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Aspectos clínicos de los defectos de la oxidación mitocondrial de los

ácidos grasos

Dra. M.T. García Silva

Unidad de Enfermedades Mitocondriales-

Enfermedades Metabólicas Hereditarias.

Hospital 12 0ctubre. Madrid

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Oxidación mitocondrial de los ácidos grasos

Los AG son un importante sustrato de energía, sobre todo en músculo esquelético y cardíaco

Mediante la β oxidación mt de los AG, se produce Acetil CoA, FADH2 y NADH2, que conducen a la generación de ATP y cuerpos cetónicos.

Durante el ayuno prolongado o el ejercicio se produce un aumento en la producción de cuerpos cetónicosen el hígado

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CICLO β-OXIDACIÓN

Membrana Plasmática

Membrana MitocondrialExterna

Membrana MitocondrialInterna

CICLO CARNITINA

Ácidos GrasosCadena Media

Carnitina

OCTN2

Carnitina

CACTCPT-II

Acil-CoA

Acilcarnitina

Ácidos GrasosCadena Larga

Acilcarnitina

AS

Acil-CoA

CPT-I

Acetil-CoACetogénesis

Ciclo de Krebs

VLCADMCADSCADETF/ETFDHLCHADMTPSCHAD

UreagénesisUreagénesisGluconeogénesis

Cadena respiratoria

Defectos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos

Enzima Gen INCIDENCIA

Transportador de carnitina (OCTN2) SLC22A5 1:62.095*

Carnitina palmitoil transferasa tipo I (CPT I) (forma hepática)

CPT1A 1:186.285*

Carnitina acilcarnitina translocasa (CACT) SLC25A20

Carnitina palmitoil transferasa tipo II (CPT II) CPT2 1:186.285*

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Incidencia aproximada : 1/7165(cribado 186.185 RN (Dr H Rocha*, Oporto, (VII Congreso Nacional de Errores congenitos del metabolismo, Sevilla 2007))

Defectos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos

Enzima Gen INCIDENCIA

Acil CoA deshidrogenasa de cadena larga (VLCAD) ACADVL 1/93.143*

3-HidroxiacilCoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD)

Proteína trifuncional (TFP)subunidad α LCHADsubunidad ß LCKAT

HADHA

HADHAHADHB

1/340001:186.285*

AcilCoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) ACADM 1/6500-120001:10.958*

AcilCoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD) ACADS 1/51000

3-hidroxiacilCoA deshidrogenasa de cadena corta (SCHAD)

HADHSC

Flavoproteína transportadora de electrones (ETF)subunidad α (ETF α)subunidad ß (ETF ß )

ETFAETFB

1:186.285*

Flavoproteína transportadora de electrones-ubiquinona oxido reductasa (ETF-QO)

ETFDH

2,4 dienoil CoA reductasa DECR1

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Insulina GlucagónCatecolaminas

4 16 32horas 24 días

Exógena

GlucógenoNeoglucogénesis, hepática, renal

Tejidosconsumidores

Todos salvo Hígado, Músculo Tejido Adiposo

Glucosa

Todos

Nutriente cerebral

Cerebro células sanguíneasMédula renal

Glucosa GlucosaC Cetónicos

C CetónicosGlucosa

GHGlucagónCatecolaminasCortisol

Origen de laglucosa

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cuerposcetónicos

ácido láctico

a. grasos cadena larga, muy larga

ciclo deKrebs

piruvato

glucosa

piruvato

acetil CoA

mitocondria

citoplasma

ayunoa. ácidos

a. ácidoscarnitina

β oxidaciónCiclo carnitina

glucógeno

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a. grasos cadena media, corta

Homeostasis de la glucosa

Defectos oxidación de los ácidos grasos FISIOPATOGENIA

Inhibición Ciclo de la Urea NH4+

Acúmulo de Acil CoAY AG dicarboxílicosacilcarnitinas :

Esteatosis

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Inhibición Ciclo de la Urea

Defecto de Acetil CoA

NH4+

InhibiciónNeoglucogénesis


Esteatosis

C Krebs-- >def ATP

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NH4+


Consumo nutrientes(Depleción Glucógeno)Proteolisis (neoglucogenesis)

