Sesión del 10 de febrero de 1960 (')

SECUELAS DE LAENFERMEDAD HEMOLITICA DEL RECIEN NACIDO

S. FERRER-PI

Barcelona

ICTERICIA NUCLEAR. — Con mucho, la secuela más importante de laenfermedad hemolítica del recién nacido es la ictericia nuclear, no sólopor su frecuencia, sino principalmente por la gravedad de las lesionesneurológicas irreversibles que produce. Puede ser originada por variasafecciones, pero, por lo menos hasta hace pocos arios, la causa princi-pal de la misma era la isoinmunización maternofetal ; hoy en día, conlos progresos en el tratamiento de esta última enfermedad, aparece enmuchas estadísticas la prematuridad como la causa más importante dela grave complicación que representa la ictericia nuclear. Debido a laconstancia con que se hallan los núcleos de la base del cerebro impreg-nados de bilirrubina o alguno de sus derivados, se ha propuesto la de-nominación de encefalopatía bilirrubínica.

Anatomía patológica. — Macroscópicamente llama en seguida laatención la coloración amarilla o verdosa de los núcleos de la base delcerebro. Puede hallarse también pigmentada, aunque con menos inten-sidad, la sustancia gris del córtex cerebral y especialmente el cuerno dede Ammon. Entre los núcleos grises de la base, los más afectados sue-len ser el candado, el putamen y el pálidus. En el tronco cerebral pre-domina en el locus niger y en el núcleo del tercer par.

Las lesiones histológicas son muy difusas ; sobrepasan los territoriospigmentados y se prestan mal a una sistematización rigurosa. El aspectode las lesiones es siempre degenerativo, apreciándose la mayor parte delas veces un protoplasma celular que se colorea mal, hinchado, sem-brado de vacuolas, llegando en el grado extremo a aparecer la célulacomo una masa bullosa, ópticamente vacía.

(*) Sesión conjunta con las Asociaciones de Hematologia y Hemoterapia y deTocoginecologia, presidida por los doctores P. CALAFELL-GIBERT, M. MISERACHS-RICALTy J. VANRELL-CRUELLS.

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La coloración amarilla de los núcleos grises suele desaparecer almismo tiempo que la ictericia cutánea; no obstante, se han encontradocasos de ictericia de los núcleos, hasta más de tres meses después dedesaparecer la coloración amarillenta del tegumento.

Clínica. Síntomas del período neonatal. — Suelen aparecer en eltercer día de vida y por tanto en el acmé de la ictericia. En los casosgraves y de rápido aumento de la bilirrubinemia, pueden aparecer den-tro del primer día inclusive. Los síntomas más llamativos suelen ser:hipertonía y opistótonos, llanto quejumbroso, debilidad o abolición delreflejo de succión, desaparición de los automatismos propios del reciénnacido. También pueden observarse hipotonía, movimientos ocularesanómalos y convulsiones.

Evolución. —La evolución más frecuente de la ictericia nucleares la muerte en un plazo de pocos días ; de 80 casos reunidos por BYERS

y col., 60 fallecieron antes del sexto día de vida, y de los 20 restantes,4 murieron más adelante, en la primera infancia. En los casos en que laevolución es menos grave, asistimos a una progresiva atenuación de lossíntomas a partir del décimo día de vida. Puede ocurrir que entre elprimero y el cuarto mes el niño parezca normal a la exploración minu-ciosa, pero más tarde, a medida que se va produciendo la integraciónde las funciones cerebrales, se manifiestan clínicamente las lesiones en-cefálicas, que existían desde el principio, pero no podían hacerse apa-rentes hasta que las funciones correspondientes entraran en juego.

A algunos autores (GERvER y DAY entre otros) les repugna esta ley,del «todo o nada» que parece existir en la ictericia nuclear, en virtud.de la cual siempre que existiera una impregnación de los núcleos de la:base por bilirrubina, quedarían necesariamente secuelas permanentes,generalmente graves. Opinan que existen casos en los que se apreciansíntomas neurológicos mínimos o transitorios en el período neonatal, quepueden regresar sin dejar ninguna secuela. La idea de reversibilidad dela ictericia nuclear mínima, en la que también creen DIAMOND, DAVID yotros, no debe conducir jamás a esperar los primeros signos neurológicosde la encefalopatía bilirrubinica, para proceder a una exanguinotransfu-sión. Cuando se ha procedido así, la experiencia ha sido desastrosa, in-dicando que, en el mejor de los casos, el margen de seguridad que nospuede dar la ictericia nuclear clínica, es pequeñísimo.

