Strategies for investigating the genetics of psychiatric disorders

Подходы к изучению генетики психических отклонений

Margit Burmeister, Ph.D.Molecular & Behavioral Neuroscience Institute (formerly Mental Health Res Inst)

Department of Psychiatry, Department of Human Genetics

Neuroscience Program, Bioinformatics Program

University of Michigan, USA

The bilingual version of the presentation was supported byThe bilingual version of the presentation was supported by “ “The Dynasty" Foundation (Russia), 2006The Dynasty" Foundation (Russia), 2006

OverviewОбзор

• Heritability

• Terminology

• Linkage analysis

• Association studies

– candidate genes

• Whole genome association studies

• Phenotypes

• Gene x environment interaction

• Наследуемость

• Терминология

• Анализ сцепления

• Ассоциативные исследования – гены кандидаты

• Ассоциативные исследования целого генома

• Фенотипы

• Взаимодействие генов и окружающей среды

Familiality is not heritability• Bipolar Disorder, Depression, Schizophrenia and Alcoholism run in families

– But: Going to Medical School, being Catholic and speaking Mandarin also run in families.

• Heritable due to genes?

• Familial due to environment?

– Adoption: risk of child more influenced by biological parents (genetic) or adoptive (environment) parents?

– Twins: Monozygotic (MZ, identical) twins share 100% of genes, dizygotic (DZ, fraternal) twins share 50% of genes.

Семейный – не значит наследственный • Маниакально - депрессивный психоз, депрессия, шизофрения и

алкоголизм часто имеют семейный характер– Но : обучение в медицинском вузе, вера и язык

часто также имеют семейный характер.

• Эти признаки передаются благодаря генам или среде ? –Усыновление: вероятность большего сходства ребенка с биологическими

родителями (генетический фактор) , чем с приемными (фактор среды)?

–Близнецы: У монозиготных (МЗ, однояйцевые) близнецов 100% генов одинаковы, У дизиготных (ДЗ, двуяйцевые) близнецов 50% генов одинаковые.

Twin concordance rates Конкордантность близнецов

(From: Plomin et al. 1994, Science 264: 1733-9)

МЗ ДЗ

Ко

нко

рд

ант

ност

ь б

ли

зне

цо

в

Число пар

Алкого

лизм

(женский)

Алкого

лизм

(мужско

й)

Шизо

френияБолезн

ь

Альцгеймера

Аутизм

Аффективные

психозы

Неспособность к

чтению

Twin concordance ratesКонкордантность близнецов

(From: Plomin et al. 1994, Science 264: 1733-9)

мз дз

Ко

нко

рд

ант

ност

ь б

ли

зне

цо

в

Болезнь

Паркинсона

Рак груди

Хронические

обструкт

ивные

болезни л

егих

Гипертония

Ишемическая

болезнь сердца

Ревматоидный

артрит

Язва ж

елудка

Идиопатическа

я

эпилепсия

Число пар

Locus (plural: Loci)

The position on a chromosome of a gene or a genetic marker or a SNP

From Latin: Place

Alleleone of several forms of a locus

We inherit one allele

from each parent

A locus that comes

in several forms is called

polymorphic

Локус

Место, занимаемое геном, генетическим маркером или SNP на хромосоме

От латинского “место”

Аллель Одна из нескольких форм локуса

Мы наследуем по одному аллелю

от каждого родителя

полиморфным

Локус, существующий в нескольких формах, называется

Genetic marker• DNA segment with known location on a chromosome whose inheritance can be

followed

• DNA segments near each other on a chromosome tend to be inherited together

– so markers are an indirect way to track inheritance of an unknown gene

• Eye color and bristle length are used as easily recognizable genetic marker in Drosophila crosses

• Molecular markers are now used in human genetics

– Restriction fragment length polymorphisms (RFLPs).

– minisatellites, often also called VNTR markers

– microsatellite or STRP markers, e.g. CA/GT repeats

– SNPs: Single nucleotide polymorphism

Генетический маркер• Сегмент ДНК с известным положением на хромосоме, наследование которого

можно проследить

• Сегменты ДНК, расположенные рядом на хромосоме, часто наследуются вместе

– Поэтому маркеры – это косвенный способ определения наследуемости неизвестного гена

• Цвет глаз и длина щетинок используются как легко детектируемые генетические маркеры при скрещивании дрозофил.

