cilt: 5 sayı: mart 2018 - akilciilac.gov.tr · hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik...
TRANSCRIPT
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
1
Cilt: 5 Sayı: 3 Mart 2018
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
2
EDİTÖR Uzm. Ecz. Elif SARIGÖL ÇALAMAK Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi
YAYIN KURULU Dr. Hakkı GÜRSÖZ Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Kurum Başkanı Doç. Dr. İsmail Mert VURAL Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Kurum Başkan Yardımcısı
Ecz. Mesil AKSOY Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi Başkanı
Dr. Dyt. Pınar GÖBEL Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi
Uzm. Dr. Fatma İŞLİ Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi
Uzm. Ecz. Barbaros EROĞLU Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi
ÇEVİREN
Uzm. Ecz. Emre Umut GÜRPINAR Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi
İLETİŞİM ADRESİ: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Söğütözü Mahallesi 2176. Sok. No:5 PK 06520Çankaya/ANKARA Tel:+90 (312) 218 30 00 F:+90 (0312) 218 34 60 Soru ve önerilerinizi [email protected] e-posta adresine gönderebilirsiniz.
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
3
İÇİNDEKİLER
Editörün Ön Sözü .………………………………………………………………………..........................................3
Yetişkin Obez Hastalarda Doz Ayarlaması…..………………..…………………………………………..……...….4
Michael Barras, Amy Legg (Aust Prescr 2017;40:189–93)
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
4
EDİTÖRÜN ÖN SÖZÜ
Obez hastalar için optimal dozun tahmin edilmesi zordur ve çoğu durumda durum karmaşıktır. İdame
dozlarının toplam vücut ağırlığına dayanması, farklı vücut kompozisyonlarında farklı bir ilaç tepkisi ile
sonuçlanabilmekte ve buna bağlı olarak da genellikle advers olay riskini artırmaktadır. Türkiye Akılcı İlaç
Kullanımı Bülteni’nin Mart 2018 sayısında çevirisi yapılmış olan makalede, yetişkin obez hastalarda ilaç
dozlaması hakkında dikkat edilmesi gereken hususlar ele alınmıştır.
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
5
YETİŞKİN OBEZ HASTALARDA DOZ AYARLAMASI (Australian Prescriber dergisinin izniyle orijinal metinden çevrilmiştir.)
Orijinal makaleye aşağıdaki bağlantı üzerinden ulaşılabilir.
Michael Barras, Amy Legg (Aust Prescr 2017;40:189–93)
https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/drug-dosing-in-obese-adults
ÖZET
İlaç dozları sıklıkla obez hastalarda doz ayarlamasını gerektirmektedir. Klinisyenler, dozları hesaplarken
hastanın vücut kompozisyonunu göz önünde bulundurmalıdır. İlaç klirensi obezite açısından daha fazladır
ve zayıf vücut ağırlığı ile doğru korelasyona sahiptir. Beden ölçütü metrikleri doz seçimine yardımcı olur,
ancak hepsinin avantaj ve dezavantajları vardır. Toplam vücut ağırlığı üzerinden yapılan kronik dozaj, ilaç
toksisitesine neden olabilir. Ağırlığa dayalı dozlama stratejilerini değerlendiren çalışmalar birçok ilaç için
gereklidir.
Anahtar sözcükler: antibiyotikler, antikoagülanlar, ilaç dozlama eğitimi, farmakokinetik, obezite
Giriş
Avustralya'da ve dünyada, yetişkinlerin yaklaşık % 30'u obez, % 65'i aşırı kilolu veya obezdir.1,2 Bu kişilere
ilaç reçetelenirken en iyi nasıl dozlandıracağına dair çok az kanıt ve rehber vardır.
Birkaç çalışma, vücut büyüklüğünün, sık kullanılan ilaçların farmakokinetiği veya farmakodinamikleri
üzerindeki etkisini incelemiştir.3 Genel olarak, ruhsatlı ürünlerde yer alan doz önerileri, obeziteye sahip
kişilerin az temsil edildiği veya dışlandığı ve kanıta dayalı doz ayarlama yönergelerinin eksik olduğu klinik
araştırmalara dayanmaktadır.3 Bu, terapötik yetmezliğe veya ilaç toksisitesine yol açan kanıta dayalı
olmayan doz seçimine neden olabilir.
