SİNİR SİSTEMİ

Vücut fonksiyonlarını düzenleyen ve kontrol eden temel sistemler, sinir sistemi ve endokrin sistemleridir.

Bu iki sistemi birbirinden ayıran en belirgin özellik, bilginin iletilmesindeki farklılıktır. Endokrin sistemde

iletim, vücut sıvılarındaki bazı kimyasal maddelerle olurken, sinir sisteminde sinir lifleri boyunca

elektrokimyasal bir iletim söz konusudur. Bu elektriksel iletişimde bir takım iyonların oluşturduğu dengeler

önemli rol oynarlar. Genel olarak, nöronlarda +1 yüke sahip olan sodyum ve potasyum, +2 yüke sahip olan

kalsiyum ve -1 yüklü klor iyonları, bu elektriksel iletimden sorumludurlar. Bunların yanı sıra diğer bazı

iyonlar ve bazı protein molekülleri de elektriksel iletimde dengesi içinde yer almaktadırlar.

Sinir hücresinin yarı geçirgen zarı hücre içi ve hücre dışı sıvı arasında membran potansiyel farkının

oluşumuna neden olur. Akson zarı sodyum iyonuna karşı geçirgen değildir. Sodyum transferi aktif olarak

zardaki Sodyum/Potasyum pompası yoluyla olur. Bu sayede, hücre içi sıvıda yüksek yoğunlukta potasyum

(K+) iyonu ve diğer anyonlar, düşük yoğunlukta sodyum (Na

+)) ve Klor (Cl) iyonu bulunur.

İmpuls Taşınması: Dinlenmekte olan sinir hücrelerinin dışı pozitif (+), iç kısmı ise negatif (-) yüklüdür.

Hücrenin bu haline polarizasyon (kutuplaşma) denir. Bu olay Na ve K iyonlarının eşit olmayan dağılımından

kaynaklanır. Uyarılan sinir hücrelerini dış kısmı “–“ iç kısmı “+” yüklü duruma geçer. Bu olaya

depolarizasyon denir. Bu işlem sırasında hücre bol miktarda O2 harcar, ATP kullanır. Sonuçta CO2 ve ısı

oluşur. İmpuls iletimi tamamlanınca nöron tekrar eski durumuna gelir. Buna da repolarizasyon denir.

Depolarizasyon durumundaki sinir hücresi ikinci bir uyartıya cevap veremez, repolarize olması gerekir.

Bunu sağlayan dışarıdaki çok sayıda Na+ ve az sayıdaki Cr'dir. Oysaki iç yük negatiftir. Bunu da sağlayan

içteki çok CI- ve az K

+ dır. Buna polarize hal denir. İyonlar aktif taşıma ile sağlanır. Uyarı oluştuğunda aktif

taşıma yapılamaz. Na+ içeri, K

+ dışarı çıkar. Na

+ nın girişi K

+ nın çıkışından hızlı olduğundan yükler yer

değiştirir. Buna depolarize denir. Bir süre sonra sinir hücresi eski haline gelir. Buna da repolarizasyon denir.

Elektriksel sinir iletiminin yanı sıra sinir hücreleri arasındaki iletim bir takım moleküllerle de

sağlanmaktadır. Bu kimyasal iletimi, sinir uçlarından çok küçük miktarlarda salıverilen transmiter veya

"nöromediyatör" denen maddeler yapar. Bu moleküller sinaps aralığını geçer ve özel reseptörler üzerine

bağlanarak postsinaptik (sinaps sonrası) olarak hücrelerin fizyolojik fonksiyonlarını belirlerler.

Dolayısıyla, Elektriksel ve kimyasal sinyalleri kullanan sinirsel iletim, kan yoluyla gerçekleşen hormonsal iletimden (endokrin sistem) çok daha hızl olmaktadır. Bu iki sistem birlikte iç organların işleyişlerini kontrol altında tutarak insan davranışlarının biçimini ve sürecini belirlemektedir.

Dıştan veya içten gelen uyartıların sinir hücresinde oluşturduğu elektriksel ve kimyasal değişime impuls adı verilir. Nöronlarda impulsun iletilme yönü daima nöron gövdesinden akson uzantılarına doğru olur. Uyarının nöronda impuls oluşturması ve impuls iletimi elektro-kimyasal olarak gerçekleşir. Nöron hücreleri uyarılmadığı zaman polarize (kutuplaşmış) durumdadır. Yani hücre dışı (+) içi ise (–) durumdadır. Bu olay sodyum ve potasyum iyonlarının eşit olmayan dağılımından kaynaklanır. (Na+) dışta fazla, (K+) ise içte fazladır. Sinir hücre zarının Na+ ile K+ iyonlarına karşı geçirgenliği farklıdır. Sinir hücrelerinden Na+ aktif taşımayla hücre dışına verilirken, K+ hücre içine aynı yolla alınabilmektedir. Sodyum pompalanması olarak bilinen bu işleme bağlı olarak, dinlenme durumundaki sinir hücresinde, dış ortama oranla, daha çok K+ bulunduğu halde daha az Na+ bulunur. Bu nedenle sinir hücre zarı kutuplaşmıştır (Polarizasyon).

Sinir sisteminin yapısını çeĢitli Ģekillerde ifade etmek mümkündür. Fonksiyonel olarak Ģematize edildiğinde afferent ve efferent sinirlerin sistem içinde yer aldığını görmekteyiz. Anatomik olarak ele alındığın da ise genel olarak merkezi ve periferal sinir sisteminden oluĢtuğu söylenebilir. Sinir sistemindeki nöronların (sinir hücresi) sayısı 1011–1012 arasındadır. Elektriksel ileti, sinapslarda kimyasal ileti (nörotransmitter sistemi) Ģeklinde diğer sinir hücresini, efektör organ hücrelerini (kas dokusu, salgı bezleri) uyarmaktadır.

Duyu sinirleri (Afferent)

Motor sinirler (Efferent)

Sinir Sistemi

İstemli İstemsiz

Sempatik

Parasempatik

SİNİR SİSTEMİ

MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ (Beyin ve Omurilik)

PERİFERAL SİNİR SİSTEMİ

Otonom Sinir Sistemi 1. Sempatik 2. Parasempatik 3. Enterik Sinir Sistemi

4.

Somatik Sinir Sistemi

Otonom Sinir Sistemi

SİNİR HÜCRESİ (NÖRON)

Bir sinir hücresi kendisine ulaşan uyarının şiddetini artırma kapasitesi olan birçok

dendritten oluşmaktadır. Birçok sinir hücresinin 10.000 girdi ve aksonal çıktı

kapasitesi bulunmaktadır. Serebellum hücreleri 200.000 aksonal çıktı alabilmektedir.

Bir sinir hücresi akson boyunca elektriksel iletiyi hiç kayba uğratmadan

iletebilmektedir. Bu yalıtma görevinde miyelin fonksiyon görmektedir. Bu nedenle

demiyelinazyon birçok hastalığa neden olmaktadır. Uyarılar sinir hücrelerinde yapısal

değişikliklere yol açmaktadır. Nöral aktiviteyi etkileyen çok sayıda ilaç ve toksin

bulunmaktadır.

Nöronun Bölümleri:

1 Dendrit Sinir hücresinin kısa olan uzantısıdır.Bir sinir

impulsunu hücresel gövde boyunca iletir. Sinir hücresinin algılayıcı alanı bu yapıların büyüklüğüyle ilişkilidir ve farklı hücre sınıflarında değişiklik gösterir. 2 Akson

3 Ranvier Boğumu

4 Akson Uçları (Sinapslar)

5 Miyelin Kılıf

6 Hücre Gövdesi

7 Hücre Çekirdeği

1. Dendrit: Hücre gövdesinden dışarıya uzanan, bir veya birden fazla uzantılardır ve hücrenin temel girdi yüzeylerini oluşturur. Beyindeki çoğu hücre gövdesinden çıkan ana bir dendrit vardır. Bu daha sonra ağaç gibi ikincil dallara ayrılır ve dallanma büyük, karmaşık ağ oluşturur. Ağlar diğer hücrelerle bağlantı kurar ve girdileri algılarlar. Dendritlerde hücre içi içeriği ve zar yüzeyi yapıları, aksonlardan, hücre gövdesinden kimyasal farklılıklar gösterir. Farklı sinir hücresi tipleri, farklı dendritik dallanma örüntüsü gösterirler. Bazen uzantılar çok basit olabildiği gibi yüzlerce uzantılı, adeta ağacı andıran şekilde dendritik bir dallanma oluşturabilirler.