Secuelas extra piramidales. —Las secuelas extrapiramidales de laictericia nuclear no se diferencian de las que se observan en las otrasparálisis cerebrales : hipertonía, algunas zonas de hipotonía (especial-Mente del tronco), facies amímica, paroxismos tónicos, movimientos Co-

.:::reoatetósicos, etc.Oligofrenia.— Con escasísimas excepciones, la oligofrenia es upa

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secuela obligada de la ictericia nuclear y, en general, es grave. No sehalla nunca aislada, sino que siempre va acompañada de trastornos mo-tores y sensoriales. Aunque la mayoría de los autores que se han ocu-pado hallan ' un cociente intelectual muy bajo en la mayoría de 'estoscasos, BYERS y col. encuentran que el 75 por ciento de los supervivientesde ictericia nuclear tienen un cociente de 70 por ciento o más elevado..En realidad, la determinación del nivel mental es muy difícil en la ma-yoría de estos enfermos, debido a su sordera y a los trastornos de la pala-bra. Se ha estudiado también el cociente intelectual de los niños curadosde enfermedad hemolítica, sin haber padecido ictericia nuclear, no ha-llándose diferencias valorables estadísticamente, entre éstos y los que nohabían padecido la enfermedad (GERvER y DAY, CREAK y DURWARD, etc.).

Defectos visuales. —Es muy frecuente el estrabismo. En algunos,casos se ha observado ceguera por atrofia óptica.

Sordera. —La sordera es una secuela muy frecuente de la ictericianuclear, tanto si es ocasionada por enfermedad hemolítica como si lo espor prematuridad u otra causa. No se ha podido demostrar en los niñoscurados de enfermedad hemolítica, sin haber presentado signos de icte-ricia nuclear. Siempre va asociada a otros trastornos neurológicos. Esuna sordera predominante para los tonos agudos, que suele ser mode-rada y simétrica. Su intensidad y frecuencia son muy difíciles de va-lorar con las pruebas audioeléctricas, pues de la misma manera que de-damos que para valorar el cociente intelectual la sordera es un handicap,para medir el dintel auditivo la oligofrenia representa una dificultada veces insalvable. Para algunos autores, el defecto auditivo está menosligado a la sordera en sí, que a un defecto central de integración de laspercepciones ; es decir, a agnosia auditiva.

La sordera debida a ictericia nuclear representa un apartado pe-queño dentro de la totalidad de sorderas congénitas, pero su asociacióncon parálisis cerebral nos llevará a diagnosticar, casi con seguridad, queel sujeto ha padecido una ictericia nuclear debida con frecuencia aisoinmunización maternofetal.

Alteraciones dentarias. —Dentro de las alteraciones dentarias, seha descrito la pigmentación verde de los dientes de leche debido a.su impregnación por biliverdina. Esta secuela es tanto más frecuente,.cuanto más severa haya sido la ictericia de la enfermedad hemoli-tica, pero no se halla siempre asociada a ictericia nuclear.

Las erosiones dentarias del esmalte, frecuentes sobre todo en pre-molares y caninos, se hallan asociadas a la ictericia nuclear de cual-quier etiología y sirven, como la sordera, para hacer el diagnóstico re-trospectivo de la enfermedad. Se ignora si su causa es la anoxia o laacción de la bilirrubina.

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Patogenia. —Se ha atribuído anteriormente la ictericia nuclear auna reacción antígeno-anticuerpo actuando a nivel del tejido cere-bral, se ha incriminado a la anoxia y a una infección; todos estos fac-tores están hoy en día descartados y sólo se admite que en algunascircunstancias puedan desempeñar un papel favorecedor del depósitode pigmento en los núcleos basales.

Toda explicación patogenética debe tener en cuenta que las le-siones histológicas son degenerativas y no inflamatorias, que se pro-ducen siempre en el período neonatal y que son siempre consecutivasa una ictericia muy intensa con adimulo en sangre de bilirrubina libreo indirecta; las enfermedades que se acompañan de gran aumentode bilirrubina conjugada o directa no producen jamás una ictericianuclear.

Pigmentos biliares e ictericia nuclear. —Hoy en día ya no sediscute que los pigmentos biliares y especialmente la bilirrubina noconjugada, juegan un papel esencial en la génesis de la ictericia nu-clear. Se discute tan sólo si, además de la bilirrubina libre, intervienealguna otra sustancia derivada de la misma. Pero desde un punto devista práctico, basta determinar el nivel de bilirrubina en sangre paramedir el riesgo de presentación de una complicación neurológica dela ictericia.

Los hechos que abogan a favor del papel fundamental que juegala bilirrubina son los siguientes :

Hechos anatómicos : El pigmento hallado en los núcleos grisesde la base, es casi exclusivamente bilirrubina no conjugada.

Hechos clínicos : Los síntomas de ictericia nuclear aparecen siem-pre en el acmé de la ictericia.

Hechos biológicos : Existe una evidente correlación entre los ni-veles de bilirrubina indirecta en sangre y la aparición de ictericianuclear.

Hechos experimentales : Se ha logrado producir experimentalmen-te una ictericia nuclear, inyectando bilirrubina libre en la carótida deconejos recién nacidos. Pasados los primeros días de vida, esta lesiónnerviosa no se consigue provocar.