Hipoglucemia


Esteatosis

C Krebs-- >def ATP

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NH4+



Hipoglucemia

Déficit ATPDisfunción mitocondrial


Esteatosis

C Krebs-- >def ATP

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i hepáticaFallo multiorgánicoComa



NH4+



Hipoglucemia

Déficit ATPDisfunción mitocondrial


Esteatosis

C Krebs-- >def ATP

HIPOCETONEMIADefecto nutrientecerebral

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AyunoStressDieta hipocalóricaInfecciones intercurrentesOtros: infusiones de lípidos, fármacos que interfieren en el metabolismo de los AG

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Defectos oxidación de los ácidos grasos Factores precipitantes

Defetos de la oxidación los ácidos grasosHepato-cardio-muscular

homeostasis de la glucosaMiopatía/Rabdomiolisis +/-, S. Reye-like. I hepáticaMiocardiopatía/arritmias

Glucosa baja +++/nlCetosis 0/+Acidosis +/-Láctico +NH3 nl / +CPK/mioglobinuriaCAO, carnitina,acilcarnitinas, NEFA*

Fallo HepatorrenalFallo multiorgánicoI. cardiacaComa/ edema cerebralMuerte súbita

Reversible IrreversibleSecuelas

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Defectos oxidación de los ácidos grasos Síntomas clínicos 1

HEPÁTICOS/HOMEOSTASIS GLUCOSAHipertransaminasemiaS REYEHipoglucemiaFallo hepático agudo

MUSCULARESMiopatíaRabdomiolisis----- Fallo renal

CARDIACOSMiocardiopatíaArrítmias cardiacas, bloqueos cardiacos

MUERTE SÚBITA/episodios amenazadores para la vida

Encefalopatía (2aria, descompensaciones)Shock cardiogénico, fallo multiorgánico (2aria, descompensaciones)

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Defectos oxidación de los ácidos grasos Síntomas clínicos 2

Hiperinsulinismo (SCHAD)Polineuropatía, retinitis pigmentaria (LCHAD,TP)Hipoparatiroidismo (TP)Síndrome HELLP (hemólisis, elevación enzimas hepáticos y

trombopenia) o AFLP (hígado graso agudo del embarazo) (feto homocigoto :TP, LCHAD otros) o madre afecta de un ECM AG.

Acidosis tubular renal (CPT1)Dismorfia, displasia (MAD)Retraso mental, encefalopatía (MAD)Asintomáticos

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SospechaClínica de

Def. ß-oxidaciónmitocondrial

Orina Plasma /sangre impregnada en papel

Acidos orgánicos y acilglicinas Carnitina, acilcarnitinas, perfil de ácidos grasos libres

CPT II/CACT

ACC: C16, C16:1, C18, C18:1AG: NC:↓AGL: NAO: ±dicarboxilicos

CPT I

ACC: NAG: N C: ↑AGL: N AO: N

ACC: N AG:NC:↓↓↓AGL: N AO: N

Deficiencia transporte de

carnitina

CIC

LO β

-OXI

DA

CIÓ

N

Membrana Plasmática

Membrana MitocondrialExterna

Membrana MitocondrialInterna

CIC

LO C

AR

NIT

INA

Ácidos GrasosCadena Media

Carnitina

OCTN2

Carnitina

CACTCPT-II

Acil-CoA

Acilcarnitina

Acilcarnitina

Ácidos GrasosCadena Larga

AS

Acil-CoA

CPT-I

Acetil-CoA

Cetogénesis Ciclo de Krebs

VLCADMCADSCADETF/ETFDHLCHADMTPSCHAD

Ureagénesis

Gluconeogénesis

SospechaClínica de




LCHAD/MTP

ACC:3-OH acilcarnitinasAG: NC:↓AGL: C14:1n-9, 3-OH-ácidosAO: ± 3-OH-dicarboxilicos

VLCAD

ACC: C14:1, C14, C16, C12AG: NC:↓AGL : C14:1n-9AO: ±dicarboxílicos

CPT II/CACT

ACC: C16, C16:1, C18, C18:1AG: NC:↓AGL: NAO: ±dicarboxilicos

CPT I

ACC: NAG: N C: ↑AGL: N AO: N

ACC: N AG:NC:↓↓↓AGL: N AO: N

Deficiencia transporte de

carnitina

SospechaClínica de




MADD

ACC: C4 -C16AG: HG, SG, IVG,2-MBG,BGC: ↓AGL: C14:1n-9, C10:1n-6AO: ± dicarboxílicos

MCAD

ACC: C8,C10,C6AG: HG, SGC:↓AG: C10:1n-6AO: ±dicarboxílicos

SCAD

ACC: C4AG: ±C: ±AGL: N AO: etilmalónico

SCHAD

ACC: C4-OHAG: N C: ±AGL: N AO: 3-hidroxiglutáricoHPERINSULINISMO

MCAD: Síntomas clínicosEi < 18 meses de vida. En RN: 7% de los casos (M/F =1/1).

