Transplantasyonda Viral Enfeksiyonlar:

Profilaksi ve Tedavi Yaklasımları

Sitomegalovirus (CMV)

Prof. Dr. Dilek ARMAN

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Bakteriyoloji AD

Sitomegalovirus (CMV)

CMV ve Solid Organ Transplantasyonu

o CMV, transplantasyon sonrası en önemli infeksiyöz komplikasyonlar arasında yer alır

o Profilaksi uygulanmadığında >%75 reaktivasyon söz konusu olabilir

o İnfeksiyon söz konusu olduğunda hızlı replikasyonu o İnfeksiyon söz konusu olduğunda hızlı replikasyonu sonucu, viral yük hızla artar

o Dokuya invazif hastalık oluşturabilir

o CMV hastalığı, solid organ transplantasyonunda başlıca morbidite ve mortalite sebebidir

Gane, et al. Lancet 1997; 350:1729-33.

Fishman JA, Rubin RH. NEJM 1998;338:1741.

ANTILYMPHOCYTEANTILYMPHOCYTEANTIBODIESANTIBODIES

OTHER OTHER HERPES VIRUSESHERPES VIRUSES

SEPSIS/SEPSIS/SURGERYSURGERYREJECTIONREJECTION

INFLAMMATION(CYTOKINES, NF-κB)

LATENTLATENT CMV INFECTIONCMV INFECTION

3

CMV Seropozitif liği ile CMV İnfeksiyonu / Hastalığı

*477 renal transplant alıcısı ile yapılan bir çalışmada, nakil sonrası ilk 100 günde CMV enfeksiyonu ve hastalığı gelişme riski

Hartmann A et al. Transplantation 2006; 82: 15 –7.

Risk Faktörleri

o Nakledilen organ

– Akciğer/ince bağırsak> pankreas, kalp > karaciğer, böbrek

– Transplante edilen yük,

– Alıcıda immun yanıt, immunsupresyonun derecesi

o İmmunsupresyonun Derecesi

– Antilenfosit medikasyon (ÖRN: timoglobulin)

– İlaçların dozu, süresi ve genel yoğunluğu

– Yeni ajanlar – alemtuzumab, vs

5

CMV Patogenez

• Viral faktörler

– Replikasyon dinamikleri

– İmmuneyi aşması

– viral heterojenite

– viral ko-infeksiyonlar

• Konak faktörleri

– CD4+, CD8+ T-hücre

– NK, B-hücre

– Ekzojen immunsupresyon

– D/R serolojisi– viral ko-infeksiyonlar – D/R serolojisi

6

CMV İnfeksiyonu ve Hastalığıo CMV infeksiyonu (latent veya aktif): Herhangi bir semptom olmaksızın

hasta örneklerinden virusun izole edilmesi (PCR’da CMV DNA

saptanması), viral antijenlerin (pp65 antijenemi testi) veya anlamlı antikor

yanıtının saptanmasıdır.

o CMV hastalığı: CMV infeksiyonu ile birlikte semptomların (ateş, döküntü

gibi) da bulunması durumudur.

İnfeksiyon Dergisi (Turkish Journal of Infection) 2003; 17 (4): 385-388.Çolak D, Öğünç D. Sitomegalovirüs infeksiyonlarında tanı yöntemleri. Flora 1999; 4: 82-9.

SOT Alıcılarında CMV etkileri

Viral sendromlar

Latent CMV enfeksiyonu

Aktif CMV enfeksiyonu(viremi ve invazyon)

EBV ile ilişkili

Direkt etkilerDirekt etkiler

İndirekt etkilerİndirekt etkilerDoku invazyonu

Süperenfeksiyon

Reaktivasyon

İmmünsupresyon Organ transplantasyonu

Viral sendromlar

Grip benzerive Mononükleoz

benzeri sendromlar

nefrit,hepatit,kardit,

pnömonit,pankreatit,

kolit,retinit Ateroskleroz, bronşiyolitis obliterans,

yok olan safra kanalı sendromu

EBV ile ilişkiliPTLD

Sistemik immünsupresyonAllograft rejeksiyonuAllograft hasarı

Hücresel etkiler:antijen ve sitokin ekspresyonu

Akut AkutKronikFırsatçı enfeksiyon

Dropulic LK. Adv Stud Med 2006; 6: 319–328.

