Opiodní léky s potenciálem ke zneužívání

představení léčiv, které se dostávají či mohou dostávat na černý trh, přehled rizik

30.9. – 1.10. 2015, Dům Světla, Praha

Zbyněk Oktábec nejml.

Remedis, s.r.o., Praha

Seminá ř Nové drogy – jsme na n ě připraveni?

Obsah• Úvod• Opiáty – opioidy – endogenní opioidy• Farmaceutická chemie opiátů/opioidů• Skupiny přípravků s obsahem opioidů• Opioidní receptory• Agonisté etc.• Morfin a heroin• Fentanyl• Legální příbuzní fentanylu• Diskuze• Závěr

Úvod

• vlastnosti makové šťávy známy na území Mezopotámie

• první objevené sumerské texty datované cca 3100 př.n.l. klasifikují mák jako „rostlinu radosti“

• Starý Egypt (14. století př.n.l.) – z máku vyráběn „božský lék“ proti bolesti -opium

• římský císař Nero s použitím opia zavraždil roku 55 n.l. Britannica,• římský císař Marcus Aurelius (121-180 n.l.) „závislý“ na opiu, osobní lékař

mu denně odměřoval bezpečné dávky opiového sirupu – dobré spaní a zvládání výkonů vladařských povinností (opiofagie)

• do Evropy v období renesance• Paracelsus (1490-1540) – tajný lék „laudánum“ (mimo jiné i opium, koření,…),

později se tento název vžil pro alkoholový roztok opia

• v 18. století laudánum jako prostředek na emocionální zvládání u hysterických žen, u menstruace, u nevolnosti v těhotenství

• od roku 1800 v Evropě byla známa rizika dlouhodobého užívání opia/opiátů

Úvod II.

• Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) asistent lékárníka v Hannoveru zkoumal složení opia – bílou krystalickou látku nazval cca 1805-1806 morfium (na počest řeckého boha spánku)

• cca 1825 darmstadtský lékárník Heinrich Emanuel Merck zprovoznil velkovýrobu morfinu

• 1832 izolován kodein, 1848 papaverin• 19. stol. laudánum zneužíváno v Anglii ke zklidňování dětí po dobu, kdy jejich

matky pracovaly v továrnách• 1874 syntetizován heroin• 1875 první zákon zakazující kouření opia v Kalifornii

• 1911 dihydrokodein na trhu• 1912 Mezinárodní úmluva o opiu – Haag – první úmluva v oblasti kontroly drog• Československo ratifikovalo 1920

• od r. 1928 lékárníci i lékaři povinni vést opiové knihy

Úvod III.

• 1914 Harrison Act – hlavní americký protiopiátový zákon

• 1916 syntetizován v Německu oxykodon z tebainu, 1917 zaveden do klin. praxe• 1919 USA závislost je trestná (nesmí existovat substituční léčba)• 1921 syntetizován hydromorfon, do terapie zaveden 1926

• 1956 syntetizován fentanyl (Janssen)• 1963 intravenózní fentanyl (přípravek Sublimaze)

• 1973 objeveny opioidní receptory• 1977 poprvé uveden IR/rapid tramadol v Německu, do USA až1995, • 1978 zaregistrován buprenorfin pro léčbu bolesti

• 1986 základní strategie léčby bolesti WHO• 1990 MR/SR tramadol

Opioidy – opiáty – endogenní opioidy

• opioidy = látky schopné se vázat na opioidní receptory

• opiáty = alkaloidy izolované z opia a jejich polosyntetické deriváty• endogenní opioidní peptidy (endorfiny, enkefaliny, dynorfiny, endomorfiny)• neurotransmitery – neuromodulátory ( selektivně inhibují vyplavování některých

jiných neurotransmiterů (např. ACH, NA, serotoninu, dopaminu, substance P –inhibice bolesti), endokrinní fce (uvolňují STH, ACTH, prolaktin, ADH, snižují LH a FSH), ovlivnění nálady, příjmu potravy, mají funkci imunomodulátorů

• systémová aplikace endogenních opioidníchpeptidů neúčinná, endogenní opioidy neprocházejíBBB

• přírodní opioidy – morfin, kodein, opium, tinktura opii, ale i salvinoriny, kratom

• polosyntetické opioidy – např. heroin, oxykodon, dihydrokodein, hydromorfon, buprenorfin

• plně syntetické opioidy – např. metadon, petidin, tilidin, tramadol, fentanyl, difenoxylát

Farmaceutická chemie opiát ů/opioid ů I.