Tüm hastaların aynı dozu alacağı reçeteleme davranışı, ilaç dozlamasının genel prensibi haline
gelmektedir. Bununla birlikte, kilo, yaş, genetik, eş zamanlı hastalıklar ve diğer faktörler nedeniyle
hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlarda önemli değişiklikler olabilir.4-7 İdeal
olarak, 'herkese uyan tek bir doz' anlayışı kişiselleştirilmiş dozlama yöntemleriyle değiştirilmelidir.
İlaç dozları genellikle bir hastanın toplam vücut ağırlığı kullanılarak hesaplanır. Bu durum, genellikle obez
hastalar için uygun değildir ve bu nedenle klinisyenler alternatif bir vücut kitlesi değerlendirme aracı
kullanarak doz verebilirler. Hastanın klinik yanıtının ve terapötik ilaç gözlemesinin (yapılabiliyorsa)
yakından izlenmesi önemlidir.
Obez hastalarda yaygın olarak doz ayarlamasına ihtiyaç duyan ilaçlar, düşük molekül ağırlıklı heparinleri,8
aminoglikozid antibiyotikleri,9 bazı anestezikleri,10 monoklonal antikorları ve kemoterapötikleri
içermektedir.11
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
6
Vücut Ağırlığı
Vücut boyutu genellikle vücut kitle indeksi (BMI) kullanılarak tanımlanır (Tablo 1).2 Karşılaştırılabilir
BMI'ler genellikle farklı vücut kompozisyonlarını temsil ettiği için zayıf bir doz ölçüm metodudur. Bununla
birlikte, BMI bir rehber olarak kullanılabilir ve klinisyenler, BMI'i 30'un üstünde olan hastalarda ilaç
dozunu ayarlamayı düşünmeye başlamalıdır.
Tablo 1: Vücut Kitle İndeksinin Kategorizasyonu
Kategori Vücut Kitle İndeksi (kh/m2) Normal Kilo 18.5 – 24.99 Aşırı Kilolu 25 – 29.99 Obez Sınıf I 30 – 34.99 Obez Sınıf II 35 – 39.99 Obez Sınıf III* > 40 * Morbid obezite terimi, obez sınıf III tanımıyla eşanlamlıdır. Kaynak: Referans 2
Obezitede İlaçların Farmakokinetiği
Aşırı vücut ağırlıklarında ilaç dozajına rehberlik edecek kanıt olmadan, bilimsel (ve fizyolojik olarak)
yöntemler, vücut kompozisyonunun ilaçların farmakokinetiğini ve farmakodinamiklerini nasıl etkilediğine
ilişkin bir anlayışa dayanmaktadır. Dağılım hacmi yükleme dozunun belirlenmesinde önemlidir ve idame
dozunun belirlenmesinde klirens önemlidir.
Vücut Kompozisyonu ve İlaç Klirensi
Vücut kompozisyonu toplam vücut ağırlığı ile değişir.
Normal kiloya sahip hastalar, yaklaşık 4:1 oranında yağsız
ve yağlı vücut ağırlığından oluşan toplam vücut ağırlığına
sahiptir. Obez hastalarda aşırı yağ ağırlığında % 20-40
artış gözlenir. Bu, yağsız ve yağlı vücut ağırlığı oranının
yaklaşık 3:2 oranı ile sonuçlanmasına neden olur (Şekil).
İlaç klirensi, bir ilacın metabolize edilmesi ve dışarı
atılması için vücudun fonksiyonel kapasitesini temsil
etmektedir. Klirens, adipoz dokuda az aktivite
gözlendiğinden dolayı yağ ağırlığından ziyade yağsız
ağırlık ile korelasyon gösterir.12
Klirens bir ilacın idame dozunu belirlediği için,
klinisyenler yağlı vücut ağırlığından ziyade yağsız vücut
ağırlığının zayıflamanın dozlamayı nasıl etkileyeceğini
düşünmelidirler. Yağsız vücut ağırlığı arttıkça, ilaç
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
7
klerensi de artacak buna bağlı olarak da artan bir doz gerekebilecektir.
