septik Şokta vasküler azalmış yanıt ve birincil sorumlu olarak nitrik oksid
TRANSCRIPT
SEPTİK ŞOKTA VASKÜLER AZALMIŞ YANITVE
BİRİNCİL SORUMLU OLARAKNİTRİK OKSİD
Reinhart K. Rev Bras Ter Intensiva. 2013; 25(1):3-5
SEPSİS
EN SIK KARŞILAŞILAN
EN AZ BİLİNEN
MORTALİTESİ EN YÜKSEK HASTALIK
1000 ölüm / saat
24.000 ölüm / gün
8 milyon ölüm / yıl
SEPSİS SEPTİK ŞOK
Kanıtlanmış infeksiyon veya
klinik infeksiyon tanısı
+
1 ≥ Organ disfonksiyonu
Sıvı resüsitasyonu ve/veya
vazopresörlere yanıtsız hipotansiyon
(MAP<65 mmHg)
SEPTİK ŞOK YOĞUN BAKIMÜNİTELERİNİN EN ÖNEMLİ ÖLÜM NEDENİDİR!
SEPTİK ŞOK
AKUT DOLAŞIMYETMEZLİĞİ
ÇOKLU ORGAN YETMEZLİĞİ
DOKU HİPOKSİSİ
A.Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR (2001)
Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome,
and associated costs of care. Crit Care Med 29:1303–1310
SEPSİS SEPTİK ŞOK HİPOTANSİYON
HİPOVOLEMİ
VASKÜLER DİSFONKSİYON
ENDOTEL YETMEZLİK
VASKÜLER AZALMIŞ YANIT
MİKROVASKÜLER DİSFONKSİYON
KALP YETMEZLİĞİ
VAZODİLATATÖR ŞOK
SEPSİSYETERSİZ DOKU OKSİJENASYON
NİTROJEN İNTOKSİKASYONU
(Hipoksik Laktik Asidoz)
KARBONMONOKSİT İNTOKSİASYONU
UZAMIŞ VE CİDDİ HİPOTANSİYON
HEMORAJİK ŞOK
KARDİYOJENİK ŞOK
KARDİYOPULMONER BYPASS
OLASI VAZODİLATASYONLA BİRLİKTE SEYREDEN
ŞOKLAR
METFORMİN İNTOKSİKASYONU
BAZI MİTOKONDRİAL
HASTALIKLAR
SİYANİD İNTOKSİKASYONU
NABIZSIZ ELEKTRİKSEL AKTİVİTE İLE SEYREDEN
KARDİYAK ARREST
?
ANAFLAKSİ
GLİKOKORTİKOİD YETERSİZLİĞİ
KARACİĞER YATMEZLİĞİ
SEPSİS
SEPTİK ŞOK
VAZOPLEJİ
Vazopressör tedaviye yanıtsızlık
ARTERİYEL KAN BASINCI <50mmhg
KARDİYAK İNDEKS >2.5 l/dak
SAĞ ARTERİYEL KAN BASINCI
<5mmHg
SOL ARTERİYEL BASINCI<10mmHg
SİSTEMİK VASKÜLER DİRENÇ
<800 dyn.san/cm5
Noradrenalin <5 mic.kg/dak
VASKÜLER AZALMIŞ YANIT(VASCULAR HYPORESPONSIVENESS)
Katakolamin
Vazopressin
Anjiotensin II
Serotonin
VASKÜLER CEVAPSIZLIK
(VASKÜLER AZALMIŞ YANIT)
VASKÜLER DÜZ KAS HÜCRESİNİN
KONTRAKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARINDA YETERSİZLİK NEDENİYLE UYGULANAN VAZOPRESSÖR AJANA VERİLMESİ BEKLENEN
OLAĞAN/NORMAL YANITTA YETERSİZLİK HALİ
ORTALAMA ARTER BASINCI OLUŞTURMAKTA CİDDİ GÜÇLÜK
-VAZOPLEJİ-
DİYASTOLİK ARTER BASINCINDA KONTROLSÜZ DÜŞÜKLÜK!
