BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK FKUP/RS HASAN SADIKIN BANDUNG Sari Kepustakaan Subdivisi Oleh Pembimbing : /Mei 2010 : Perinatologi : Dinna Meinardaniawati : Prof. Dr. H. Abdurachman S, dr., SpA(K) Prof. Dr. H. Sjarif Hidajat Effendi, dr., SpA(K) dr. Aris Primadi, SpA(K) dr. Tetty Yuniati, SpA(K), M.Kes dr. Fiva Aprilia Kadi, SpA, M.Kes : Senin, 7 Juni 2010 SYOK SEPTIK PADA NEONATUS

Hari/Tanggal

1. PENDAHULUAN Syok Sepsis merupakan masalah kesehatan utama yang melibatkan jutaan manusia di seluruh dunia. Penyakit ini masih menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada neonatus, bersama dengan timbulnya disfungsi organ multipel yang terjadi pada pasien sepsis.1,2,3,4 Syok septik menjadi suatu permasalahan klinis yang sangat kompleks, terjadi akibat keadaan sepsis yang memburuk.4 Faktor-faktor risiko yang meningkatkan kejadian sepsis selama periode neonatal, yaitu prematuritas, berat badan lahir rendah, pembedahan, pasien dengan ventilasi mekanik, pemberian nutrisi parenteral, dan adanya flora abnormal gastrointestinal. Mortalitas sepsis neonatorum berhubungan dengan disfungsi organ multipel, sebagaimana terjadi pada pasien dewasa. Penanganan yang tepat diperlukan untuk mencegah terjadinya syok septik dan disfungsi organ multipel tersebut.1,4 Hasil akhir syok septik dan sepsis berat pada neonatus dan anak telah mengalami perbaikan sebelum tahun 2002 dengan adanya penanganan the advent of neonatal and pediatric intensive care.5,6,7 Insidens dari sepsis itu sendiri diketahui meningkat menurut kelompok umur pada dua dekade terakhir.6 Di Amerika Serikat sepsis diperkirakan terjadi sekitar 750.000 kasus setiap tahunnya pada populasi menurut umur dengan jumlah yang terus meningkat, yaitu pada pasien dengan organisme yang resisten terhadap pengobatan atau compromised immune system.3,8,9 Pada neonatus, sepsis mempunyai insidens 1-10 dari 1000 kelahiran hidup, dengan angka mortalitas 15-50%, atau sekitar 26% diseluruh dunia.10,11 Referensi lain menyebutkan angka mortalitas akibat syok septik adalah sebesar 40-70%, sedangkan yang disebabkan oleh1

sepsis berat adalah 25-30%.3 Angka kematian akibat syok septik tergantung pada tempat awal timbulnya infeksi, bakteri patogen, adanya Multiorgan Dysfunction Syndrome (MODS), dan respon imun pejamu.4 Sepsis bakterialis yang menyebabkan syok septik menjadi penyebab utama tingginya angka morbiditas dan mortalitas, terutama pada bayi dengan berat badan lahir rendah.4,12 Pada tahun 2002, The American College of Critical Care Medicine (ACCM) membuat pedoman Clinical Practice Parameters for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Shock yang merupakan pedoman penanganan syok septik pada neonatus dan anak yang dimodifikasi pada tahun 2007.5 Banyak penelitian yang telah dilakukan berdasarkan pada pedoman dan rekomendasi ACCM untuk penanganan syok septik berhasil membuktikan manfaat dan efektivitasnya dalam menurunkan angka kematian akibat syok septik.5 Penelitian uji klinis dan eksperimental mengenai syok septik telah membuktikan bahwa waktu sangat memegang peranan penting. Penanganan syok septik secara dini dan agresif dalam pemberian cairan resusitasi (early, aggeressive fluid resuscitation) memberikan hasil keluaran yang lebih baik.13 Keterlambatan diagnosis dan penanganan syok septik yang kurang tepat menyebabkan angka kematian masih tinggi dengan insidens yang cenderung terus meningkat setiap tahunnya.9 Hal ini mengharuskan para klinisi memiliki pemahaman tentang etiologi, patofisiologi, dan penatalaksanaan syok septik. Dalam referat ini akan dibahas mengenai penegakan diagnosis syok septik pada neonatus dan penatalaksanaannya.