S REYE-likeEpisodios de coma , letargia, hipotoníaMuerte súbita/episodios amenazadores para la vidaVómitos cíclicos

Hipoglucemia no cetósicaConvulsionesHepatomegaliaHígado graso en embarazada homocigotaCPKemia (1 caso)Asintomáticos (10%)

NO suele cursar con miopatía o miocardiopatía (excepto def 2rio carnitina)

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MCAD

Mortalidad en el 1er episodio 25-60%

ENCEFALOPATÍA secundaria en 37% de los supervivientes.

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MCAD: exámenes de laboratorio

Hipoglucemia hipocetótica, NEFA/cc elevadoHipertransaminasemia, hiperamoniemiaDeficiencia de carnitina en plasma y tejidosPlasma , sangre seca : acilcarnitinas CM, CE/CL elevada, cis-

decenoico, octanoico, decanoico. Orina: Aciduria dicarboxílica, AGCM, y acilglicinas CM,

fenilpropionilglicina, Fibros: oxidación octanoato.Cromosoma 1p31, 90-95% casos 985A>G, K304E, (329 cambio lisina

> glutámico) afecta la estabilidad proteína. Estado portador 1/50-1/101. (>frec caucásicos, UK, y norte de Europa)

Otras 799 G >A, 157 C>T, 447 G>T, 730 T>C, 1124 T>C, otras

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Historia Clínica : MCAD

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• Lactante: episodio amenazador para la vida, reanimación respiratoria en domicilio, padres …..estudio metabólico +

• En primeros dos años de vida: – Episodios de descompensaciones: con procesos virales

intercurrentes . SIN HIPOGLUCEMIA NI AFECTACION HEPÁTICA. Colapso circulatorio . Obnubilación.

• Evolución 8 años : bien, habiéndose tomado medidas preventivas

• Padres consanguíneos, hermana menor afecta. Otros familiares heterocigotos, síntomas clínicos en primer año de vida ??

Laboratorio especializadoLaboratorio especializado

Plasma, sangre seca: Acilcarnitinas, Carnitina total, libre y esterificada, NEFAOrina: Ácidos orgánicos, acilglicinas, carnitinasFibroblastos: Actividad enzimática. Estudio oxidación AG

DNA: mutaciones

Defectos oxidación de los ácidos grasos: Diagnóstico

• Hipoglucemia hipocetósica de ayuno• Elevación de la relación NEFA/ cuerpos cetónicos > 3 en ayunas• Hipertransaminasemia/ i hepática• Hiper CPKemia que aumenta tras ejercicio• Hiperamonemia• Signos de disfunción mitocondrial, hiperuricemia

SSííntomas compatiblesntomas compatiblesAntecedentes familiares Cuadros de repetición hepato-cardio-muscularesEpisodios amenazadores para la vida

Laboratorio de hospital Laboratorio de hospital

AsintomAsintomááticosticosScrenningScrenning

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Cada paciente (familia) debe de tener instrucciones precisas y claras (verbales, escritas) :

1. Situaciones de posible descompensación2. Medidas de emergencia3. Reanimación cardiopulmonar básica4. Llevar siempre una copia de los informes clínicos

Tratamiento básico de los defectos de oxidación de los ácidos grasos

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Tratamiento básico

Evitar factores precipitantes de descompensación

1. Ayuno > 4-6 horas dependiendo de la edad

2. Ejercicio (limitar en intensidad y tiempo)

3. Situaciones de stress: frío...

4. Medicaciones o sueros iv que contengan grasas

5. Medicaciones : Acido acetil salicílico, acetoaminofen,

Valproico, a piválico, glucagón, ¿adrenalina ?