Fishman J & Rubin R. N Engl J Med 1998; 338: 1741–1751.

Hjelmesaeth J et al. Diabetologia 2004; 47: 1550–1556.

Funch DP et al. Am J Transplant 2005; 5: 2894 –2900.

Doku invazyonu

CMV ve Rejeksiyon Riski

oRenal transplantasyon sonrası CMV

infeksiyon ve hastalığı ile akut rejeksiyon riski

artar

�CMV infeksiyonu RR 1.6, (p = 0.02)

�CMV hastalığı RR 2.5, (p = 0.01)

oKronik rejeksiyon riski belirgin olarak artar

(p=0.038)Pouteil-Noble C, et al. Transplantation 1993; 55:851-7.

Sagedal S, et al. Am J Transplant 2002; 2:850-6.

Solez K et al. Transplantation. 1998;66:1736-1740

Greftte CMV Viral Replikasyonu:o Kanıtlar, kanda tespit edilemeyen düşük düzeydeki replikasyonun dokularda devam ettiğini göstermektedir.

o Kanda CMV DNA tespit edilmese bile nakledilen o Kanda CMV DNA tespit edilmese bile nakledilen greftte düşük düzeydeki CMV infeksiyonu (CMV mikroinfeksiyonu) devam edebilmektedir.

Legendre C ,et al., Clin Infect Dis 2008; 46:732-40.Razonable ,et al. J Infect Dis 2003; 187:1801-8.

Sagedal S et al. Kidney Int 2004;66:329-37.

Düşük Düzeyli CMV Replikasyonu vePosttransplant Diabetes Mellitus

15

20

25

30PTDM' li hastalar (%

)

p = 0.003

0

5

10

15

AsemptomatikCMV infek.

CMV infek.yok

PTDM' li hastalar (%

)

Hjelmesaeth J et al. Diabetologia 2004; 47:1550-6.

CMV İnfeksiyonunun Direk Etkileri

CMV Viral Sendrom• Ateş, halsizlik, myalji

İnvaziv Hastalık• Hepatit

Sonuç

• Lökopeni, trombositopeni, vb • Pneumonit

• Kolit

• Kardit

• Nefrit

• Pankreatit

• Retinit

13

CMV İnfeksiyonunun İndirek Etkileri

Konak İmmun Yanıt Değişiklikleri

• Greft rejeksiyonu; disfonksiyonu• Greft rejeksiyonu; disfonksiyonu

• Fırsatçı İnfeksiyonlar: bakteriyel/fungal

• Graft ve hasta sağkalımında azalma

• Herpesvirus eklenmesi: EBV / PTLD

14

Anti-CMV Tedavi

o Gansiklovir: (Cymevene®, iv ve oral) 2-deoksiguanozin sentetik analoğu;

dGTP’nin DNA polimeraza bağlanmasını inhibe eder.

o Valgansiklovir: (Valcyte®) Gansiklovirin, oral biyoyararlanımı yüksek önilacı

o Foskarnet: CMV DNA polimeraz inhibitörü; nefrotoksiko Foskarnet: CMV DNA polimeraz inhibitörü; nefrotoksik

o Sidofovir: Viral DNA polimeraz

‒ SOT’ta yeterli çalışma yok

o Maribavir: Viral enkapsülasyon inhibitörü

15

Gansiklovir

o İstenmeyen Etkiler:

– Hematolojik: neutropeni, anemi, thrombositopeni

– Gastrointestinal: bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı, gaz, anorksi