2. DEFINISI Syok septik merupakan keadaan sepsis yang memburuk, awalnya didahului oleh suatu infeksi. Definisi systemic inflammatory response syndrome (SIRS) adalah suatu respon peradangan terhadap adanya infeksi bakteri, fungi, ricketsia, virus, dan protozoa. Respon peradangan ini timbul ketika sistem pertahanan tubuh tidak cukup mengenali atau menghilangkan infeksi tersebut.4 Sepsis adalah SIRS yang disertai adanya bukti infeksi.3,4,9 Sepsis berat adalah sepsis yang disertai dengan salah satu disfungsi organ kardiovaskular atau acute respiratory distress syndrome, atau 2 disfungsi organ lain (hematologi, renal, hepatik).3,4,9,14 Syok septik adalah sepsis berat yang disertai adanya hipotensi atau hipoperfusi yang menetap selama 1 jam, walaupun telah diberikan resusitasi cairan yang adekuat.3,4,9 Literatur lain menyebutkan syok septik adalah sepsis yang disertai disfungsi organ2

kardiovaskular, yang masih berlangsung setelah diberikan cairan isotonik bolus intravena > 40 ml/kgbb selama 1 jam.14 2.1 Kriteria Disfungsi Organ, antara lain sebagai berikut:14 2.1.1. Disfungsi kardiovaskular Tekanan darah yang menurun (hipotensi) < persentil ke-5 menurut kelompok umur atau tekanan darah sistolik > 2 SD dibawah normal menurut kelompok umur,14 atau Kebutuhan akan obat-obatan vasoaktif untuk menstabilkan tekanan darah (dopamin > 5 mikrogram/kgbb/menit, dobutamin, epinefrin, atau norepinefrin), atau Dua dari gejala sebagai berikut: oliguria (output urin < 0,5 ml/kgbb/jam), cappilary refill time memanjang > 3 detik, perbedaan suhu tubuh perifer dan inti > 30C. 2.1.2 Disfungsi respiratori PaCO2 > 20 mmHg di atas batas normal. Memerlukan FiO2 > 50% untuk memperoleh saturasi > 92%. Kebutuhan akan ventilasi mekanik invasif atau non-invasif. 2.1.3 Disfungsi neurologis Glasgow come scale < 11, atau Perubahan status mental akut disertai penurunan GCS > 3 dari batas normal. 2.1.4 Disfungsi Hematologi Jumlah Trombosit < 80.000/mm3, atau menurun > 50% dari jumlah trombosit tertinggi yang tercatat selama 3 hari terakhir. 2.1.5 Disfungsi Renal Kadar kreatinin serum > 2 kali di atas nilai normal menurut umur.14 Kriteria acute renal failure pada neonatus yaitu jika kadar ureum darah mencapai > 20 mg/dl.15 2.1.6 Disfungsi Hepar Kadar alanin transaminase > 2 kali di atas nilai normal menurut umur.14

3

Tabel 1. Definisi Syok menurut American College of Critical Care Medicine HemodynamicCold or Warm Shock Menurunnya perfusi yang bermanifestasi sebagai perubahan status mental, capillary refill > 2 detik (cold shock) atau pengisian kembali kapiler cepat (warm shock), tekanan nadi perifer menyempit (cold shock) atau bounding (warm shock), ekstremitas dingin dan mottling (cold shock), atau output urin yang menurun < 1 ml/kgbb/jam. Syok yang menetap walaupun telah diberikan cairan resusitasi 60 ml/kgbb dan infus Dopamin sampai 10 mikrogram/kgbb/menit.

