terapia gÊnica: uma revolução no horizonte. genica... · direcionando e matando células...
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TERAPIA GÊNICA:
uma revolução no horizonte.
Dr. Carlos Frederico Martins Menck
Instituto de Ciências Biomédicas,
Universidade de São Paulo
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Definição de terapia gênica:
“transferência de material genético novo para células de um indivíduo resultando em benefício terapêutico”
Há vinte anos a Terapia Genética, como capacidade de intervir na saúde humana, era tida como a
5a Revolução da Medicina!!!
(Vacinas, esterilização, antibióticos e anestesias)
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Alvos da Terapia Gênica:
Doenças genéticas clássicas:
Imunodeficiência (adenosina desaminase)
Fibrose cística (Regulador CF de Cl)
Hemofilias A e B (Fatores VIII e IX)
Doenças genéticas adquiridas:
Câncer,
AIDS
infecções com outros vírus (gripe- H1N1, dengue)
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Terapia Gênica... Introduzindo material genético dentro das células:
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Estratégias de terapia gênica
In vivo
1
2
Ex vivo
1 2
4
3
6
5
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Uso de lipossomos.
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Uso de lipossomos.
Destinando lipossomos a alvo precisos- uso de
anticorpos! Ou outras modificações que
permitam longa duração!!
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3) Vetores virais.
Retrovírus Adenovírus Vírus
Adeno-associado.
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Vetores derivados de retrovírus.
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Ciclo de replicação do retrovírus.
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Construção de um vetor retroviral.
LTR LTRgag pol env
B
LTR LTRTransgene
gag pol
env
Célula empacotadora
gag pol
env
LTR LTRTransgene
Clone produtor
Retrovírus recombinante
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Terapia ex-vivo com retrovírus.
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Terapia gênica de problemas com o
gene ADA.
Desoxiadenosina DesoxiinosinaADA
Via de salvação
das purinas
Acúmulo é tóxico
para algumas
células
Depleção de
linfócitos T
Deficiência imunológica!
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Terapia gênica da deficiência em adenosina deaminase
1990 equipe liderada pelo Dr. French Anderson-
Terapia ex vivo - linfócitos de duas crianças
Resultados:
As crianças começam a
recuperar o sistema
imunológico
Ashanti de Silva
Projeto similar foi feito para
10 crianças X-linked SCID,
com recuperação do sistema imunológico!
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Ashanti e Cindy, as duas primeiras pessoas a receber Terapia Gênica
Em 2013!
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Uso de adenovírus para terapia gênica.
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Uso de adenovírus para
terapia gênica.
A
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Vantagens dos adenovírus recombinantes:
*Alto título viral.
*Infecta uma grande variedade de células.
*Se mantém epissomal (não integra no genoma
celular).
Desvantagens:
• Expressão Transiente (qual é o problema?)
• Forte resposta imune!
• Permite apenas uma aplicação (se tanto).
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Construção de um vetor adenoviral.
BITR ITR
E1A E1B
L1 L2 L3 L4 L5
E3
E2 E4
Vetores de primeira geração:
Vetores de segunda geração:
Vetores de terceira geração:
ITR ITR
L1 L2 L3 L4 L5
E3
E2 E4
ITR ITR
L1 L2 L3 L4 L5
E3
E2 E4
transgene
Transgene
Transgene
ITR ITR
Transgene Outras seqüências
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Produção de adenovírus recombinantes :
(Produzem E1Ae E1B)
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Infecção de adenovírus recombinantes
em células de camundongo:
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Doença hereditária referente a reparo de DNA
Xeroderma pigmentosum (XP)
-rara (~1:200.000)
-fotossensibilidade
-alta incidência de câncer de pele.
-anormalidades neurológicas.
-Vários genes envolvidos
(XPA to G and XPV)
Síndrome XP nos ajudou a entender vários aspectos da
Carcinogenesis e mesmo envelhecimento: será que podemos ajudá-los?
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Vetores adenovirais:
Desenho Experimental.
XPA adenovirus
- Expressão do Gene
- Fenótipo- Expressão gênica
- Sobrevivência UV
- Ensaios de reparo de DNA
Células Xpa-/-
Camundongo Xpa
Injeção subcutânea
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Recuperação da sobrevivência após UV, 2 meses após vírus
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Injeção subcutânea!
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3 semanas após a irradiação UV.
Desenvolveram
Tumor!!
NÃO desenvolveram
Tumor!!
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PERSPECTIVAS DESTE NOSSO TRABALHO
-Será que poderemos aplicar esses adenovírus direta-
mente na pele de humanos?
