Syndromes Lymphoprolifératifs

Dr K. Boudjedir

Eurocord - Hôpital Saint Louis

Tissu lymphoïde:

• Structure ganglionnaire ou intra-tissulaire au sein de laquelle les lymphocytes T et B élaborent la réponse immunitaire anti-infectieuse.

• MO :tissu lymphoide• Lymphocytes B: production anticorps (humoral)• Lymphocytes T: Immunité cellulaire (cytotoxique

et auxiliaire).

Définition

Appelés aussi les hémopathies malignes du tissu lymphoïde.

Prolifération monoclonale au sein d’un tissu lymphoïde de cellules lymphoïdes de phénotype B (85%) ou T (15%)

matures, bloqués à un stade de différenciation de la lymphopoïèse.

Caractéristiques communes

• Leur fréquence est en nette augmentation par rapport aux sd myéloprolifératifs.

• Anomalies et déficit immunitaires fréquents et très variable selon les pathologies.

• Le pronostic est très hétérogène.

Classification

• Histologie, Phénotype, Données moléculaires• Localisation initiale: médullaire,

ganglionnaire ou extra-ganglionnaire• Evolution clinique• Réalisant les hémopathies lymphoïdes

médullaires et les hémopathies lymphoïdes ganglionnaires (ou extra gg).

Sd LymphoP sites de prolifération

• Leucémie Lymphoïde chronique(MO)• Maladie de Waldestrom(MO)• Myélome Multiple(MO)• Lymphome Non Hodgkinien(Tissu L ggaire ou

extra ggaire)

– Lymphome Diffus Grandes Cellules– Lymphome Folliculaire– Lymphome de Burkitt– Lymphome lymphoblastique

• Maladie de Hodgkin(T L ggaire ou extra ggaire )

Leucémie lymphoïde chronique(LLC)

LLC:Leucémie Lymphoide Chronique

• Prolifération médullaire et sanguine de petits lymphocytes B matures.

• Défaut d ’apoptose ++++• Pas de blocage au stade blastique• Pathologie du sujet agé+++• Evolution chronique +++

LLC: Population

• Pic de Fréquence: 60 ans/65 ans• Rarissime avant 40 ans• N’existe pas chez l’enfant +++• Incidence :5 cas / 100 000 /an• Homme > Femme (3/2)• Plus fréquentes dans les pays

développés.

LLC: Présentation clinique

• Souvent asymptomatique (découverte fortuite sur NFS)

• Polyadénopathies (plutôt petites) +/-SPM

• Complications:– Infections++++– Anémie hémolytique autoimmune– Autres……

Polyadénopathies

LLC: Diagnostic

• NFS: Augmentation du nombre de lymphocytes( Hyperlymphocytose>5000). Cytologie = Petits lymphocytes

• Diagnostic sur le Sang par :• Immunophénotypage(reconnaissance des Ag de

Surface(classe de différenciation) CD19+(=B)CD20+CD23+/CD5+/Ig de surface+ mais faible

• Myélogramme inutile(envahissement médullaire).• Anomalies immunologiques.

CD19+, CD5+, CD23+, sIg faible, FMC7-

LLC: Evolution -La principale complication =

Infections (1ère cause de mortalité) Surveillance+++/ Sensibiliser+++ Streptocoques-Pneumocoque -Retentissement médullaire:Anémie-

Thrombopénie Pancytopénie

- Hémolyse

-Transformation: LNH Grandes cellules

LLC: Classification

• Classification de Binet:– Stade A:

• < 3 aires ganglionnaires.

– Stade B • >ou= 3 aires ganglionnaires .

– Stade C• Anémie (hb<10g/dl) et/ou

Thrombopénie (plaq<100 000 )

LLC: Traitement

• Stade A: Abstention (GB < 100.000)

• Stade B: Chimiothérapie orale– Chloraminophéne; Fludarabine ?

• Stade C: Polychimiothérapie– Mini-CHOP, Fludarabine, nouvelles

drogues– Sujets jeunes: Allogreffe,Autogreffe,…

LLC: Pronostic

• Stade A: Rejoint celui de la population générale >10 ans

• Stade B: Survie médiane 3-4 ans• Stade C: Survie médiane 18 mois• Pas de guérison à ce jour

Maladie de Waldestrom

Prolifération médullaire de lymphoplasmocyte qui secrètent une Ig monoclonale type M +++

-Maladie rare,du sujet agé; age médian 50 –70 ans

-clinique :ressemble à la LLC sauf hyperviscosité

-biologie :médullogramme+phénotype+EPP

- Evolution lente

-TRT : ressemble à celui de LLC

-Pas de guérison à ce jour

Leucémie à tricholeucocytes

• Prolifération médullaire de cellules B qui ressemblent à des lymphocytes avec de nombreuses projections cytoplasmiques lui donnant un aspect chevelu

(les tricholeucocytes) .• SPM +++• Infections sévères ++++• Le pronostic a été transformé depuis l’apparition de

nouveaux drogues (analogues de purines)• Pas de guérison à ce jour

Myélome Multiple

Maladie de Kahler• Prolifération clonale médullaire de

cellules B matures productrices d’anticorps (Ig) : les plasmocytes.

