar

la transmisión de señales sin marcar las proteínas para su degradación. Se

piensa que varias ligasas E3 median la degradación dirigida de moléculas

transmisoras de señales específicas, y estas proteínas E3, por tanto,

componentes importantes de la maquinaria celular que atenúa la transmisión

de señales de los LT. Cuando los adaptadores LAT y SLP-76 son fosforilados

en sus tirosinas y reclutados hasta el señalosoma del receptor de los LT, la

ligasa de E3 Cbl-b puede ser reclutada también hasta el complejo. Cbl-b da

lugar a la monoubicuitinación, endocitosis t degradación lisosómica del receptor

de LT, y este puede ser un mecanismo importante para la atenuación de la

transmisión de señales el RLT. Las señales de CD28, mediante la activación

de Vav y de la vía de Rac, bloquean la actividad inhibidora de Cbl-b y de esta

forma amplifican las señales del RTL.

pág. 22

respuesta inmunitaria celular

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