Bazı hücrelerde dendritik dallanma tek uzaysal planda olduğu halde bazılarında ise karmaşık bir uzaysal dallanma ortaya çıkar. Dendritlerin şekli, girdilerin yeri ve diğer hücrelerle olan ilişkisine bağlıdır. Beyinlerimizde bilginin işlenmesi temel olarak elektrik akımının bir sinir hücresinden bir diğerine geçişi ile olur. Sinir hücreleri arasındaki geçiş ve bağlantı noktaları sinaps olarak adlandırılır. Hücrenin dendritleri olması hücrelere %95'den fazla ek yüzey alanı sağlar. Bu nedenle dendritler üzerindeki sinaptik bağlantı imkânı muazzam artış gösterir. Sinapslar dendritler üzerinde, hem dendrit başlangıç noktalarında hem de ince uç sonlanmalarında bulunurlar. Bazen tek hücre yüzeyinde 100 binden daha fazla sinaps bulunur.

2. Akson: Uzun sinir uzantılarıdır. Sinir hücrelerinin çekirdek bulunan kısmına hücre gövdesi denir. YetiĢkin insanlarda bütün sinir aksonları, miyelinli bir örtü ile çepeçevre kuĢatılmıĢtır. Bu örtü belirli aralıklar ile düğüm Ģeklinde boğumlar meydana getirir. Bunlara "Ranvier boğumları" adı verilir. Sadece bu boğumlardan madde diffüzyonu yapılır ve böylece aksonun beslenmesi sağlanır. Myelin örtü, dıĢarıdan ikinci bir kılıf ile tekrar kuĢatılmıĢtır. Bu ikinci örtüye "Schwann kılıfı" adı verilmiĢtir. Beslenme ve rejerasyonu sağlar. ġıwan kını altında miyelin bulunur. Miyelinli nöronlar impulsları daha hızlı iletir. Beyin ve omurilik sinirleri miyelinli, otonom sinirleri miyelinsizdir. Akson üzerindeki ranwier boğumlarında impulslar güçlenir. Aksonların uzunlukları bazen 1 metreyi bulabilir. Bir nörona ait akson diğer bir nörona ait dendrit üzerinde sonlanır ve uyarı böylece 2. Nörona iletilir. Bu nöron da uyartıyı gideceği organa iletir. Myelinli ve myelinsiz sinirlerin farkı: 1) Myelinli sinirlerde iletim hızlı, myelinsiz sinirlerde ise yavaĢtır. 2) Myelinli sinirin uyarılma eĢiği myelinsiz sinire göre daha düĢüktür. Çünkü, akım küçük bir sahaya toplanmıĢtır ve birim sahaya düĢen akım sıktır. Myelinsiz sinirde akım yayılmıĢtır. 3) Myelin kılıfının kalınlığına göre iletim hızı değiĢir. Sinir ne kadar kalınsa iletim o kadar hızlıdır. Çap 1 (bir) birim arttıkça iletim 6 kat artar.

3. Ranvier boğumları: Myelin kılıf taĢıyan nöronlarda (sinir hücrelerinde) görülür. Bu nöronlarda sinir uyartısının iletimi, Ranvier boğumlarının birinden diğerine atlama Ģeklindedir. Dolayısıyla, iki Ranvier boğumu arasındaki mesafe ne kadar uzunsa, sinir iletimi de o denli hızlı gerçekleĢir (mesafe ve uyartı iletim hızı arasında doğru orantı bulunur). Uyarılar iletimi hızlandıracak biçimde düğümden düğüme atlar. Bu iletim biçimi sinir lifi boyunca doğrudan gitmekten daha hızlı olmaktadır. Sinir lifleri miyelini bir sinyali saniyede 100 metreden daha fazla bir hızla biçimde iletir ( yarıĢ arabası kadar hızlı). Otonom sinirler de (iç organlara giden sinirler) ise Schwann kılıfı ile akson arasında miyelin kılıfı yoktur. Bu nedenle bu sinirler gri renklidir. Miyelinli periferik sinirlerde schwann kılıfının belirli yerlerinde boğumlar görülür. Bunlara Ranvier boğumları denir. Otonom sinir liflerinde ise miyelin bulunmadığından aksonlar doğrudan doğruya Schwann hücreleriyle çevrelenmiĢtir. Bunlarda Ranvier boğumlarıda yoktur. Schwann hücreleri kesilen sinir tellerinin onarımında da rol alırlar. Merkezi sinir sisteminde (Beyin, omirilik gibi) beyaz tabakadaki sinir lifleri de miyelinlidir. Fakat bunlarda schwann kılıfı yoktur. Rejenerasyon (yenileme) yok denecek kadar azdır.

4. Sinapslar: Bir sinir hücresinin aksonu ile diğer bir sinir hücresinin dentritinin uç uca geldikleri bölgelere sinaps (bağlantı) denir. Ġmpulslar daima aksonlardan dentritlere sinaptik bölgeler üzerinden iletilirler. Yalnız bu bölgelerdeki iletim sinir hücresi boyunca olan iletimden daha yavaĢtır. Çünkü geçiĢ sadece kimyasaldır. Sinapsı oluĢturan akson ucu ile dentrit arasında bir açıklık bulunur. Akson ucuna gelen impulslar, sinaptik keselerinden nörotransmitter adı verilen bazı kimyasal maddelerin sinaptik boĢluğa boĢalmasına neden olurlar. Diğer sinir hücresinin üzerindeki reseptörler tarafından algılanan bu maddeler bu hücrede yeni bir impulsu baĢlatırlar. Dolayısıyla aksonların en uç bölgelerinde bulunan sinapslarda elektriksel

ileti kimyasal iletiye dönüĢtürülmektedir. Sinir hücresi ile kas hücresinin bağlantıları ise nöromüskuler bağlantı yerleri (motor plak) olarak adlandırılmaktadır. Bir sinir hücresi, akson son ucu ile sonraki sinir hücresinin ana gövdesi (soma) arasındaki sinaptik aralık ile bağlantı halindedir. Presinaptik bölgeden salınan nörotransmitterler ile oluĢan kimyasal ileti postsinaptik bölgeye iletilerek sonraki hücrede elektriksel ileti baĢlatmaktadır. Bir sinaptik ileti uyarıcı veya inhibitör etkide olabilmektedir. Uyarıcı veya engelleyici özellikleri bulunan nörorantransmiterlerin etkileri çok karmaĢık bir mekanizma ile yürütülmektedir. Uyarıcı etkili depolarizasyon veya inhibitör etkili hiperpolarizasyon nörotransmiterlerin doğaları tarafından belirlenmektedir.

Sinapsların özellikleri:

Ġmpulslar sinapslardan tek yönlü (aksondan dentrite doğru) geçerler. Beyin hücrelerindeki bazı sinapslarda impulslar her iki yönde de geçebilir. Ġmpulsların sinapstan geçiĢi, sinir hücresindeki iletimden daha yavaĢ olur. Ġmpulsların sinapslardaki iletimi nörotransmitter maddelerle sağlanır. Yani

kimyasaldır. Ġmpuls geçiĢini engelleme ve kolaylaĢtırma (seçici direnç) olayları sinapslarda olur. Sinapslar sadece iki sinir hücresi arasında olmaz. Bir sinir teli ile bir kas, reseptörler

veya bir bez arasında da olabilir.

5. Miyelin kılıf: Sinir hücresi (nöron) aksonları etrafında bulunur. Nöronun ve aksonun çevresini bir yağ tabakası Ģeklinde sarar. Beyaz renktedir. Ġmpulsların (uyarıların) daha hızlı bir Ģekilde iletilmesini sağlar. Duyu sinirleri miyelin kılıf bulundururlar. Sinir

lifini çevreleyen miyelin kılıf zedelenirse ya da hasar görürse, sinir uyarıları yavaĢlar ya da tamamen iletilemez hale gelir. Bu durumda uyarı sinir lifi boyunca iletilir ve düğümden düğüme atlayarak gitmesine göre çok daha uzun sürer. Miyelin kaybı kısa devreye ya da sinir impulslarının iletiminin engellenmesine yol açabilir. Miyelininin açıkça hasar gördüğü gösterilen bölge (sertleĢmiĢ dokular-skleroz) lezyon ya da plak olarak adlandırılır. Sinir uyarılarının lezyon nedeniyle yavaĢlaması ya da engellenmesi çeĢitli belirtilere neden olur. Bu belirtiler sinir sisteminin bozulan iĢlevsel aktivitesinin göstergesidir. Bunlar duysal bozuklukları (bulanık görme gibi), eĢgüdüm sorunlarını, güçsüzlük sorunlarını ve iĢlev güçlüklerini (örn. mesane kontrolü kaybı) içerir. Miyelin hasarının en belirgin hastalığı multipl skleroz (MS) adı verilen hastalıktır. MS belirtileri arasında, halsizlik, karıncalanma, uyuĢma, duyu eksikliği, denge bozukluğu, çift görme, baĢ dönmesi, göz kararması, konuĢma bozukluğu, kol ve bacaklarda titreme ve

sertleĢme, güçsüzlük, idrar kaçırma (yapamama), cinsel duygularda azalma, sayılabilir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte, immün sistemi oluĢturan lenfosit hücrelerin bilinmeyen bir nedenle miyelin tabakasına saldırması ve hasar meydana getirmesi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Benzeri durumlar vücudumuzda oluĢan serbest radikaller tarafından da yapılabilmektedir. Hastalığın tanısı için manyetik resonans görüntülemesi (MRG) önemlidir. Ayrıca, beyin-omurilik sıvısının immünoglobulin G indeksi gibi ölçümleri de tanı için yarar sağlamaktadır. MS, kalıtsal bir hastalık değildir, ancak, genetik yatkınlığı olan kiĢilerde daha sıklıkla görülmektedir. Beyaz kan hücrelerinde HLA antijenleri bulunan insanların diğerlerine oranla bu hastalığa daha yatkın olabildikleri savı vardır. Vücudun bağıĢıklık sistemini baskılayıcı bazı ilaçlar (steroidler, azathioprin, methotexate) tedavi protokollerinde yer alabilir.