Syok refrakter cairan atau resisten dopamin

Syok resisten katekolamin

Syok yang menetap walaupun telah diberikan direct acting catecholamines; epinefrin atau norepinefrin.

Syok refrakter

Syok yang menetap walaupun telah dilakukan goal directed therapy menggunakan Obat inotropik, vasopressor, vasodilator, dan pemeliharaan metabolik rumatan serta homeostasis hormonal.

Sumber: Brierley, Carcillo, Choong, Cornell, 2007.5

3. ETIOLOGI Infeksi yang terjadi pada pejamu berasal dari adanya kontak dengan organisme patogen potensial. Organisme patogen tersebut berproliferasi dan mempengaruhi pertahanan tubuh pejamu. Sumber infeksi pada neonatus dapat dibagi ke dalam beberapa kelompok, yaitu: infeksi intrauterin (transplasental), perinatal selama proses persalinan (intrapartum), dan infeksi yang didapat dari rumah sakit selama periode neonatal (postnatal) dapat berasal dari ibu atau lingkungan rumah sakit.16 Pada sebagian besar kasus syok septik disebabkan oleh kuman gram negatif, baik karena bakteriemia atau endotoksemia, namun kuman gram positif juga diketahui dapat menyebabkan syok. Jenis kuman gram negatif yang sering menyebabkan syok septik adalah Escherichia coli dan grup Klebsiella-Aerobacter.17 Eschericia coli adalah salah satu organisme enterik maternal4

yang berkolonisasi di dalam saluran gastrointestinal neonatus, yang dapat masuk ke dalam pembuluh darah.18,19 Diplococcus pneumonia, Staphylococcus aureus, dan Streptococcus hemolyticus merupakan kuman gram positif yang sering menjadi penyebab pada syok septik.17 Staphylococcus Aureus dan bakteri gram negatif lebih sering ditemukan di negara berkembang.20 Organisme penyebab paling banyak sepsis neonatorum telah mengalami perubahan pada beberapa dekade terakhir, dan bervariasi secara geografis.18,20 Saat ini, Streptococcus grup B merupakan bakteri penyebab paling banyak.18,19,20,21 Streptococcus grup B didapat baik intrapartum maupun postpartum.18,19,20 Selama beberapa tahun di Amerika Serikat, organisme penyebab sepsis yang paling sering ditemukan adalah golongan bakteri gram negatif. Namun, pada tahun 2000 bakteri gram positif ditemukan sebesar 52,1% dari keseluruhan kasus sepsis yang lebih tinggi dibandingkan dengan bakteri gram negatif sebesar 37,6%. Sebagian kasus tertentu, ditemukan organisme multipel sebagai penyebabnya, yaitu sekitar (4,7%), jamur

(4,6%), dan bakteri anaerob (1,0%). Selama periode kurang lebih 20 tahun sejak tahun 1979 sampai 2000 infeksi bakteri gram positif meningkat dengan rata-rata 26,3% pertahun dan infeksi jamur meningkat sebesar 9% selama periode tersebut.6 Penyebab sepsis bakterialis juga bervariasi berdasarkan usia postnatal. Pada tahun 19911993, dilakukan penelitian kohort di Amerika Serikat dengan data yang diambil dari 12 pusat kesehatan sebanyak 7.861 bayi dengan berat badan lahir rendah.20 Hasil penelitian menyatakan insidens sepsis awitan dini yang terjadi dalam 72 jam pertama kehidupan sekitar 1,9% dan sepsis awitan lanjut sebanyak 25%.20 Sepsis awitan dini merupakan penyebab kematian terutama pada bayi dengan berat badan lahir rendah ( 3 detik (cold shock). Ambang batas denyut jantung yang berhubungan dengan meningkatnya mortalitas pada bayi dengan keadaan critically ill adalah HR < 90 x/menit atau > 160x/menit.5 Syok septik harus dicurigai pada bayi baru lahir yang mengalami takikardi, respiratory distress, malas menetek, tonus buruk, sianosis, takipnea, diare, atau penurunan perfusi, khususnya dengan adanya riwayat ibu dengan korioamnionitis atau ketuban pecah lama.21 Pemeriksaan laboratorium lengkap harus dilakukan pada pasien syok septik, meliputi pemeriksaan darah lengkap, urinalisis, dan elektrolit, serta mencari sumber infeksi dengan pemeriksaan rontgen toraks.17 Pemeriksaan kultur dari darah dan urin juga dilakukan, pungsi lumbal untuk kultur cairan serebrospinal (CSF), dan kultur yang secara klinis diperlukan atau sesuai indikasi dapat membantu menegakan diagnosis.17,21 Petanda biologis sebagai suatu respon7