Antoine Kimmoun, Nicolas Ducrocq and Bruno Levy Mechanisms of Vascular
Hyporesponsiveness in Septic Shock Current Vascular Pharmacology, 2013, 11, 139-149
VASKÜLER AZALMIŞ YANIT
AYNİ DOZDA UYGULANAN VAZOPRESSÖR AJAN İÇİN
OLUŞAN VASKÜLER YANIT ŞİDDETİ
SAĞLIKLI GÖNÜLLÜ
Şiddetli yanıt
HASTA
Minimal yanıt
Annane D, Bellissant E, Cavaillon JM(2005) Septic shock. Lancet 365:63–78
VAZOAKTİF AZALMIŞ CEVAP
VAZOPRESSÖR İLAÇLAR İLE OLUŞAN VAZOKONSTRİKSİYON YANITININ
DAMAR DÜZ KAS CEVABINDAKİ YETERSİZLİK NEDENİYLE AZALMASI
DENEYSEL OLARAK ;
“İZOLE ORGAN BANYO SİSTEMLERİ”/ MİYOLOGRAFİK OLARAK
DAMAR SEGMENTİNDE VAZOPRESSÖR AJANLARA YANITSIZLIK
KLİNİK UYGULAMADA;
PÜR ADRENERJİK AGONİST (FENİLEFRİN VB.) UYGULAMASINDA
DOZ-CEVAP EĞRİSİNDE DEĞİŞİKLİK
VASKÜLER YETERSİZ YANIT ÖZELLİKLE
VASKÜLER DÜZ KAS DOKUSUN AİT
FONSİYON BOZUKLUĞUDUR
VASKÜLER DÜZ KAS KONTRAKSİYONU
Ca2+ artar
VASKÜLER DÜZ KAS RÖLAKSASYONU
ASETİLKOLİNNİTRİK OKSİDANPHİSTAMİNSEROTONİN
Ca2+ azalır
ENDOTEL KAYNAKLI DÜZ KAS RÖLAKSASYONU
NİTRİK OKSİD
-NO-
BİYOLOJİK BİR MOLEKÜL
-SERBEST RADİKAL-
NO.
ENDOJEN MEDİYATÖR
DÜZ KAS GEVŞETİCİ
GÜÇLÜ VAZODİLATATÖR
GASTROİNTESTİNAL GEVŞETİCİ
SİTOTOKSİK MEDİATÖR
NÖRO
TRANSMİTTER
ANTİ
TROMBOJENİKBRONKODİLATATÖR
HÜCRE İÇİ SİNYALLEME AJANI
BİYOLOJİK ULAK
ATMOSFERİK
BİR GAZ
SUDA ERİYİRLİĞİ ÇOK YÜKSEK
YARI-ÖMRÜ6 SANİYE
NİTRİK OKSİD
-NO-
BİYOLOJİK BİR MOLEKÜL
-SERBEST RADİKAL-
NO.
ENDOJEN MEDİYATÖR
DÜZ KAS GEVŞETİCİ
GÜÇLÜ VAZODİLATATÖR
GASTROİNTESTİNAL GEVŞETİCİ
SİTOTOKSİK MEDİATÖR
NÖRO
TRANSMİTTER
ANTİ
TROMBOJENİKBRONKODİLATATÖR
HÜCRE İÇİ SİNYALLEME AJANI
BİYOLOJİK ULAK
ATMOSFERİK
BİR GAZ
SUDA ERİYİRLİĞİ ÇOK YÜKSEK
YARI-ÖMRÜ6 SANİYE
FAD
NİTRİK OKSİD
Nitrojen oksidler (NOx) sentez reaksiyonları
FMN- FAD -NADPH -BH4
NİTRİK OKSİD SENTETAZ
NİTRİK OKSİD SENTETAZ YERLEŞİMİ ÖZELLİĞİ
NÖRONAL NİTRİK OKSİD SENTETAZ
(NOS1-nNOS)
Nöronlar,kardiomiyozidler,gastrointestinal düz kas hücreleri,
keratinositler,makula densa, nötrofiller, iskelet kas hücreleri,
tubular epitel, vaskülar düz kas hücresi, hepatositler
Ca2+ bağımlıdır*
ENDOTELYAN NİTRİK OKSİD SENTETAZ
(NOS3-eNOS)
Endotel hücreleri, bronşial epitel hücresi, eozinofiller, epitelyal
hücreler ve insan nazal mukozası, fibroblastlar, gastrointestinal
mukoza, hepatositler, lenfositler, nötrofiller, iskelet kası hücreleri,
insan plasenta hücresinin sinsitiotrofoblastları, TipII alveoler
hücreler
Ca2+ bağımlıdır*
İNDÜKLENEBİLİR NİTRİK OKSİD SENTETAZ
(NOS2-i-NOS)
İndüklenebilir ortaya çıkış; Makrofajların indüklenebilir
ekspresyonları, havayolu düz kas hücreleri, alveoler makrofajlar,
kondrositler, endotel hücreleri, Kupffer hücreleri, akciğer
fibroblastları, mast hücreleri, nötrofiller, iskelet kası, tip II
