seminario mtb

8/9/2019 Seminario MTB

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Tutor della Didattica

Dott. Giuseppe Gelsomino Dott.ssa Rosa Guarcello

[email protected] [email protected]

SeminarioSeminario

MycobacteriumMycobacterium tuberculosistuberculosis::

Aspetti epidemiologici eAspetti epidemiologici e

Strategie di difesaStrategie di difesa

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI PALERMO

Facoltà di Farmacia

Palermo: 05/05/2010

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI PALERMO

Facoltà di Farmacia

Palermo: 05/05/2010



Il M. tuberculosis è un bacillo a forma di bastoncello causa della Tubercolosi.

Appartente al genere Mycobacterium, ordine Actinomicetacae, classe

Schizomycetae, lMtb è un piccolo batterio aerobio (dimensioni: 1,5-3,5 nm per

200-400 nm) che in vivo si replica allinterno dei macrofagi.

MycobacteriumMycobacterium tuberculosistuberculosis



MycobacteriumMycobacterium tuberculosistuberculosis

Gli agenti eziologici della tubercolosi sono raggrupati nel

mycobacterium tubercolulosis complex, allinterno del quale

il più importante è MM.. tuberculosistuberculosis hominishominis (MTB)(MTB)

Si tratta di un patogeno intracellulare, a trasmissionetrasmissioneinterumanainterumana

La ricchezza in lipidi della loro parete cellulare conferisce ai

micobatteri alcune particolari caratteristiche:

± lento tempo di moltiplicazione

± alcol acido resistenza

± la maggior parte dei comuni antibiotici è inefficace



Immobili

Bacilli aerobi stretti

Diametro di 0,2,0,6 x 1-10 micron

Bacilli acido-alcol resistenti

Tempo di generazione di 12-24 ore

Colonie dopo 40 gg

Parete cellulare ricca di lipidi

Presenza di acidi micolici contenenti 60-90 atomi di carbonio

Elevata concentrazione di G:C ( 61-71%) nel loro DNA.

CaratteristicheCaratteristiche



Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003.

Popolazione (100.000) < 25 25-49 50-99

100-299 >300 non stimato

Le ragioni di una attenzione globale

Prevalenza dellinfezione: 2 miliardi

Nuovi casi per anno: 8 milioni

Morti per anno: 2 milioni (esclusi HIV)

Morti evitabili: ~ 30%

EpidemiologiaEpidemiologia



Proprietà che conferiscono i lipidi:

a) Acido resistenzab) Lenta crescita

c) Resistenza ai detergenti

d) Resistenza ai comuni disinfettanti.

e) Antigenicità

Fisiologia e struttura- Lipidi (acidi micolici e arabinogalattani):

60% del peso secco della parete

cellulare, 30% del peso secco del corpo

batterico.

- Fattore cordale: particolare derivato

degli acidi micoloci- Cere di tipo A, B, C e D

- Proteine 15% della parete cellulare

Parete battericaParete batterica



S.T. Cole, Nature 1998, 393.

Nel 1998 è stato completato il sequenziamento

dellintero genoma del M. tuberculosis.

Recenti studi di analisi genomica comparativa hanno consentito lidentificazione di

proteine specifiche dellMtb, codificate da regioni geniche che sono selettivamente

espresse nel genoma dellMtb, ma assenti in quello di M. bovis BCG e dei MOTT.

ESAT-6 (early secretory antigen target-6)

RD1 (region of differentiation-1)

CFP

-10 (culture filtrate protein-10)

Mappa genicaMappa genica



HSCs

CMPsCLPs

SviluppoSviluppo deldel sistemasistema ematicoematico

Uno stesso progenitore pluripotente è in grado di dare origine sia alla

discendenza mieloide che linfoide.



