therapeutische hypothermie als cerebrale...

FACULTEIT GENEESKUNDE EN

GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2011

THERAPEUTISCHE HYPOTHERMIE ALS CEREBRALE PROTECTIE: HUIDIGE EVIDENTIE

VOOR HARTSTILSTAND & BEROERTE

Jelle FLEERAKKERS

Promotor: Prof. Dr. E. Mortier

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar

te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder

de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting

uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”

Datum

6 Mei 2011

(handtekening)

Jelle Fleerakkers (student) prof. Dr. E. Mortier (promotor)

Inhoud 0. ABSTRACT ........................................................................................................................................ 1

1. INLEIDING......................................................................................................................................... 3

1.1 HISTORIEK .................................................................................................................................. 3

1.2 INDICATIES ([3],[4], [12]) .......................................................................................................... 5

1.3 PATHOFYSIOLOGIE & BIJWERKINGEN ............................................................................... 6

1.3.1 Ischemie ([11],[14], [13],[15], [16],[17],[18],[19]) ................................................................ 6

1.3.2 Hypothermie ........................................................................................................................... 9

1.3.3 Bijwerkingen & Fysiologische gevolgen ............................................................................. 12

1.4 HYPOTHERMIE IN DE PRAKTIJK – MODALITEITEN ....................................................... 14

1.5 ONDERZOEKSVRAAG ............................................................................................................ 17

2. METHODOLOGIE ........................................................................................................................... 18

3. HYPOTHERMIE & CARDIAAL ARREST .................................................................................... 19

3.1 RESULTATEN ........................................................................................................................... 19

3.2 DISCUSSIE ................................................................................................................................. 27

4. HYPOTHERMIE & CEREBROVASCULAIR ACCIDENT ........................................................... 35

4.1 RESULTATEN ........................................................................................................................... 35

4.2 DISCUSSIE ................................................................................................................................. 39

5. CONCLUSIE..................................................................................................................................... 43

6. BIBLIOGRAFIE ............................................................................................................................... 45

b l z . 1

_____________________________________________________________________ _____ Masterproef: Therapeutische Hypothermie als Cerebrale Protectie

Jelle Fleerakkers

0. ABSTRACT

Therapeutische hypothermie is de techniek gebruikt om een patiënt voor een bepaalde tijd te

koelen tot een temperatuur lager dan de lichaamstemperatuur met als doel de patiënt te

beschermen tegen ischemische hersenschade, zowel globaal als focaal.

De moleculaire en cellulaire effecten van ischemie op neuronale cellen zouden effectief

gecounterd kunnen worden door een verlaging van de temperatuur.

In deze masterproef werd een literatuuronderzoek verricht op twee verschillende indicaties die

beiden zeer prevalent zijn in onze maatschappij: de globale cerebrale ischemie bij hartstilstand

en de focale cerebrale ischemie bij een trombotische beroerte.

Bij hartstilstand buiten het hospitaal werden acht vergelijkende studies besproken en

geanalyseerd.

Daarna worden enkele aspecten en tekortkomingen van de studies belicht. Zo zijn er nog vele

vragen aangaande de patiëntenpopulatie die in aanmerking komt voor TH, over het

therapeutisch venster, de koelmethodes en de intrede van in-field pre-hospitaal koeling, de

meetmethodes en de bijwerkingen. Deze worden achtereenvolgens besproken. Vervolgens

wordt er kort gekeken wat de huidige betekenis van therapeutische hypothermie in de praktijk

is en wat we in de toekomst kunnen verwachten van TH als belangrijke

behandelingsmodaliteit bij hartstilstand. Tenslotte wordt de kosteneffectiviteit van de therapie

nog kort belicht.

Voor het tweede deel van de masterproef werd gekeken naar de bestaande evidentie voor

therapeutische hypothermie met beroerte als indicatie. Er werd geopteerd voor de specifieke

situatie waarbij gekoeld wordt tot een minimum van 34°C bij patiënten bij bewustzijn met een

trombotisch cerebrovasculair accident. Vier studies voldeden aan de criteria en werden

vergeleken en besproken.

