romatolojiklaboratuvar testleri ve yorumlanması · hepatobilier sistem sle, pan, behçet, sjögren...
TRANSCRIPT
Romatolojik Laboratuvar Testleri ve Yorumlanması
Prof.Dr. Ömer Karadağİç Hastalıkları ABD
Romatoloji BD
35. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi, Belek 2018
Sunum akışı
Romatolojik hastalıklarda süreç
Romatoloji &Puzzle (Yapboz)
Romatolojide Laboratuvar Testleri Kas‐iskelet sistemine Yönelik Laboratuvar Testleri Sistemik Değerlendirmeye Yönelik Laboratuvar Testleri
ANA,ENA, dsDNA (biraz), ANCA
Okuma Önerileri
Fritzler MJ. Choosing wisely: Review and commentary on anti‐nuclear antibody (ANA) testing, Autoimmunity Reviews 15 (2016) 272–280
David S. Pisetsky Antinuclear antibody testing — misunderstood or misbegotten? Nature Rev Rheum 2017 (13):495‐502.
Garcia D, Erkan D. Diagnosis and Management of the AntiphospholipidSyndrome, NEJM 2018; 378:2010‐21.
Bossuyt X ve ark. Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitisNat Rev Rheum 2017(13): 683‐92.
https://www.klimud.org/public/uploads/content/files/OLTR_2.baskı.pdf
Sistemik Lupus Eritematozus‐ Klinik Bulgular (1000 hasta)
İlk Başvuru,% Takip,%
Konstitüsyonel Semptomlar 36 52
Artrit 69 84
Deri 40 58
Mukoza 11 24
Plevra 17 36
Akciğer 3 7
Raynaud Fenomeni 18 34
Tromboflebit 4 14
Renal 16 39
Santral Sinir Sistemi 12 27
Lenfadenopati 7 12
Miyozit 4 9Cervera R Medicine 1993
Artrit, birçok hastalığın prezentasyon bulgusu olabilir
Renal tutulum hastalık başlangıcında %16 iken takipte %40’lara kadar çıkabiliyor
Her vizitte hastaları diğer belirti ve bulgular açısından sorgulamalıyım
Romatoloji & Puzzle
Santral Sinir SistemiSLE, PAN,PSSV, Behçet,Sarkoidoz, Wegener Gr,
CSS, Sjögren S, APS
Kardiovasküler SistemSLE, PAN,Polimyozit, Behçet,Sarkoidoz, Wegener Gr, CSS
Skleroderma, Takayasu arterit,Temporal arterit, APS
Böbrek ve Üriner SistemSLE, PAN, CSS, Skleroderma, APS, WegenerGr, Mikroskopik polianjitis,
Kriyogloblunemik vaskülit, HSP, FMF, Amiloidozis
Hepatobilier SistemSLE, PAN, Behçet, Sjögren S,
Sarkoidoz, Still hst, Felty S, İBH
KemikiliğiSLE, Still hst, APS
GözTemporal arterit,Behçet, SLEPAN,Sarkoidoz, Wegener Gr,
APS
AkciğerSLE, Behçet, SklerodermaSarkoidoz, Wegener Gr, CSS, Sjögren S, APS,RA
Mikroskopik polianjitis, MKDH,Lenfanjio granülomatozis
Üst Solunum YoluWegener Gr, Relapsing polikondirit
Gastrointestinal SistemSLE, PAN, Behçet, HSP
Wegener Gr, Skleroderma,Amiloidozis, İBH
Periferik Sinir SistemiSLE, PAN, Wegener Gr,
RA,CSS, Sjögren S,Kriyogloblunemik vaskülit
Ateş
Halsizlik/Yorgunluk
Kilo kaybı
Gece Terlemesi
Raynaud fenomeni
Bel ağrısı
Eklem bulguları
Sabah tutukluğu
Nörolojik bulgular
Abortus
Karın ağrısı
İshal
Oral aft
Genital Ülser
Deri Bulguları
Fotosensitivite/malar rash
Ağız kuruluğu
Yutma güçlüğü
Göz bulguları (kuruluk‐üveit)
Romatolojik Sorgulama
Romatolojide Laboratuvar
Lökomotor Sisteme Yönelik Tetkikler
