SOLUNUM BULUŞMASIGöğüs Hastalıklarında Son Gelişmeler Sempozyumu

31.05-3.06.2012/Gaziantep

Akciğer kanserinde son gelişmeler

Meral GÜLHANUfuk Ü.T.F./Göğüs Hastalıkları A.D.

Sunum içeriği

Tanı◦Erken tanı (Düşük doz BT tarama)

◦Patoloji Yeni adenokanser sınıflaması

Moleküler patolojinin klinik uygulamaya yansımaları

EvrelemeTedavi

◦Cerrahi

◦Radyoterapi

◦Sistemik tedavide yeni yaklaşımlar

Düşük doz BT tarama

Mortalitede azalma sağlanan ilk büyük randomize kontrollü tarama çalışması

NLST çalışması

Ağustos 2002-Nisan 2004, ABD’de 33 merkez 53.454 yüksek riskli kişi

◦ 55-74 yaş◦ ≥30pyıl, ex smoker <15 yıl

İki kola randomizasyon◦ Düşük doz BT; n=26.722, CXR; n=26.732

Başlangıç, 1. yıl, 2. yılda, 3 kez BT, ort. 6.5 yıl izlem

Mortalite DDBT kolunda %20 az ◦ DDBT: 247/100.000, CXR: 309/100.000 ◦ P=0.004

N Engl J Med 2011: 365(5): 395-409

N Engl J Med 2011: 365(5): 395-409

Akciğer Ca’lı olgu

Akciğer Ca’ya bağlı

ölüm

NLST çalışması

Yanıt bekleyen sorular

Sağlıklı gönüllü etkisi? Toplumun genelinde aynı sonuç?

Riskli profili doğru mu? Taramaya alma kriterleri?

En doğru tarama sıklığı?

Ne kadar süre devam edilmeli?

Yüksek yanlış pozitiflik oranları nasıl azaltılabilir?

Pozitif olgulara en doğru tanısal yaklaşım?

Cerrahi mortalite oranı geneli yansıtmayacak kadar düşük. Tüm merkezlerde zarar oranları bu kadar düşük olur mu?

Psikolojik durum ve yaşam kalitesi üzerine etkileri?

Radyasyon maruziyeti kanser riskini artırır mı?

Maliyet etkin mi?

İlgili yayınlar

CT screening for lung cancer in the UK: position statement by UKLS investigators following the NLST report. UKLS Team

Thorax 2011 Aug;66(8):736-7

Finding needles in a haystack: annual low-dose computed tomography screening reduces lung cancer mortality in a high-risk group. Duke SL, Eisen T.

Department of Oncology, Cambridge University Health Partners, UK. Expert Rev Anticancer Ther 2011 Dec;11(12):1833-6

Screening for lung cancer: it works, but does it really work? Silvestri GA

Medical University of South Carolina, Charleston, USA.

Ann Intern Med 2011 Oct 18;155(8):537-9

Maliyet çalışması

Taranması gereken risk grubu 3.5 milyon kişi%75 tarama oranı ile pozitif test sayısı 729.000

◦ Yanlış pozitif 703.000,

◦ Gerçek pozitif 26.000

2 milyar dolar yıllık maaliyet◦ %59 DDBT,%14 torakotomi, %11 diğer tanısal işlemler

Taranan 320 kişiden 1’inin ölümü önleniyor%75 tarama oranı ile yılda 8100 ölüm

önlenecek1 ölümün önlenmesi 240.000 dolar

J Natl Compr Canc Netw 2012; 10:267-75

ACCP, ASCO önerileri

Öneri 1: 55-75 yaş, >30 p-yıl sigara, <15 yıl bırakma süresi olanlarda yıllık DDBT yapılması, direk grafi ile ya da hiç tarama yapılmamasından daha iyi

Öneri 2: <55, >75 yaş, <30 p-yıl sigara, >15 yıl bırakma süresi, tanıdan sonra tedaviye engel olacak ya da yaşamı kısıtlayacak ciddi komorbidite varlığında DDBT tarama yapılmaması

Türk Akciğer Kanseri Derneği Görüşü

.....toza bağlı mesleki akciğer hastalıkları ve tüberküloz gibi hastalıkların ülkemizde yaygın olarak bulunması yanlış pozitif sonuçların artmasına,  gereksiz takip ve cerrahi girişimlere ve yoğun endişeye sebep olabilecektir.

Bugün için ülkemiz  şartlarında böyle bir akciğer kanseri taraması yapılması uygun değildir.

Şu ana kadar, düşük doz BT ile kitle taramalarına ait bedel-etkinlik analizlerinin yapılmamış olması ve ülkemizde her merkezde düşük doz BT çekilemiyor olması önemlidir.