-Quantas vezes? (e a reação imune contra o vírus?)
-De que vale uma terapia por apenas 2 meses?
- Vale a pena mudar para um tipo de vírus
que não induz tanta reação imune
(vetor adeno-associado).
- uso de imunossupressores no momento da aplicação.
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Gendicine:
o primeiro remédio de terapia gênica aprovado para uso clínico,
Em 2004 na China!!!
Gendicina propõe o uso combinado de radio ou quimioterapia e terapia
gênica com Adenovírus –p53! (usado principalmente em cancer
cabeça/pescoço).
Os estudos clínicos têm demonstrado um melhor prognóstico em pacientes
tratados com a terapia combinada!
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Como funciona?
Direcionando e matando células tumorais p53 negativas!
Como é a terapia: o p53 ajuda no processo de morte da célula tumoral,
aumentando a eficiência do tratamento.
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Uso de vetores adeno-associado para terapia
gênica. Transgene caprep
Rep68
Rep78
Rep40
Rep52
VpVp1
Vp2
Vp3
Rep
rAAV
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Vantagens dos vetores Adeno-associados
- Fácil produção.
- Não patogênicos em humanos.
-Longo tempo de expressão in vivo (pouca estimulação
do sistema imune)
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GLYBERA:
o primeiro remédio de terapia gênica aprovado no mundo
ocidental!!!
Na cura de “lipoprotein lipase deficiency” (LPLD)!!
A ausência dessa lipase (LPL) causa aumento de gordura no sangue, causando
episódios de pancreatite aguda.
Como é a terapia: rAAV carregando o gene LPL, sendo
aplicado (série de injeções) no músculo da perna..... Pacientes têm melhoras
rápidas no nível de gordura e menor frequencia de pancreatite.
http://www.uniqure.com/flash/gene.swf
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Outros produtos da UNIQURE:
Hemofilia A e B- fases 1 e 2
Porfiria aguda intermitente
Doença de Parkinson
Doença de Huntington
Insuficiência cardíaca (Congestive Heart Failure)
(cardiac deficiency of the calcium-binding protein S100A1, a master
regulator of myocardial function)
http://www.uniqure.com/
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Silenciamento gênica por
RNA dupla-fita.
RNA interference
- um novo paradigma
Craig Mello and Andrew Fire,
Nobel- 2006
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O uso de RNAi no
silenciamento gênico
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Si RNA –exemplo de inibição
de proteína nuclear.
RNA controle
SiRNA silenciando esse gene.
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Como usar siRNA in vivo?
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Desenvolvimento de drogas com RNAi:“capacidade de combater toda doença humana”!
ALVOS MAIS COMUNS:
OCULARES age macular disease (siVEGF)
DISORDENS NEUROLÓGICAS (doença de Huntington)
PELE (hairless)- inibir crescimento de pelos!!!
DOENÇAS RESPIRATÓRIAS (ASMA)
VÍRUS (hepatite B, HIV, RSV, gripe aviária)
CANCER!!!
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Evolução de ensaios clínicos de terapia gênica (2142):
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Distribuição dos tratamentos de terapia gênica:
Câncer Doenças
monogenéticas
Doenças
infecciosas
Doenças
cardiovasculares
Outras doençasMarcadores e testes
em pessoas sadias
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Tipos de vetores empregados
em ensaios clínicos:
Vírus Pox
Transferência
de RNA
DNA livre
lipossomosAAV
Retrovírus
Adenovírus
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Tipos de vetores empregados
em ensaios clínicos:
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Meganucleases
Talen Enzymes
CRISPR/Cas9
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CRISPR-CAS9 Imunidade bacteriana
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Imunidade bacteriana
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Imunidade bacteriana
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Jennifer Doudna
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Feng Zhang
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Editando genomas: Como o CRISPR funciona?
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Mas serve para que????
Gene modification
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CRISPR/Cas9
https://www.youtube.com/watch?v=2pp17E4E-O8
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CRISPR: Editando genoma de primatas
PARP and RAG1 genes,
Involved in immune system-
Good scientific model!
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PD-1 gene, to accelerate immune responses against lung cancer!
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CRISPR/CAS9 – The power of GENE DRIVEN!
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CRISPR/CAS9
Problemas éticos….
Devemos usar em humanos? Todo e qualquer gene?
Em embriões humanos?
Plantas deixariam de ser transgênicas?
GENE DRIVEN em mosquitos?
Outros organismos?
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Revolução na Medicina?
siRNA,
Novos vetores
Vetores não virais!
CRISPR/Cas9
Vamos participar do processo, ou
vamos simplesmente comprar os
medicamentos?