• Молекулярные маркеры используются в современной генетике человека

– Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ или RFLPs).

– минисателлиты, также называемые VNTR маркерами

– микросателлиты или STRP маркеры, например CA/GT повторы

– SNPs: Однонуклеотидные полиморфизмы

Linkage analysis Анализ сцепления

Hypothetical marker with alleles A, B, C and D is linked to the disease.In the first pedigree, allele A segregates with the disease, but in the second pedigree, allele B segregates with the disease. The indicated recombination event leads to allele C segregating with the disorder in the right branch.

Гипотетический маркер с аллелями A, B, C и D сцеплен с заболеванием.В первой родословной аллель A не сегрегирует с заболеванием, но во второй родословной аллель В сегрегирует с заболеванием. Рекомбинация (в правой ветви) приводит к сегрегации аллеля С с заболеванием.

рекомбинант

What is linkage? Что такое сцепление?

• Linkage is caused by loci (e.g. the risk gene and a genetic marker) being close to each other on a chromosome.

• The recombination fraction θ is the probability that, in any meiosis, there will be a recombination between them.

• θ=0.5 Mendelian segregation – no linkage

• θ=0.0 very tight linkage – no recombination.

• Причиной сцепления является близость локусов на хромосоме (например ген риска и генетический маркер).

• Доля рекомбинантов θ равна вероятности того , что между маркерами произойдет рекомбинация при мейозе.

• θ=0.5 Менделевская сегрегация – нет сцепления

• θ=0.0 очень тесное сцепление–нет рекомбинации

How sure are we of linkage?LOD score! Logarithm of Odds

Probability of a particular family constellation if the marker and disease locus are linked,

with 10% recombination between themLOD (q=0.1) = log ----------------------------------------------- Probability of the same family constellation of markers and disease if the marker is unlinked to the disease locus

Насколько мы уверены в сцеплении?LOD балл! Логарифм отношения шансов

Вероятность наблюдаемого в родословной распределения маркера и заболевания, при условии что искомый локус и маркер сцеплены, и рекомбинация межу ними составляет 10% LOD (=0.1) = log ----------------------------------------------- Вероятность наблюдаемого в той же родословной распределения маркера и заболевания , при условии что искомый локус и маркер не сцеплены

When is linkage significant?How many families are needed?

• LOD score of 3.0 - odds of 1000:1 are equivalent to p= 0.05

• With pedigree at hand, the best possible and a likely LOD score can be calculated.

• For a Mendelian disease, only 10 informative meioses are needed to get a LOD score of 3.03 – single families can be enough to find linkage

• LOD балл 3.0 – вероятность 1000:1, эквивалентно p= 0.05

• По конкретной родословной можно рассчитать лучший и наиболее вероятный LOD баллы.

• Для менделирующих заболеваний нужно всего 10 информативных мейозов, чтобы получить LOD балл 3.03– одной семьи может быть достаточно чтобы обнаружить сцепление

Когда сцепление достоверно? Сколько нужно семей?

In this single family with a rare recessive disorder, we foundlinkage to 1p36 with a LOD score of 3.28

В этой семье с редким рецессивным заболеванием мы обнаружили сцепление с локусом 1p36, с LOD баллом 3.28

Unaffected; Affected; * DNA available Здоровый; Больной; * ДНК доступна

** ****

+*

** ** *

+

*

Family with recessive ataxia: SCASI Семья с рецессивной атаксией : SCASI

Complex Disorders• Psychiatric disorders are complex - unlike Mendelian disorders, where a

single mutation is both necessary and sufficient to bring about the disorder. Complexity can be due to

– genetic heterogeneity: many different risk genes

– small effect of each genetic factor: risk allele only increases risk by a small fraction

– diagnostic uncertainty: is a depressed or alcoholic subject in a Bipolar pedigree affected or not? What about a BP II subject?

– interaction with the environment

Комплексные заболевания• Психические заболевания являются комплексными – в отличие от

менделирующих, для которых необходимо и достаточно единичной мутации для развития заболевания. Комплексность может быть связана с– генетической неоднородностью: много генов риска

– небольшим эффектом каждого генетического фактора: аллель риска лишь немного увеличивает вероятность

– недостоверность диагностики: болен ли субъект, подверженный депрессиям и запоям, в семье с биполярным расстройством? Как быть с трудно диагностируемым биполярным расстойством II типа,?