K aufmann, S H E Ann Rheum Dis, 2004

CD1

Interazione simbiotica

dellMtb

PatogenesiPatogenesi



Dallesposizione alla malattia

Esposizione acaso contagioso

Infezione: MTB prolifera nellospazio extracellulare e vengonoreclutate cellule infiammatorie

TB attiva e sintomatica:TB attiva e sintomatica:I soggetti possono trasmettere

la malattia ad altri

*

Rischio moltomaggiore negli

immunodepressi

(nel 95% dei casi lecellule T controllanol¶infezione, cherimane subclinica)

Infezione latente:Infezione latente: MTBcontrollato dal sistemaimmunitario per tutto il

resto della vita

Non infezione:i macrofagi alveolari

(m) uccidono MTB

Riattivazione(5% di rischiodurante il resto

della vita) *

(il 5% va incontro amalattia attiva entro1-2 anni) *

Fondamentale è il

rapporto tra attività

battericida dei m e

virulenza dei bacilli

Fondamentale è

limmunità

cellulo-mediata




Risposta immunitaria:Risposta immunitaria: presentazione dellantigenepresentazione dellantigene

APCs:tutte lecellule nucleate

Cellule T responsive:

Cellule T CD8+

Antigeni:Proteine citosoliche

(sintetizzate nella cellula)

APCs:Cell dendritiche,fagociti mononucleati,

linfociti B; celluleendoteliali

Cellule T responsive:

Cellule T CD4+

Antigeni:Proteine

endosomiali/lisosomiali(internalizzate dall¶ambiente

extracellulare)



Presentazione dellantigenePresentazione dellantigene

Boes et al., 2004



Processamento dellantigeneProcessamento dellantigene

Y ewdell et al., 2003; Purcell et al. 2007

CD4+

T cell



Interazioni Linfociti TInterazioni Linfociti T--APCsAPCs

Purcell et al. 2007



Pathway di esocitosi granulo-

dipendente. (perforina/ Granzyme A e

Granzyme B).

CitotossicitàFas/Fas ligando-mediata.

Attività microbicida diretta.

(granulisina),

Potenziamento delle attività citocide

dei macrofagi

Reclutamento dei monociti e la

formazione del granuloma

Ruolo dei linfociti TRuolo dei linfociti T



Interferenza

acidificazione

fagosoma

Strategie di sopravvivenzaStrategie di sopravvivenza



Infezione tubercolare latenteInfezione tubercolare latente

Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni clinici,

batteriologici o radiologici di malattia manifesta. Tipicamente

si tratta di individui con intradermoreazione tubercolinica

positiva ed un Rx torace normale, che possono essere contattidi un precedente caso di tubercolosi.

Tubercolosi attivaTubercolosi attiva

Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico,batteriologico e/o radiologico.

± Polmonare

Malattia primaria

Malattia postprimaria

± Extrapolmonare

World Health Organization




Lo sviluppo della risposta cellulo-mediata riesce a contenere linfezione attraverso

lattivazione di un caratteristico processo infiammatorio di tipo granulomatoso che

si manifesta istologicamente mediante la delimitazione dei batteri da parte di

cellule epiteliodi e cellule giganti multinucleate derivanti dalla fusione di piu

macrofagi.

TuberculousTuberculous GranulomaGranuloma



IL tubercolo è un denso infiltrato di:

Cellule giganti polinucleate (cellule di

Langhans)

Cellule epitelioidi (macrofagi stipati a

raggiera)

Strato di fibroblasti che producono grosse

quantita di collagene

I tubercoli vanno poi incontro a fibrosi o calcificazione. Nella zona centrale, il

granuloma tubercolare, si instaura una necrosi di tipo caseosa.

Tale lesione polmonare, associata al medesimo danno a livello dei linfonodi

mediastinici, prende il nome di complesso primario.

TuberculousTuberculous GranulomaGranuloma



Le lesioni tubercolari che

vanno incontro a fibrosi e

calcificazione, allindagine

radiologico costituiscono il

cosiddetto complesso di Ghon

Complesso primarioComplesso primario



InfectionInfection -- ImmunityImmunity

Nel complesso primario (tubercolosi primaria) possono persistere dei micobatteri

che rimangono vitali per lunghi periodi, anche decenni, in una sorta di letargo

metabolico. Il persistente contenimento dellinfezione richiede una continua

sorveglianza immunologica ad opera di macrofagi attivati e specifici linfociti CD4 e