6. Hücre gövdesi: Genelde 3 çeĢit nöron vardır. 1) Duyu Nöronu: Duyu organlarındaki reseptörlerden (almaç) aldığı impulsları merkezi sinir sistemine iletir. 2) Ara Nöron: Duyu ve motor nöronları birbirine bağlayan nöronlardır. Uyartılara karĢı hangi tepkinin oluĢturulacağını belirler. 3) Motor Nöron: Merkezi sinir sisteminden aldığı uyarıları, tepki organına (efektör organ) iletir. Efektör organ genelde kas veya salgı bezidir.

7. Hücre çekirdeği (Nükleus): tanecikli ve lifli bir yapıya sahiptir. Hücreyi yönetir. Çekirdek zarı, nükleoplazma, kromozom ve çekirdekçikten oluĢmaktadır. Çekirdek zarı iki tabaka halinde ve çok gözenekli bir yapıya sahiptir. Nükleoplazma ise çekirdeğin özü olup özellikle protein ve tuzlar içerir. ĠĢlevi hücrenin yaĢamını sürdürmekve çalıĢmasını düzenlemektir. Çekirdek ölecek olursa, hücre de ölür. Çekirdek ayrıca hücre ana maddesi içindeki birçok küçük organelin birbirleriyle uyumlu olarak çalıĢmasını sağlar.

SĠNĠR SĠSTEMĠ

1- Merkezi Sinir Sistemi: Beyin ve omurilikten oluşur.

2- Periferal (Çevresel) Sinir Sistemi: Beyin ve omurilikten çıkan sinirlerden oluşur.

3. Enterik Sinir Sistemi

MERKEZI SINIR SISTEMI: Merkezi Sinir Sistemi 2 ana parçadan oluĢur: beyin ve omurilik. Ortalama bir eriĢkinin beyni 1300-1400 gramdır. Beyin 100 milyar sinir hücresi (nöron) ve trilyonlarca “glia” denilen destek hücrelerinden oluĢur. Omurilik ise yaklaĢık olarak kadınlarda 43 cm erkeklerde ise 45 cm uzunluğunda ve 35-40 gram ağırlığındadır. Omurilik Kolumna Vertebralis denilen birçok kemikten oluĢmuĢ bir kemik yapı içinde bulunmaktadır. Vertebralis kolonu 70 cm uzunluğundadır ve dolayısıyla omurilik vertebralisten daha kısadır. Beyin aĢağıdaki yapılardan oluĢmuĢtur.

1. Serebral korteks 2. Serebellum (beyincik, hareket ve dengeden sorumludur) 3. Beyin sapı 4. Hipotalamus (beyin tabanında yer alır, vücudun termostatı görevini

üstlenmiĢtir, ayrıca hipofiz bezini de kontrol etmektedir). Hipotalamus otomatik

işlevlerin denetlenmesi için önemli bir merkezdir. Vücut sıcaklığı, su dengesi, iştah,

heyecan bu merkezin önemli işlevleridir. Hipotalamus, salgı yapan sinir hücrelerinin

de bulunduğu bir merkezdir. Bu salgılar hipofiz bezinin ön lobundan hormon

salgılanmasını uyarır. Eşeysel yönelme ve olgunlaşma merkezleri de hipotalamusda

bulunur.

5. Talamus (periferden gelen duyusal bilgiyi alıp bunu serebral kortekse ileten bir röle görevi yapar). Talamusun büyük bir kısmı beyin yarım kürelerine gelen ve

giden sinirlerin geçiĢ bölgesidir. Koku hariç tüm duyusal impulslar büyük beyne giderken talamustan geçer. Acı, sıcaklık ve belirli diğer duyusal impulslar talamus içerisinde duyu olarak benlik kazanır. Daha sonra beyin korteksinin ilgili merkezlerine iletilir.

6. Limbik sistem (öğrenme ve hafıza) 7. Bazal ganglia (hareket koordinasyonu) 8. Orta beyin (görme, duyma…)

Omurilik: Omuriliğin temel görevleri şöyle sıralanabilir :

Beyne gelen ve beyinden çıkan impulsları iletmek

Bir refleks merkezi olarak çalışmak

Alışkanlık hareketlerini denetlemek

Organlardan beyine ve beyinden kaslara giden uyartıları taşımak. Sinirler omur ilikten

çapraz geçtiği için beynimizin sağ yarım küresi vücudumuzun solunu, sol yarım küresi de

vücudumuzun sağını yönetir.

Omurilik görev yapamazsa kaslarla beyin arasındaki iletişim kesilir. Beyin kasları

yönetemez buna “felç” denir.

REFLEKS

Reseptörlerin (alıcıların) uyarılması ile kas ve bez gibi organlarda meydana getirilen istek

dışı aktivitedir. Omurilik refleksleri çizgili kasların kasılmasıyla gerçekleşen istemsiz

hareketlerdir. Refleksler omurilikteki refleks yayları tarafından oluĢturulur. Basit bir refleks yayında duyu nöronu, ara nöron, motor nöron ve iki tane sinaps bulunur. Beyin refleksle meydana gelen olayların ancak sonucundan haberdar olur.

Elimize iğne battığında aniden çekilmesi,

Diz kapağına vurulduğunda ayağın öne fırlaması,

Beyni çıkarılmış bir hayvanın bazı uyartılara reaksiyon göstermesi birer refleks hareketidir.

Ġnsanlarda doğuĢtan gelen bazı ortak refleksler vardır. Bunlara kalıtsal refleksler denir. Örneğin; yeni doğmuĢ bir bebekteki emme refleksi, göz kapağının kırpılması ve parlak ıĢıkta göz bebeklerinin küçülmesi gibi. Daha sonra öğrenilmeyle oluĢan refleksler de vardır. Bunlara da şartlı refleksler denir. Örgü örmek, güzel yazmak, tören yürüyüĢü, yüzmek, araba kullanmak, müzikle dans etmek, limon görünce tükrük salgılamak birer koĢullu reflekstir. Beyin, gerektiğinde refleksleri baskılayabilir ve yönlendirebilir.

ALIġKANLIK BaĢlangıçta beyinin kontrolünde olan, daha sonra omuriliğin kontrolüne geçen davranıĢlardır. Örneğin Ģiir ezberlemek beynin kontrolündedir, ezberden Ģiir okumak omuriliğin kontrolündedir. Yine önceden öğrenilen parçanın piyanoda çalınması, bildiğimiz bir dansın yapılması vb. olaylar alıĢkanlık halindeki reflekslerdir ve omurilikten yönetilir. PERİFERAL (ÇEVRESEL) SİNİR SİSTEM

Periferik sistem, afferent (DUYU) ve efferent (MOTOR) olmak üzere fonksiyon yönünden iki bölüme ayrılır. Motor bölüm de kendi içinde somatik ve otonom olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Somatik motor olanlar, iskelet kaslarımıza kasılma emirleri götürerek çeĢitli beden hareketlerimizin yapılmasını sağlarlar. Periferik sistem, beyin ve omurilikten çıkan sinirlerden oluĢur. Çevresel sinir sistemi görev ve işleyiş bakımından somatik sinir sistemi ve

otonom sinir sistemi olarak ikiye ayrılır.

1. Somatik Sinir Sistemi Motor ve duyu nöronları ile donatılmıĢtır. Bu nöronların hücre gövdeleri merkezi sinir sisteminde bulunur. Aksonları ise doğrudan iskelet kaslarına gider ve isteğimizle çalıĢan organları (iskelet kaslarını) idare eder. KoĢma, zıplama, bağırma, resim yapma gibi beynin kontrolünde olan hareket ve davranıĢlarımızı bu sistem yardımıyla yürütürüz. Efferent (motor) sinirlerin çizgili kasları innerve ettiği bir sisteme sahiptir. Ancak, aĢağıda da belirtildiği gibi kalp kasları çizgili kas sınıfında olmasına rağmen otonom sinir sistemi tarafından kontrol edilmektedir.