– взаимодействием с окружающей средой

LOD score for complex traits – in multipoint analysis

(Probability of this particular data constellation

if a locus that increases risk for the disorder

is in a particular chromosomal region)

LOD = log -------------------------------------------------------------

(Probability of this particular data constellation

if there is no locus that increases disease risk

in this particular chromosomal region)

LOD балл для комплексных признаков – в многоуровневом анализе

(Вероятность возникновения конкретного варианта сегрегации при условии, что локус, который повышает

риск возникновения заболевания, находится в определенном участке хромосомы)

LOD = log ------------------------------------------------------------------------ (Вероятность возникновения того же варианта сегрегации, при условии, что в данном участке хромосомы нет локуса, повышающего риск возникновения заболевания)

COGA Genome Linkage Scan (Max. Drinks)COGA Genome Linkage Scan (Max. Drinks) Исследование алкоголизма: Поиск сцеплений в геномеИсследование алкоголизма: Поиск сцеплений в геноме

(проводился анализ сцепления с геномными локусами для признака (проводился анализ сцепления с геномными локусами для признака «Максимальное количество спиртного, употребляемого за 24 часа»)«Максимальное количество спиртного, употребляемого за 24 часа»)

Saccone et al. (2000) Am J Med Genet 96:632-7.

Мультилокусный LOD балл для хромосомы 4

Позиция на хромосоме 4 (cM)

Summary linkage/LOD score

• looks at chromosomal location, with the help of informative genetic markers

• powerful for simple Mendelian inheritance – no need for large samples

• assumes you know the genetic model

• no assumptions about the biology involved

• Assumes one or just a few genes are involved

• Families easily combined – add LOD scores

• More powerful if less heterogeneous subtypes can be defined (e.g. Bipolar Disorder with psychosis, antisocial alcoholism; early onset MDD)

Суммарное сцепление/LOD балл• Поиск позиции на хромосоме с помощью

информативных генетических маркеров

• Действенный при простом Менделевском наследовании признака – нет нужды в больших выборках

• Предполагает, что о генетическая модель известна

• Нет предположений о вовлеченных биологических процессах

• Предполагает,что один или немного генов вовлечены

• Легко объединить семьи – сложить LOD баллы

• Более действенный при возможности определения менее гетерогенных подтипов (например биполярный синдром с психозом, алкоголизм с антисоциальным поведением; ранние приступы депрессии)

• How do I follow up my positive linkage finding that showed 3 great POSITIONAL candidate genes in the region linked to the disease?

• How do I test whether a new BIOLOGICAL candidate gene is involved in alcoholism?

• Как я смогу завершить свои поиски сцеплений если уже найдены 3 наиболее вероятных гена-кандидата локализованных в области сцепленной с заболеванием?

• Как мне определить есть ли новый ген-кандидат вовлеченный в развитие алкоголизма?

Association Исследование ассоциаций

Cases with Alcoholism Выборка больных алкоголизмом

Control sample Контрольная выборка

ALDH2*2 allele significantly protects against alcoholism

in this sample from China

ALDH2: 1/1: 304 (56%) 1/2: 218 (40%)

2/2: 23 ( 4%)

ALDH2: 1/1: 283 (83%) 1/2: 57 (17%)

2/2: 0Аллель ALDH 2*2 защищает от алкоголизма в изученной группе из Китая

(Chen et al., Am J Hum Genet. 1999,795-807).

• Blood Flow to FaceBlood Flow to Face

• Blood Flow to BodyBlood Flow to Body

• Feel ItchyFeel Itchy

• Feel DizzyFeel Dizzy

• Feel TiredFeel Tired

• Feel AnxiousFeel Anxious

• Pounding HeadPounding Head

• Have SweatsHave Sweats

• Increased Heart RateIncreased Heart Rate

• Feel NauseousFeel Nauseous These symptoms are experienced by those heterozygote forthe ALDH2*2 allele, and are severe in homozygotes.