• opiové alkaloidy (morfin, thebain, kodein, oripavin) + estery morfinu (heroin a další) + etherickéopioidy (kodein, ethylmorfin, DHC) + semisyntetické opiody (buprenorfin, hydrokodon, oxykodon, hydromorfon, oxymorfon, etorfin)

• syntetické opioidy = anilidopiperidiny (fentanyl, remifentanil, sufentanil, carfentanil, alfentanil, α-methylfentanyl) + fenylpiperidiny (pethidin, MPPP) + fenylpropylaminy (tramadol) + difenylpropylaminy (propoxyfen, piritramid, methadon, loperamid, difenoxylát) + benzomorfany(pentazocin) + oripaviny (buprenorfin, etorfin) + morfinany (butorfanol, nalbufin, levorfanol) + ostatní (tapentadol,…)

• menthol, salvinorin A

Farmaceutická chemie opiát ů/opioid ů II.

• planární aromatický systém, vázaný na centrálním atomu, nejčastěji na kvarterním uhlíku (výhodou je fenolická skupina na aromátu)

• bazický dusík (váže se na receptor v protonizovaném stavu)

• dvojuhlíkatý spojovací řetězec mezi centrálním atomem a bazickým dusíkem• na receptor se váže do užšího místa planární aromatická část molekuly (van der Waalsovy síly)• v případě fenolické skupiny se tvoří podpora těchto sil pomocí vytvoření vodíkového můstku

• zbytek molekuly orientovaný kolmo k planárnímu jádru zapadá do horní rozšířené části receptoru pomocí bazického dusíku – ve fyziologickém prostředí protonizovaný, tvoří iontovou vazbu s aniontovým centrem receptoru

Farmaceutická chemie opiát ů/opioid ů III.

• kvartérní uhlík ve funkci centrálního atomu nahrazen terciárním dusíkem – začleněn do amidové (anilidové) vazby

• spojovací řetězec je na rozdíl od předešlého tříuhlíkatý

Skupiny p řípravk ů s obsahem opioid ů

• opioidní analgetika – tlumí vnímání bolesti a emocionálníuklidnění

• opioidní anestetika (fentanyl a jeho deriváty)• substituční terapie (buprenorfin, methadon)• antitusika (kodein, dextromethorfan)• antidiarrhoika (loperamid, difenoxylát)• antagonisté opioidů (naloxon, nalmefen, naltrexon)

Opioidní receptoryreceptor subtypy výskyt funkce

delta (δ)DOR, OP1 δ1, δ2

• mozek (pons Varolii, amygdala, bulbus olfactorius, hluboká kůra)

• periferní senzorické neurony

analgesie, antidepres. efekt,konvulzivní efekt, závislost, modulace μ-opioid receptor-mediované respirační deprese

kappa (κ)KOR, OP2 κ1, κ2, κ3

• mozek (hypothalamus, substantiagrisea centralis, klaustrum)

• mícha (substantia gelatinosa)• periferní senzorické neurony

analgesie, antikonvulzivní efekt, depresivní efekt, disociativní/halucinogenní efekt, diuréza, dysforie, mióza, neuroprotekce, sedace, stres

mí (μ)MOR, OP3 μ1, μ2, μ3

• mozek (kůra, thalamus, striatum –striozómy, nuclei ventromediali)

• mícha (substantia gelatinosa)• periferní senzorické neurony• GIT

• μ1: analgézie, závislost• μ2: respirační deprese, mióza, eufórie, snížení

motility GIT, závislost• μ3: možná vazodilatace

nociceptinovýreceptorNOP, OP4 ORL1

• mozek (kůra, amygdala, hippocampus,nuclei septales, stopka epifýzy, hypothalamus

• mícha

úzkost, deprese, chuť k jídlu, vznik a vývoj tolerance k μ-opioidním agonistúm

• Delta – naloxon × beta-endorfin, leu-enkefalin, met-enkefalin• Kappa – naloxon, buprenorfin × velký dynorfin, dynorfin A, salvinorin A• Mí – naltrexon, nalmefen × beta-endorfin, met-enkefalin, leu-enkefalin,… + fentanyl,

buprenorfin, methadon,…, selektivní – sufentanyl, loperamid, morfin

Agonisté × parciální agonisté × smíšení agonisté-anta gonisté × antagonisté

• plní agonisté (morfin)• afinita k μ, δ a κ receptorům s vysokou vnitřní aktivitou• μ receptoru je u této skupiny dominantní• se zvyšováním dávky zvýšení analgetického účinku • není stropový efekt

• parciální agonisté (buprenorfin)• silná afinita k μ receptoru s nižší vnitřní aktivitou• stropový efekt • menší riziko psychických poruch• větší afinita k receptorům než naloxon

• smíšení agonisté-antagonisté (pentazocin)• agonisté některých z opioidních receptorů, jinde antagonisté• afinita k receptoru δ a κ s vnitřní aktivitou• afinita k μ receptoru bez vnitřní aktivity nebo slabý PA • stropový efekt