2. Otonom Sinir Sistemi (Visseral, vejetatif, istemsiz, bağımsız)

Çevresel sinir sistemi içinde incelenir ve organizmadaki istemsiz hareketlerin kontrolünü sağlar. Otonom sinir sisteminde sadece motor sinirler vardır. Bu motor sinirler organların hızlı çalıĢmasını veya yavaĢlamasını sağlar. Beyin Ģuurumuz dahilinde otonom sinir sistemine hükmedemez. Ancak otonom sinir merkezlerini kontrol eder. Bu sistem, anatomi ve fizyoloji bakımından bazı ortak noktaları olmasına karĢın genellikle birbirinden farklı ve zıt çalıĢan sempatik ve parasempatik sinirlerden meydana gelmektedir. Fonksiyonlarla ilgili farklılıkların baĢında, sempatik sistemin sinir yapısı dıĢında adrenal medulladan oluĢan endrokrin (hormonal) yapısı da bulunmaktadır. Parasempatik sistem ise sadece sinirsel yapıdan oluĢmuĢtur. Bu sinir sistemi içinde yer alan bir diğer yapı da enterik sinir sistemidir (ESS). Bu sisteme ait olan sinirler gastrointestinal sistemin duvarlarında yer almaktadır ve sindirim sisteminin iĢleyiĢinde yer almaktadırlar.

a. Sempatik Sistem : Sempatik sistem, özellikle organizma zor durumlarda kaldığı zaman etkilidir. Hızlandırıcı etki yapar. Sempatik sistemin çalıĢmasıyla kan basıncı ve kan glikozu yükselir, kalp atıĢları hızlanır, kıllar dikleĢir, kan damarları daralır, terleme artar ve göz bebekleri geniĢler; genellikle vücutta bir stres doğmasına neden olur. Bu durum uzun sürerse vücudun direnci azalır ve zayıflar. b. Parasempatik Sistem : Sempatik sistemin aksine organların faaliyetlerini yavaĢlatıcı bir etkiye sahiptir. Ayrıca sindirim sisteminin peristaltik hareketlerini hızlandırır. Parasempatik sinirlerden olan vagus siniri asetil kolin hormonu salgılayarak kalp atıĢlarını yavaĢlatır ve kan basıncını düĢürür.

Bu iki sistem, vücudun dengesini korumak amacıyla, bizim istemimiz dışında çalışır. Bu iki sisteme ilaveten bir de; c. Non-adrenerjik Non-kolinerjik (NANK) sistemi vardır. Bu sistem, aminerjik (dopaminerjik), purinerjik, peptiderjik ve nitrerjik sinir liflerini içine alır. Peptidlerin baĢlıcaları: VĠP, nöropeptid Y, P maddesi ve diğer taĢikininler, somatostatin, kolesisistokinin/gastrin, enkefalinler, nörotensin, bombezin-benzeri peptidler, galanin, LHRH, anjiotensin, ACTH ve vazopresin-benzeri peptid'dir. Ġç organlarda genellikle bu iki sistem bir arada bulunur ve aynı organ üzerinde daima birbirlerinin zıddına çalıĢmaktadırlar. Diğer bir deyiĢle bir tanesi organın aktivitesini artırırken diğeri azaltmaktadır. Örneğin, sempatik sistem kalbin kasılma gücü ve hızını artırırken, parasempatik sistem azaltır; mide ve barsak sisteminin kasılması ve salgısını parasempatik sistem artırır, sempatik sistem azaltır; göz bebeklerini (pupil) sempatik sistem geniĢletir, parasempatik sistem daraltır.

Heyecanlandığımız ve/veya korktuğumuz zamanlarda nefes alma hızımız artmaktadır. Bunun yanı sıra, avuçinin terlediğini, yüzümüzün kızardığını (kan damarlarının geniĢlemesi ve kan dolaĢımının hızlanması sonucu alın ve yanaklardaki kılcal damarlara aĢırı kan gitmesi ve kılcal damar çatlaması) ve kaslarımızın gerildiğini hissederiz. Bu fizyolojik tepkilerin nedeni otonom sinir sitemidir. Periferde en yaygın dağılım gösteren bu sistem, kalp kası, düz kaslar ve dıĢ salgı bezlerinin kontrolünü sağlayan efferent (motor) sisnirlerden oluĢmaktadır.

Sempatik sinir sistemi “savaĢ ya da kaç” sistemi olarak da anılmaktadır, çünkü bu sisteme

bağlı sinirler beynimize ya da kaslarımıza daha fazla kan pompalanmasında görev almaktadır ve tiroid ve adrenal bezlerini de aktive ederek kaçma ya da kavga davranıĢları için bedene enerji sağlarlar. Sempatik sinir sistemi etkisiz hale getrilmiĢ canlılar elverĢsiz ve doğal ortamlarda yaĢayamazlar çünkü, “kaç ya da döğüĢ” reaksiyonu sırasında artan çizgili kas aktivitesine paralel olarak meydana gelmesi beklenen kalp debisinin artması ve enerji depolarının harekete geçirilmesi gibi olaylar tetiklenememektedir. Ayrıca, soğuk ya da sıcak ortamlar için oluĢan sıcaklık homestazı ve adaptif değiĢimler (Hipotalamus bezi ile ilgili) gerçekleĢemez. Kanama ve oksijen azalması gibi durumlarda da vücudun olaya adaptasyonunu sağlayacak kardiyovasküler etkinlikler ortaya çıkmaz. Dolayısıyla, sempatik sinir sistemi, kendimizi gergin olma durumunda hissettiren stresi fonksiyonel kılmaktadır. Diğer taraftan, parasempatik sistem ise, vücudumuzun iyileĢmesine ve yenilenmesine olanak tanıyan fonksiyonlara sahiptir. Dinlenme, rahatlama ve mutluluk bu sinir sistemini harekete geçiren baĢlıca durumlardır.

Otonom sinir sisteminin bu iki elemanı, sempatik ve parasempatik sistemler antagonist bir iĢleyiĢ içerisindeler. Herhangi bir anda ya biri, ya da diğeri baskın olarak çalıĢmaktadır. YaĢamsal değeri açısından bakılırsa sempatik sistemin önceliği olduğunu söyleyebiliriz. Çünkü herhangi bir tehlikeye karĢı tetikte olmamız bizler için önemlidir, ancak, sağlıklı kalabilmek, bu iki sistem arasındaki dengenin oluĢmasına bağlıdır. Doğal olarak, vücudumuzdaki yenilenme ve iyileĢme iĢlevlerinin yerine getirebilmesi için parasempatik sisteminin aktif tutulması da gerekmekedir (rahat ve mutlu düĢüncelere sahip olmak). Korku ve kızgınlık verici düĢünceler sürekli bir devinim içinde olunduğunda sempatik sinir sisteminin aĢırı çalıĢmasına bağlı olarak uyarılan organlar, genel olarak bedensel yorgunluklara ve beden homestazının bozulmasına yol açabilmektedir. Dolayısıyla gerek beslenme alıĢkanlıklarının ve gerekse günlük stresif yaĢantının mümkün olabildiğince tolere edilebilir düzeylerde olması gerekmektedir. Her ne kadar sempatik sinir sistemi, istemsiz hareketlerin kaynağını oluĢtursa da, bir noktaya kadar bilinçli olarak kontrol altında tutulabilir. OTONOM SĠSTEM NÖROTRANSMĠTTERLERĠ Nörotransmitterler, presinaptik membrandan sinaps aralığına salıverilen, postsinaptik membranda bir reseptöre bağlanarak burada aksiyon potansiyeli oluĢturan ve böylece uyarıyı ileten kimyasal maddelerdir. Sinir sisteminde uyarıların iletilmesinde görev yapan kimyasal maddeler olan nörotransmitterlerin bazı önemli ortak özellikleri vardır: 1) Salıverilecekleri sinir uçlarında sentez edilirler ve/veya depolanırlar. Nörotransmitter olarak etki eden ve nöroaktif peptidler olarak adlandırılan bileĢiklerin sentezi peptid hormonların sentezine benzemektedir. Hücre gövdesindeki pürtüklü endoplazmik retikulumda öncüllerinden peptidler sentez edilmekte ve daha sonra biriktirildiği veziküllerde akson boyunca taĢınmaktadırlar. 2) Presinaptik uyarı ile salıverilirler ve uyarı iletildiğinde sinapsın iliĢkide olduğu ekstrasellüler sıvıda bulunurlar. 3) Postsinaptik olarak uygulandıklarında presinaptik uyarı ile alınan yanıta benzer yanıt oluĢtururlar. 4) Etkilerini önleyen spesifik antagonistleri vardır. Genellikle farmakolojik bileĢikler olan antagonistler nörotransmitter ile reseptör arasındaki iliĢkiyi engelleyerek uyarıya verilen yanıtı engellemektedirler. 5) Nörotransmitterin etkisini sonlandıran bir mekanizma bulunmaktadır. 6) Nörotransmitterler aynı zamanda nörohormon olarak da fonksiyon görürler. Bilindiği gibi, sinir hücrelerinden kana verilen maddeler nörohormon olarak adlandırılırlar. 7) Nörotransmitterlerin bazıları uyarıcı (stimülatör), bazıları ise inhibe edici (inhibitör) etkilidirler. Membran depolarizasyonuna neden olan nörotransmitterler uyarıcı, hiperpolarizasyon baĢlatan nörotransmitterler ise inhibitör etkilidirler. Asetilkolin, noradrenalin, serotonin, histamin, glutamat ve aspartat stimülatör nörotransmitterlerdir. Dopamin, GABA ve glisin ise inhibitör nörotransmitterlerdir. Sempatik ve parasempatik sinir sistemlerinde sinirsel ileti nörotarnsmitterler (noradrenalin, asetilkolin) aracılığla yapılır. Bu nörotransmitterler presinaptik (kavĢak-öncesi) uçlarda

