Interazione tra insufficienza renale cronica e insufficienza

cardiaca

Massimo ManesAosta 5/3/2010

SCOMPENSO CARDIACO TRA ORMONI E CLINICA

I pazienti con malattia renale hanno elevata prevalenza di malattia

cardiaca

RENE CUOREIPERVOLEMIAIPERTENSIONEANEMIA DEFICIT DI VIT.DIPERPARATIROIDISMONETWORK CITOCHINICOIL TRATTAMENTO DIALITICO

Alterazioni morfologiche cardiache nel paziente dializzato

IPERTROFIA MIOCITARIA FIBROSI MIOCARDICA

05

101520253035404550

0-15

15-3

0

30-4

5

45-6

0 60

%Area di fibrosi %

Gruppo dialisiGrupo controllo

Clinical and pathological charateristics of dilated cardiomyopathy in hemodialysispatients. J Aoki et al. KI 2005. 333-340

La fibrosi estesa èl’indice predittore di mortalità più forte!!

MESSAGGIO SUBLIMINALE AL CARDIOLOGO:

NON ABBANDONARE IL PAZIENTE SCOMPENSATO

CHE ENTRA IN DIALISI!!!

CKD E RISCHIO CVSTADIO GFR RISCHIO CV (OR)1 >90 ? (*micro-macroalb.)2 60-89 1.53 30-59 2-44 15-29 4-105 <15 20-1000*microalbuminuria OR 2-5 volte

Schiffrin et al. Circ 2007

Prevalenza dell’associazione IC-IR

Caratteristiche pz. ADHERE Registry

� Età media: 72.5 aa� Donne: 62% � Malattia ischemica: 66%� IRC (Cr >1.5 mg/dl) 30%%� FE preservata: 50%� FA: 31%� Diabete: 41%

Registro scompenso cardiaco

� Malattia ischemica: 29.7%� Malattia valvolare: 12%� IRC: 24.7%� Diabete 38.4%� Neoplasia. 7.2%� Ipertensione: 65%� Fumo attivo:14.5%

Interazione cuore rene…

Ridotto CO

Attivazione di barocettori arteriosi e ventricolariStimolazione SNA

Aumento delle resistenze arteriolari periferiche e renali

Mantenimento della volemia efficace

Stimolo non osmotico alla secrezione di ADH

Ritenzione di acqua

Attivazione SRAA

Ritenzione renale di sodio

IPONATREMIA

Increm

ento

progre

ssivo

dell’u

rea

Bilancia dei meccanismi addattativi…

2) AG II

Ruolo dell’Ag II sul filtrato glomerulare

1) FE ipoafflusso 3) P.glomerulare

� Effetto nocivo strutturale di Ag II-Aldosterone, ET, Citochine su vasi-cuore-rene

…in condizioni di severa compromissione della funzione cardiaca…..

� GFR si riduce � Output urinario basso� Scarsa risposta ai diuretici� Edemi refrattari� -IRC progressiva ingravescente/terminale.

•CONSULENZA NEFROLOGO

Interazione cuore-rene…

SINDROME CARDIO-RENALE

� TIPO 1 (C-R acuta) : 27-40% dei pazienti ospedalizzati per IC acuta o scompensata sviluppano IRA

� TIPO 2 (C-R cronica) : 63% dei pazienti ospedalizzati per IC cronica…. non solo ipoperfusione

� TIPO 3 (R-C acuta): …non solo sovraccarico…

� TIPO 4 (R-C cronica): relazione esponenziale tra grado di IRC e mortalità per cause CV (>50%)

� TIPO 5: ..sepsi, diabete, LES, amiloidosi…

Il ruolo dell’ipoperfusione e della congestione nella SCR (1-2)

…ruolo della PVC

Peggioramento GFR/PVC Peggioramento GFR/CI

Cr. 1.6 mg/dl

Cr. 2.1 mg/dl

Prevalenza di peggioramento del GFR durante l’ospedalizzazioneIn accordo ai valori basali di PVC e CI.

Mullens et al. JACC.2009

Cr. 1.7 mg/dl

Cr. 2.2 mg/dl

75%

Aspetti peculiari della SCRLa resistenza ai diuretici (20-30%)

� Espressione dinamica della storia della sindrome cardio-renale (passaggio Classe A�D sec. ACC/AHA classificazione)

� Inadeguata risposta immediata o nel tempo al diuretico somministrato per os o ev in rapporto agli obbiettivi terapeutici (riduzione dell’ECFcongestione polmonare e edema)

� Incapacità a secernere almeno 90 mmol di sodio entro 72 ore dopo somministrazione di 160 mg di furosemide