Sistemik Değerlendirmeye Yönelik Tetkikler
Lökomotor sisteme yönelik
Radyolojik tetkikler Direkt grafiler Kas iskelet Ultrasonografisi MR BT
Eklem sıvısı analizi Kan tetkikleri Kemik dansitometrisi
Sistemik değerlendirmeye yönelik
Lökomotor sistem testlerine ek olarak Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri İdrar tetkikleri Akciğer grafisi/tomografisi Ekokardiyografi Beyin MR veya Beyin omurilik sıvısı incelemesi Genetik testler
Biyopsi Angiografi (Konvansiyonel/BT‐MR)
Kan tetkikleri
Akut faz yanıtı
Genetik Testler
HLA B27, B51
MEFV mutasyonları
Romatoid Faktör, AntiCCP antikoru, ASO
Konnektif Doku Hastalıkları
Antinükleer antikor, Ekstraktabl nükleer antijen (ENA)
AntidsDNA
Antifosfolipid antikorlar
Vaskülitler
ANCA IFA, PR3‐ANCA, MPO‐ANCA, Kryoglobulin ve diğerleri
Akut faz yanıtı
Akut Faz Cevabı
lokal veya sistemik olarak;
sonucunda bozulmasına karşı organizmanın gösterdiği belirgin sistemik cevapHomeostaz
İnfeksiyonDoku hasarı TravmaNeoplastik süreç İmmünolojik hastalıklar
Hepatositlerde sentezlenir
Sentezde önemli sitokinler: IL-6, TNF-, IL-1
Değişim düzeyi farklı: Serüloplazmin ve çeşitli kompleman komponentleri % 50 Haptoglobulin ve alfa-1 antripsin bir kaç kat CRP ve SAA bir kaç bin kat ↑↑↑↑
Akut Faz Proteinleri
Akut Faz Proteinleri
Konağın savunma proteinleri: C-reaktif protein (CRP),Mannan binding lektin (MBL), Lipopolisakkarid binding protein (LBP),Kompleman proteinleri (C3, C4, C5), Faktör B-C9, Faktör H-C4bp
Proteinaz inhibitörleri: 1 proteinaz inhibitörü, -1 antikimotripsin, -2 antiplazmin, C1 inhibitörü
Antioksidanlar: serüloplazmin, Hemopeksin,Haptoglobin
Fonksiyonu Bilinmeyen: Serum amiloid A (SAA), -1 asit glikoprotein
Pozitif Akut Faz Proteinleri
CRP
SAA
Haptoglobin
Kompleman
Serüloplazmin
-1 asit glikoprotein vb
Negatif Akut Faz Proteinleri
Transtiretin (TTR, prealbümin)
Retinol-binding protein
Kortizol binding globulin
Transferrin
Albümin
Temel olarak fibrinojen düzeyinin artmasının, daha az olarak da diğer akut faz proteinleri düzeyinin indirek göstergesidir.
ERİTROSİT SEDİMENTASYON HIZI
Eritrositlerdeki şekil değişikliklerinden etkilenir.
Monoklonal immünoglobulin düzeylerindeki artma ile akut faz cevabındanbağımsız olarak yükselir.
Kan akımı ve ilaçlardan etkilenebilir.
CRP konsantrasyonu ESR’ den daha hızlı yükselir ve gerçek durumu dahaiyi yansıtır.
ESH Arttıran Nedenler
•Anemi•İnflamatuar hastalıklar•Doku Hasarı (MI)•KBY•Gebelik•Cinsiyet•Obezite•Yüksek oda sıcaklığı•Heparin
ESH Azaltan Nedenler
•Polistemi•Eritrosit şekil değişiklikleri
orak hücre, sferositoz,akantositoz
•KKY•Hipofibrinojenemi
DIC, ağır KC yet.•Kaşeksi•Düşük oda sıcaklığı•2 saat içinde çalışılmaması
C- Reaktif Protein
Majör akut faz reaktanı
Kompleman aktivasyonu, kemotaksis
Akut inflamatuvar uyarıyı takiben bir kaç saat içinde yükselir,
2-3 günde pik yapar, sonra hızla düşer.