sentezlenirler ve viküller içinde depolanırlar. Sinir ucunun depolarizasyonu sonucu sinaps aralığına salınırlar. Daha sonra difüzyonla ilgili reseptörlere ulaĢırlar. Postsinaptik ya da presinaptik effektör organ hücre membranında reseptörleri aktive ederler. Otonom sinir sisteminin nöromediyatörlerden oluĢan iki ana yapısı vardır 1) Adrenerjik sistem, 2) Kolinerjik sistem. Ayrıca, üçüncü bir sistem daha bulunmaktadır. Otonom sinir sisteminde yer alan bazı nörotransmitterler aĢağıdaki tabloda gösterilmiĢtir.

Asetilkolin (Ach) Otonom sinir sistemi ganliyasında, somatik nöromüsküler kavĢakta ve parasempatik postgangliyonik sinir uçlarındaki primer nörotransmitterdir. Enterik sinir sistemi içinde de nörotransmitter görevi vardır.

Adenozin trifosfat (ATP)

Enterik sinir sistemi nöromüsküler kavĢaklarda inhibitör ko-transmitter olarak görev yapmaktadır. Otonom sinir sistemi sinir uçlarında asetilkolin ve norepinefrin salınımını inhibe etmektedir. Sempatik düz kas sinapslarında uyarıcı transmitter olarak da iĢlevi bulunmaktadır.

Calsitonin geni ile ilgili peptid (CGRP)

Kardiyovasküler duyu sinir fiberlerinde P maddesi (substance P) ile birlikte bulunmaktadır. Enterik sinir sisteminin bazı nöronlarında da yer almaktadır. Bir kardiyak stimülanttır.

Kolesistokinin (CCK) Enterik sinir sisteminin uyarıcı nöromüsküler nöronlarında kotransmitter olarak iĢlev görmektedir.

Dopamin Karaciğer kan damarlarında iĢlev gören postgangliyonik sempatik transmitterdir. Bazı gangliyonlarda ve enterik sinir sisteminde modülatör transmitter olarak da iĢlevi vardır.

Enkefalin ve ilgili opioid peptidler

Enterik sinir sisteminde yer almaktadır. Asetilkolin inhibisyonu ve bunun sonucunda da peristalsisi inhibe etmektedir. Sekresyonu stimüle etmektedir.

Galanin Sekretomotor nöronlarda bulunmaktadır. ĠĢtah ve tokluk hissi mekanizmalarında yer almaktadır.

Gama-aminobürik asit (GABA)

Enterik sistem uyarıcı sinir uçlarında presinaptik etkileri vardır. Gut üzerinde gevĢetici etkisi bulunmaktadır.

Gastrin-salıverici peptid (GRP)

Gastrin hücrelerinde potent uyarıcı nörotransmitterdir.

Nöropeptid Y (NPY) ESS nin sekretomotor nöronlarında bulunmaktadır ve guttan su ve elektrolit salgılanmasını inhibe etmektedir. Uzun süren vasokonstrüksiyona neden olmaktadır. Aynı zamanda parasempatik postgangliyonik nöronlarda ve sempatik postgangiyonik noradrenerjik nöronlarda, kotransmitterdir

Nitrik oksit (NO) Parasempatik vasodilatasyonun olası nörotransmitteridir.

Norepinefrin (NE) Sempatik postgangliyonik sinir uçlarının primer nörotransmitteridir.

Seratonin (5-HT)

Uyarıcı nöron-nöron kavĢaklarındaki majör nörotransmitterdir.

P maddesi ve ilgili takininler

Çok önemli fonksiyonları olan duyu nöron transmitteridir. Aynı zamanda pek çok kolinerjik nöronlar için de kotransmitter olarak görev yapmaktadır. CGRP ile birlikte kardiyovasküler duyu nöronlarında bulunur. Vasodilatör etkisi vardır (olası nitrik oksit salınımı yolu ile)

Bu nörotransmitterleri belli bir kimyasal sınıflamaya tabi tutarsak, aĢağıdaki tabloyu elde ederiz.

Kimyasal sınıf Nörotransmitter

Monoaminler Dopamin, noradrenalin, adrenalin, serotonin

Amino asitler GABA, glisin, taurin

Peptidler GnRH (Gonadotropin salgılatan hormon), P maddesi, enkefalinler, vazopressin, somatostatin, VIP (vasoaktif intestinal polipeptid), CCK

Diğerleri Asetilkolin, Adenozin, ATP

Adrenalin (R)-4-(1-hydroxy-

Noradrenalin (4-(2-Amino-1-

Dopamin, 4-(2-

aminoethyl)benzene-1,2-diol

2-(methylamino)ethyl)benzene-1,2-diol

hydroxyethyl) benzene-1,2-diol)

Adrenalin, böbreküstü bezlerinin

iç kısımları tarafından öz bölgede salgılanan bir hormondur. Doğada bu hormonun görevi, organizmayı acil harekete hazırlamaktır ve etkisini, nabzın atıĢı, kanın iç organlar ve deriden kaslara sevk edilmesi, karaciğerdeki glikojenin glikoza değiĢmesi ve böylelikle acil bir enerji kaynağı sağlanması Ģeklinde gösterir. Heyecan ve korku durumunda adrenalin salgılanması artar.

Noradrenalin, post-ganglionik

adrenerjik sinirlerin ileticisidir ve ayrıca beyinde de bulunmaktadır. Periferide, öncelikle sempatik sinir sistemindeki alfa-reseptörlerini uyararak kan basıncının yükselmesine ve periferik vasküler direncin artmasına yol açar. Serebral kan dolaĢımı ise yavaĢlar. Diğer taraftan, beyinde noradrenalin ruhsal durum, öğrenme reaksiyonları ve ödül sinyal sistemlerinin temelindeki mekanizmalardan da sorumludur. Norepinefrin dopa ve dopamin ara metabolitleri üzerinden tirozinden sentezlenmektedir. Sinaptik boĢlukta 3-metoksi-4 hidroksifenilglikole (MHPG) metabolize olmakta veya presinaptik nörona geri alınmaktadır. Presinaptik nöronda sitoplazmikmonoamino oksidaz (MAO) ile metabolize olmakta ve tekrar norepinefrin sentezlenmektedir. Kan-beyin engelini geçen MHPG idrarla atılmaktadır.

Dopamin, vücutta doğal

olarak üretilen bir nörotransmitterdir. Beyinde, dopamin reseptörlerini aktive eder. Dopamin, ayrıca, hipotalamustan da salgılanır ve kana karıĢarak nörohormon görevi yapar. Nörohormon olarak görevi hipofizin ön lobundan prolaktin salgılanmasının baskılamaktır. Sempatik sinir sistemindeki etkileri dolayısıyla ilaç olarak; kalp atıĢlarını hızlandırmak ve kan basıncını yükseltmek için kullanılır. Kan-beyin omurilik sıvısı bariyerini geçemediği için merkezi sinir sitemini doğrudan etkileyemez. Parkinson hastalarında ve Dopa-Duyarlı distoni hastalarında, beyindeki dopamin miktarını artırmak için, dopamin sentezinde öncü molekül görevi üstlenebilen L-DOPA molekülü kullanılır, zira L-DOPA kan-beyin bariyerini aĢabililir. Dopamin, beyindeki sinir hücreleri arasındaki iletiĢimi kolaylaĢtıran bir kimyasal olduğu için dopamin eksikliğinde insanlar duygularını ifade etmekte zorlanırlar ya da edemezler.

Asetilkolin, 2-acetoxy-N,N,N-

trimethylethanaminium Adenozin trifosfat, ATP 5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-oxolan-2-yl-methoxy-hydroxy-phosphoryloxy-hydroxy-phosphoryl oxyphosphonic acid

Enkefalin

Met-enkefalin: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met. Leu-enkefalin: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu.