terhadap infeksi yang meningkat salah satunya adalah C-reactive protein (CRP) yang membutuhkan waktu 12-24 jam untuk mencapai kadar dalam darah yang dapat di ukur.17

7. PENATALAKSANAAN Tujuan penanganan syok adalah untuk menjaga tekanan perfusi.5 Berdasarkan suatu penelitian menyatakan bahwa penanganan syok early goal-directed resuscitation dapat meningkatkan angka harapan hidup penderita syok septik.9 Penggunaan ekspansi volume dan agen inotropik diperlukan untuk mencapai perfusi renal dan jaringan yang adekuat. Pada tahap awal digunakan penggunaan volume ekpansi cairan, berikutnya digunakan agen inotropik.21 Dopamin dan dobutamin merupakan obat-obatan inotropik yang digunakan untuk mengatasi syok pada neonatus.24 Penggunaan kortikosteroid diberikan jika ekspansi volume dan agen inotropik tidak dapat mengatasi syok. Terapi kortikosteroid intravena pada sepsis masih kontroversial.25 Suatu penelitian menunjukkan penggunaan dosis tunggal dapat dilakukan pada hipotensi refrakter tanpa menyebabkan reaksi simpang pada neonatus, tetapi berdasarkan tinjauan penelitian lain menyebutkan tidak terdapat cukup bukti untuk mendukung pemberian rutin steroid pada hipotensi neonatus.21 Terapi antibiotik empiris diberikan setelah pengambilan spesimen untuk kultur, yang dianjurkan adalah antibiotik broad spectrum, seperti ampisilin intravena dan gentamisin. Vankomisin dapat diberikan menggantikan ampisilin, jika diduga adanya infeksi stafilokokus (sering pada neonatus yang berusia lebih dari 3 hari dengan monitoring invasif menggunakan kateter atau chest tube). Beberapa institusi menganjurkan penggunaan sefotaksim, terutama jika terdapat infeksi sistem saraf pusat, penggunaan vankomisin menggantikan gentamisin untuk mencegah nefrotoksisitas. Dipertimbangkan penggunaan ini terutama pada kuman gram negatif yang spesifik dan jika terdapat resistensi.21 Pemberian intravena imunoglobulin (IVIG), penggunaannya masih kontroversial. Pada beberapa tinjauan terkini ditemukan bahwa penggunaannya dapat menurunkan mortalitas sepsis sebesar 3%.21 IVIG diketahui dapat membatasi kerusakan jaringan yang dicetuskan oleh aktivasi faktor komplemen dan merubah komplek imun inflammatory potential soluble.26 Beberapa institusi memberikan dosis tunggal IVIG pada neonatus, seperti Veronate (antistafilokokus IVIG spesifik), tetapi pemberiannya tidak terbukti efektif sehingga hal ini memerlukan evaluasi lebih lanjut.21 Penatalaksanaan syok septik pada neonatus diajukan dalam bentuk algoritma berikut ini:8

0 menit

Lihat tanda-tanda penurunan perfusi, sianosis, dan RDS. Jaga jalan nafas dan buatlah akses menurut panduan NRP Resusitasi Awal: Bolus NaCl isotonis 10cc/kg atau koloid hingga 60 cc/kg sampai perfusi membaik, kecuali bila terjadi hepatomegali. Perbaiki hipoglikemia & hipokalsemia. Mulai pemberian antibiotik. Mulai pemberian prostaglandin hingga adanya lesi ductal-dependent dapat disingkirkan. Syok belum dapat ditangani?