• antagonisté (naloxon)• mají afinitu k μ, δ a κ receptorům ale zcela bez vnitřní aktivity

• stropový efekt = dalším zvyšováním dávky se nedosahuje zvýšení analgetického účinku, mohou se však zesilovat nežádoucí účinky

Ekvianalgetické dávky opioid ů

Morfin s. c. (i. m.) 10 20 30 40 50 60 80 100 200

Morfin p. o. 30 60 90 120 150 180 240 300 600

TTS fentanylv μg / h (Durogesic)

12,5 25 — 50 — 75 100 125 250

TTS fentanyl mg / 24 h 0,3 0,6 — 1,2 — 1,8 2,4 3,0 6,0

Oxykodon p. o. (Oxycontin) 20 (15) 40 (30) 60 (45) 80 (60) 100 (75) 120 (90) 160 (120) 200 (150) 400

Buprenorfin i. m. 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,4 — —

Buprenorfin s. l. v mg / 24 h (Temgesic)

0,4 0,8 1,2 1,6 2,0 2,4 3,2 — —

TTS Buprenorfin v mg / 24 h (Transtec)

— 0,84 1,26 1,68 2,1 2,52 3,36 — —

TTS Buprenorfin v μg / h (Transtec)

— 35 52,5 70 87,5 105 140 — —

Hydromorfon i. m. (Dilaudid) 1,5 — — — — — — — —

Hydromorfon p. o. (Jurnista, Palladone)

4 8 12 16 20 24 32 — —

Petidin – meperidin i. m. (Dolsin)

100 (75) — — — — — — — —

Petidin p. o. 300 — — — — — — — —

Piritramid i. m. (Dipidolor) 15 30 45 — — — — — —

Nalbufin (Nubain) 20 — — — — — — — —

Tramadol p. o. 150 300 450 600 — — — — —

Tramadol i. m./i. v. 100 200 300 400 — — — — —

Dihydrokodein p. o. 120 240 320 — — — — — —

Morfin

• bioavailabita po first-pass efektu 20-50%

• ekvianalgetické dávky s.c.: p.o. 1:3• játra konjugaci s kyselinou glukuronovou nebo sírovou• metabolit morfin-6-glukuronid účinnější než morfin, přestupuje BBB

Zneužití morfinu

Morfin a jeho acetylace

Heroin

• analgeticky neúčinný, účinný se stává až po metabolické aktivaci na morfin = prodrug

• per os podání podléhá first-pass efektu a systémové cirkulace dosáhne pouze morfin a metabolity

• parenterální podání biologický poločas 3 minuty• rychle konvertován na morfin a 6-monoacetylmorfin• v porovnání s morfinem způsobuje méně nevolnosti

• i.v. 7-8 s nástup účinku, i.m. 5-8 min, 2-5 min nástup účinku po chasing/sniff• při s.c. podání dochází k deacetylaci již v podkoží a proto není účinek tak

výrazný

• heroinem vyvolaná euforie je kvalitativně i kvantitativně jiná než u morfinu• bohatší na senzorické vjemy

• velmi lipofilní po i.v. rychle do CNS • tento rychlý nástup účinku = euforizující efekt

Fentanyl

• injekční, transdermální, intranasální, transbukální

• silný analgetický účinek • velmi silná deprese dechového centra• po i.v. aplikaci krátká silná analgezie

• nástup účinku rychlejší, trvání kratší než u morfinu• analgezie po jednorázové bolusové dávce 100 μg trvá cca 30 min.

• velmi dobře rozpustný v tucích – dobře přestupuje přes BBB do CNS• proemetický efekt po akutním podání minimální

Transdermální lé čba bolestiopioidními analgetiky

• obchází first-pass efekt (fentanyl a buprenorfin nelze p.o.)

• snadná aplikace, diskrétnost, neinvazivní• absence plazmatických píků• plazmatická koncentrace účinné látky prakticky konstantní – velmi omezí NÚ

(somnolence, zácpa – snížení přímého působení na receptory ve střevě)• stabilní hladina prevencí vzniku závislosti a nadužívání• nižší počet aplikovaných dávek – lepší spolupráce

• pacienti s obtížně polykající, nádory v obl. hlavy, krku, GIT provázené zvracením, zácpou

• pouze pro pacienty s neschopností perorálního příjmu nebo pro pacienty s výraznými NÚ po p.o. opioidech,

• cca 2x dražší než p.o. retardovaný morfin

• rozdílný stupeň absorpce v různých partiích dle tloušťky kůže

Fentanyl TTS

• rezervoárový systém • Fentahexal emp.• horší přilnavost• nelze stříhat

• matrixový systém • Durogesic od r.2005, Matrifen, Fentanyl-Ratiopharm, Fentagesic emp.• poškození náplasti neovlivní kontrolované uvol!ování aktivní substance

• lepší přilnavost, rovnoměrnější vstřebávání = stabilní plazmatická koncentrace• lze stříhat, výrobci to nedoporučují

• iontoforetický systém• nejmodernější způsob transdermálního přenosu• ve dvou hydrogelových rezervoárech je opioid

• stlačením terče se systém aktivuje pomocí LED diody • adhezívní vrstvou připevněn na kůži • bezprostřední uvolňování kontrolovaného množství účinné látky

Rezervoár

Zneužití fentanylových náplastí

Použití fentanylu i.v.