Yarı ömrü 18 saat kadardır
CRP YÜKSEKLİĞİ İLE SEYREDEN BAZI HASTALIKLAR
Normal (< 1 mg/dl)
• Ağır egzersiz• Gebelik• SVO• Angina• Grip
Orta derecede yükseklik(1-10 mg/dl)
• AMI• Malignite• Pankreatit• Mukozal infeksiyonlar• Çoğu KDH
Belirgin yükselme(>10 mg/dl)
• Akut bakteriyel infeksiyon(%80-85)• Majör travma• Sistemik vaskülitler
CRP düzeyindeki artma inflamatuvar uyaranın şiddeti ile doğru orantılı
Sedim &CRP
Hastalık aktivitesi takibi Romatoid artrit Polimiyaljia Romatika Dev hücreli arterit vb.
Aktif lupus’ta CRP yükselmeyebilir
SLE hastasında CRP yüksekse Serozit? Sinovit? Vaskülit? Bakteriyel enfeksiyon???
Romatoid Faktör, AntiCCP antikoru, ASO
ASO: Antistreptolisin O Ülkemizde gereksiz yere en çok istenen ve en yanlışyorumlanan test hangisidir? Geçirilmiş streptokok inf. sonra 2-4 haftada yükselir Normale dönmesi 6 ay-1 yılı bulabilir AER için minör tanı kriterlerindendir Artriti olmayan hastada ASO istemenin ve hastalarapenisilin tedavisi önermenin anlamı yoktur
Romatoid Faktör: (RF)
Romatoid faktörler (RF) Ig G molekülünün Fc kısmına karşı oluşan otoantikorlardır
Ig M, Ig G, Ig A ve Ig E türünde olabilir
Rutin olarak ölçülen Ig M RF’ dir
RA için spesifik değildir
Normal popülasyonda % 3-5 pozitif, yaşla pozitiflik oranı ve titresi artar, 70 yaş üzerinde %9-14 pozitif
RF (+) Olan Bazı Hastalıklar
Romatizmal Hastalıklar
Viral İnfeksiyonlar
Paraziter İnfeksiyonlar
Kronik Bakteriyel İnfeksiyonlar
Neoplazmlar
Hiperglobulinemi
RA, SLE, Sjögren sendromu, scleroderma, MCTD
Hepatit, HIV, EMN, influenza
Tripanozomiazis, kala-azar, malaria,şistozomiazis, filaryazis
Tbc, lepra, sifilis, brusella, SBE, salmonella
Kemoterapi ve radyoterapi sonrası
Hippergamaglobulinemik purpura, kryoglobulinemi, kronik KC hastalığı,sarkoidoz
ROMATOİD ARTRİT’DE ROMATOİD FAKTÖR
RF-Ig G kompleksleri RA’ de doku hasarı patogenezinderol oynayabilir
Ig M ve Ig G RF’ ler kompleman aktivasyonuna yol açabilir
RA’ de RF % 70 pozitif
RA’ de hastalık aktivitesi RF titresi ile korelasyon göstermez
RF pozitif RA’ de ekstra artiküler bulgu sık, radyolojik vefonksiyonel olarak hastalık daha ağır
Normal popülasyonda yüksek titrede RF(+) olanlarda RA gelişmeriski vardır
Anti-CCP Antikorları
Sitrüline peptidlere karşı gelişmiş antikorlar
Anti-CCP RA’ li hastalarda %70, sağlıklı kan donörlerinde %2
CCP sensitivite (50-75%), spesifite (95-98%)
Ra için en spesifik test, yeni tanı kriterleri içinde yer alır
Erken artritte RA gelişimi için yüksek risk
RA’de kötü prognoz kriteri
RF ve Anti-CCP birlikte ise şiddetli RA
Klinik RA gelişmeden önce sağlıklı dönemde tesbit edilebilir
Konnektif Doku Hastalıkları, Otoantikorlar
Antifosfolipid Sendromu (AFS)Klinik Spektrum
Arteriyel / venöz trombozeşliğinde AFS
Obstetrik AFS
Konnektif doku hastalığına eşlik eden AFS
Katastrofik antifosfolipidsendromu Asemptomatik
antifosfolipid Ak (+)
Antifosfolipid sendromu
Tanı için 1 klinik kriter ve bir laboratuvar kriteri sağlanmalı
Klinik Kriter Vasküler Tromboz Gebelik morbiditesi
Antifosfolipid sendromu tanısındaki otoantikorlar
Lupus antikoagülanı
Antikardiyolipin IgG ve/veya IgM orta yüksek titre poztifliği (>40IgG fosfolipid ünitesi veya >99 persentil)
Anti beta2 glikoprotein 1 IgG ve/veya IgM pozitifliği (>99 persentil)
Yalancı pozitiflikler (özellikle IgM yapısında)
Tanı için en az 12 hafta ara ile 2 farklı dönemde saptanmalı
İndirekt immünfloresan mikroskopik yöntemle HEp-2 (human carcinoma cell line) hücreler kullanılarak
saptanan tüm antikorlara verilen genel isimdir
Anti-nükleer Antikorlar (ANA)
36
SORU 1. Çalıştığınız hastanenin laboratuvarından gelenANA sonuçları nasıl raporlanıyor?