Asetilkolin, Asetilkolin (ACh),

parasempatik sinir sistemi sempatik ganglionlann ve nöromüsküler bağlantıların kimyasal ileticisidir. Ayrıca, beyinde geniĢ bir alana yayılmıĢ olup, retiküler aktivasyon (uyarı) sisteminin iletme görevini yerine getirmektedir.

ATP, multifonksiyonel bir nükleotiddir. En önemli fonksiyonu hücreler –içi enerji transfotmasyonudur.

Enkefalin, beyinde opiat

reseptörleriyle etkileĢen bir pentapeptiddir. Kotransmitter özelliğine sahiptir. Bilindiği gibi, adrenerjik ve kolinerjik sinirlerde etkiden sorumlu nörotransmiterle beraber depolanan ve salıverilen, tek baĢlarına etki oluĢturmamakla birlikte, beraber salıverildiği nörotransmiterin etkisini modüle eden kotransmiter’ler bulunmaktadır. Bu kotransmiterler primer transmiterle aynı vezikülde olabileceği gibi, ayrı vezikül grubunda da olabilir.

Galanin, 30 amino asitten

oluşan bir nöropeptiddir.

İnsan geni olma özelliği de

vardır.

GABA, Gamma-aminobutyric acid

Seratonin,

5-Hydroxytryptamine

GABA, sinir sisteminde bulunan ve inhibitör özelliği gösteren bir nörotransmitterdir.

Serotonin, monoamin bir

nörotransmitterdir. Triptofan aminoasitinden sentezlenir. Beyinde serotonin kimyasalı salındığında kan damarları kasılarak daralır; serotonin düzeyi düĢtükçe geniĢler. Kardiyovasküler sistem, merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal sistemde etkin rol oynamaktadır. Mutluluk hormonu olarak da bilinmektedir.

Nitrik oksit (NO)

NANK yolaklarında NO

salındığı ve nöromediatör

olarak rol oynadığı

bilinmektedir, dolayısıyla,

NO beyinde nörotransmitter

olarak görev yapmaktadır.

NO donörleri arasında L-

arjinin, nitrogliserin,

sildenafil ve sodyum

nitroprusid, sayılabilir.

Taurin, 2-aminoethanesulfonic acid

Yarı esansiyel methiyonin ve sistinden türetilen sülfür türevi bir aminoasittir. Vücutta doğal olarak bulunur.

Vücuttaki nörolojik fonksiyonları ve nörolojik iletiĢim mekanizmasını kuvvetlendirir ve düzenleyerek antioksidan özellikler gösterir. Beyin hasarlarından sonra vücutta taurin seviyeleri artırılır bunun nedeni nörolojik olarak koruyucu olması ve nörolojik canlandırıcı etkilere sahip olmasıdır.

Noradrenalin (norepinefrin) genelde postgangliyonik sempatik sinir uçları ile efektör organ hücre membranlarındaaktivite gösterirken, asetilkolin,

a) sempatik ve parasempatik ganliyonlardaki sinapslarda, b) adrenal medullada pregangliyonik sempatik sinir lifleri ile kromafin hücreler

arasındaki sinapslarda, c) postgangliyonik parasempatik sinir lifleri ile efektör hücreler arasındaki kavĢaklarda, d) motor sinir lifleri ile çizgili kaslar arasındaki kavĢaklarda (nöromüsküler kavĢak)

aktivite göstermektedir.

BAZI NÖROTRANSMĠTTERLERĠN BĠYOSENTEZLERĠ Adrenerjik sistemin en önemli nörotransmitterleri kateĢolamin yapısındadırlar. Genel olarak ele alındığında bu aminler kateĢol molekülünden türemiĢlerdir.

KateĢolaminler, fenil halkasında iki tane hidroksil grubunun ve amin yan zincirine sahip bileĢiklerdir. Bunlar arasında dopamin, norepinefrin ve epinefrin bileĢikleri yer almaktadır. KateĢolaminler hem bitkilerde hem de hayvanlarda bulunurlar. Bunların en önemlilerinden olan adrenalin (epinefrin) esas olarak adrenal medullada sentezlenmektedir. Norepinefrin ise yalnızca adrenal medullada bulunmakla kalmaz, hem merkezi sinir sisteminde hem de periferal sempatik sinirlerde bulunur. Dopamin ise norepinefrin prokürsörüdür, adrenal medullada ve noradrenerjik nöronlarda bulunmaktadır. Beyinde sempatik gangliyanın spesifik nöronlarında yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve nörotransmitter olarak görev yapar. Dopamin ayrıca bazı spesifik mast hücrelerinde de bulunmaktadır. Norepinefrin ve epinefrin aĢağıdaki Ģemadan da görülebileceği gibi çeĢitli enzimlerle metabolize olmaktadır. Sinir terminallerinin mitokondriyasında monoamin oksidaz (MAO) enzimi oldukça yüksek bir aktiviteye sahiptir. Sinir terminalleri dinlenme döneminde dahi olsa MAO güçlü bir etki gösterebilmektedir. Bu nörotransmitterlerin metabolitleri idrar yolu ile atıldığı için idrar analizleriyle tayin edilebilmektedirler.

KateĢolaminler tirozinden hareketle sentez edilirler. Tirozin, besinlerle ya da karaciğerde fenilalaninden sentez edilmektedir. Tirozin, kanda 1-1.5mg/dL konsantrasyonunda bulunur ve aktif transport yoluyla nöronların ve kromaffin hücrelerinin (paragangliyonlar) içine girer ve L-dopa ya dönüĢür. Bu reaksiyon tirozin hidroksilaz tarafından gerçekleĢtilir. Alfa-metil-tirozin adlı bileĢik bu enzimin inhibitörüdür. Dopa, daha sonra dopa dekarboksilaz enzimi aracılığıyla dopamine dönüĢtürülür. Bu enzim hemen hemen her dokuda bulunmasına rağmen karaciğer, böbrek, beyin ve vas deferens dokularında çok yüksek konsantrasyonda bulunmaktadır. Metil-dopa bileĢiği bu enzimin kompetitif inhibitörüdür. Dopamin granül

keseciklerinde depolanır ve burada dopamin- -hidroksilaz enzimi vasıtasıyla hidroksilasyon ile norefinefrine (NE) dönüĢtürülür ve veziküllerde depolanır. Norepinefrin sekresyonundan sonra NE’nin büyük bir kısmı tekrar nöron içine dönmektedir. NE depolandığı vezükülden hücre sitoplazmasına difüze olur ve burada PNMT adlı enzim ile epinefrine dönüĢtürülür. KateĢolaminlerin metabolizmasında COMT (kateĢol-O-metil-transferaz), MAO (monoamin oksidaz), AD (aldehit dehidrogenaz), PST (fenol-sülfo-transferaz) enzimleri önemli rol oynarlar.

OTONOM SĠSNĠR SĠSTEMĠ RESEPTÖRLERĠ Bu iki sistemin efektör organ hücresi membranında kendine özgü üç reseptörleri bulunmaktadır. 1) Adrenerjik reseptörler, 2) Kolinerjik reseptörler, ve 3) Non-adrenerjik-non-kolinerjik reseptörler

1. Adrenerjik reseptörler: Transmembran proteinlerdir ve hücre dıĢı amino terminalleri ve hücre içi karboksi terminalleri vardır. Genel olarak 5 farklı reseptör yapısına sahiptirler

a) Alfa-adrenerjik reseptörler

1) 1 (kavĢak-sonrası, postsinaptik, genelde düz kaslarda lokalize)

2) 2 (kavĢak-öncesi ve kavĢak-sonrası) – kavĢak-öncesi bulunması (inhibitör), plateletlerde, lipositlerde ve düz kaslarda lokalize

b) Beta-adrenerjik reseptörler

1) 1 (postsinaptik ve presinaptik) (kalple ilgili, lipoliz, renin sekresyonundaki artıĢ), kalpte, lipositlerde, beyinde lokalize

2) 2 (postsinaptik) (vasodilatasyon, barsak ve bronĢ düz kaslarında gevĢeme), düz kaslarda ve kalp kasında lokalize

3) 3 (postsinaptik), lipositlerde lokalize Liposit: Genelde karaciğerde lokalize yağ hücreleri, kollojen üretirler ve A vitamini depolarlar.

1 2 1 2 3 1. Vasokontrüksiyon 2. Periferik rezistans artıĢı 3. Kan basıncı artıĢı

4. Midriazis (empatik uyarı göz bebeklerinin genişlemesi)

5. Mesane internal sfinkterinin

kapanması (gece mesane kasılır ve internal sfinkter gevşerse, enürezis)

6. Prostatta kasılma

7. Piloereksiyon (tüylerin diken diken olması anlamına gelir. soğuk ya da korku gibi sempatik sinir sistemini uyaracak bir durumda gerçekleşi)r.