5 menit

Unit Gawat Darurat

15 menit Syok Refrakter Cairan: Titrasi Dopamin 5-9 g/kg/menit. Tambahkan Dobutamin hingga 10 g/kg/menit Syok belum dapat ditangani?

Syok refrakter cairan resisten-dopamin : Titrasi epinefrin 0.05-0.03 mcg/kg/menit 60 menit Syok belum dapat ditangani?

Syok resisten-katekolamin : Monitor CVP di NICU, MAP-CVP & ScvO2 normal > 70%, aliran SVC > 40 mL/kg/menit atau CI 3.3 L/m2/menit

Unit Perawatan Intensif

Cold shock dengan tekanan darah normal dan bukti fungsi ventrikel kiri buruk: Bila Scv02 70%.5

7.3 Terapi ECMO dan CRRT untuk Syok Refrakter Neonatus dengan syok refrakter harus dicurigai mempunyai morbiditas yang tidak biasa atau memerlukan penanganan spesifik, termasuk efusi perikardium (perikardiosentesis), pneumotoraks (torakosentesis), kehilangan darah yang terus berlangsung (penggantian darah/hemostasis), hipoadrenalisme (hidrokortison), hipotiroidisme (triiodotironin), inborn errors of metabolism (responsif kepada infus glukosa dan insulin), dan/atau penyakit jantung11

sianosis atau obstruktif (responsif kepada prostaglandin E1), atau PDA yang sangat besar (penutupan PDA).5 Apabila berbagai penyebab ini telah dapat disingkirkan, maka extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) merupakan terapi yang penting untuk dipertimbangkan bagi neonatus cukup bulan.4,5 Tingkat survival rate ECMO saat ini untuk sepsis neonatorum adalah 80%. Pada beberapa pusat kesehatan, syok refrakter dengan PaO2 < 40 mm Hg setelah terapi maksimal dianggap sebagai indikasi yang cukup untuk mulai memberikan terapi ECMO. Selain daripada itu, keuntungan lain adalah berkurangnya pemberian inotropik bila digunakan ECMO.5

8. PROGNOSIS Angka mortalitas syok septik sangat tergantung pada lokasi pertama kali infeksi, patogenisitas organisme penyebab, timbulnya multiorgan disfunction syndrome (MODS), serta respon imun dari pejamu. Pada neonatus, terutama dengan berat badan lahir rendah, mempunyai risiko tinggi terhadap timbulnya sepsis berat yang dapat memburuk menjadi syok septik.4

9. RANGKUMAN Sampai saat ini syok septik merupakan penyebab kematian paling sering pada pasien dengan sepsis, termasuk neonatus. Keberhasilan dalam penatalaksanaan syok septik adalah dengan kecepatan dan ketepatan dalam menegakan diagnosis, pemberian regimen terapi, serta pemanfaatan waktu yang efektif. Melalui penanganan yang tepat terhadap syok septik, diharapkan dapat memperbaiki prognosis dan menurunkan angka mortalitas.

REFERENSI 1. Eaton S. Impaired energy metabolism during neonatal sepsis: the effects of glutamine. Procceedings of the nutrition society. 2003; 62:745-51. 2. Palmer J. Sepsis and septic shock. Neonatology. New Bolton Center:1-7. 3. Russel JA. Management of sepsis. New Engl J Med. 2006;355:1699-713. 4. Enrionne MA, Powell KR. Sepsis, Septic Shock, and Systemic Inflammatory Response Syndrome. Dalam: Kliegman RM, Jenson HB, Behrman RE, Stanton BF, penyunting. Nelson Textbook of Pediatrics. Edisi ke-18. Philadelphia: Saunders Elsevier;2007.h.1094-99. 5. Brierley J, Carcillo JA, Choong K, Cornell T, DeCaen A, Deymann A, dkk. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock:12