• La production en excès d’Ig entraine l’altération de différents organes : rein ….

• Destruction osseuse: Prolifération plasmocytes Secrétion IL6 -TNF Activation ostéoclastes

Myelome: Population

• Pic de Fréquence: 60-70 ans• < 5% : Forme Sujets < 40 ans• N’existe pas chez l’enfant• Incidence :4:100 000/an• Pas de différence de sexe

Myelome: signes cliniques• Asymptomatique• Douleurs osseuses ++++,fractures

spontanées• Infections++• Syndrome anémique++• Synd hyperviscosité+++: céphalées,

saignements tr. Visuels, tr. Vigilance• Rares: Compression médullaire, amylose

(neuropathie, peau)• Sd Hypercalcémie: Douleur Abdo, polyurie,

polydipsie, tr. Vigilance.

Myelome: Signes biologiques (1)

• Hypercalcémie• NFS: Anémie• Myelogramme: > 10%

Plasmocytes ou présence de plasmocytes dystrophiques

Signes biologiques (2)

• PT , Electrophorèse protides: Pic++

• IEP: Ig monoclonale :IgG>> IgA>> IgD

• Protéinurie +• I rénale CRP, vs

Myelome: signes radiologiques

• Rx squelette entier: Recherche lésions ostéolytiques (Géodes, à l’emporte -pièce, à contours réguliers), Déminéralisation diffuse (RachisTassement)

• IRM Rachis: Anomalies de signal (précoce).

Evolution• Fonction masse tumorale

Stade I Stade II Stade III

Calcémie < 3mM >3mM

Hb > 10gr/dl 8-10 <8gr/dl

Pic IgG < 50 gr/l 50-70 >70gr/l

B-J <4gr/l 4-12 >12gr/l

Lésions osseuses

O 2

Traitement(1)

Myélome latent: (stable plusieurs années)

AbstentionTraitement peu agressif

Sujet jeune et forte masse tumorale:Polychimiothérapie(VAD) et greffe CSP

(Auto/allo)

Sujet âgé (>65ans) et forte masse:Polychimiothérapie

Traitement(2)

• Nouvelles approches:• Thalidomide (anti-angiogéniques)• Bortezomib

• Autres Médicaments importants:• Biphosphonates (Diminution résorption

ostéoclastique, activité anti-tumorale)

Traitement(3)

• L’Hypercalcémie=– Urgence Thérapeutique– Tt symptomatique = Hyperdiurése

alcaline – Biphosphonates 2éme Génération (Aredia)

– Tt étiologique = Chimiothérapie - Corticoides

Maladie de Hodgkin(MDH)

Définition

• Affection maligne chronique du tissu lymphoïde caractérisée par la présence de cellules spécifiques : les cellules de Reed –Sternberg .

• Ces cellules sont d’origine lymphocytaire B

• Etiologie inconnue.

MDH: Population

• Survient à tout age • Pic entre 20 et 40 ans

• Risque augmenté chez population HIV

Maladie de Hodgkin-Symptomes:

SG :Fièvre, Prurit, Sueurs, Perte poids

-Signes physique:Adénopathies+++SPMDyspnée,signes réspiratoire (Mediastin)

Mal. Hodgkin: Diagnostic

• Cytoponction :orientation• Cellules de Reed-Sternberg+++

• Diagnostic = Biopsie ganglionnaire• Histologie:Cellules de Reed-Sternberg++

+ + Type histologique• Immunomarquage: CD30+, ….

CellulesdeSternberg

MDH: Modalités d’extension

• Deux possibilités majeures:– Voie lymphatique: Extension de

proche en proche, relais gg après relais gg

– Voie hématogéne: Passage sanguin et localisation à distance

• Une possibilité rare:– Extension par contiguité

MDH:Bilan d’extension• Ex. Clinique: Aires ganglionnaires, foie ,

rate….• Ex. biologiques:

• Hémogramme, BOM• Bilan hépatique - LDH• Calcium, Ph.Alcalines

• Ex. radiologiques:• Radiographie Thoracique F+P• TDM Thoraco-Abdomino-Pelvien• Si point d’appel: Scintigraphie osseuse