Obezite ve özellikle de morbid obezite için doz ayarlaması ve ilaç izlenmesi gerekebilen, sık kullanılan
ilaçlar Tablo 2'de listelenmiştir. Ağırlığa dayalı dozlamanın gerekli olup olmadığını belirlemek için
Avustralya İlaç El Kitabı'ndaki bireysel ilaç monograflarına bakılmalıdır.
Klirens, fentanil gibi opioidler,10 propofol gibi anestezikler,10 ranitidin, lityum ve enoksaparin gibi ilaçlar
için yağsız vücut ağırlığı ile korele haldedir.8
Dağılma Hacmi
Dağılım hacmi vücudun yapısal özellikleriyle ilgilidir. Hidrofilik ilaçlar genellikle göreceli olarak yüksek bir
plazma konsantrasyonuna ve daha düşük dağılım hacmine sahiptir. Buna karşın, lipofilik ilaçlar yağ
dokusuna daha kolay dağıldığından plazma konsantrasyonları düşer ve dağılım hacmi de artar.
Hidrofilik ilaçlar (örneğin aminoglikozitler, lityum, asiklovir, glikopeptidler, beta-laktamlar, düşük molekül
ağırlıklı heparinler) genellikle ekstraselüler sıvıda kalır ve dağılım hacmi yağsız kitle ile korelasyon
gösterir. Bu, hidrofilik ilaçların dağılımının fazla orandaki yağ dokusundan önemli ölçüde etkilenmediği
anlamına gelmektedir.
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
8
Lipofilik ilaçlar için dağılım hacminin toplam vücut ağırlığı ile ilişkili olma olasılığı daha yüksektir.6 Yüksek
derecede lipofilik ilaçlar (fenitoin, midazolam, vorikonazol, propofol) adipoz dokuya yoğun bir şekilde
dağılır ve daha az lipofilik ilaçlara kıyasla daha büyük bir dağılma hacmine sahiptirler.
Büyük bir dağılma hacmine sahip olan ilaçlar, düzenli plazma konsantrasyonları sağlanması için sıklıkla
yükleme dozları ve ardından sabit bir doz oranı gerektirmektedir. Kararlı hal konsantrasyonları, ilaç
klirensine bağlıdır.
İlaç Dozları İçin Sık Kullanılan Vücut Ağırlığı Tanımlayıcıları
İlaç dozlarını hesaplamak için birkaç farklı vücut tanımlayıcısı kullanılabilir (Tablo 3).13-16
Toplam Vücut Ağırlığı
Toplam vücut ağırlığının kullanılması, ilacın farmakokinetiğinin normal kilolu hastalardan obez olanlara
doğrusal olarak ölçeklenebileceği prensibine dayanmaktadır ancak bu durum yanlıştır. Örneğin, 150 kg'lık
bir hastanın bir ilacı iki kat daha hızlı bir şekilde elimine ettiğini düşünememeli ve bu nedenle 75 kg'lık bir
hastaya kıyasla dozu iki katına çıkarmamalıyız. Klinisyenler, ilaçların yüksek dozlardaki toksisitelerine;
örneğin bazı antibiyotik ve kemoterapötiklerle gözlenen nefrotoksisite, nörotoksisite ve antikoagülanlarla
gözlenen kanamaya karşı daha dikkatlidirler. Bu toksisiteyi önlemek için rastgele doz azaltımları veya
"kapaklar" kullanılır, ancak verilen doz çok düşükse, terapötik dozun altında kalınır ve tedavi başarısızlıkla
sonuçlanabilir.6,11,12
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
9
Yağsız Vücut Ağırlığı
Yağsız bir vücut ağırlığı ölçüsü kullanmak, toplam kilo bazlı dozlamaya kıyasla daha bilimsel bir
yaklaşımdır. Yağsız vücut ağırlığı, karaciğer ve böbrekler, kas ve vasküler organlar da dâhil olmak üzere
tüm yağsız vücut bileşenlerinin ağırlığını yansıtmaktadır. Yağsız vücut ağırlığı, bir ilacın klirensinin yaklaşık
% 99'una katkıda bulunduğundan,5 obezitede dozlamayı yönlendirmek için faydalıdır.