Kitle taramaları yönünden Avrupa’da devam etmekte olan araştırma sonuçları ile bedel-etkinlik analiz sonuçlarının beklenmesi doğru olacaktır.

www.takd.org.tr

Sunum içeriği

Tanı◦Erken tanı (Düşük doz BT tarama)

◦Patoloji Yeni adenokanser sınıflaması

Moleküler patolojinin klinik uygulamaya yansımaları

EvrelemeTedavi

◦Cerrahi

◦Radyoterapi

◦Sistemik tedavide yeni yaklaşımlar

Yeni sınıflamanın amacı

IASLC, ATS, ERS sponsorluğunda;

◦Terminoloji ve tanı kriterlerinde ortak dil (özellikle BAC) belirlemek

◦Klinik, radyolojik, moleküler ve patolojik açıdan integre yaklaşım sağlamak

◦Küçük biyopsilere genel yaklaşım şeklini belirlemek

◦Prognostik, prediktif faktörleri ve terapotik hedefleri tanımlamak

Yöntem

Panel üyeleri: 3 dernekten uluslararası otörler ◦ Onkolog, göğüs hastalıkları uzmanı, moleküler biyolog,

radyolog, göğüs cerrahı, patolog

Kanıt: 312 makaleden 141’i◦ 17 karekteristik

◦ 48 patoloji

◦ 35 klinik

◦ 9 cerrahi

◦ 16 radyoloji

◦ 16 moleküler

Seri toplantılarda tartışılarak

Adenokanser sınıflaması DSÖ-2004

Tipler Mikst adenokarsinom Asiner adenokarsinom Papiller adenokarsinom Bronkioloalveoler

karsinom ◦ Non-müsinöz

◦ Müsinöz

◦ Mikst tip

Müsin üreten solid tip adenokarsinom

Varyantlar

• Fötal adenokarsinom

• Müsinöz (kolloidal ) karsinom

• Müsinöz kistadenokarsinom

• Taşlı yüzük hücreli karsinom

• Berrak hücreli karsinom

Mikropapiller üstünlüklü

Enterik adenokanser

Rezeksiyon materyalleri için sınıflama

Preinvazif lezyonlar ◦ Atipik adenomatöz hiperplazi

◦ İn-situ adenokanser (eski <3cm BAC)

Minimal invazif AdenoCa ◦ Lepidik üstünlüklü, <3cm,

invazyon <5mm

İnvazif adenoCa ◦ Lepidik üstünlüklü (eski

non-müsinöz BAC, >5mm invazyon)

◦ Asiner üstünlüklü

◦ Papiller üstünlüklü

◦ Mikro-papiller üstünlüklü

◦ Solid üstünlüklü, müsin üreten

• İnvazif adenoCa varyantları o İnvazif müsinöz adenokanser (eski müsinöz

BAC)o Kolloidal adenokanser o Fötal adenokanser o Enterik adenokanser

Yeni histolojik sınıflama prognoz ilişkisi

Yeni sınıflama evreden bağımsız sağkalım prediktörü

Rezeke edilmiş, Evre I-IV, 500 adenoCa olgusu IASLC/ATS/ERS’nin patolojik sınıflamasına göre

retrospektif değerlendirme Histomorfolojik veriler klinik verilerle korelasyonSağkalım sonuçları (P = .007)

◦Lepidik baskın:78.5 ay

◦Asiner baskın: 67.3 ay

◦Solid baskın: 58.1 ay

◦Papiller baskın: 48.9 ay

◦Mikropapiller baskın: 44.9 ay

J Clin Oncol 2012 May 1;30(13):1438-46

Radyolojik görünümle ilişki

AIS müsinöz

AAH, AIS AIS nonmüsinöz

İnvazif adenokarsinom

Minimal invazif nonmüsinöz

İnvazif müsinöz adenokarsinom

Küçük biyopsiler ve sitoloji

Tedavi kararında tip tayini gerekliTiplendirilemeyen KHDAK tanısından kaçınılmalı

◦ Morfoloji ile karar verilemiyorsa özel boyama(AdenoCa için TTF1, Napsin, SK 7, SquamozCa için p63 , CK 5-6, desmokolin)

KHDAK, squamozCa lehine

KHDAK, adenoCa lehine

KHDAK, sınıflandırılamayan

Küçük biyopsi ile İACa ve MİACa tanısı verilmemeli

Biyopsi materyali dikkatli kullanılmalı, moleküler inceleme için materyal ayrılmalı

Moleküler patoloji

EGFR mutasyonu

Seçilmiş olgularda %60, seçilmemiş olgularda %10

EGFR mut. (+) hastalarda TKİ’ne yanıt daha ↑

Daha uzun sağkalım

EGFR ve KRAS mutasyonları adenokarsinomlarda iki ayrı moleküler grup ortaya çıkarmakta

KRAS mutasyonu, yaşam ve TKİ yönünden negatif belirleyici

EGFR mutasyonu, yaşam ve tedavi yönünden pozitif belirleyici

EML-4/ALK füzyon geni

%3-7Adeno/KHDAK Genç, erkek hasta Sigara içmemiş K-RAS ve EGFR mut.

