Sistemi di difesa dai microorganismi dei vertebrati

-1 Barriere meccaniche e chimiche

-2 Immunità innata (naturale o aspecifica)

-3 Immunità specifica (acquisita o adattativa)

1 barriere meccanico-chimiche

- La cute, le mucose e alcune molecole dalle cellule che le costituiscono

- I prodotti di secrezione delle ghiandole dei tessuti di rivestimento

- I microorganismi della flora saprofitica e alcune molecole da questi prodotte

Tabella 5.1: Meccanismi di difesa antimicrobica presenti nelle barriere meccanico-chimiche

Costituenti attivi Meccanismo d'azione

Cute integra La cheratina presente nello strato corneo

Sudore e altre secrezione pH acido

Lacrime, saliva Allontanamento meccanico, azione litica (lisozima)

Muco Inglobamento dei microorganismi e mascheramento dei recettori

Ciglia Espulsione del muco e dei microorganismi

Flora batterica saprofitica Competizione per sostanze nutritive e secrezione di sostanze antimicrobiche

Peptidi antibiotici (defensine) Uccisione dei microorganismi

IgA secretorie Riconoscimento di antigeni microbici e Linfociti T avvio dei meccanismi di eliminazione

Immunità adattativa

2 Immunità innata e infiammazione

- Presente fin dalla nascita

- Attiva verso tutti i microorganismi (o quasi)

- Attiva indipendentemente dai precedenti contatti con patogeni

- Non si rafforza in seguito ad ulteriori contatti con lo stesso agente patogeno

Fattori cellulari: cellule polimorfonucleate, cellule NK, monociti/macrofagi, cellule dendritiche

Fattori umorali: proteine plasmatiche (sistema del complemento e altre), peptidi antimicrobici

Le cellule dell'immunità innata

I granuli contengonoTNF e perforine

• Leucociti polimorfonucleati, neutrofili (la maggior parte), basofili ed eosinofili

•Monociti/macrofagi (dal sangue e residenti nei tessuti)

•Cellule Natural Killer (dal sangue)

Cellule dendritiche (dal sangue e residenti nei tessuti)

Le principali cellule del sistema

immunitario

Maturano in macrofagi e cellule dendritiche

Linfociti T citotossici, T helper+ Linfociti Natural Killer

e MASTOCITI

Recettori cellulari dell'immunità innata

- Recettori rilasciati dalle cellule

- Recettori presenti sulla superficie della cellula: Toll Like Receptor, integrine, lectine

- Recettori citosolici: NOD

Fagocitosi

Produzione di citochine Presentazione dell'antigene ai linfociti T e innesco dell'immunità

acquisita o secondaria Secrezione di fattori litici (TNF, perforine)

Azioni innescate

Neutrofili

Macrofagi e cellule dendritiche

Cellule Natural Killer

Diversi recettori presenti sulle cellule del sistema immunitario permettono di distinguere tra cellule apoptotichebatteri gram-positivibatteri gram-negativilieviti

Alcuni recettori sulla superficie di macrofagi, cellule dendritiche e neutrofili innescano la fagocitosi della particella riconosciuta

Una classe di recettori presenti sulla superficie delle cellule dendriciche e nei fagolisosomi: i recettori Toll like

Una classe di recettori intracellulari: i recettori NOD e i recettori NALP

La fagocitosiLa capacità posseduta da diverse cellule di ingerire, digerire e neutralizzare materiali estranei e cellule danneggiate. Essa è svolta da:

Fagociti professionali: leucociti polimorfonucleati, monociti, macrofagi e cellule dendritiche

Fagociti facoltativi: fibloblasti, mastociti, endoteliociti e altre cellule.

Questo fenomeno è favorito dallaOpsonizzazione: adesione di molecole endogene sulla superficie del materiale da fagocitare, ossia di un frammento peptidico C3B derivato dall'attivazione del complemento, delle collectine, CD14, pentrassine, anticorpi

La fagocitosi

I fattori umorali

CITOCHINE: Proteine di piccole dimensioni, prodotte dalle cellule del sistema immunitario (macrofagi, linfociti) e non (cellule muscolari lisce, endoteliali..), ad azione autocrina, paracrina ed edocrina, che trasmettono messaggi in grado di attivare funzioni specializzate come la riproduzione e la differenziazione cellulare.Maggiori famiglie: le interleuchine (IL-1, IL-2, IL-10) gli interferoni (IFN-, IFN-, IFN-)Si distinguono dagli ormoni che invece sono prodotti da ghiandole multicellulari (esempio gli ormoni tiroidei, l’insulina)

CHEMOCHINE: citochine che inducono attività chemiotattica (attrazione per via chimica dei monociti, polimorfonucleati, neutrofili, cellule NK e linfociti)

AGENTI CHEMIOTATTICI: sostanze derivate dai patogeni o dai tessuti infetti aventi attività chemiotattica.