8. Intrasellüler kalsiyum girişi

1. Norepinefrin salınımının inhibisyonu

2. Ġnsülin salınımının inhibisyonu

3. Trombosit agregasyonu*

4. Yağ hücrelerinde lipolizin inhibisyonu

1. TaĢikardi 2. Myokard

kontraktilitesinde artma

1. Vazodilatasyon 2. TPR

azalması** 3. Kas-karaciğer

glikojenolizinde artıĢ

4. Glukagon salınımının artması

5. Uterus düz kasının gevĢemesi

1. Yağ hücrelerinde lipolizi artırır.

*) Antirombotik ilaçlar (asetilsalisilik asit, tiklopidin ve klopidogrel, dipiridamol), trombosit adezyon ve agregasyonunu önleyerek trombosit aktivasyonu bloke ederler. **) Total periferik rezistans

c) Dopamin reseptörleri: Adrenerjik reseptörlerin bir alt kolu olmasına rağmen otonom sinir sisteminde kısıtlı rolleri vardır. Genel olarak 4 farklı tipi (D1-D5) bulunmaktadır. Bu reseptörlerin merkezi sinir sisteminde de yer aldığı bilinmektedir.

D1 (DA1) ve D5 : Beyin, renal vasküler yatağın düz kaslarında D2 (DA2) : Beyin, düz kaslar, presinaptik sinir uçları D3 : Beyin D4 : Beyin ve kardiyovazküler sistem

Yukarıda noradrenerjik kavĢaklar Ģematize edilmiĢtir. Tirozin, noradrenerjik uçlara taĢınarak dopamine dönüĢtürülür (A) ve dopamin de bir taĢıyıcı vasıtasıyla vesiküller içine aktarılır (B). Bu durum reserpin tarafından bloke edilebilir. Aynı taĢıyıcı sistem norepinefrini

(NE) ve diğer çeĢitli aminleri granüller içerisine taĢır. Dopamin, dopamin- -hidroksilaz enzimi vasıtasıyla vesikül içinde NE ye dönüĢtürülür. Hücre içi kalsiyum iyonlarının artmasıyla transmitter (NE) salınımı gerçekleĢir. Transmitter salınımı guanethidine ve bretylium gibi ilaçlarla bloke edilebilir.

Guanethidine (2-(2-azocan-1-ylethyl)guanidine)

Guanethidine, esas olarak antihipertansif etkili bir ilaçtır. KateĢolaminlerin (noradrenalin) salınımını bloke eder. Yan etkileri arasında ortostatik hipotansiyon, egzersiz hipotansiyonu, seksüel yetersizlik ve diyare vardır. Bazı ülkelerde (örneğin Ġngiltere) hipertansiyonu mümkün olabildiğince çabuk düĢürmek amacıyla kullanılsa da ABD de piyasadan çekilmiĢtir. Türkiye’de ?? Bu sorunun yanıtı öğrencilere bırakılmıştır.

Bretylium, (2-bromophenyl)methyl-ethyl-dimethyl-ammonium

Periferal sempatik sinir sisteminden noradrenalin salınımını bloke eder. Kardiyolojide sadece acil durum ilacı olarak kullanılmaktadır. Yan etki olarak hipotansiyon yapmaktadır.

Reserpin (methyl-11,17α-dimethoxy-18β [(3,4,5 trimethoxybenzoyl)oxy]-3β,20α-yohimban-16β-carboxylate)

Bir indol alkaloitidir. AntipsiĢik ve antihipertansif etkileri vardır. Reserpinin periferal sempatik sinir uçlarında kateĢolamin tüketilmesini sağlayıcı bir özelliği bulunmaktadır.

Adrenalin (epinefrin) ve noradrenalin (norepinefrin) nöromediyatörlerinin bu reseptörler

üzerinde değiĢik etkileri bulunmaktadır. Örneğin, adrenalinin 2 reseptörü üzerinde

noradrenaline oranla daha yüksek etkinliğe sahip olmasının yanı sıra 1 reseptörü

üzerinde benzer etkiler gösterirler. Bunun yanı sıra, 2 reseptörü üzerinde adrenalin, noradrenaline oranla daha güçlü etki göstermektedir. Bu farklı adrenerjik reseptörler, değiĢik fizyolojik olayları, ikincil habercilerin sentez ve salınmasını kontrol ederek düzenlerler. Beta-adrenerjik reseptörlerin uyarılması, ikincil haberci olarak cAMP artıĢına neden olur. Alfa-adrenerjik reseptörlerin uyarılması ise hem fosfolipaz C, hem de cAMP aktivasyonuna neden olur Bu durum ayni zamanda Ca+2 ve K+ kanallarını da etkilemektedir. 2. Kolinerjik Reseptörler Kolinerjik sistemde nöronların gangliyonlardaki veya nöroefektör kavĢaklardaki akson uçlarından salıverilen ve sinaptik aĢırımdan sorumlu olan nörotransmitter asetilkolindir. Tüm otonom sinir sistemi gangliyonlarında, tüm sinir-kas kavĢaklarında ve postgangliyonik parasempatik sinir-effektör hücre sinapslarında, biyolojik sinyal, asetilkolin tarafından taĢınır. Asetilkolinin sentezi, asetil koenzim A ve kolinden, kolin asetiltransferaz enzimiyle gerçekleĢir. Hemikolinyum, kolinin sinir sonlanmasından hücre içine alınmasını sağlayan aktif taĢıyıcıyı inhibe ederek, asetilkolin sentezini azaltır. Vezamikol ise, asetilkolini stoplazmadan depolandığı veziküller içine aktaran aktif taĢıyıcıyı inhibe eder. Botulinum toksini, vezikül membranı ile sinir hücresi membranının birleĢmesine engel olarak, asetilkolinin salıverilmesini önler. Presinaptik terminalden salındıktan sonra asetilkolin (Ach) molekülleri asetilkolin reseptörlerine bağlanır ve onları aktive ederler. Bunun sonucunda da ve çok hızlı bir Ģekilde asetilkolinesteraz (AchE) enzimi Ach yi kolin ve asetat olarak parçalar. Bunların transmitter özelliği bulunmamaktadır ve böylelikle Ach nin transmitter özelliği ortadan kalkar. Kolinerjik sinapsların çoğunda AchE bulunmaktadır ve Ach nin bu sinapslardaki yarı-ömrü çok kısadır. AchE diğer dokularda da bulunur, örneğin, kan plazması, karaciğer, glia (sisnir sistemi destek dokusu), ve kırmızı kan hücreleri (bu hücrelerde bütirilkolinesteraz bulunmaktadır; buna psödokolinesteraz adı da verilmektedir). Primer olarak kolinerjik reseptörler isimlerini iki alkaloidden almıĢtır.

1. Muskarinik reseptörler 2. Nikotinik resptörler

Bu resptörler (kolinoreseptör) asetilkoline yanıt veren reseptörlerdir.

3. Non-adrenerjik-non-kolinerjik reseptörler Otonom sinir sisteminde yer alan efektör organlardaki (gut, mesane) sinirlerin adrenerjik ya da kolinerjik reseptörlerle histokimyasal bir iliĢkisinin olmadığı uzun zamandan beri bilinmektedir. Bu sinir fiberleri hem duyu hem de motor sinir yapısını içermektedir. Birçok peptid yapısındaki bileĢiklerin bu sinir uçlarında nörotransitter olarak görev yaptıklarını söyleyebilmemize rağmen, nitrik oksit sentaz ve pürin yapısındaki kimyasalların da bu sinir uçlarında yer aldıkları görülmektedir. Kırmızı biberde bulunan kapsaisin bileĢiği (nörotoksin) özellikle bu sinir uçlarından P maddesi (substance P) adı verilen bir peptidin salıverilmesini sağlamaktadır. Eğer kapsaisin yüksek dozlarda verilirse, nöron hasarı bile oluĢturmaktadır. Gastrointestinal sistem (gut) adrenerjik ve kolinerjik sinir yapılanmasının yanı sıra nonadrenerjik ve nonkolinerjik sinirleri de içermektedir. Örneğin, ince barsakta bulunan nöronlar, nitrik oksit sentaz, kalsitonin gen-ilgili peptid, kolesistokinin, dinorfin, enkefalinler, gastrin-salıverici peptid, seratonin, nöropeptid Y, somatostatin, P maddesi, ve vasoaktif peptid gibi kimyasalları içermektedir. OTONOM SĠNĠR SĠSTEMĠNĠN DĠREKT OLARAK ETKĠLEDĠĞĠ ORGANLAR

Organ Sempatetik aktivite Parasempatetik aktivite Göz Ġris Radyal kas Sirküler kas Siliari (kirpik) kas

Kasılma [GevĢeme]

Kasılma

M3

Kalp Sinoatrial düğüm Ektopik pacemaker Kalp kasılması

Hızlanma Hızlanma Artma

YavaĢlama Azalma (atria)