Bu yaklaşım, birtakım değişikliklere maruz kalmıştır. Cheymol7 tarafından türetilen ve en yaygın olarak
belirtilen formül, vücut kompozisyonları arasında dozlama için optimal değildir ve hatta negatif bir sonuç
üretebilir. Farklı vücut boyutlarında, özellikle de obez ve morbid obezlerde doz hesaplanmasında stabil
görünen yeni bir formül geliştirilmiştir (Tablo 3).15
Yağsız vücut ağırlığının (ve diğer vücut ölçüsü tanımlayıcılarının) hesaplanmasının bir olumsuz yanı, yoğun
çalışan bir klinisyen tarafından vakit ayrılamayan sayısal karmaşıklıktır. Genellikle reçete için sınırlı bir
zaman mevcuttur ve hemen hesaplama gereklidir. Yağsız vücut ağırlığı hesaplayıcıları, örneğin “Terapötik
Kılavuz”da çevrimiçi olarak mevcuttur.17
Ayarlanmış Vücut Ağırlığı
Ayarlanmış vücut ağırlığına göre dozların hesaplanması esas olarak aminoglikozid antibiyotikler için
kullanılır. İlaç klirensini etkilemeyen adipoz dokuyu hesaba katmak için geliştirilmiştir. Ayarlanmış vücut
ağırlığını tahmin etmek için 0,4'lük bir düzeltme faktörü kullanılır (Tablo 3). Aminoglikozid dozu daha
sonra elde edilen ağırlık kullanılarak hesaplanır. Morbid obezlerde diğer antibiyotikler için doz
hesaplamasında bazı kanıtlar olmasına rağmen, bu tanımlayıcı diğer ilaç sınıflarında nadiren
kullanılmaktadır.9,14
Vücut Yüzey Alanı
Vücut yüzey alanı16 geleneksel olarak kemoterapötiklerin dozlanması için kullanılır. Ağırlık ve uzunluğun
bir fonksiyonudur ve kalp debisi, kan hacmi ve böbrek fonksiyonu ile korelasyon göstermiştir. Bununla
birlikte, çok büyük cüsseye sahip hastalarda tartışmalıdır, çünkü farklı vücut kompozisyonlarını hesaba
katmaz. Bunun sonucu olarak, siklofosfamid, paklitaksel ve doksorubisin gibi bazı eski ilaçlarda, dozun
potansiyel olarak terapötik seviyenin altında kalması nedeniyle ayarlanması (genellikle 2 m2'de)
gerekmektedir.11 Son kılavuzlar, doz azaltılmasında geçerli bir neden olmadıkça (örneğin böbrek
hastalıklarında), daha fazla araştırma yapılıncaya kadar vücut yüzey alanı hesaplamasında toplam vücut
ağırlığının kullanılmasını önermektedir.11 Diğer ilaçlar için vücut yüzey alanına dayalı dozlama konusunda
az sayıda araştırmalar yapılmıştır.
İdeal Vücut Ağırlığı
İdeal vücut ağırlığı ilaç dozlaması için değil sağlık sigortası amaçları için geliştirilmiştir.13 Sadece boy ve
cinsiyet ile alakalıdır ve vücut yüzey alanı gibi vücut kompozisyonunu da hesaba katmamaktadır. İdeal
vücut ağırlığı kullanıldığında, aynı boy ve cinsiyetteki tüm hastalar aynı dozu alır, bu doz genellikle
yetersizdir ve dozlamanın yeterince yapılamaması ile sonuçlanır.4 Örneğin toplam vücut ağırlığı 150 kg ve
boyu 170 cm olan bir erkek, 80 kg ve 170 cm boyunda bir erkekle aynı ideal vücut ağırlığına sahip
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
10
olacaktır ve her ikisine de potansiyel olarak 65 kg'lık (ideal vücut ağırlığı) bir mg/kg doz ayarında ilaç
verilecektir.