CD8 della memoria

PathogenesisPathogenesis of of TBTB



Yang Z. et al. Clin Infect Dis 2004

Sedi interessate

linfonodi

pleura

tratto genitourinario

ossaarticolazioni

meningi

peritoneo

Oggi la TB extrapolmonare è di più frequente riscontro, a causadella disseminazione ematogena nei soggetti infettati da HIV

Tubercolosi extrapolmonareTubercolosi extrapolmonare



Punti critici per il controllo della TB

TB attiva e sintomaticaTB attiva e sintomaticaI soggetti possono trasmettere

la malattia ad altri. Senza trattamento, la

letalità è del 50%

Trattamento

preventivo

Esposizionea caso

contagioso

InfezioneMTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono

reclutate cellule infiammatorie

Infezione latenteInfezione latente MTB

controllato dal sistema

immunitario per tutto il resto

della vita

Non infezionei macrofagi alveolari (m)

uccidono MTB

Riattivazione

(5% di rischio durante il resto

della vita)

Strategie per il controlloStrategie per il controllo

Soggetto sano

Vaccinazione

antitubercolare

Trattamento

terapeutico



V

accinazione con BCG BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis

La vaccinazione routinaria è raccomandata alla nascita neipaesi ad alta prevalenza di TB

Bassa efficaciaBassa efficacia:: 0-80%

Protezione dei bambini da forme severe (meningiti emiliari)

Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e linfoadenite

Determina positività al TST, che diminuisce col passaredegli anni

PrevenzionePrevenzione

Brewer T.F. Clin Infect Dis 2000



Tubercolosi multiresistente

Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che

non sono sensibili (almeno) allisoniazide ed alla rifampicina

La multiresistenza influenza in maniera significativa la gestionee la prognosi

Il riscontro di una multiresistenza primaria nel soggetto

immunocompetente è evento del tutto infrequente (1%)

La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono osservati in

soggetti già sottoposti a uno o più trattamenti: MDR secondariaMDR secondaria

± incongruità terapeutica

± mancata compliance del paziente

Trattamento della malattiaTrattamento della malattia

American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2003



La TB è ancora oggi una delle principali cause di mortecause di morte nel mondo

La diagnosi eziologica di TBdiagnosi eziologica di TB si basa sullidentificazione dellagentepatogeno in campioni biologici (generalmente espettorato).Peraltro un terzo dei casi rimangono microbiologicamente negativi

La terapia della malattia attivaterapia della malattia attiva prevede schemi terapeuticistandardizzati a più farmaci, per aumentare le probabilità disuccesso e limitare linsorgenza di forme resistenti

Linfezione tubercolare latenteinfezione tubercolare latente finora poteva essere dimostratasolo con il test cutaneo alla tubercolina, scarsamente sensibile e

specifico. Test in vitro di recente introduzione possono superare ilimiti del test cutaneo

Per contenere la diffusione della tubercolosi èfondamentale identificare i soggetti candidati altrattamento dell¶infezione latentetrattamento dell¶infezione latente, soprattutto tra coloroche hanno rischio maggiore di sviluppare la malattia attiva

ConclusioniConclusioni



1: Kaufmann SH. Protection against tuberculosis: cytokines, T cells, and macrophages.

Ann Rheum Dis. 2002 Nov;61 Suppl 2:ii54-8. Review.P

ubMedP

MI

D: 12379623;P

ubMedCentral PMCID: PMC1766701.

2: Raja A. Immunology of tuberculosis. Indian J Med Res. 2004 Oct;120(4):213-32. Review.

PubMed PMID: 15520479.

3: Caccamo N, Guggino G, Meraviglia S, Gelsomino G, Di Carlo P, Titone L, Bocchino M,Galati D, Matarese A, Nouta J, Klein MR, Salerno A, Sanduzzi A, Dieli F, Ottenhoff TH.

Analysis of Mycobacterium tuberculosis-specific CD8 T-cells in patients with active

tuberculosis and in individuals with latent infection. PLoS One. 2009;4(5):e5528. Epub

2009 May 13. PubMed PMID: 19436760; PubMed Central PMCID: PMC2678250.

4: Cooper AM. Cell-mediated immune responses in tuberculosis. Annu Rev Immunol.

2009;27:393-422. Review. PubMed PMID: 19302046.

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