Vervolgens worden deze resultaten aangevuld met besprekingen over koelduur,

doeltemperatuur, koelmethodes, het overwinnen van de fysiologische thermoregulatie, de

meetmethodes en de combinatietherapieën.

b l z . 2


Jelle Fleerakkers

Uit deze masterproef concluderen we tenslotte dat er nog vele hindernissen bestaan voor de

wereldwijde implementatie van deze techniek bij beide indicaties maar dat de toekomst er

goed uit ziet. Voor het gebruik van therapeutische hypothermie bij hartstilstand bestaat er een

niveau 1+ evidentie, terwijl er voor beroerte tegenwoordig een evidentie van niveau 2+

bestaat.

b l z . 3


Jelle Fleerakkers

1. INLEIDING

1.1 HISTORIEK

Wat ooit begon als een eenvoudige observatie, in de tijd van de klassieke Grieken en recenter

in Napoleons veldtochten en via gruwelijke experimenten van de Nazi-dokters is vandaag

uitgegroeid tot een bewezen strategie met een enorm therapeutisch potentieel. Het betreft de

observatie dat het (opzettelijk) verlagen van de lichaamstemperatuur bij bepaalde ischemische

situaties beschermend zou werken. Therapeutische hypothermie blijkt vandaag de dag effectief

in tal van toepassingen en zijn beschermende neuronale werking wordt algemeen aanvaard.

Het belang van deze toepassing kan nauwelijks overschat worden wegens zijn multi-

facettaire werking en zijn vele indicaties voor pathologieën met hoge mortaliteit en

morbiditeit waar tot op heden nog geen echt andere effectieve therapie voor handen is, zoals

onder andere cardiaal arrest, cerebrovasculair accident en traumatisch hersenletsel.

Er wordt algemeen aanvaard dat men reeds in de klassieke oudheid kennis had van een zeker

voordeel wat betreft hypothermie op gewonden. Zo maakt Hippocrates (460 v.C.- 370 v.C.)

ervan gewag dat gewonde soldaten inpakken met sneeuw en ijs een positief effect had om

bloedingen te reduceren. Ook de Napoleontische veldchirurg Baron Larrey (1766-1842)

vermeldt zijn positieve observaties over hypothermie in zijn memoires. Zo bleek dat gewonde

en onderkoelde soldaten die dichter bij het kampvuur lagen sneller overleden dan hun

collega‟s die onderkoeld bleven.

Vervolgens ontstond, in het begin van de 20e eeuw, grote interesse in de therapeutische

effecten van hypothermie. In de jaren 1940-1960 experimenteerde dr. Temple Fay met de

methodologie van hypothermie en de invloed op maligniteit en infecties.[1] Zo koelde hij zijn

patiënten met behulp van open ramen en de winterkou in Philadelphia. In die tijd werd

hypothermie ook veelvuldig gebruikt bij intracerebrale aneurysma chirurgie en in compleet

circulatoir arrest bij intra-cardiale operaties. Dr. Rosomoff vervolgens demonstreerde bij

honden de voordelen van geïnduceerde hypothermie bij focale cerebrale ischemie en

traumatische hersenletsels. Ook onderzocht hij dierexperimenteel de effecten op

hersenvolume, CSF-druk en veneuze druk; deze bleken evenredig te zijn met de

temperatuurdaling. Hoewel er toch een initiële stijging van de drukken bij de inductiefase

tussen 37°C en 33°C was. Die stijging liep perfect gelijk met de fase waarin de patiënt aan het

rillen ging (ook „shivering‟ genoemd).

b l z . 4


Jelle Fleerakkers

Als er geen „shivering‟ aanwezig was (of voldoende onderdrukt door pentobarbital), werden er

ook geen drukstijgingen gezien. Toen reeds werd het belang van adequate anesthesie tijdens

de inductiefase van hypothermie aangehaald.[2]