İlaç Dozlarının Hesaplanması
Klinik sorun, yukarıda bahsedilen vücut boyutu tanımlayıcıları kullanılarak ilaç dozlarının hesaplandığında
her bir tanımlayıcı için farklı bir doz çıkacaktır. 170 cm boyunda 150 kg'lık bir insana doz vermeyi
düşünün. En yakın 5 kg'ya yuvarlanır, vücut boyut tanımlayıcıları şunlardır:
• toplam vücut ağırlığı = 150 kg
• yağsız vücut ağırlığı =
(9270 x 150) / 6680 + 216 x (150 / 1.7 2) = 80 kg
• ideal vücut ağırlığı =
45.4 + 0.89 x (170 - 152.4) + 4.5 = 65 kg
Açıktır ki, hangi ölçütün kullanıldığına bağlı olarak mg/kg dozlaması için büyük varyasyonlar ortaya
çıkmaktadır.
Enoksaparin
Bu ikilemin uygun bir örneği, hidrofilik bir antikoagülan olan enoksaparindir. Venöz tromboembolizm
tedavisi için ruhsatlı olan dozu, toplam vücut ağırlığına (mg/kg) dayanmaktadır. Birçok klinisyen bunun
obezitede yüksek dozlarla sonuçlandığını ve toksisite riskini artırdığını, dolayısıyla 100 kg'ın üzerindeki
hastalarda (genellikle 100 mg'da) dozu azalttığını belirtmektedir.18 Ancak doz arttırılmadığında ise, vücut
büyüklüğü ile klirens arttıkça, özellikle morbid obezitede, terapötik dozun altındaki anti-Xa
konsantrasyonları ile sonuçlanabilir.
Bu durumda yağsız vücut ağırlığına dayanan bir doz rejimi kabul edilir ve 1,5 mg/kg (yağsız vücut ağırlığı)
şeklinde bir doz önerisi geliştirilmiştir. Yukarıdaki örnekte, 150 kg'lık erkek günde iki kez 120 mg alır
(yuvarlanır), yani 1.5 x 80 kg'dır.
Profilaktik doz genellikle günde 20–40 mg'dır. Klirens vücut büyüklüğü ile arttıkça, morbid obezitede doz
artırılmalı ve önerilen dozlar günde iki kez 30-40 mg arasında olmalıdır.19
Fraksiyone Olmamış Heparin
Trombotik hastalıklarda, fraksiyone olmayan heparin, toplam vücut ağırlığı kullanılarak dozlanır. Bir
başlangıç bolusu (ünite/kg) sürekli infüzyon (ünite/kg/saat) ile takip edilir ve aktive parsiyel
tromboplastin süresine (aPTT) göre ayarlanır. Bununla birlikte, nomogramlar genellikle obez hastalarda
bir doz kapağı (bolus ve bakım) kullanırlar. Bu, yetersiz tedaviye yol açabilir ve daha fazla izleme
yapılması önerilir. Enoksaparin gibi, profilaktik doz da morbid obezitede artmalıdır, örneğin günde üç kez
5.000 ünite veya günde iki kez 7.500 ünite şekilde ayarlama yapılabilir.
Karvedilol, Apiksaban, Ribavirib ve Prasugrel
Bazı ilaçların toplam vücut ağırlığına göre ruhsat edilmiş iki farklı dozu vardır. Karvedilolun maksimum
günlük dozu 85 kg ve altı hastalarda 50 mg, 85 kg veya daha fazla olan hastalar için 100 mg’dır. Sonuç
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
11
olarak, 86 kg ağırlığındaki bir hasta 84 kg ağırlığındaki bir hastanın iki katı dozda bir ilaç almış olur. İkiye
bölünmüş doz stratejileri, yetersiz ve aşırı dozla sonuçlanabilir ve obezitesi olan hastalarda dikkatli
kullanılmalıdır. Apikaban, ribavirin ve prasugrelin için de benzer doz tavsiyeleri bulunmaktadır.
Sefazolin
Sefalosporinler sıklıkla cerrahi profilaksi olarak reçete edilir. Obez hastalarda klirensin artmasından
dolayı, doz artmalıdır.9 Yeterli dozlamanın sağlanması için önerilen 1 sefazolin dozu obez hastalarda 2
g'ye çıkarılmıştır ve uygulama sıklığının arttırılması gerekebilmektedir.