– Neurolojik: başağrısı, konfüzyon, halusinasyon, nöbet

– Diğer: enjeksiyon bölgesinde ağrı –flebit (↑ pH), terleme, raş, kaşıntı

o Toksisite: o Toksisite:

– Karsinojen, teratojen ve mutajen

– Spermatogenez inhibitörü

o Farmakokinetik

– Oral biyoyararlanımı ∼ %5

– % 90 idrarla değişmeden atılır;

– T1/2 2-6 saat; renal yetz’de ∼ 24 saat

16

Valgansiklovir

o Gansiklovir önilacı!

o Farmakokinetik

– Oral biyoyararlanım ~ 60%

• Yağlı yiyeceklerle artar• Yağlı yiyeceklerle artar

– Gansiklovir olarak idrarla atılır

– T1/2 ~ 4 saat

17

CMV Tedavisi (VİCTOR)

� IV gansiklovir veya oral valgansiklovir

� Tedavi boyunca CMV viral yük veya antijen düzeyi haftada bir izlenir

� Tedavi, saptanamaz oluncaya kadar sürdürülür

� Tedavi tamamlandıktan sonra 1-3 ay sekonder profilaksi düşünülebilir

Ashberg A, et al. Am J Transplant. 2007;7:2106-13.

Oral vs I.V. Tedavi

Devam21-49.gün

İzlem3-12 ay

İndüksiyon0-20.gün

Oral valgansiklovir900 mg BID

Oral valgansiklovirOral valgansiklovir900 mg QD

İlaçsızCMV Hastalığı

IV gansiklovir5 mg/kg BID

• Çok merkezli (42), noninferiorite çalışması

Ashberg, et al. AJT. 2007;7(9):2106-2113.

CMV Klirensi

Oral valgansiklovirIntravenöz gansiklovir

100000

10000

1000

yükü

(kopya

/mL)

1000

100

10

0 7 14 21 28 35 42 49Days

CM

V y

ükü

Tedavi dönemi

Asberg, et al. AJT. 2007;7(9):2106-13.

CMV Önlenmesi

oPre-emptif tedavi

oUniversal/hedefe yönelik profilaksi

�Transplantasyondan itibaren tedavi �Transplantasyondan itibaren tedavi başlanması

� Tüm hastalar / risk grubu

21

++ ++ ++ ++ ____ ++ ++

CMV hastalığı

TESTTEST

Pre-emptif TedaviErken viral replikasyonunun laboratuvar izlemi ; Viral yük ya da antijenemi belirli bir düzeye ulaştığında tedavi başlanması

____ __ ++++ ++ ++ ++ ____ ++ ++

00 44 88 12hafta

Hastalığı önlemek amacı ile tedavi başlanır

TESTTEST ____

22

__ ++

Pre-emptif Tedavi

o Avantajları:

� İlaç kullanımını enaza indirir

� Toksisite ve maliyeti ilişkili olarak azaltır

� Teorik olarak direnç riskinin azaltır

� Hücresel immunitenin toparlanmasına izin vererek geç başlangıçlı hastalığı önleyebilirhastalığı önleyebilir

o Dezavantajları:

� Koordinasyonu daha güç

� Yüksek replikasyon hızı nedeniyle, yüksek riskli hastalarda hastalık gelişiminin önlenmesinde başarısız olabilir

� CMV’nin indirek etkilerini ortadan kaldıramayabilir

CMV Replikasyon DinamikleriViral Y

ük

“Doubling time” = ln2/a

y = y0eax

Ortalama DT= 1-2 gün

Log

10Viral

Zaman (gün)

Saptama sınırı

Emery V, et al. Lancet. 2000;355:2032-2036.

Pre-emptif Tedavi: Meta-Analiz

ÇalışmaCMV Hastalığı

Relatif Risk(95% GA)

Tüm NB ÖlümRelatif Risk(95% GA)

Hodson et al. Lancet. 2005;365:2105-2115.