Wegens tal van beschreven gevallen aangaande hartstilstand en hypothermie begon men eind

jaren ‟50 ook deze piste te bewandelen. [3] Dit leidde uiteindelijk tot het baanbrekende werk

van Dr. Rosomoff en Dr. Safar over de behandeling van patiënten met acute neurologische

insulten (“Management of the comatose patient”) en Dr. Safar‟s verdere werk (“first ABC‟s of

resuscitation”) waarin men, toen al, therapeutische hypothermie als waardevolle

ondersteunende behandeling zag bij patiënten die comateus bleven na een succesvolle

resuscitatie.[4][5]

Men gebruikte toen veeleer matige (30-32°C) tot diepe hypothermie (<30°C), ervan uitgaande

dat de enige werking van hypothermie berustte op temperatuurs-afhankelijke daling van het

metabolisme en zo een gedaalde cerebrale vraag naar zuurstof en glucose, zodat men bij wijze

van spreken niet genoeg kon afkoelen. Verder waren de gebruikte koelingsmethodes niet

ideaal en was er een grote inter- en intra-patiënt variabiliteit van lichaamstemperatuur en er

werd gekoeld in afwisselende periodes (gaande van twee dagen tot een week) met zware

complicaties als gevolg: aritmieën, infecties, stollingsproblemen, decubitus en

elektrolietenstoornissen (zie verder). Dit resulteerde in een afgenomen interesse en gebruik

vanaf de jaren ‟70 tot eind jaren ‟80. Vanaf dan neemt de interesse aangaande therapeutische

hypothermie exponentieel toe. (Zo blijkt uit een snelle verkenning naar het aantal publicaties

op Web of Science met als zoekterm “therapeutic hypothermia”: ‟50-‟59 geeft 4 resultaten,

‟60-‟69 6 publicaties, ‟70-‟79 2 publicaties, ‟80-‟89 8 resultaten, ‟90-‟99 geeft er 229 en de

laatste 10 jaar maar liefst 1431 publicaties.)

Vanaf 1987 worden dierexperimenteel enkele doorbraken [6], [7], [8], [9] gemaakt en wordt

er sterk gefocust op het proof of concept. Zo bleek dat de mechanismen waarop hypothermie

kon inwerken veel verder gingen dan enkel een gedaald zuurstof- en glucoseverbruik. Zo

realiseerde men dat eerder milde (32°C-35°C) in plaats van diepe (<30°C) hypothermie

evengoed kon gebruikt worden, met minder frequente en vooral minder ernstige bijwerkingen

als gevolg (zie verder bij „hypothermie in de praktijk‟ en [10]). Verder blijkt de opkomst van

de intensieve zorgeenheden ook veel praktischer voor het gebruik van hypothermie die vanaf

de jaren ‟90 een hoge vlucht neemt.[11]

b l z . 5


Jelle Fleerakkers

1.2 INDICATIES ([3],[4], [12])

Therapeutische hypothermie wordt in tal van disciplines gebruikt. Chirurgie, intensieve zorgen

en spoedgeneeskunde zijn de disciplines die in de toekomst het meest geconfronteerd zullen

worden met hypothermie. In principe kan therapeutische hypothermie gebruikt worden in elke

aandoening met een ischemische component. Vooral neuronaal weefsel lijkt door zijn hoge

gevoeligheid aan ischemie een groot effect te ondervinden van een verlaagde temperatuur,

zodat voornamelijk aandoeningen met een neurologische component geïndiceerd zijn.

Er bestaat dus een pathofysiologische rationale en een evidence-based vermoeden (zie verder)

dat therapeutische hypothermie een grote rol kan spelen bij de behandeling van traumatische

hersenschade (TBI), hartstilstand (CA) en cerebrovasculaire accidenten (CVA) zoals

hersentrombose en subarachnoïdale bloeding. Traumatische hersenschade is de belangrijkste

doodsoorzaak bij mensen jonger dan 40 jaar [3, 13] en effectieve behandelingen blijven uit,

dus het potentieel van therapeutische hypothermie kan enorm zijn. Beroertes en cardiaal arrest

zijn zeer prevalent in onze samenleving met grote gevolgen op vlak van mortaliteit en

morbiditeit bij de oudere bevolking. Er werd daarom besloten om de onderzoeksvraag van

deze masterproef toe te spitsen op de bestaande evidentie over therapeutische hypothermie en

de epidemiologisch gezien belangrijkste indicaties (CA en CVA – deze aandoeningen worden

later gespecifieerd).