FLUSHING SYMPTOMSFLUSHING SYMPTOMS IN RESPONSE TO DRINKING ALCOHOLIN RESPONSE TO DRINKING ALCOHOL

““ФЛАШИНГФЛАШИНГ””- - СИМПТОМЫСИМПТОМЫ ПРИ УПОТРЕБЛЕНИИ АЛКОГОЛЯПРИ УПОТРЕБЛЕНИИ АЛКОГОЛЯ

• Кровь приливает к лицуКровь приливает к лицу

• Кровь приливает к частям Кровь приливает к частям телатела

• Зуд Зуд

• Головокружение Головокружение

• Усталость Усталость

• Тревога Тревога

• Болтающаяся головаБолтающаяся голова

• Повышенное потоотделениеПовышенное потоотделение

• Ускоренное сердцебиениеУскоренное сердцебиение

• Тошнота Тошнота

Эти симптомы проявлялись у гетерозигот по ALDH2*2 аллелю и были очень тяжелыми у гомозигот.

Pharmacogenetic association Фармокогенетические связи

• Within a disease population, pharmacogenetic studies ask about drug side effects and/or response:–drop outs versus drug

continuation

–“responders” versus non-responders

Greer and Schatzberg, 2003

Am J Psychiatry 160:1830-5. Zanardi et al., 2001

Biol. Psych. 50: 323-30.

• Фармакогенетические исследования изучают побочные эффекты лекарств и/или реакцию на них:–Эффект в зависимости от

концентрации

–Срабатывает или не срабатывает

Про

цен

т па

цие

нтов

С/С генотип (N=41)

Т/С или Т/Т генотип (N=81)

HA

MD

бал

л

Норм. недели Недели бреда

Confounding of association by ethnicity (stratification)

Example: alcoholics in San Francisco. Asians (stripes) will be underrepresented among cases. ANY genetic marker more common among Asians will also be overrepresented in the controls – e.g. HLA.

сases больные сontrols контроль

Учет этничности в исследованиях ассоциаций

Пример: Алкоголики Сан-Франциско. Азиаты (заштрихованные) реже встречаются среди больных. Любой генетический маркер более распространенный у азиатов,будет чаще встречаться в контроле – например HLA.

Linkage disequilibrium (LD) Неравновесие по сцеплению

Linkage disequilibrium shows the history of the mutation.

starting chromosomes that exist in population at one pointA,a B,b C,c and D,d are different alleles at four different nearby loci:

A b c D

A b C d

a b C d

New mutation arises on one particular chromosome:

a B C d

Неравновесие по сцеплению отражает историю мутацииХромосомы индивидов в исходной популяции содержат разные сочетания аллелей четырех локусов A,a B,b C,c и D,d

Новая мутация возникает в какой то одной из хромосом :

Haplotype Гаплотип

Combination of specific SNPs on chromosome

Комбинация специфичных SNP на хромосоме

A c D

A C d

a C d

I: A,c,D

II: A,C,d

III: a,C,d

We might find association of a disorder with haplotype III because of linkage disequilibrium with the (untyped) allele B! Мы можем найти связь между заболеванием и гаплотипом III из-за неравновесия по сцеплению с (нетипированным) аллелем В!

a B C d

b

b

b

Applying the data: Использование данных

• There are >10 Million SNPs in the human genome

• Because of LD (linkage disequilibrium), typing 300,000-500,000 SNPs may give us some information about all the >10 Million SNPs

• Single SNPs as well as haplotypes can be tested for association with disease

• В геноме человека существует >10 миллионов SNP

• Из-за LD (неравновесия по сцеплению), типирование 300,000-500,000 изученных SNP могут дать нам представление о всех >10 миллионах SNP

• Единичные SNP также как и гаплотипы можно исследовать на предмет связи с заболеванием

COGA Genome Linkage Scan (Max. Drinks)COGA Genome Linkage Scan (Max. Drinks) Исследование алкоголизма: Поиск сцеплений в геномеИсследование алкоголизма: Поиск сцеплений в геноме

(проводился анализ сцепления с геномными локусами для признака (проводился анализ сцепления с геномными локусами для признака «Максимальное количество спиртного, употребляемого за 24 часа»)«Максимальное количество спиртного, употребляемого за 24 часа»)

Saccone et al. (2000) Am J Med Genet 96:632-7.