0.29(0.11 – 0.80)

1.23(0.35-4.30)

Kalil et al. Ann Intern

Med. 2005;143:870-880.

0.28(0.11 – 0.69)

0.94(0.32 – 2.76)

Small et al. Clin Infect

Dis. 2006;43:869-880.0.30

(0.15 – 0.60)0.94

(0.43 - 2.07)

0,5

0,6

0,7

0,8

Re

lati

ve R

isk

CMV Profilaksisi

0.42 0.41

0

0,1

0,2

0,3

0,4

CMV Disease CMV Syndrome CMV Invasive Organ

Disease

Re

lati

ve R

isk

Hodson, et al. Cochrane Database Sys Rev. 2008;2:CD003774.

0.42

0.340.41

Profilaksinin Diğer İnfeksiyonlar Üzerine Etkisi

Hodson EM, et al. Lancet. 2005;365:2105-2115.

p = 0.002

0.6

0.8

1.0

Gansiklovir Profilaksisi veAkut Rejeksiyon Riski

kalım Oranı (D+ ve/veya R+ hastalar)

GansiklovirAsiklovir veya profilaksi yok

p = 0.002

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080 11700.0

0.2

0.4

Ricart MJ, et al. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (Suppl 2):ii25–ii32.

Toplam Sağkalım Oranı

Post-tx zamanı (günler)

Antiviral Tedavide, PTLH Riski

0.70.80.91

Model

Asiklovir

Gansikovir

00.10.20.30.40.50.60.7

0 15 30 45 60 75 90 105

Antiviral tedavi günleri

PTLH RiskiModel

PTLH: post-transplant lemfoproliferatif hastalık

Funch D et al. Am J Transplant 2005; 5:2894-2900.

Antiviral Profilaksi

o Avantajları:

� Kanıtlanmış etkinlik

� CMV indirek etkilerini azaltır

� İnfeksiyon, malignite, greft reddi

� Uygulama kolaylığı� Uygulama kolaylığı

o Dezavantajları:

� İlaç toksisitesi ve maliyet

� Direnç

� Geç CMV infeksiyonuKamar N, et al. J Med Virol. 2008 ;80:1012-7.

Fishman JA, et al. Clin Transplant. 2007 Mar-Apr;21(2):149-58.

Am J Transplant 2005; 5:218-227.

Geç CMV Hastalığı

o Transplantasyon sonrası > 3 ay ortaya çıkar

o Primer infeksiyon (D+/R-) ya da rekürrens (R+)olabilir

o Sıklık % 3-%17

� D+/ R- ‘de 3 ay profilaksi ile %37� D+/ R- ‘de 3 ay profilaksi ile %37

o Önemli morbidite nedeni

� Graft disfonksiyonu

o Nadiren mortalite nedeni

� İndirek etki

Limaye, AP, et al. Transplantation. 2004;78:1390-1396.

CMV Profilaksisi: Geç hastalıkC

MV

infe

ksiy

onu o

lmaya

n h

ast

a o

ranı(%

)

60

70

80

90

100

364 D+/R- SOT hastası

Gansiklovir (oral)

Valgansiklovir

Profilaksi dönemiCM

V in

feks

iyonu o

lmaya

n h

ast

a o

ranı

0

10

20

30

40

50

Gün0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200

Paya, et al. Am J Transplant. 2004;4:611-620.

Geç CMV İnfeksiyonu Risk Grubu

o CMV D+/R-

o Yoğun immunsupresyonda CMV R+; anti-lenfosit tedavi

o Akut rejeksiyon tedavisi

o Akciğer tx en yüksek, renal ve karaciğer tx daha düşük risk

Limaye AP, et al. Transplantation. 2004:1390-1396.

Pre-emptif vs. Profilaksi

o Az sayıda RKÇ

� Khoury et al: 98 renal transplant-valgansiklovirCMV hastalığı önlemede benzer etkiCMV hastalığı önlemede benzer etki

� Kliem et al: 148 renal transplant- gansiklovir

Profilaksi grubunda 4.yılda greft korunması ⇑

Khoury JA, et al. Am J Transplant. 2006;6:2134-43.Kliem V, et al. Am J Transplant. 2008;8:975-83.