6 12 18 24 30 360

0.2

0.4

0.6

0.8

1

La resistenza ai diuretici predice la mortalità..Neuberg et al. Am Heart J 2002

DC

B

A

Gruppo Dose diuretico Dose Acei.A Alto BassoB Alto AltoC Basso BassoD Basso Alto

Mor

talit

àto

tale

Mesi dalla randomizzazione

CAUSE (1)� Progressiva perdita di funzione cardiaca*� Iponatremia diluizionale per input di 1.5 litro di acqua� Riduzione del “arterial filling” con sovraespressione di ADH

� Progressiva riduzione del GFR*� Riduzione del volume efficace con riduzione del sodio filtrato e aumento del sodio riassorbito nel

tubulo prossimale (braking phenomenon)� Riduzione flusso plasmatico renale con ridotta secrezione tubulare e minor disponibilità intraluminale

del farmaco **� Modifiche croniche del tubulo distale con ipertrofia cellulare e aumentato riassorbimento di acqua e

sale*

� Dieta incongrua (acqua e sale)***(L’introito libero di sodio neutralizzal’effetto natriuretico della furosemide (sopprattutto somministrato per os) perché amplifica il riassorbimento post diuretico. Se la sodiuria è > di 100 mmol/die senza una consensuale perdita di peso la compliance è in discussione.

� Interazioni farmacologiche nocive (FANS-Aspirina-Mdc)***� Ipotensione marcata indipendentemente dalla funzione renale******intervento efficace* intervento problematico

3

6

9

12

100 200Pressione arteriosa media (mmHg)

Escr

ezio

ne d

i sod

io (g

/die

)

FENOMENO DI GUYTON

•Alterazioni delle P.intestiziali renali•Alterazioni delle P.peritubulari•Ridistribuzione del flusso midollare•Attivazione SNA•Attivazione SRAA•Ruolo dei peptidi natriuretici

CAUSE (2)

� Iperaldosteronismo***� Ipoalbuminemia***(ridotta secrezione tubulare)

� Contrazione eccessiva del volume extracellulare***

� Edema gastrointestinale + ipoperfusione)***(assorbimento ritardato per os)

***intervento terapeutico efficace

GESTIONE DELLA RESISTENZA AI

DIURETICI (1)� Stop FANS-Aspirina (aumento di PGE)� Stop temporaneo vasodilatatori,Ca-antagonisti (aumento

della PAM)� Modificare la posologia del diuretico dell’ansa

(furosemide) in rapporto alla funzione renale-Frammentare le dosi specie con farmaci a breve emivita (x3-4) specie se la

compliance dietetica è dubbia-Preferibile sempre il passaggio os ---� ev-Passaggio preferenziale all’infusione endovena continua (minimizza tra l’altrogli effetti collaterali)-Ruotare il tipo di diuretico dell’ansa ?? (solo anedottico)

Concentrazione urinaria di furosemide (valore Log)

Escr

ezio

ne u

rinar

ia d

i sod

ioFE

na%

Curva dose-risposta

Normale

IRC

HFDifetto di secrezione

Riduzione della rispostamassimale

Inizia con una

dose maggiore !

GESTIONE DELLA RESISTENZA AI DIURETICI(2)

� Se GFR 20-50 ml/min. 80-120 mg os 80-200 ev (bolo)� Se GFR < 20 ml/min 250-500 per os o 200-500 mg ev (infusione)� Se GFR < a 10 ml/min 500-1 gr ev (infusione)

� Infusione continua Furosemide� Se GFR < 25 20-40 ml/h� Se GFR 25-75 10-20 ml/h� Se GFR > 75 10 ml/h

…DOSI VARIABILI TRA

20 mg e 4000 mg DIE !!

Quindi è meglio proporre

una titolazione

progressiva

GESTIONEDELLA RESISTENZA AI

DIURETICI (3)“Indurre la paralisi del tubulo” attraverso una

terapia combinata (sempre inssieme al diuretico dell’ansa)

Tubulo prox: acetazolamide 250-500 mg osTubulo distale: -metozalone 2.5-10 mg per os (somministrare un ora

prima del diuretico dell’ansa)-idroclorotiazide 25-100 mg per os anche ev(USA)-clorotiazide 500-1000 mg per os

Dotto collettore: spironolattone 100-200 mg per os

•La terapia combinata con il prevalente utilizzo del diuretico tiazidico presenta un vero sinergismo d’azione•Il metozalone è il farmaco piùusato per efficacia anche in presenza di severa IRC

..quindi

� Incremento della posologia del diuretico dell’ansa con passaggio all’infusione continua preferibilmente

� Terapia combinata

� Restrizione di sodio e acqua (ritenzione compensatoria di sodio dopo la fase diuretica (intake-sodio-dipendente) nell’ambito di una consulenza dietologica globale

6 12 18 24 36 48

10

20

30

40

50

60

70

Pz con riduzione del peso >= 6%Pz senza riduzione del peso >=6%

mesi

Prob

abili

tàcu

mul

ativ

a di

sop

ravv

iven

za (%

)

Importanza prognostica della perdita di pesonello scompenso cardiaco…

Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with Angiotensin-converting-enzyme inhibitors; an observational study.Anker SD et al. THE LANCET. Vol 361. March 29, 2003

P signif.