2007 update from the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med.2009;37(2):666-88. 6. Dowd MD. Management of pediatric septic shock in the emergency department. PemDatabase.Org.2003;1-12. 7. Carcillo JA, Field AI. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock. Crit Care Med.2002;30(6): 1365-78 8. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. New Engl J Med. 2003;348(2):138-50. 9. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, dkk. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of sepsis berat and septic shock: 2008. Intensive Care Med.2008;34;17-60. 10. Nupponen I, Andersson S, Jarvenpaa AL, Kautiainen H. Neutrophil CD11b Expression and circulating interleukin-8 as diagnostic markers for early-onset neonatal sepsis. Pediatrics. 2001;108:1-6. 11. Seale AC, Mwaniki M, Newton CR, Berkley JA. Maternal and early onset neonatal bacterial sepsis: burden and strategies for prevention in sub-Saharan Africa. Lancet Infect Dis. 2009;9:428-38. 12. Puopolo KM. Bacterial and Fungal Infections. Dalam: Cloherty JP, Eichenwald EC, Starck AR, penyunting. Manual of Neonatal Care. Edisi ke-6. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins;2004.h.275-93. 13. Han YY, Carcillo JA, Dragotta MA, Bills DM, Watson RS, Westerman ME, dkk. Early reversal of pediatric neonatal septic shock by community physicians is associated with improved outcome. Pediatrics. 2003;112:793-9. 14. Khilnani P. Management of Septic Shock. Pediatric oncall. Di unduh tanggal 8 Mei 2010.Tersedia:http://www.pediatriconcall.com/fordoctor/diseasesandcondition/PEDIATR IC_EMERGENCIES/management_severe_sepsis_In_children.asp 15. Mathur NB. Agarwal HS, Maria A. Acute renal failure in neonatal sepsis. Indian Journal of Pediatrics. 2006;73:499-502. 16. Merenstein GB, Adams K, Weisman LE. Infection in the neonate. Dalam: Merenstein GB, Gardner SL, penyunting. Handbook of neonatal intensive care. Edisi ke-5. Philadelphia: Mosby; 2002.h.462-67. 17. Yabek SM. Management of septic shock. Pediatr Rev. 1980;2:83-7. 18. Adam D. Infections in Neonates and Prematures. Phil J Microbiol Infect Dis.1992;22(2):32-4. 19. Infection and immunity. Dalam: Polin RA, Spitzer AR, penyunting. Fetal and neonatal secrets. Philadelphia: Hanley&Belfus; 2001.h.261-71. 20. Freij BJ, McCracken GH. Acute Infections. Dalam: Avery GB, Fletcher MA, MacDonald MG, penyunting. Neonatology Pathophysiology and Management of the Newborn. Edisi ke-5. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 1999.h.1196-207.

13

21. Hypotension and Shock. Dalam: Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FG, Tuttle D, penyunting. Neonatology management, procedures, on-call problems, diseases, and drugs. Edisi ke-6. United States of America: McGraw Hill;2009.h.324-30. 22. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, dkk. Changes in pathogens causing earlyonset sepsis in very low birth weight infants. New Engl J Med. 2002;347:240-7. 23. Landry DW, Oliver JA. Mechanisms of disease. New Engl J Med. 2001;345:588-95. 24. Rai R, Singh DK. Intravenous adrenaline for shock in neonates. Indian Pediatrics. 2010;1-2. 25. Leone M, Martin C. Rescue therapy in septic shock-is terlipressin the last frontier?. Critical care.2006;10:131-2. 26. Haque KN. Immuno-modulation in neonatal sepsis: intravenous immunoglobulin therapy in the prevention and treatment of neonatal sepsis: is the answer, yes, no, or dont know?. Haematologica reports.2006;2(10):38-41.

14