RECETTORI SOLUBILI: proteine del sistema del complementocollettinepentrassine

Le citochine sono molecole regolatrici molto potenti, che inducono i loro effetti caratteristici a concentrazioni nanomolari o picomolari,

presentano il fenomeno della pleiotropia, cioè possono avere effetto su vari tipi cellulari. Inoltre, l’effetto che una citochina ha su una cellula può essere uguale o diverso da quello che ha su un tipo cellulare diverso.

possono essere usate come farmaci biotecnologici

Le citochine come farmaci biotecnologici

La somministrazione di certe citochine può aumentare la risposta immunitaria contro un gran numero di agenti infettivi e di cellule tumorali.

Farmaci contro agenti patogeni: alcuni patogeni sembrano sviluppare con successo un’infezione, producendo specifiche proteine che si oppongono alla risposta immunitaria normale. Esempio :alcune tossine AB. Inibiscono la produzione di citochine o il loro effetto.

Allo stesso tempo, però, è possibile che molte altre patologie siano causate o esasperate dalla sovrapproduzione di certe citochine nel corpo. In questi casi, allora, inibendo l’attività di alcune citochine può darsi che si ottengano terapie efficaci contro tali malattie.

Questo può essere ottenuto mediante somministrazione di Anticorpi Monoclonali prodotti contro le citochine-bersaglio, oppure per somministrazione di Forme Solubili dei Recettori per le citochine.

Alcune citochine hanno già ottenuto l’approvazione per l’utilizzo medico, ma maggiore è il numero delle citochine ancora in sperimentazione clinica o addirittura in fase preclinica.

Attivazione dei macrofagiAcquisizione di maggiori proprietà battericide e tumoricide per stimolo da parte di

componenti batterici (LPS) e di alcune citochine (INF)

- Aumento dei lisosomi

- Incremento attività enzimi lisosomiali

- Incremento della produzione di citochine (IL-1)

- Incremento del metabolismo ossidativo e della formazione di ROI

- Aumento del metabolismo dell'acido arachidonico e e liberazione in eccesso dei

suoi metaboliti (segue risposta infiammatoria)

Figure 2-27 Maturazione di un fagocita mononucleare

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© 2007 Elsevier

Il complementoSistema costituito da numerose proteine plasmatiche indicate con la lettera C seguita da un numero da 1 a 9 (che indica l'ordine della loro scoperta) o con altre lettere alfabetiche.

Quando viene attivato da origine ad una cascata enzimatica, ogni componente assume attivività enzimatica e taglia il componente successivo frammentandolo in due segmenti di cui uno diventa un nuovo enzima mentre l'altro ha altre funzioni.

Ha un ruolo nella difesa dai microbi in quanto:- forma prodotti che inducono la lisi di agenti patogeni e delle cellule da essi alterate- alcuni componenti del complemento funzionano da opsonine- alcuni frammenti innescano e amplificano la reazione infiammatoria (es degranulazione dei mastociti)- alcuni componenti sono fattori chemiotattici

Il complemento può essere attivato secondo due vie

'via classica' attivata da complessi antigene-anticorpo,

'via alternativa' innescata dalla dalla presenza di superfici attive (microorganismi, cellule infettate da virus o neoplastiche)

Principali componenti ed effetti del complemento

Distruzione della cellula per osmosi

Reazione infiammatoria innescata dal complemento

La proteolisi dei componenti C3, C4 e C5 genera i relativi

frammenti b che si assemblano tra loro nelle varie fasi di attivazione del complemento e che si concludono con la fagocitosi o la lisi del patogeno

i frammenti C3a, C4a e C5a, detti anafilotossine che inducono l'infiammazione fissandosi ai relativi recettori di membrana presenti sui mastociti, sui neutrofili, sulle cellule endoteliali nonché sui basofili, eosinofili, monociti e altre. Le principali azioni che ne derivano sono le seguenti:

* degranulazione dei mastociti con liberazione di mediatori vasoattivi. * chemiotassi dei neutrofili e adesione degli stessi alle cellule

endoteliali. * aumento della permeabilità vascolare per azione diretta sulle cellule

endoteliali. * espressione della P-selectina sulle membrane endoteliali che

favorisce l'adesione dei neutrofili.