CMV Viremisi: Profilaksi vs Preemptif Tedavi

+/- +/+

Khoury ,et al. Am J Transplant. 2006;6:2134-2143.

-/+ All

Pre-emptif vs. Profilaksi: Uzun dönemde sonuç

Kliem V, et al. AJT. 2008;8:975-983.

Profilaksi Pre-emptif T.

Etkinlik kanıtı +++ ++

İndirek etki/Mortalite ++ +

Profilaksi vs Preemptif Tedavi

Diğer viruslar + ?

Uygulama kolaylığı ++ +/-

Geç hastalık ++ -

Direnç ⇓ ⇓⇓

Uzun profilaksi ile Geç Hastalık önlenebilir mi?

o Olası Yararları

� Hastalık azaltılabilir

� Greft sonuçlarını iyileştirebilir

o Olası Zararları

� Hastalığı daha da geciktirebilir

� Maliyet?

� Toksisite?

IMPACT ÇalışmasıRenal transplant, D+/R-, N=316

Valgansiklovir 900 mg od*

Valgansiklovir 900 mg od* Valgansiklovir 900 mg od*

PlaseboVGCV-100 gün:

VGCV-200 gün: Valgansiklovir 900 mg od* Valgansiklovir 900 mg od*

100 gün 200 günRandomizasyon PT 12 .ay

* Renal yetmezlikte doz ayarlaması

Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl 2):248. Abstract 201.

CMV Hastalığı

20

30

40

50

12. A

yda C

MV

hast

alığ

ı ta

nıs

ı ko

nm

uş

olg

u o

ranı(%

)p < 0.0001

36.8 16,10

10

20

VGCV-100 days VGCV-200 days

12. A

yda C

MV

hast

alığ

ı ta

nıs

ı ko

nm

uş

olg

u o

ranı

Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl 2):248. Abstract 201.

gün gün

New Guidelines: Kidney, Liver, Pancreas, and Heart

• D+/R-

– universal prophylaxis preferred

– valganciclovir (FDA caution livers), oral ganciclovir, or IV ganciclovir prophylaxis; valacyclovir in kidneys is option

continue for 3-6 months– continue for 3-6 months

– some add immunoglobulin for heart

AST Guidelines, Update, unpublished. (Humar A. presentation)

New Guidelines: Kidney, Liver, Pancreas, and Heart

• R+ Patients:

– prophylaxis: ganciclovir , valganciclovir (FDA caution livers), valacyclovir (kidneys)–3 months

or

– pre-emptive therapy–Ag or molecular test;– pre-emptive therapy–Ag or molecular test;IV ganciclovir or valganciclovir for positive test

– some add immunoglobulin for heart

42

New Guidelines: Lung and Heart-Lung

• D+/R- or R+

– universal prophylaxis recommended

– D+/R-: 6 months oral valganciclovir, IV ganciclovir; some centers may prolong

– R+ : 3-6 months of valganciclovir, IV ganciclovir– R+ : 3-6 months of valganciclovir, IV ganciclovir

– some add CMV Ig

43

Özetle

• CMV transplantasyon sonrası önemli bir sorundur

– profilaksi kesildikten sonra da %30’a varan oranda hastada hastalık gelişebilir.

• Hastalık, geç hastalık gelişmesinde çok sayıda faktör rol oynar

• Standart tedavi uygulaması ile karşılaştırıldığında profilaksi ve preemtif tedavi etkilidir.preemtif tedavi etkilidir.

• Profilaksi ile preemptif tedavinin karşılaştırlıdığı geniş çalışmalara halen gereksinim vardır

• Direk ve indirek etkiler

• İlaç yan etkileri

• Kaynak kullanımı

• Uzun dönem sonuçları

44