epitelyal hücreler, vasküler düz kas hücreleri,
Ca2+ bağımlı
DEĞİLDİR
Yapısal ortaya çıkış; Havayolu epiteli, kolon mukozası, kortikal
tübüler nekroz, nöronlar, hepatositler, keratinositler
NİTRİK OKSİD
SENTETAZYAPISAL ÖZELLİKLERİ ÖZELLİĞİ
TEMEL NİTRİK
OKSİD SENTETAZ
(cNO)
NÖRONAL
NİTRİK OKSİD
SENTETAZ
(NOS1-nNOS)
-1990-
L-Argininden
sentezlenir
Fosforilasyon ile
aktive olur
Ca2+ -kadmolin
kompleksi
gerektirir
150000-kDa
Sitokrom P450
redüktaza
benzer
FAD, FMN
NADPH BH4
gerektir
Arginin inhibitörü
“L-NMMA”
inhibisyonuna
duyarlı
Santral ve periferik sinir
sistemi:
Nörotoksisite
İnme
Nörodejeneratif hastalıklar
ENDOTELYAN
NİTRİK OKSİD
SENTETAZ
(NOS3-eNOS)
-1994-
Kardiyovasküler patolojiler
Hipertansiyon
Ateroskleroz
Pulmoner Hipertansiyon
İNDÜKLENEBİLİR
NİTRİK OKSİD
SENTETAZ
(iNOS)
İNDÜKLENEBİLİR
NİTRİK OKSİD
SENTETAZ
(NOS2-i-NOS)
-1992-
L-Argininden
sentezlenir
Ca2+ bağımlı
DEĞİLDİR
Protein sentezi
gerektirir
125-130-kDaSitokin –yönetimli iNOS
Enfeksiyon, oto immun patoloji
ve doku yaralanması sonucu
sentezlenir
Sepsis veya kronik inflamasyon
sonucu yıkıcı etki
Restenoz için yapıcı etki
ÜÇ GENETİK KOD/ İKİ BİYOKİMYASAL TİP
Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S.
Nitric oxide release accounts for the biological activity of
endothelium-derived relaxing factor
Nature 1987 ;327(6122):524-526
EDRF labil bir humoral ajandır
EDRF bazı vazodilatatörlerin aktivitesini yönetmektedir
Nitrovasodilatatörler ise NO salınımı ile etki göstermektedirler
BU etki EDRF etkisine çok benzemektedir
EDRP=NO OLABİLİR Mİ?
Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S.
Nitric oxide release accounts for the biological activity of
endothelium-derived relaxing factor
Nature 1987 ;327(6122):524-526
Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S.
Nitric oxide release accounts for the biological activity of
endothelium-derived relaxing factor
Nature 1987 ;327(6122):524-526
NO =EDRP
•Arginin yüksek dozlarda insan arter- ven ve periferik
damarlarında vazodilatasyon yapar
•Arginine oluşan cevap sterospesifik değildir
•L-Argininin hipotansiyon etkisi periferik vazodilatasyon
etkisine bağlıdır
•L-Arginin etkisi L-Arginin /NO yolağının aşırı sunumu ile
açıklanabilir
Nitrovazodilatatörler etkilerini “NO”üzerinden göstermektedirlerNitrik oksid “Guanilat siklaz” enzimini aktive eder
Guanilat Siklaz; Guaninil Siklaz; solubl Guanil siklaz; sitosolik Guanil Siklaz, NO-duyarlı Guanilil Siklaz;GTP dan c-GMP oluşumunu katalizler
2007; 72:557-565.
NİTRİK OKSİD
NİTRİK OKSİD - YÖNETİMİNDE DAMAR DÜZ KAS RÖLAKSASYONU
Cauwels A. Nitric oxide in shock. Kidney Int 2007; 72:557-565
Fleming, I., Gray, G. A., Julou-Schaeffer, G., Parratt, J. R.,Schott, C. & Stoclet, J. C.
