salmonella typhimurium unterdrückt konkurrierende kommensale durch induktion
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Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende Kommensale durch Induktion des antimikrobiellen Wirtslektins Reg3β Christian Stelter. Infektiöser Durchfall. ● 1,9 Millionen Todesfälle = 3,3% aller Todesfälle (2002). ● Behandlung: orale Rehydrierung, Antibiotika. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Salmonella Typhimurium unterdrücktkonkurrierende Kommensale
durch Induktiondes antimikrobiellen Wirtslektins Reg3β
Christian Stelter
Infektiöser Durchfall
● 1,9 Millionen Todesfälle 3,3% aller Todesfälle (2002)
● Behandlung: orale Rehydrierung, Antibiotika
Kolonisierungsresistenz
● Flora ↔ Wirt: MutualismusMutualismus
● Kolonisierungsresistenz:
Unvermögen eines Pathogen, sich in Gegenwart der kommensalen Flora anzusiedeln.
Modulation der Darmflora
Salmonella Typhimurium
und Citrobacter rodentium
● EntzündungEntzündung
Veränderung der Darmflora
Besiedlung durch Pathogen
Hypothetische Mechanismen
● PathogenförderungPathogenförderung
● Nährstoff-Hypothese
● KommensalenunterdrückungKommensalenunterdrückung
● unterschiedliche Abtötung
Aufklärung einer der molekularen Mechanismen
der Kommensalen-Unterdrückung
durch Salmonella Typhimurium.
Zielsetzung
Experimenteller Ansatz: murines Enteritis Modell
Co-Infektion mit dem Modellkommensalen E. coli
Verdrängung von E. coli
Einfluss der Virulenzfaktoren
● Reproduktion wichtiger Aspekte der Kommensalen-Unterdrückung
Co-Kolonisierung:
● E. coli + avirulente S. Tm
● Defekt in TTSS-1 und TTSS-2
Direkte Interaktion: S. Tm vs. E. coli
● Vermutung: Beteiligung von Wirtsfaktoren
in vitro Co-Kultur:
Keine direkte Unterdrückung
ex vivo Proteomanalyse
● Reg3γ: selektiv bakterizid (gram positiv)
● ~70.000 Reg3β Moleküle / STm
● >70% STm lebensfähig
Ist Reg3β an der Kommensalen-Unterdrückung beteiligt?
Substitution der Reg3β-Expression
● Reg3β ersetzt die für die Unterdrückung notwendigen Virulenzfaktoren
Bindung und bakterizide Wirkung
● Reg3β und Reg3γ: komplementäres, antimikrobielles Spektrum
Peptidoglykan als Zielmolekül
● Reg3β und Reg3γ: Peptidoglykan als relevantes Zielmolekül
Peptidoglykan-Varianten
● L-Lysin: Lactobacillus
● m-DAP: E. coli – Carboxylgruppe
Bacillus – amidiert
Wesentlicher Unterschied:
Eine einzelne, negativ geladene Carboxylgruppe in E. coli
Vergleich: Reg3β und Reg3γ
● R135 ist mit an der selektiven PGN-Interaktion beteiligt
LPS vermittelter Schutz
Lipid A - Modifikationen
● eine rigide LPS-Schicht verhindert den Zugang zum PGN
● Modifikationen von E. coli unzureichend
Limitierte Proteolyse
● Trypsinverdau: Größenreduzierung
Bakterielle Aggregation
● bakterielle Aggregation
● selektives Einfangen von E. coli
● Präzipitation
● Verlust: bakterizide Wirkung
Einfluss der Aggregation in vivo
● Bakterielle Aggregation in vivo vernachlässigbar
Trypsin-resistentes Reg3β:
Präzipitation
bakterielle Aggregation
bakterizide Wirkung
Stringentere ökologische Bedingungen
Intakte Darmflora:
● kein Streptomycin
● Reg3β – Vorbehandlung
● Reg3β erhöht die STm Besiedlung in einer komplexen Darmflora
Zusammenfassung
Interaktion zwischen:
● Pathogen,
● Wirt
● und Darmflora
Ausblick
● Aufklärung weiterer Faktoren:
neben Reg3β z. B. Reg3α,γ,δ
● Therapiemöglichkeit:
Interferenz mit Reg3-Lektinen durch isPGN
Danksagung
Prof. Dr. D. Bumann
Prof. Dr. T. F. Meyer
Prof. Dr. W. D. Hardt