• Autres• +/- PBH, Ex ciblés sur point d’appel clinique

MDH: Extension

• ANN-ARBOR– Stade I: un ganglion ou relais atteint– Stade II: 2 ganglions ou relais– Stade III: Atteinte de part et d’autre

du diaphragme– Stade IV: Atteinte viscérale (y compris

moelle*SG : A ou B

MDH: Bilan pré-thérapeutique

• Échographie cardiaque• Recherche Foyers infectieux• Bilan biologique

MDH: Principes de TRT

• Maladie chimiosensible et radiosensible• PolyC : ABVD• Radiothérapie+++ localisée• Autogreffe : rechutes• Allogreffe : rechutes +sujets jeunes• Tendance:

– Diminuer toxicité Tt forme localisée– Intensifier les formes étendues

PRONOSTIC

• Trés bon pour les stades I , II sans signes généraux

• Survie à 5 ans est > 95%

• Survie à10 ans est = à 90% guérison!!!

• Problème des complications à long terme ++++

Lymphome Non Hodgkinien(LNH)

Définition

• Ce sont toutes les proliférations malignes du tissu lymphoïde autres que la maladie de Hodgkin .

• Elles s’observent à tout âge .

• Certains sont d’évolution aigue !!! .

• Pronostic et traitement variables en fonction du type de LNH .

LNH: Epidémiologie

• Incidence :14 /100 000/an• Survient à tout age • LNH folliculaire: Pic à 60 ans• LNH Grandes Cellules: Pic 35-45 ans• LNH Burkitt et Lymphblastique : Adultes Jeunes• Etiologies (-) mais facteurs incriminés : -virus : VIH ,EBV,HTLV1….. -greffes -TRTimmunosuppresseur

LNH: Présentation Clinique

• Adénopathies• Hépato-splénomégalie• Localisation extra-ganglionnaire

(ORL , digestive ,osseuse ,cutanée , SNC …..)

• Signes Généraux: Sueurs, Fièvre, perte de poids

Masse cervicale HSM

Diagnostic

• Cytoponction : Orientation • Biopsie ganglionnaire (ou d’une

structure lymphoïde) : diagnostic +++Examen histologique++++

Examen en Immuno - Histo – Chimie» CD20 B» CD3 T

LNH:Bilan d’extension

Il est identique à celui de la maladie de hodgkin

A compléter par des examens plus ciblés en fonction du type de LNH ( ponction lombaire ,fibroscopie gastrique………)

Extension

• ANN-ARBOR– Stade I: un ganglion ou relais atteint– Stade II: 2 ganglions ou relais– Stade III: Atteinte de part et d’autre

du diaphragme– Stade IV: Atteinte viscérale (y compris

moelle)

LNH: Bilan pré-thérapeutique

• Echographie cardiaque

• Recherche Foyers infectieux

LNH: Localisations

• LNH ganglionnaire• LNH extra-ganglionnaires

– MALT (Poumons, Tube digestif)– LNH Cérébraux– LNH Hépatiques– LNH osseux

LNH: Evolution

• LNH de « bas grade de malignité »:LNH folliculaire

– Évolution lente, Chimiosensibilité moyenne– Survie: plusieurs années

• LNH de  »Haut grade de malignité »:LNH diffus grandes Cellules

– Prolifératif++– Tableau d’évolution rapide, chimiosensible

LNH: Index Pronostique

• IPI(index pronostique international):– Age– LDH– Performance status– Stade (Ann-Arbor)

LNH: Traitement• Polychimiothérapie

– CHOP, ACVBP– Dose-Intensité

• Intensification Thérapeutique– Autogreffe/ Allogreffe/Mini-allogreffe

• Anticorps monoclonaux:– antiCD20: Mabthera

• Immunothérapie Interferon LNH folliculaire Autres à venir

LNH de type Burkitt: un modèle à part

• Prolifération B mature• Un modèle d’onco-genèse: t(8,14)

• Ig promoteur/C-myc prolifératif

• Lien EBV• Grande incidence: population HIV• Très chimiosensible• Très bon Pronostic (enfant +++)

LNH Burkitt

• Forte masse tumorale mais chimiosensible avec risque de Syndrome de Lyse

-Localisation cérébroméningée fréquente-PL exploratrice et thérapeutique-Irradiation cérébrale si localisation-Dg :cytologie, histologie,

immunomarquage,caryotypeTrès bon pronostic pour les formes localisées

LNH LYMPHOBLASTIQUE• Lymphome de Haut grade de malignité

• Lymphome du sujet adulte jeune

• Prolifération cellulaire ressemble à celle

des LaL (point de départ de la prolifération est différent).

- Le tableau clinique est identique à celui des

LA et pose un problème de dg différentiel .

- TRT identique à celui des LA