Impaired vascular reactivityi n the rat following endotoxin treatment can be endothelium
independent, yet involves the L-arginine pathway. Journal of Physiology (1990) 423, 18P.
Endotoksemi/ Septik Şok sırasında
“α1-Adrenerjik ajanlara yanıtsız vazodilasyon” vasküler düz kas hücresinde
doğrudan sentezlenen iNOS etkisi ile olabilir mi??
•Aort halkasıEndotel ileEndotel olmadan•Endotoksin uygulaması•Noradrenalin infüzyonu•Kontraksiyon yanıtı
Fleming I, Julou-Schaeffer G, Gray GA, Parratt JR, Stoclet JC. Evidence that an L-arginine/nitric
oxide dependent elevation of tissue cyclic GMP content is involved in depression of vascular
reactivity by endotoxin. JC.Br J Pharmacol. 1991 May; 103(1):1047-52
LPS tarafından indüklenen vasküler hiporeaktivite
L-Arginin yolağı ve vasküler dokuda sebep olduğu solubl guanilat siklaz
aktivasyonu ile oluşmaktadır
Aortik ringEndotel var/yok/Noradrenalin kasılma cevabıcGC salınımı
Fleming I, Julou-Schaeffer G, Gray GA, Parratt JR, Stoclet JC. Evidence that an L-arginine/nitric
oxide dependent elevation of tissue cyclic GMP content is involved in depression of vascular
reactivity by endotoxin. JC.Br J Pharmacol. 1991 May; 103(1):1047-52
LPS tarafından indüklenen vasküler hiporeaktivite L-Arginin yolağı ve vasküler
dokuda sebep olduğu solubl guanilat siklaz aktivasyonu ile oluşmaktadır
LPS NO-benzeri maddelerin rölaksas faktörlerinin yapımını da indükliyor olabilir!
Aortik ringEndotel var/yok/Noradrenalin kasılma cevabıcGC salınımı
Szabó C, Mitchell JA, Thiemermann C, Vane JR.
Nitric oxide-mediated hyporeactivity to noradrenaline precedes the induction of
nitric oxide synthase in endotoxin shock.Br J Pharmacol. 1993 Mar;108(3):786-92
Sepsis modelinde ;
• Ani hipotansiyon ve vasküler hiporeaktivite NO etkisiyle oluşmaktadır
•Erken dönemde vasküler hiporeaktivite “eNOS” etkisiyle oluşmaktadır
•Geç ve dekompanse vasküler cevapsızlıktan “ iNOS” sorumludur
(≥30dakika)
•Gecikmiş vasküler cevapsızlık “eNOS+iNOS “ ortak etkisidir
(~180 dakika)
SEPTİK ŞOKDAVasküler düz kas hücresinde iNOS mRNA ekspresyonu ile başlar
Vasküler düz kas hücresinde LPS, sitokin mediyatörler (IFβ-7) mRNA üzerindeniNOS protein sentezini artırırLAR
Glikokortikoidler NO sentezini inhibe eder
Sirsjo A, Soderkvist P, Sundqvist T, Carlsson M, Ost M, Gidlof A
Different induction mechanisms of mRNA for inducible nitric oxide synthase in rat smooth
muscle cells in culture and in aortic stripsFEBSLett. 1994;338:191–196.
LPS modelinde noradrenaline vazokonstrüksiyon cevabı LPS modelinde mezenterik asetilkoline vazodilatasyon cevabı
Boyle WA, 3rd, Parvathaneni LS, Bourlier V, Sauter C, LaubachVE, Cobb JP
iNOS gene expression modulates microvascular responsiveness in endotoxin-challenged mice
Circ Res 2000; 87:E18-24.
Boyle WA, 3rd, Parvathaneni LS, Bourlier V, Sauter C, LaubachVE, Cobb JP
iNOS gene expression modulates microvascular responsiveness in endotoxin-challenged mice
Circ Res 2000; 87:E18-24.