A) Sadece pozitif/negatif
B) Pozitif/negatif ve pozitif ise titre
C) Pozitif/negatif ve pozitif ise patern
D) Pozitif/negatif, pozitif ise titre ve patern
E) Pozitif/negatif, pozitif ise titre, patern ve görüntü
Sağlıklı kontrol-ANA Titresi
1/40 titre: %31.7
1/80 titre: %13.3
1/160 titre: % 5.0
1/320 titre: % 3.3Arthritis Rheum. 1997;40(9):1601-11
• ANA>1/320 ise kuvvetle Bağ dokusu Hastalığı düşündürür
• Düşük titre pozitiflikte (1/80-160) klinik korelasyon gerekli
AntiDFS-70Granüler kromozom paterni
Sağlıklı kişilerden alınan örneklerin yaklaşık %20’sinde ANA pozitif saptanabilir ve bunların büyük kısmı yoğun ince benekli (dense fine speckled; DFS) paternindedir.
Bu patern, ANA (+) sağlıklı bireylerin %33.1’inde saptanırken, ANA ilişkili romatolojik hastalığı olanların hiçbirinde saptanmamıştır.
41
Homojen Benekli
Periferal Nukleolar
ds,ssDNA,histon,nukleozom, KuSLE, DIL
SS-A, SS-B, Sm, Scl-70SS, SLE, DM, Scl
RNAP, PM-SclPSS
ds DNASLE
Otoantikorlar ve SLE spesifitesi
Rahman A, N Engl J Med 2008;358:929-39
ANTİ NÜKLEER ANTİKORLAR
ds anti DNA: SLEanti Ro (SSA)/anti La (SSB): Sjögren sendromuAnti Sm: SLEAnti histon: İlaca bağlı lupusAnti sentromer: limitli skleroderma (CREST)Anti topoizomeraz-1(scl 70): diffüz sklerodermaU1-RNP: mikst kollajen doku hastalığıSitoplazmik antikorlar: dermatomyozit/polimyozit(Jo-1, Ku, Mi)
45
SLICC 2012’de yenilikler
Anti‐Sm ayrı kriter dsDNA cut‐off belirtildi (ELISA ile çalışılmışsa laboratuvar üst
limitinin 2 katı ve üzeri) Düşük kompleman ve Coombs testi eklendi
En az 4 kriter (en az bir klinik ve bir immunolojik kriter)Renal Bx ile dogrulanmış nefrit (ANA veya dsDNA varlığında)
Konnektif doku hastalığı öntanısında tarama testi ANA
ENA, paterndeki özelliğinin antijenikdeğerlendirilmesini sağlar
Polimiyozitte görülen Jo‐1 antikor veSjogren Sendromunda beklenen SSA ANA negatifken görülebilir
Kompleman sistemi
Doğal immünitede mikrobiyal patojenlere karşı faaliyet gösteren plazma ve membran proteinleri
Aktivite tayininde C3, C4 ve CH50 (total hemolitikkompleman)
SLE ve Kryoglobulinemik Vaskülitte tanı ve takipte kullanılır
SLE ‘de lupus nefriti ile korele
FDA Approves AESKU’sAutomated DiagnosticTests for ANCAassociatedVasculitis
cANCA
pANCA
Dr. Nilgün Kaşifoğlu’nun izniyle
ANTİ NÖTROFİL SİTOPLAZMİK ANTİKOR (ANCA)
Tip
cANCA
pANCA
atipik ANCA
Antijen
Proteinaz 3
myeloperoksidaz
laktoferrin, lizozim, katepsin G, beta glukorinidaz
İlişkili Hastalık
WG, mikroskopik polianjiitisChurg Strauss Sendromu
Renal vaskülitler, RPGN,mikroskopik polianjiitisKDH
ülseratif kolit, otoimmün hepatitler, sklerozan kolanjit
DCVASResearch Study to develop classification and diagnostic criteria for primary systemic vasculitis
Study Start Date January 2011Completion Date December 2017
ACR 2017
Küçük/orta damar vasküliti düşünülen hastadaGPA ; 5 ve üstüpuan
Klinik kriterler
Sinonazal hastalık: Kanlı veya nazalakıntı/semptomlar: 3
İşitmede azalma/kayıp: 1
Kıkırdak tutulumu: 2
Kırmızı/ağrılı göz: 1
Nazal polip: ‐4
Laboratuvar kriterleri cANCA/PR3 pozitifliği: 5
Eozinofil>1000:‐4
Toraks görüntülemede nodül, kitle veya kavitasyon: 2