Potenziali benefici della terapia ottimizzata…. quando va bene

SCR

•Riduzione della dilatazione ventricolare

•Bilancio negativo di acqua

e sodio (ECF)

Miglioramento della funzione

miocardica

Miglioramento della funzione renale

•Terapia ottimizzata•UF/HD•Farmaci nuovi

Riduzione dell’insufficienza

mitralica

•Miglioramento della congestione

polmonare

•PVC•Pressioni di riempimento

•Ridotto stress di parete e di ischemia

endomiocardica

0 15 30P. di riempimento ventricolare sx (mmHg)

0

2.5

5.0

Out

put c

ardi

aco

(L/m

in) Normale

HF

Ridotta congestione

Peggioramento funzione renale

….quando va male….

La riduzione del precarico migliora le P. di

riempimento ma non migliore l’O.C. causando elevazione dell’urea e

riduzione del GFR

Approccio alla Sindrome CRmultidisciplinare (I/C/N)

� Riconoscere precocemente la SCR� Valutare la funzione e morfologia renale

basale (es. urine-eco renale-indici di flogosi)

� Ottimizzare la terapia della HF(farmaci-manovre)

� Ottimizzare la dose e la strategia diuretica� Considera strategie “reno-specifiche”

(UF/HD) o…� Terapia innovative

-Ipertoniche + alte dosi di diuretico ev-Antagonisti Vasopressina-Antagonisti Adenosina

0 500 1000 1500 2000 2500

Diuresi0-8 ore. 1 giorno

GFR

% m

odifi

ca0-

8 or

e)

Modif. Gottlieb et al.Circulation 2002

-25

-15

-5

5

15

Placebo

BG9719

Furosemide

BG9719 + furosemide

Effetto della somministrazione di 0.75 mcg di A1

Adenosin recettore su volume urinario e GFR

..anche la moderata IRC è un fattore di rischio di morte..

n°6526 pzFollow-up 33.4 mesi

Cox PHM•GFR indice predittivo indipendente•Risk Ratio = 1.04 per ogni riduzione di 10 ml/min di GFR

AL Ahmed et al. J Am Soc Nephrol 1999

Ruolo dell Ag.II sulla F.G.

HF non trattata HF trattata con Ace-i

SINDROME CARDIO-RENALE

� Pathophysiological condition in which combined cardiac and renal dysfunctio amplifies progression of failure of the individual organ to lead to astounding morbidity and mortality (Eur Heart J 2005)

� Presence of development of renal dysfunction in patient with heart failure (Heart failure Rev 2004)

� A syndrome in which the heart or…kidney fails to compensate for impairment of the …other organ resulting in a vicious cycle that …will result in decompensation (Curr Heart Fail Rep 2004)

•Molte definizioni… ma mai frutto di un CONSENSUS vero. Dati frammentati su:-epidemiologia-criteri diagnostici -prevenzione e trattamento…

IL timing e la qualità dell’assistenza ne risentono...

•Molte definizioni… ma mai frutto di un CONSENSUS vero. Dati frammentati su:-epidemiologia-criteri diagnostici -prevenzione e trattamento…

IL timing e la qualità dell’assistenza ne risentono...

Impatto della congestione venosa sulla P. netta di filtrazione glomerulare.

Normale PVCA.Affer. (mmHg)fine

A.Eff (mmHg) fine

A. Aff (mmHg)fine

A. Eff (mmHg)fine

Forze + GFR 60 58 55 63

Forze – GFRP.idrost. Bowman

15 15 15 15

P.Oncotica glomerulare

21 33 21 33

P. Filtraz.netta 24 10 19 15

14 4

I pazienti con patologia cardiaca hanno elevata prevalenza di patologia renale

CUORE RENE

SINDROME CR TIPO2

Da Ronco et al. 2009

Effetto del cibo sulle concentrazioni plasmatiche della torasemide e della

furosemide

Kramer et. al (1995) McCrindle et al (1996)

SNA

Muscolo ipoperfuso

Miocardio danneggiato

Circola

zione

siste

mica

Il1-6-18TNFalfa

Monociti attivati

Produzione citochine

Monociti attivati

Produzione citochine

Citochine

Peptidi natriuretici

IPOTESI CITOCHINICA DELLO S.C.