Septik şokta
•Endotoksin uygulanmış farelerde inos gen ekpresyonu mikrovasküler yanıtı yönetir
•Mezenterik mikrosirkülasyon iNOS ekspresyonu katakolaminlere cevapsız vasküler
hiporeaktivitenin direkt veya indirekt olarak esas nedenidir
•iNOS /NO sentezinin endotel kaynaklı vazorölaksasyon etkisi minimaldir
•eNOS ortaya çıkan dirençli vasküler hiporeaktiveteden minimal sorumludur
IL-1β –bağımlı sinyal yolağında major rol oynayan
Ras super ailesinde GTP-bağlayan Rho
proteinlerinin inhibisyonu önemli derecede
uyarılmış NO ve iNOS yapımına sebep olmaktadır
Bu sonuç proinflamatuar sitokinlerin vasküler iNOs
ve NO sentezin üzerine indükleyici etsini
göstermektedir
Muniyappa R, Xu R, Ram JL, Sowers JR
Inhibition of Rho proteinstimulates iNOS expression in rat vascular smooth muscle cells
Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 278: H1762-1768.
L-ARGİNİN ANALOGLARI
MONOMETİL-L-ARGİNİN L-NMMA
NİTRO-L-ARGİNİN L-NA
NİTRO-L-ARGİNİN METİLESTERİ L-NAME
L-ARGİNİN ANALOGU OLMAYANLAR
İMİNOETİL-L-ORNİTİN L-NIO
7-NİTROİNDAZOL7-NISelektif “nNOS”
N-(1-İMİNOETİL) LİZİN
1400WN-N-(3-(aminomethyl)benzyl)acetamidine
Selektif “iNOS”
MERKAPTOETİLGUANİDİN
AMİNOGUANİDİN Selektif “iNOS”
L-KANAVANİN Selektif “iNOS”
S-METİL İZOTİYOÜRE –SÜLFAT SMT
546C88(NG methyl-L-arginine hydrochloride)
NİTRİK OKSİD SENTETAZ İNHİBİTÖRLERİ
Walker TA, Curtis SE, King-VanVlack CE, Chapler CK, Vallet B,Cain SM. Effects of nitric oxide synthase inhibition on regionalhemodynamics and oxygen transport in endotoxic dogsShock 1995; 4:415-40.
NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) sistemil vasküler direnci iki katına yükselterek ortalama arter basıncı iyileştirirken splanik ve hepatik kan akımları bozulur
Cobb JP, Natanson C, Quezado ZM, et al. Differential hemodynamiceffects of L-NMMA in endotoxemic and normal dogs Am J Physiol1995; 268:H1634-1642.
NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) Pulmoner vasküler direnç artar Sağ ventrikül ön yükü artar Kardiyak debi düşerMiyokard kasında hasar oluşur
Cohen RI, Shapir Y, Chen L, Scharf SM. Right ventricular overloadcauses the decrease in cardiac output after nitric oxide synthesisinhibition in endotoxemia. Crit Care Med 1998; 26:738-747.
Herbertson MJ, Werner HA, Walley KR. Nitric oxide synthaseinhibition partially prevents decreased LV contractility during endotoxemia. Am J Physiol 1996; 270:H1979-1984.
Offner Patrick, Robertson Frank, Pruitt Basil Effects of Nitric Oxide Synthase Inhibition on Regional Blood Flow in a Porcine Model ofEndotoxic Shock. Journal of Trauma-Injury Infection & Critical Care.1995: 39(2):338-343
NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) Ortalama arter basıncı artarken kardiyak indeks azalırSerebral ve Renal kan akımları azalırİntestinal/Splanik kan akımı iyileşir
VINCENT JL, ZHANG H, SZABO C, PREISER JC. EFFECTS OF NITRIC OXIDE IN SEPTIC SHOCK. AM J RESPIR CRIT CARE MED 2000; 161:1781-1785.
NG-nitro-l-arginine methyl ester (l-name) hemodinamik parametreleri iyileştirmesine rağmen sağ kalım üzerine iyileştirici etkisi olmamaktadır
Crit Care Med 2000 Vol. 28, No. 9
Endotoksemide dolaşım sistemi üzerine etkileri:Non selektif:“N-nitro-L-Arginin Metil Ester (L-NAME)” Selektif :S-Metilizotiyoüre (SMT)Pür α1-agonist: Fenil efrin
Endotoksemi modelinde ;
• Septik olgularda ortalama arter basıncının yükselmesi organlar üzerinde bir avantaj
yaratmamaktadır
•SMT ortalama pulmoner arter basıncı ve sağ kalp üzerine daha az yan etkiye sahiptir
• SMT sol kalp üzerinde iyileştirici etkiye sahip gözükmektedir
•SMT vazopressör olarak pür α1-adrenerjik ajana üstünlük göstermemektedir
•SMT ve L-NAME pür α1-adrenerjik ajana göre daha fazla kardiyak yan etkilere sahiptir
•Normal fizyolojide ortalama arter basıncının yükselmesi ciddi yan etkilere sebep olabilir
NORMAL VE ENDOTOKSİK DOMUZLARDA SELEKTİF VE SELEKTİF OLMAYAN NİTRİK OKSİD SENTETAZ İNHİBİSYONU VE
FENİLEFRİNİN KARŞILAŞTIRILMASI
Lopez A, Lorente JA, Steingrub J, et al. Multiple-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic. Crit Care Med 2004; 32:21-30.