• analgosedace (stomatochirurgie, ORL, preoperační, při vědomí)• neuroleptanalgezie• analgetická složka celkové anastezie• samostatně jako celkové anestetikum• analgetizace – dlouhodobá resuscitařní péře (u pacientů na UPV)• infarkt myokardu – negativně-chronotropní účinek – chrání tak srdce

před ischémií, tím že snižuje energetickou spotřebu myokardu• kardiochirurgie

Fentanyl v nezvyklých formulacích

• Effentora tbl buc – fentanyl citrát • k vložení mezi tvář a dáseň (nad horní stoličku)• nechat tbl rozpustit resp. vyšumět 14-25 min.• nástup účinku do 10 min, po 30 min lze zapít

• Actiq – fentanyl citrát • lízátko • transbukálně• 5-10 min nástup účinku

• nosní spreje

• fentanyl inj. – transbukálně (nepolykat nebo nakapat na tampón – off-label)

Legální p říbuzní fentanylu

• Sufentanil - Sufenta inj.sol., Sufenta forte inj.sol., Sufentanil Torrex inj.sol .• i.v., epidurálně• široký bezpečnostní index, menší dechová deprese než fentanyl• rozsáhlé výkony v hrudní a ortopedické chirurgii• tlumení pooperační bolesti, porodnictví• nástup účinku do 3 min, liposolubilnější než fentanyl, ale kratší poločas• epidurální analgezie při porodu (+ ropivakain, bupivakain)

• Alfentanil Rapifen inj.sol.• i.v., nástup účinku okamžitý, rychlý a krátkodobý, ambulantní anestezie

• Remifentanil Ultiva inj. plv.• i.v., rychlý nástup a velmi krátké trvání účinku, T1/2 3-10 min• štěpen v plazmě esterázami • krátkodobá analgezii při ambulantních výkonech, dobrá řiditelnost délky působení• akutní tolerance• CA – v pooperační době, hyperalgézie

• Carfentanil• jeden z nejvíce potentních známých opioidů• narkotizační střely pro odchyt velkých zvířat, veterinární lékařství,

morfin p.o. (1) (10 mg) ≈25%morfin i.v./i.m. 3 3.33 mg 100%

fentanyl 50–100 0.1–0.2 mg 33% (PO); 92% (TD)sufentanil 500–1,000 10–20 μgcarfentanil 10,000–100,000 0.1–1.0 μg

Diskuze

• analýza produktu z přípravy heroinu a z extrakce fentanylu z náplastí – může obsahovat vše možné včetně pomocných látek, barviv apod. (evaluace rizik?)

• bonus je aspoň v tom, že je to farmaceutická léčivá látka – problém může být v dtto

• štěstí, že se zatím masivně nezneužívají jiné formy (i když i.v. formy by byly v rámci HR asi lepší)

• fentanyl problematický nalézt při toxikologickém testování v emergentníchsituacích

• prozatím se nezneužívají další příbuzné preparáty fentanylu (sufentanil, remifentanyl, carfentanil,…)

• EMCDDA již před poměrně dlouhou dobou varování před α-methylfentanylem

Závěr

• zneužívání léčiv bylo a bude vždy• liší se nějak intervence u fentanylových uživatelů, něměla by být více cílená, specifičtější

• nenastal čas v rámci HR uživatelům fentanylu distribuovat naloxon (USA) jako prevenci předávkování

• smrtelná předávkování drogami v ČR podle selekce B a rozšířené selekce B v obecném registru úmrtí na opiáty/opioidy v roce 2013: 17 zemřelých

• snaha vyvíjet tlak na výrobce léčiv na R&D nových lékových forem zabraňujících zneužívání (příklad pseudoefedrin - Impede™ technology (Brzeczko et al., 2013)

• bohužel je klandestinní výroba stejně vždy o krok dále

• světová produkce farmaceutického fentanylu v roce 2005: 2,6 tun (Belgie 47 %, USA 46 %)• alfentanil : Belgie 91 % (celosvětově 25,2 kg v roce 2005)• remifentanil: GB hlavní producent (celosvětově 92,6 kg v roce 2005), • sufentanil: USA 81 % (celosvětově 3,6 kg v roce 2005)

Děkuji za pozornost