M2

M2

Kan damarları Deri splanchic damarlar Ġskelet kası damarları Endotelyum

Kasılma GevĢeme [Kasılma] GevĢeme

EDRF salınımı

M3 BronĢ düz kasları GevĢeme Kasılma M3 Gastrointestinal kanal Düz kaslar Duvarlar Spinkterler Sekresyon Myenteric plexus

GevĢeme Kasılma

Kasılma GevĢeme Artma Aktivasyon

M3 M3 M3 M1

Genital sistem düz kası Mesane Spinkter Uterus (hamilelerde) Uterus Penis

GevĢeme Kasılma Ejekülasyon

Kasılma GevĢeme GevĢeme Kasılma Ereksiyon

M3 M3

M3 M

Deri Pilomotor düz kası Ter bezleri Termoregülasyon Aprokrin hücreleri

Kasılma Artma Artma

Metabolik fonksiyonlar Karaciğer Karaciğer Yağ hücreleri Böbrek

Glikoneojenozis Glikojenolizis Lipoliz Renin salınımı

Otonom sinir uçları Sempatik Parasempatik

Ach salınımının azalması

NE salınımın azalması

M1, M2

Ektopik pacemaker: Kalbin atıĢ hızını ayarlayan salgı bezi EDRF: Endotelyum kökenli gevĢetici faktör Myenteric plexus: Endotelyum: Kalp, kan, lenf damarları ve vücudun diğer sıvı içeren boĢluklarını astarlayan yassı epitel hücrelerden oluĢmuĢ iç tabaka. M: Muskarinik

Otonom sinir sisteminin iĢlevselliği, periferik dokuların gereksinimlerini belirleyerek örneğin kalp atım hızını ve kalp kasılmasını ayarlamaktadır. Buna göre egzersiz yapan bir insanda adrenerjik otonom aktivite yükselmekte ve kalp atım hızı ve kalp kasılması artmaktadır. Buna bağlı olarak da kalbin pompaladığı kan ve kalp debisi de artmaktadır. Bu kan egzersiz yapan kiĢinin dokularının ihtiyacı olarak özellikle miyokard ve iskelet kaslarına dağılmaktadır. Bu nedenle bu dokulardaki arteriyoller egzersiz esnasında gevĢeme (vasodilatasyon) moduna girerken, egzersiz esnasında kan gereksinimi daha az olan böbrek gibi dokulardaki arteriyollerde ise vasokonstrüksiyon görülmektedir. Gerek vasodilatasyon ve gerekse vasokonstrüksiyon, kan damarlarına hakim olan reseptör türüne ve terminal nöronlardan salınan noradrenalin (norepinefrin, NE) miktarına, bağlıdır.

Ġskelet kasında ve koroner arter damarlarında kateĢolamin (NE) uyarımına genellikle 2

reseptörleri vasodilatasyonla yanıt verirken, diğer dokularda 1 reseptörleri vasokonstrüksiyondan sorumlu olmaktadır. Kalp yetmezliğinde kalp kendine gelen kanı yeterince pompalayamadığı için atriyumda bir miktar kan göllenmesi oluĢmaktadır ve buna bağlı olarak da atriyumda bir gerilme meydana gelir. Bu nedenle böbreklerden su ve tuz atılımı artırılarak dolaĢımdaki kan volümü azaltılır. Doğal olarak, kan pompalanmasındaki yetmezlik hipotansiyona neden olmaktadır. Adrenerjik sistem bir refleks olarak buna yanıt vererek kan pompalanması artırılır. Böbreklerden salgılanan renin maddesi bugüne kadar bilinen en güçlü vasokonstrüktör bir madde olan anjiotensin adlı peptidin salınmasına yol açar ve bu da kan damarlarının kasılmasını sağlayarak kanın damarlar içinde daha hızla hareket etmesine neden olur (hipertansiyon). Pek çok kan damar endotelyumunun EDRF salgılaması muskarinik uyarıma yanıt olarak vasodilatasyona neden olmaktadır. Ancak, iskelet kası kan damarlarında sempatetik

kolinerjik sinirler ile innerve edilmiĢ reseptörlere benzemeyen bir Ģekilde, muskarinik reseptörler innerve edilmemiĢtir ve sadece dolaĢımdaki muskarinik agonistlere yanıt verirler. OTONOM SĠNĠR SĠSTEMĠ ĠLAÇLARININ SINIFLANDIRILMASI Bu gruptaki ilaçlar genellikle kendilerine özgü reseptörleri aktive ya da bloke (inhibe) etmek suretiyle etkilerini gösterirler.

1. Adrenerjik Ġlaçlar Bilindiği gibi sempatik sistem kalp ve periferal vasküler sistem organlarının regülasyonunda oldukça önemli roller oynamaktadır. Sempatik stimülasyonun en önemli iĢlevi sinir terminallerinden norepinefrin salınması ve postsinaptik adrenoreseptörlerin aktive edilmesidir. Stress durumunda da buna yanıt olarak adrenal medulla epinefrin salgılaması yapmaktadır. Böylece, efinefrin de kan yolu ile taĢınarak hedef dokulara taĢınır. Epinefrin ve norepinefrin aktivitelerinine benzer aktivite gösteren bileĢiklere sempatomimetik bileĢikler adı verilmektedir. Sempatomimetik bileĢikler aktive ettikleri reseptörlere bağlı olarak etki modlarına göre gruplandırılabilmektedirler.

a) Direk etkili sempatomimetikler b) Ġndirekt etkili sempatomimetikler

Epinefrin, norepinefrin ve benzeri bileĢikler direkt olarak adrenoreseptörleri aktive ederler. Diğer bileĢiklerin etkileri ise endojen olarak salınan kateĢolaminlere bağlı olarak aktivite gösterdikleri söylenebilir. Ġnderkt olarak aktivite gösterenlerin etkilerini 2 mekanizma ile aöıklamak mümkündür. 1) Adrenerjik sinir terminallerinde depolanmıĢ kateĢolaminlerle yer değiĢtirme (amfetamin, tiramin), 2) SalınmıĢ kateĢolaminlerin geri alınımının (re-uptake) inhibisyonu (kokain, trisiklik antidepresanlar. Bazı bileĢiklerin hem direkt hem de indirekt etkileri de bulunmaktadır. Alfa ve beta reseptörleri be bunların alt gruplarının ayırımı yapıldıktan sonra genelde her adrenoreseptör grubuna özgü bileĢiklerin ayrımlarının yapılması mümkün olmuĢtur. Buna göre;

- Beta1 reseptörleri epinefrin ve norepinefrine eĢit sayılabilecek düzeyde affinite göstermektedirler.

- Beta2 resptörleri ise epinefrine norepinefrinden daha yüksek affinite gösterirler. AĢağıdaki tabloda adrenoreseptörleri etkilen bileĢikler ve etkileri kısaca özetlenmiĢtir.

Reseptör Agonist Antagonist Etkiler

1 Fenilefrin,metoksamin Prazosin, corinantin

IP3, DAG

1A WB4101, prazosin

1B CEC (irreversibl)

1D WB4101

Rauwolscine, yohimbin

cAMP

2A Klonidin, BHT920, oksimetazolin

cAMP, Ca2+ kanalları, K+ kanalları

2B Prazosin cAMP, Ca2+ kanalları

2C Prazosin cAMP

Isopretanol Propanolol cAMP

Dobutamin Betaksolol cAMP

Prokaterol, terbutalin Butoksamin cAMP

BRL37344 cAMP

D1 Fenoldopam cAMP

D2 Bromokriptin cAMP, K+ kanalları, Ca2+ kanalları

D3 Quinpirol AJ76 cAMP

D4 Klozapin cAMP

D5 BRL37344 = Sodium-4-(2-[2-hydroxy-{3-chlorophenyl}ethylamino]propyl)phenoxyacetate BHT920 = 6-Allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo-[4,5-d]-azepine CEC = Chloroethylclonidine DAG = Diacylglycerol IP3 = Inositol trisphosphate WB4101 = N-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-methanamine

Bu tablodan da görüldüğü gibi çeĢitli ilaçların değiĢik reseptörlere olan affiniteleri farklılıklar göstermektedir. Dihidroergokriptin hem alfa1 hem de alfa2 reseptörlerine affinite gösterirken, prazosin, alfa1 reseptörüne, yohimbin ise alfa2 reseptörüne affinite göstermektedir. Diğer taraftan, affinite gösteren bileĢiğin etkisi doza bağımlı olarak değiĢiklik gösterebilir. Bu bileĢiklerin reseptör alt gruplarına karĢı gösterdikleri affinite derecelerini aĢağıdaki tabloda özetlemek mümkündür.

Rölatif reseptör affinitesi

Alfa agonistler

Fenilefrin, metoksamin Klonidin, metilnorepinefrin

Alfa ve beta agonistler

Norepinefrin Epinefrin

Beta agonistler

Dobutamin Isoproterenol Terbutalin, metaproteranol, albuterol, ritodrin

Dopamin agonistleri

Dopamin Fenoldopam

D1 = D2 D1 >>> D2