Lopez A, Lorente JA, Steingrub J, et al. Multiple-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic. Crit Care Med 2004; 32:21-30.
Uygulanan ilaca bağlı olarak ortaya çıkan yan etkiler
Lopez A, Lorente JA, Steingrub J, et al. Multiple-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic. Crit Care Med 2004; 32:21-30.
Lopez A, Lorente JA, Steingrub J, et al. Multiple-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic. Crit Care Med 2004; 32:21-30.
SEPTİK ŞOK HASTALARINDA
SELEKTİF OLMAYAN NİTRİK OKSİD SENTETAZ
İNHİBİTÖRÜ 546C88 MORTALİTEYİ YÜKSELTİR!
Levy B, Valtier M, de Chillou C,Bollaert PE, Cane D, Mallie JP (1999)Beneficial effects of L-canavanine, aselective inhibitor of inducible nitric oxide synthase, on lactate metabolism and muscle high energy phosphatesduring endotoxic shock in rats. Shock 11:98–103
L-NMMA and L-kanavanin endotoksin indüklü arteriyelhipotansiyonu geri çevirlerL-NMMA femoral arter okjijen sunumunu azaltarak laktatdüzeyini artırırL-kanavanin aksine lakatt seviyesini düzeltir
Zhonghua Er Ke Za Zhi.2003 Apr;41(4):282-5.[Effect of dexamethasone, aminoguanidin, amrinone on oxygen utilization in endotoxin shock rabbits].
Deksametason, aminoguanidin ve amrinon endotoksiktanşanlarda oksijen tüketimini iyileştirir
Rosengarten B, Wolff S, Klatt S, Schermuly RT.Effects of inducible nitric oxide synthase inhibition ornorepinephrine on the neurovascular coupling in an endotoxic rat shock model.Crit Care. 2009;13(4):R139.
Norepinefrin ve 1400W sepsiste nörovasküler “coupling” de etkin değildirlerSeptik şokta mikrosirkülasyonun düzenlenmesi için farklı yaklaşımlar gerekir
Motawi TK Darwish HA, Abd El Tawab AM.The relative efficacy of aminoguanidine andpentoxifylline in modulating endotoxin-induced cardiacstress.Cell Biochem Funct. 2011 Dec;29(8):694-702.
Aminoguanidinin kardiyak koruyucu etkisi pentoksifilineüstünlük göstermektedir. Bu etki muhtemelen sepsistenitrik oksid ve TNF-α arasındaki oksidatif stres ve enerji üretimi ile ilgilidir
FİZYOLOJİK KOŞULLARDA NİTRİK OKSİD YAPIMININ BLOKE BLOKE EDİLMESİ
BİRÇOK YAN ETKİYİ BİRLİKTE GETİRİR
MİKROSİRKÜLASYON AKIMININ DEĞİŞMESİ
NO-BAĞIMLI BAKTERİSİDAL AKTİVİTENİN BOZULMASI
KAN KOAGÜLASYONUN MODÜLASYONUNDA AZALMA
OKSİJEN RADİKALLERİNİN AKTİVİTELERİNİN NÖTRALİZE EDİLMESİNDE AZALMA
MİTOKONDRİAL RESPİRASYONUN ARTIŞI İLE DOKUDA OKSİJEN İHTİYAÇ/SUNUM DENGESİNİN
BOZULMASI
SEPTİK ŞOKDA TEMEL PROBLEM AŞIRI NO ÜRETİMİDİR
“NOS” İNHİBİTÖRLERİ İLE NO ÜRETİMİNİN BLOKE EDİLMESİ TEMEL BİR TEDAVİ OLMADIĞI GİBİ
MORTALİTEYİ DAHA DA ARTTIRABİLİR
ESAS İKİLEM
KONTROL EDİLEMEYEN YAN ETKİLERİNE RAĞMEN SEPTİK ŞOKDA
NİTRİK OKSİD GEREKSİNİMİNİN KAÇINILMAZ OLDUĞUDUR!