Nazal/paranazal mastoid görüntülemede inflamasyon, konsolidasyon, efüzyon: 1
Biyopside granulom, ekstravasküler granulomatözinflamasyon veya dev hücreler:2
Pauciimmun glomerulonefrit: 1
pANCA/MPO pozitifliği:‐1sensitivite (%90.7)spesifite (%93.5)
Yüksek kalitede antijen spesifik yöntemler primer tarama testi olarak kullanılmalı
Her iki MPO ve PR3 negatif ve şüphe halen yüksekse diğer immün yöntemler ve/veya İFA
ANCA pozitifliği yalnız başına tanı koydurmaz; negatifliği tanıyı ekarte ettirmez
Antikor düzeyinin göz önüne alınması klinik değerlendirmeyi güçlendirir
Objective: To evaluate clinical links between levels of myeloperoxidase (MPO)–antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) and relapse in patients with ANCA‐associated vasculitis (AAV) using a data set from 2 nationwide prospective cohort studies.Methods: From the cohort studies, MPO‐ANCA–positive patients who achieved remission during the 6 months after remission induction therapy were enrolled. We measured MPO‐ANCA levels at months 0, 3, 6, 12, 18, 24, and at the time of relapse. The primary outcome measure was relapse. A nested case–control analysis and multivariable analysis were performed to investigate the relationship between ANCA reappearance and relapse.Results : Of 271 patients, 183 were classified as having microscopic polyangiitis, 34 as having granulomatosis with polyangiitis, 15 as having eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, and 39 were unclassifiable. The median age was 73 years, and 165 (61%) were female. In 195 patients (72%), MPO‐ANCA levels decreased to normal levels within 6 months after commencement of treatment, and MPO‐ANCA reappeared in 73 of 181 patients (40%) with complete follow‐up data. Reappearance of MPO‐ANCA was more frequent in patients with relapse than in 75 age‐ and sex‐matched control patients without relapse (odds ratio 26.2 [95% confidence interval 8.2–101], P < 0.0001) after adjustment for confounding factors.Conclusion: Reappearance of MPO‐ANCA could be a clinically useful biomarker for predicting relapse in patients with MPO‐ANCA–positive AAV in remission. This suggests that routine MPO‐ANCA monitoring should be implemented in this patient population.
Association Between Reappearance of Myeloperoxidase–AntineutrophilCytoplasmic Antibody and Relapse in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis Subgroup Analysis of Nationwide Prospective Cohort Studies
Watanabe H ve ark. Arthritis& Rheumatology 2018 (70):1626-1633
Eve götürülecek mesajlar
Romatolojik hastalıkları değerlendirme bir süreç
Otoantikorlardaki yalancı pozitiflikler (RF, Anti‐dfs70)
ANA titre ve paternle rapor edilmeli (Takipte bakmaya gerek yok)
Konnektif doku hastalıklarına genelde ANA pozitif istisna SSA, Jo‐1
ANCA asosiye vaskülitler PR3‐ANCA vasküliti, MPO‐ANCA vasküliti olarak adlandırılabilir (takipte bakmak önerilmekte)
Sorular/Yorumlar/Katkılar
Teşekkürler
[email protected]@gmail.com
KLİMUD
Doç.Dr. Nilgün Kaşifoğlu, Osmangazi ÜTF Mikrobiyoloji
Prof.Dr. Burçin Şener, Hacettepe Mikrobiyoloji