Sonuç
Obez hastalar için optimal dozu tahmin etmek zordur ve çoğu durumda durum karmaşıktır. İdame
dozlarının toplam vücut ağırlığına dayanması, farklı vücut kompozisyonlarında farklı bir ilaç tepkisi ile
sonuçlanacak ve buna bağlı olarak da genellikle advers olay riskini arttıracaktır. Terapötik ilaç izleme ve
hastanın klinik yanıtının izlenmesi ile birlikte hastanın yağsız vücut ağırlığına göre bireyselleştirilmiş
dozlama önerilmektedir.
Çeşitli vücut ağırlıkları boyunca dozları inceleyen klinik çalışmaların tasarlanması, ilaç dozlama bilgisini
geliştirecektir. Bununla birlikte, obezlerde ilaçları dozlamak için bilimsel prensiplere güvenmemiz
gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1- Australian Bureau of Statistics. Overweight and obsesity. In: National health survey: first results,
2014–15. ABS Catalogue No. 4364.0.55.001. Canberra: Australian Government; 2015. [cited 2017
Sep 1]
2- World Health Organization. Health topics: Obesity. Geneva: WHO; 2016. [cited 2017 Sep 1]
3- Jain R, Chung SM, Jain L, Khurana M, Lau SW, Lee JE, et al. Implications of obesity for drug
therapy: limitations and challenges. Clin Pharmacol Ther 2011;90:77-89.
4- Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the
obese? Br J Clin Pharmacol 2004;58:119-33.
5- Morrish GA, Pai MP, Green B. The effects of obesity on drug pharmacokinetics in humans. Expert
Opin Drug Metab Toxicol 2011;7:697-706.
6- Hanley MJ, Abernethy DR, Greenblatt DJ. Effect of obesity on the pharmacokinetics of drugs in
humans. Clin Pharmacokinet 2010;49:71-87.
7- Cheymol G. Effects of obesity on pharmacokinetics: implications for drug therapy. Clin
Pharmacokinet 2000;39:215-31.
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018
12
8- Green B, Duffull SB. Development of a dosing strategy for enoxaparin in obese patients. Br J Clin
Pharmacol 2003;56:96-103.
9- Janson B, Thursky K. Dosing of antibiotics in obesity. Curr Opin Infect Dis 2012;25:634-49.
10- Ingrande J, Lemmens HJ. Dose adjustment of anaesthetics in the morbidly obese. Br J Anaesth
2010;105 Suppl 1:i16-23.
11- Griggs JJ, Mangu PB, Anderson H, Balaban EP, Dignam JJ, Hryniuk WM, et al.; American Society of
Clinical Oncology. Appropriate chemotherapy dosing for obese adult patients with cancer:
American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2012;30:1553-61.
12- Han PY, Duffull SB, Kirkpatrick CM, Green B. Dosing in obesity: a simple solution to a big problem.
Clin Pharmacol Ther 2007;82:505-8.
13- Pai MP, Paloucek FP. The origin of the "ideal" body weight equations. Ann Pharmacother
2000;34:1066-9.
14- Bauer LA, Edwards WA, Dellinger EP, Simonowitz DA. Influence of weight on aminoglycoside
pharmacokinetics in normal weight and morbidly obese patients. Eur J Clin Pharmacol
1983;24:643-7.
15- Janmahasatian S, Duffull SB, Ash S, Ward LC, Byrne NM, Green B. Quantification of lean
bodyweight. Clin Pharmacokinet 2005;44:1051-65.
16- Mosteller RD. Simplified calculation of body-surface area. N Engl J Med 1987;317:1098.
17- Calculators. In: eTG complete [Internet]. Melbourne: Therapeutic Guidelines Limited; 2017.
[cited 2017 Sep 1]
18- Barras MA, Kirkpatrick CM, Green B. Current dosing of low-molecular-weight heparins does not
reflect licensed product labels: an international survey. Br J Clin Pharmacol 2010;69:520-8.
19- Nutescu EA, Spinler SA, Wittkowsky A, Dager WE. Low-molecular-weight heparins in renal
impairment and obesity: available evidence and clinical practice recommendations across
medical and surgical settings. Ann Pharmacother 2009;43:1064-83.