Мультилокусный LOD балл для хромосомы 4

Позиция на хромосоме 4 (cM)

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

45800000 46000000 46200000 46400000 46600000 46800000 47000000 47200000 47400000

cM/Mb

bp

1,400 kb

GABRG1 GABRA2 GABRA4 GABRB1

84 141 68 395

0.0001

0.001

0.01

0.1

1

Drawn by Jeffrey Long from Edenberg HJ, et al. (2004) Am J Hum Genet 74:705-14

SNPs

HaplotypesГаплотипы

Linkage - versus - Association

• Needs families (e.g. sibpairs) in which the disease segregates

• powerful when there are just a few predisposing genes

• Works well even when many different mutations or alleles in those few genes increase risk for the disease

• Requires no hypothesis about the nature of the defect in the disorder

• usually requires a model of the pattern of inheritance

• Needs unrelated cases and unrelated controls

• Assumes that only one or few common variants in each gene are risk factors

• Powerful even when there are many different genes, each with a small effect, as long as the variant in each gene is common

• Until recently, required having a limited number of genes in mind

Сцепление - против - Ассоциации

• Необходимы семьи (например сибсы) где заболевание сегрегирует

• Действует когда есть всего несколько генов вызывающих предрасположенность

• Хорошо работает даже если существует много мутаций или аллелей в этих нескольких генах, увеличивающих вероятность заболевания

• Не требуются гипотезы о характере нарушения, вызвавшего заболевание

• Обычно требуется модель характера наследования

• Нужны неродственные случаи и неродственные контрольные образцы

• Допущение, что только одна или несколько распространенных вариаций в каждом гене являются факторами риска

• Действует даже когда есть много различных генов, каждый из которых вносит свой небольшой эффект, если исследуемые варианты широко распространены

• Еще недавно требовалось держать ограниченное число генов в голове

2005 and beyond:Whole Genome Association Studies

500-1000 cases 500-1000 controls

• Extract DNA – hybridize to whole genome chip

• Construct haplotypes

• Calculate which of 300-500,000 SNPs and ??? haplotypes is more frequent in cases than controls

• Currently: $1,000 per individual – planned: $100

2005 и дальше:Ассоциативные исследования в

полном генома

500-1000 случаев 500-1000 контролей

• Выделенная ДНК – гибридизация с полногеномным чипом

• Конструирование гаплотипов

• Вычислить который из 300-500,000 SNP и ??? гаплотипов чаще встречается у больных нежели в контроле.

• На данный момент: $1,000 на человека – планируется: $100

Ну… так какой же у тебя SNP профиль?

Redrawn from Kendler et al., 1995Am. J. Psychiatry152: 833

0

5

10

15

20MZ Co-Twin Aff МЗ близнецы с депрессиейMZ Co-twin Unaff МЗ близнецы без депресии

Risk of Major Depression Onset by Genotype and Severe Life Event Риск возникновения депрессии в зависимости от генотипа и тяжелых жизненных событий

Pro

bab

ilit

y o

f O

nse

t o

f M

ajo

r D

epre

ssio

n

Absence

Отсутствуют

Presence

Присутствуют

DZ Co-Twin Aff ДЗ близнецы с депрессиейDZ Co-twin Unaff ДЗ близнецы без депрессии

of severe life eventТяжелые жизненные события

Ри

ск п

ри

ступ

ов

тя

жел

ой

деп

рес

сии

Evidence from Twin Studies for involvement of genes in depression

Данные близнецовых исследований по генетическому контролю депрессии

Genes, Stress and Depression

Genetic Vulnerabilities(Personality, Physiology, …?)

Early experiences(stress, rearing,..?)

Vulnerable Phenotype

Depression Депрессия

Exercise, antidepressantsPsychotherapyУпражнения,

антидепрессантыпсихотерапия

Гены , Стресс и Депрессия

Генетическая уязвимость(личность, физиология,..?)

Ранние переживания(стресс, воспитание,..?)

Фенотип восприимчвости

Daily stressTraumatic event

Life event Ежедневный стресс

Травмирующее событие Жизненные ситуации

High Neuroticism score is a risk factor for depression

• Endophenotypes or intermediate traits mark the genetic predisposition to a disorder, less dependent on the additional external triggers or vulnerabilities.

• Neuroticism is a psychological domain, measured with the established NEO-PI. Sample questions:

– I often feel tense and jittery (anxiety facet)

– Sometimes I feel completely worthless (depression)

–When I’m under a great deal of stress, sometimes I feel like I’m going to pieces (vulnerability)

• Twin and high risk studies suggest that a high Neuroticism score is a trait marker for depression

• At least in women, about 55% of the genetic liability to depression is shared with Neuroticism

Высокий уровень нейротизации - это фактор риска возникновения депрессии

• Эндофенотип или частично выраженные признаки указывают на генетическую предрасположенность к заболеванию, в меньшей степени на нее влияют дополнительные внешние факторы или уязвимость.