Verder zijn er indicaties voor koortscontrole bij patiënten op intensieve zorgen, en meer

specifiek bij diegenen met neurologische schade. Chirurgisch kan hypothermie aangewend

worden bij neurochirurgie, vasculaire chirurgie (vb. thoraco-abdominaal aneurysmaherstel),

ruggenmergbescherming en hartchirurgie.

In de pediatrie bestaat evidentie voor neuro-protectieve effecten van hypothermie bij neonatale

encefalopathie en neonatale asfyxie. Er zijn ook aanwijzingen dat hypothermie effectief kan

zijn bij intracraniële hypertensie en hepatische encefalopathie. Buiten het neuro-protectief

effect heeft therapeutische hypothermie nog potentiële indicaties bij ARDS, refractaire

cardiogene shock na hartchirurgie, bacteriële meningitis, preventie van contrast nefropathie en

bij acuut myocardinfarct om de infarctgrootte te beperken.

b l z . 6


Jelle Fleerakkers

1.3 PATHOFYSIOLOGIE & BIJWERKINGEN

De reden waarom pathofysiologie en mogelijke werkingsmechanismen van hypothermie

besproken worden is omdat hier aanknopingspunten liggen voor het oplossen van de vele

vragen bij het praktisch gebruik van dergelijke therapie. Zo kan men via de moleculaire en

cellulaire mechanismen antwoord krijgen op de best mogelijke duur van behandeling, het

therapeutisch venster, de methode en diepte van koeling en meer.

1.3.1 Ischemie ([11],[14], [13],[15], [16],[17],[18],[19])

Het belangrijkste therapeutisch doel van alle neuro-protectieve strategieën, waaronder

hypothermie, is de preventie van ischemische hersenschade.

Deze ischemie kan men onderverdelen in focaal (occlusie van een arterie) of globaal

(circulatoir arrest), transiënt (herstel van circulatie) of permanent.

Ischemie is de oorzaak van hersenweefselhypoxie die verder leidt tot al dan niet blijvende

hersenschade ten gevolge van (onder andere) gestoorde zuurstofaanvoer, verstoord

energiemetabolisme, neurotoxische neurotransmitterloslatingen, verstoorde

calciumhomeostase met activatie van apoptose-pathways, radicaalopstapeling en zo

celdood tot gevolg.

Ischemie is het sleutelwoord in de therapeutische werking van hypothermie en de

pathofysiologie van zijn indicaties.

Hartstilstand, beroerte en traumatische hersenschade verschillen in de oorzaak en de aard

van ischemie, maar uiteindelijk kan men op moleculair vlak uitleggen hoe ischemie

schade veroorzaakt en hoe hypothermie hier lijkt op in te spelen voor alle drie deze

oorzaken.

Een hartstilstand veroorzaakt door de circulatiestilstand een veralgemeende, globale (en

bij resuscitatie, transiënte) ischemie en een hypoxie van het hersenweefsel als gevolg.

Bij traumatische hersenschade zijn er primaire focale laesies, met directe lokale schade

aan neuraal weefsel en diffuse hersenschade.

Beide vormen echter veroorzaken een secundair hersenoedeem, met een stijging in

intracraniële druk en als gevolg een daling van de cerebrale bloodflow.

Deze bloodflow kan ook gedaald zijn door vasospasmen en inklemming van

hersenweefsel.

b l z . 7


Jelle Fleerakkers

Bij hersentrombose moet er een onderscheid gemaakt worden in snelle neuronale celdood

(in de ischemische kern, die necrotisch is) en de vertraagde celdood (zoals in de

penumbra, die apoptotisch is, en per definitie omkeerbaar) [13],[16].

Vertraagde celdood treedt essentieel op bij alle ischemische hersenschade en dat is ook het

belangrijkste aangrijpingspunt voor post-ischemische hypothermie bij onze indicaties.[14]

Ischemie veroorzaakt een onmiddellijke daling in zuurstof- en glucoseaanvoer en

koolstofdioxideafvoer.