(-)Crizotinib

duyarlılığı ile ilişkili

FİSH yöntemi ile bakılması uygun

KHDAK

Squamoz Adeno

EGFR mutasyon analizi

KRAS mut. EML4-ALK

MET amp.

Büyük hücreli

Spesifiye edilememiş

Her2 amp/mut

BRAF mut

PIK3CA/PTEN

Şu an için önerilen test yok

Sunum içeriği

Tanı◦Erken tanı (Düşük doz BT tarama)

◦Patoloji Yeni adenokanser sınıflaması

Moleküler patolojinin klinik uygulamaya yansımaları

EvrelemeTedavi

◦Cerrahi

◦Radyoterapi

◦Sistemik tedavide yeni yaklaşımlar

Sistemik tedavide yenilikler

Hedefe yönelik tedavi◦Birinci basamak dahil kullanıma girmesi

Erlotinib Gefitinib Cetuximab Crizotinib Bevacizumab

◦Direnç gelişimi ve 2. jenerasyon ilaç çalışmaları◦Kombine ilaç çalışmaları

İdame tedavi

oAnti VEGFoPaclitaxel+Carbo+Bevacizumab oBevacizumab progresyona kadar o2006 da endikasyon

Erlotinib (Tarceva)Önemli Faz III çalışmalar

BR.21◦ 2.-3. basamak tedavi◦ Erlotinib & plasebo

◦ N Engl J Med 2005;353:123–32

SATURN (Sequential Tarceva in UnResectable NSCLC)◦ 4 kür platin bazlı kemoterapi almış progresyon

göstermemiş ileri evre olgular◦ Erlotinib ile idame tedavi & plasebo

◦ Lancet Oncol 2010;11(6):521-9

OPTIMAL ve EURTAC◦ 1.basamak tedavi ◦ Erlotinib & Platinli KT

◦ Lancet Oncol 2011;12(8):735-42

◦ Lancet Oncol 2012; 13: 239–46

Gefitinib (Iressa)Önemli faz III çalışmalar

ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)

◦ 2.-3. basamak

◦ Gefitinib & Plasebo◦ Lancet 2005;366(9496):1527-37

INTEREST (IRESSA Non-small-cell lung cancer Trial Evaluating REsponse and Survival against Taxotere)

◦ 2.-3. basamak

◦ Gefitinib & Docetaxel◦ J Clin Oncol 2008;26(10): 4244-52

IPASS (IRESSA Pan-ASia Study)

◦ 1. basamak

◦ Tek ajan Gefitinib & Kombine KT◦ N Engl J Med 2009;361(10): 947-57

Crizotinib (Xalkori) Faz I-II çalışma

ALK fusion gen (+) 82 hasta

250 mg günde 2 kez

RR: %57, stabil hast: %33

6. ayda PFS: %72

İyi tolere ediliyor

Görülen yan etkiler: grade 1-2 bulantı, kusma, diare

N Engl J Med. 2010 Oct 28;363(18):1760-2

Önceki tedavi rejimi

ORR %

0 80 (4/5)

1 52 (14/27)

2 67 (10/15)

≥ 3 56 (19/34)

İdame tedavi stratejileri

1. İndüksiyon rejimi ile “platinli”

2. İlk tedavide yer alan platin dışı bir ajanla “Continuation maintanence”

3. Farklı bir ajanla “Switch maintanence”

İdame tedavide kullanılan ilaçlar

Etkili 2. basamak KT ve biyolojik ajanlarToksisitesi daha az ilaçlar2009 sonrası başarılı çalışma sonuçları

Pemetrexed Gemcitabine Docetaxel

• EGFR TKIs (Erlotinib, Gefit.)• Bevacizumab• Cetuximab

İdame tedavi/meta-analiz

8 çalışma, 3736 hasta meta-analize uygun 1 çalışma 3 kollu olduğu için 9 kol3’ü aynı, 6’sı farklı ilaçla

o İdame tedavi sağkalım avantajı sağlamakta

o Bu avantaj artmış toksisite ile birlikte

o Yaşam kalitesine yönelik veri yetersiz

Xinji Zhang, et al. Chest 2011 Jul;140(1):117-26

İdame tedavi

Kullanıma girmiş bir tedavi alternatifi

Seçilmiş hastalarda (hücre tipi, PS) sağkalım avantajı sağlar

Toksisite başedilebilir olmakla birlikte önemli

◦ Hasta ara vermeyi tercih edebilir

◦ Yaşam kalitesi üzerine etkisine yönelik veri yetersiz

Maliyet etkinlik???

Türkiye’de durum

Sadece erlotinib ruhsatlı ve geri ödemede◦ Sadece 2.-3. basamakta◦ Sigara içmemiş adenokanser olgularında ◦ Mutasyon analizine bakılmaksızın

Mutasyon analizleri çok sınırlı laboratuvarda yapılmakta

Hiç bir ilacın idame tedavi endikasyonu yok

Teşekkürler

Yolumuz çoook uzun....!