• Нейротизм - это психическое состояние, измеряемое при помощи NEO-PI теста. Примеры вопросов:– Я часто чувствую возбуждение и дрожь (тревожность)

– Иногда я чувствую себя абсолютно бесполезным (депрессия)

– Когда я нахожусь в состоянии сильного стресса, порой мне кажется что я разрываюсь на части (уязвимость)

• Изучение Близнецов и Высоких рисков свидетельствует о том что повышенный уровень нейротизма является характерной чертой депрессии

• Среди женщин около 55% случаев генетической предрасположенности к депрессии связано с нейротизацией

Serotonin Transporter Promoter Variant 5-HTTLPR Промотор Транспортера Серотонина

аллель 5-HTTLPR

• 5-HTT target of SSRIs

• S-short and L- long form of promoter:

• The L form has higher promoter activity

• Both are quite common in Caucasians

• 5-HTT мишень SSRIs

• S-короткий и L-длинный вариант промотора:

• У L формы промотора активность выше

• Обе формы встречаются у европеоидов

5-HTTLPR is associated with Neuroticism

5-HTTLPR ассоциирован с нейротизмом

14918383N =

5 HTTLPR Genotype

l/ll/ss/s

Mea

n N

euro

ticis

m +

/- S

EM

92

90

88

86

84

82

80

78

76

p=0.015

Total variance explained:1.8%

Доля объясняемой вариабельности: 1.8%

From: Sen et al. 2004, Biol Psychiatry. 55:244-9.

5-HTTLPR ГенотипСр

едн

ий

ур

ов

ень

ней

ро

тизм

а +

/- S

EM

Genes, Stress and Depression

Genetic Vulnerabilities(Personality, Physiology, …?)

Early experiences(stress, rearing,..?)

Vulnerable Phenotype

Depression Депрессия

Exercise, antidepressantsPsychotherapyУпражнения,

антидепрессантыпсихотерапия

Гены , Стресс и Депрессия

Генетическая уязвимость(личность, физиология,..?)

Ранние переживания(стресс, воспитание,..?)

Фенотип восприимчвости

Daily stressTraumatic event

Life event Ежедневный стресс

Травмирующее событие Жизненные ситуации

Caspi et al., Science 2003

Вер

оя

тно

сть

эп

изо

до

в

деп

рес

сии

Хорошее обращение

Сносное обращение

Жестокое обращение

Is there an effect of childhood maltreatment on depression risk?Влияет ли плохое отношение в детстве на риск возникновения

депрессии?

симптомы (самоотчет)

symptoms

эпизоды депрессии

MDD episode

Склонность к суициду

Suicidality

Сообщения близких о депрессии

MDD per informant

Genotype x life events interact with respect to 5-HTTLPR genotype and depression

Взаимодейлствие генотипа и жизненных события: исследование генотипа 5-HTTLPR и депрессии

(Caspi et al., 2003: Science 301:386-9)

Conclusions• Twin and adoption studies suggest genes are involved in

nearly all psychiatric disorders

• Psychiatric disorders are complex

• Linkage studies are a powerful means to find where genes are located

• Subtypes of psychiatric disorders that decrease heterogeneity will increase power of linkage analysis

• Association studies can help identify common genetic risk factors even with very small effect size

• Association studies are now feasible for the whole genome, not just candidate genes

• Research into intermediate traits/endophenotypes can help identify genetic risk variants

• Genes and environment interact

Выводы• Исследования близнецов и приемных детей

позволяют предположить, что гены вовлечены в развитие практически всех психических отклонений

• Психические заболевания являются комплексными

• Анализ сцепления - действенное средство для определения локализации гена

• Классификация психических отклонений для уменьшения гетерогенности выборок увеличивает силу анализа сцепления

• Анализ ассоциаций может помочь в поиске распространенных генетических факторов риска даже со слабовыраженным эффектом

• Анализ ассоциаций теперь можно проводить на полном геноме, а не только для генов кандидатов

• Исследования частично выраженных признаков/эндофенотипов может помочь идентифицировать гены и аллели риска

• Гены и окружающая среда взаимодействуют