La neurotoxicidad de la bilirrubina, su acción patógena sobre lascélulas del sistema nervioso, que había sido puesta en duda durantevarios arios, ha recibido ya una sanción experimental. DAy halla quela bilirrubina disminuye en un 25 por ciento el consumo en oxígenodel cerebro. ERNSTER y col. demuestran que la bilirrubina bloquea losprocesos de fosforilización oxidativa del tejido cerebral. Con estas ex-periencias nos hemos ido acercando al descubrimiento de los meca-nismos provocadores de las lesiones nerviosas y de su irreversibilidad.Al mismo tiempo podrían servir de base para explicar ciertas analo-

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gías que existen entre la ictericia nuclear y las encefalopatí as poranoxia.

No nos hemos de detener en examinar los factores que determi-nan la gran acumulación de bilirrubina no conjugada que existe enla sangre de los niños afectos de isoinmunización ; únicamente men-cionaremos que fundamentalmente son dos : hemolisis excesiva y dé-ficit de la enzima glucuroniltransferasa en el hígado.

La barrera hematoericefálica.— Un hecho que permanece aún obs-curo en la patogenia de la ictericia nuclear, es la aparición de estasecuela de la ictericia grave únicamente dentro de los primeros quincedías de la vida. La única explicación que hasta el momento se hadado es la del aumento de la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica a esta edad.

Con este término se significa la resistencia que ofrece el endo-telio de los capilares del cerebro al paso de ciertas sustancias intro-ducidas en la circulación.

Se ha demostrado que la barrera hematoencefalica es, en el re-cién nacido, excesivamente permeable para la bilirrubina y que estapermeabilidad aumenta en el prematuro. La relación bilinubina enlíquido .cefalorraquídeo/bilirrubina en sangre, que es igual al uno porciento en los lactantes y adultos ictéricos, llega a ser del 45 por cientoen algunos recién nacidos con ictericia.

Quedan, no obstante, por aclarar el factor o factores que deter-minan este aumento de permeabilidad ï la razón que explique el rarohecho de su casi súbita desaparición alrededor del décimoquinto díade vida. Lo único que por el momento parece demostrado es quela permeabilidad de la barrera hematoencefálica aumenta con la ano-xia, las infecciones, la administración de algunas drogas como la gan-frisona y quizá por la hipoglicemia.

En cuanto a la localización preferente de las lesiones a nivel delos núcleos grises de la base, sólo hipótesis pueden aventurarse, quecarecen todas de comprobación.

ICTERICIA PROLONGADA OBSTRUCTIVA. - Una vez curada la enferme-dad hemolítica del recién nacido, con o sin exanguinotransfusión, cono sin la secuela de la ictericia nuclear, puede asistirse a una persisten-cia de la ictericia, que adquiere rápidamente los caracteres de obstruc-tiva.

Puede darse el caso de que coexista una atresia de las vías bilia-res y se han descrito algunos enfermos que presentaban esta rara aso-ciación, pero la mayoría de las veces esto no ocurre, y entonces nosencontramos ante un caso de lo cine se ha llamado el «síndrome de labilis espesa».

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La frecuencia con que se presenta esta complicación es variablepara los diferentes autores, oscilando alrededor del 5 al 10 por cientode los casos curados de su conflicto de isoinmunización.

Clínica. — Se caracteriza por una persistencia de la ictericia queapareció a consecuencia de la enfermedad hemolítica. La bilirrubine-mia se hace directa, las heces acólicas, hay eliminación de sales y pig-mentos biliares por la orina, un aumento de la colesterinemia y ne-gatividad de los tests de floculación. La colecistografía, en los casosen que se ha practicado, pone de manifiesto la no eliminación de bilispor las vías biliares. Suele existir hepatoesplenomegalia.

Evolución. — Suele ser espontáneamente favorable en el curso depocas semanas y en algunos casos transcurridos más de tres meses.Pero en algunas ocasiones no se produce la remisión y se asiste a lainstauración lenta de una cirrosis hepática.

Patogenia. —El síndrome de la bilis espesa no es exclusivo dela enfermedad hemolítica del recién nacido, presentándose tambiénen otros lactantes que no tienen el antecedente de haber padecidouna ictericia grave; muchos de estos casos son atribuibles a hepatitisneonatal. El estasis biliar por espesamiento de la bilis sería así unhecho ligado exclusivamente a la afectación hepatocelular. La progre-sión de esta lesión hepatocelular podría llevar incluso a la cirrosis.

Muchos autores, entre ellos HSIA, admiten la posibilidad de queel síndrome de la bilis espesa se deba a una alteración parenquima-tosa primaria del hígado, pero no dejan de admitir la segunda posi -liudad: que el síndrome de la bilis espesa se deba a un exceso deresiduos pigmentarios que pueden llevar incluso a la litiasis pigmen-taria. Así se justifica que autores como PATERSON, que opinan que lacirrosis es secundaria a la obstrucción biliar por bilis espesa, tratenestos casos con coleréticos (incluso sulfato de magnesia aplicado porsondaje duodenal) y con cortisona, para evitar que con la prolonga-ción de la obstrucción biliar, las lesiones se hagan irreversibles.

Es imposible tomar partido por una u otra opinión, pero pareceprudente ensayar las medidas terapéuticas preconizadas por PATERSON

en los casos en que se prolongue más allá de un mes el síndrome dela bilis espesa consecutivo a la enfermedad hemolítica del recién na-cido.