ORGAN HASARI VE ÇOKLU ORGAN YETMEZLİĞİNİ ÖNLEMEK İÇİN PERİFERİK
MİKROVASKÜLER PERFÜZYONU VE MİTOKONDRİAL RESPİRASYONU İYİLEŞTİRMEK
BAŞKA BİR BAKIŞ AÇISI OLABİLİR Mİ?
NİTRİK OKSİD METABOLİTLERİ –NİTRİT- BU AMAÇLA KULLANILABİLİR Mİ?
Vasküler düz kas NO nitrat ve nitrite okside olurNitrat (NO3-: Oksijene kanda)Nitrit (NO2-)dokuda
Diyet kaynakları :Nitratın sindirimi ile nitrat ve nitrit düzeyi artar
Nitrit bioaktif NO den yeniden kazanılır
Oksi hemoglobin ile Demir üzerinden methoglobin olarak dokuya taşınır
Hipoksik koşullardaNitrik deoksi hemoglobinle reaksiyona girer veNO oluşurHipoksik dokuda no ya ksantin oksidaz ile ileNO’ya ya indirgenir veya mitokondrialsitokromazlar (mtC )ile indirgenir
Nitrogliserin gibi ilaçlarıbioaktivitesi ile intrasellüler nitritoluşurmitokondrialaldehit dehidrogenaznitratı nitrite indirger nitrittenoya indirgenir
NİTRİT ETKİSİ VE SEPTİK ŞOK
NİTRİT ETKİSİ VE SEPTİK ŞOK
Cauwels A, Buys ES, Thoonen R, Geary L, Delanghe J, Shiva S,Brouckaert P. Nitrite protects against morbidity and mortality associated with TNF- or LPS-induced shock in a soluble guanylate cyclase- dependent manner. J Exp Med 2009; 206:2915-2924.
Cauwels A, Buys ES, Thoonen R, Geary L, Delanghe J, Shiva S,Brouckaert P. Nitrite protects against morbidity and mortality associated with TNF- or LPS-induced shock in a soluble guanylate cyclase- dependent manner. J Exp Med 2009; 206:2915-2924.
NİTRİT
TNF VEYA LPS İLE İNDÜKLENMİŞ ŞOKA EŞLİK EDEN MORBİDİTE VE
MORTALİTEYE KARŞI SOLUBL GUANİLAT-SİKLAZ BAĞIMLI
DÜZEN ÜZERİNDEN KORUYUCU OLMAKTADIR
Cauwels A, Buys ES, Thoonen R, Geary L, Delanghe J, Shiva S,Brouckaert P. Nitrite protects against morbidity and mortality associated with TNF- or LPS-induced shock in a soluble guanylate cyclase- dependent manner. J Exp Med 2009; 206:2915-2924.
SEPTİK ŞOK DA ÖLÜMVAZOPRESSÖRLERE YANITSIZ VASKÜLER CEVAPSIZLIK VE
HİPOTANSİYON İLE GELİŞİR
VASKÜLER AZALMIŞ YANITIN EN ÖNEMLİ NEDENİ SEPSİSİN HİSTOPATOLOJİDİR
ÖNEMLİ BİR HUMORAL MEDİYATÖR OLAN NİTRİK OKSİD SEPSİSTE VASKÜLER PATOLOJİNİN BİRİNCİL SORUMLUSU DURUMUNDADIR
ENFEKSİYONUN KENDİSİ VE OLUŞAN İNFLAMASYON YANITVASKÜLER DÜZ KAS HÜCRESİNDE
iNOS SENTEZİ İLE ARGİNİN/NO YOLAĞINI İNDÜKLER
NOS İNHİBİTÖRLERİNİN TEDAVİ EDİCİ ETKİLERİ SAPTANMAMIŞTIRVASKÜLER YANITSIZLIĞIN ORTADAN KALKMASI YAŞAMSAL ANLAM
TAŞIMAMAKTADIR
NİTRİT TEDAVİSİ NİTRİK OKSİDİN ETKİSİNİ MİKROSİRKÜLATUAR DÜZEYDE REGÜLE EDEREK UMUT VEREN BİR TEDAVİ YAKLAŞIMI OLMA YOLUNDADIR