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ECM: Nutrición Generalidades

anabolismo catabolismo

promover limitar

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Hidratos de carbono Proteínas

Grasas

Calorías

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Balance nutricional minuto a minutoVariaciones individuales en relación con necesidades/gastos

Tratamiento nutricional :AG de cadena larga

Dieta NORMOCALORICA baja en Lípidos 20-25%

LCT 9% MCT 10-15% .

** triheptanoin : C7 (no comercializado)

HDC 60-65% HdC de absorción lenta y semilenta.

Proteínas 15% Productos dietéticos especiales:

Linoleico, Linolénico, DHA

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1. Carnitina : en déficit de carnitina (OCTN2), en otros defectos a dosis bajas o no necesaria

2. Riboflavina: en MAD, def deshidrogenasas3. Suplementos vitaminas liposobles (controlados)4. Productos deficientes: PUFAS, DHA5. Otros: triheptanoin, 3 OH butirato, propionilCoA

(anaplerótico) (no comercializados), creatina, fibratos ?

Tratamiento de los defectos de oxidación de los ácidos grasos : Medicación

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Def. oxidación de ácidos grasosTratamientos de emergencia (1)

***El retraso en el tratamiento– secuelas irreversibles/muerteSoporte básico

tto insuficiencia hepática, EVITAR i renal, arritmias, tr. hidroelectrolíticos, edema cerebral

Suprimir posibles tóxicosexógenos: lípidos de cadena larga, fármacos hepatotóxicosendógenos: frenar lipolisisdepuración exógena: si fallo renal/hepático.

Promover Anabolismo: NUTRICION

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1. Suero iv INICIAL (1ª fase)1. Glucosado iv 10-12 % + electrolitos: Aportes de Glucosa

de 8-10 mg/kg/min, pudiendo requerir mayores cantidades2. Bicarbonato IV : alcalinizar para prevenir nefropatía

2. Vitamina K3. Furosemida si balances + 4. Insulina 0,05-0,1 U /kg/hora (si glucemia > 150mg/dl)5. Riboflavina6. carnitina?7. otros8. No suprimir alimentación: dieta sin/hipograsa según

tolerancia

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Def. oxidación de ácidos grasos Tratamientos de emergencia (2)

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Historia Clínica : VLCFA

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• Neonatal: Parada cardio-respiratoria

• 2 primeros años: Episodios de vómitos, hipoglucemias, S Reye-like + infecciones graves (descompensaciones)- estudios metabólicos iniciales

• 6 años Traslado a UVI para transplante hepático/renal : I Hepática + i renal prerrenal + alteraciones cardiacas. Fallo multiorgánico---DG VLCFA

• 7 años—>18 años: Episodios de rabdomiolisis (CPK hasta 60000 UI): desencadenados por ejercicio suave-moderado, o procesos catarrales, también con las emociones

Cribado de la oxidación mt AG: consideraciones

MCAD:

El diagnóstico precoz cambia el curso de la enfermedad, evitando secuelas irreversibles, incluso la muerte

Dependiendo del tiempo de demora de resultados: no cubriría los primeros días de vida

Cribado a embarazadas con hígado graso agudo?Si antecedentes sugestivos de hijos con defecto en

OAG?. Tomar medidas hasta recibir resultados

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otros defectos OAGAmpliar cribado

Recién nacidosEmbarazadas con HELLP o AFLP?

…..fatty acid transport and oxidations disorders were more common than phenylketonuria accounting for 28% of the cases detected by newborn screening and 39% of the cases identified on high risk screening. These conditions were related to considerable morbidity and mortality. Considerations for their inclusion in expanded newborn screening programmes might be warranted.

(Hoffmann GF et al. Frequencies of inherited organic acidurias and disorders of mitochondrial fatty acid transport and oxidation in Germany Eur J Pediatr. 2004 Feb;163(2):76-80. 2004)

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Cribado de la oxidación mt AG: consideraciones

Cribado de la oxidación mt AG

Es muy importante informar

adecuadamente a las familias, realizar

un consejo genético, y asesorar en

cuanto a las complicaciones relacionadas

con ulteriores embarazos

Alteraciones analíticas 1as o 2rias

Identificación de condiciones tratables

Necesidad de adaptar las unidades

clínico-bioquímicas a las necesidades

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