1.3.1.1 Cellulaire effecten

Dit leidt al snel tot een daling in [ATP] en overschakeling op anaeroob metabolisme

met een verhoogd [lactaat] en acidose, verstoorde ion homeostase door de ATP-

afhankelijke Na+-K+-pomp en zo een hypoxische depolarisatie en (vicieuze)

dysfunctie van mitochondria en endoplasmatisch reticulum

(de belangrijkste intracellulaire calcium-opslagplaatsen) zorgen allen voor een sterk

verhoogde calcium-concentratie (vooral in zeer kwetsbare gebieden in de hersenen

zoals de CA1-hippocampale regio is dit uitgesproken [14]). Deze induceert vervolgens

een cascade (het samenspel van kinasen, proteasen, fosfolipasen en caspasen) met

(calpaïne-gemedieerde) proteolyse en apoptose tot gevolg.

Apoptose begint relatief laat na het incident, in de post-perfusie fase en loopt nog een

hele tijd door zodat dit een van de mechanismen is die ervoor zorgt dat er toch een

relatief groot therapeutisch venster bestaat voor hypothermie, en dit ondersteunt de

hypothese dat hypothermie zelfs nog beter laat dan nooit kan toegepast worden [11].

1.3.1.2 Excitotoxische cascade

Door bovengenoemde depolarisatie treedt er een loslating op van grote hoeveelheden

glutamaat in de extracellulaire ruimte. Hoge concentraties van glutamaat zijn

neurotoxisch, onder andere via de NMDA-receptor op directe en vertraagde wijze en

al zeker bij energiearme cellen: “…since each cell contains 10 mmol of glutamate per

liter, the potential for disaster is obviously great” (Stuart A. Lipton).

Het directe effect zorgt voor een influx van natrium, chloor en water die dan weer

zorgen voor cel oedeem (neurotoxisch oedeem) en uiteindelijk lyse en dood.

Het vertraagde effect van de NMDA-receptor stimuleert op zijn beurt opnieuw

calcium-influx en creëert zo een nieuwe vicieuze cirkel. Bij reperfusie echter blijkt dat

de glutamaat hoeveelheden terug snel zakken naar normale waarden.

b l z . 8


Jelle Fleerakkers

1.3.1.3 Inflammatoire cascade

Door de ischemie migreren gliale cellen naar de aangetaste regio en produceren er

cytokines. Deze zorgen voor een veranderde vasculaire permeabiliteit en verergeren

het oedeem. Door deze verhoogde permeabiliteit kunnen ook leukocyten door de

bloed-hersenbarrière met opnieuw een hoge cytokine-loslating (IL-1β, IL-18 en TNF-

α) en de productie van schadelijke „reactive-oxygen species‟ (radicalen).

Zij komen vrij door een verhoogde natriumoxide productie (nNOS en iNOS) van deze

gemigreerde gliale cellen (endogene inflammatie) en de inflammatoire cellen

(exogeen). Radicalen op hun beurt veroorzaken lipidenperoxidatie met

membraandysfunctie, inflammatie en DNA-schade (oxidatieve stress). Verder worden

bij neuro-inflammatie matrixmetalloproteïnasen (MMP-9 vooral) geactiveerd die

verder zorgen voor een disruptie van de bloed-hersenbarrière, met een verergering

van oedeem, bloeding, inflammatie en radicaalvorming tot gevolg.

1.3.1.4 FFA

Door calcium-gemedieerde activatie van fosfolipasen en de afbraak van

membraanfosfolipasen is er een opstapeling van vrije vetzuren. Daaruit ontstaan

inflammatoire moleculen zoals leukotriënen, prostaglandines en vrije radicalen die het

cerebraal oedeem door inflammatie verergeren en die tevens een grote rol spelen bij

reperfusieschade.[8, 17]

Dus massieve intracellulaire calciumopstapeling en extracellulaire glutamaatopstapeling

met cytotoxisch oedeem kenmerken de eerste fase van de ischemie. Later ontstaat er

secundaire schade door mitochondriaal falen, radicaalvorming, inflammatie, secundair

vasogeen oedeem en blijvende excitotoxiciteit, die uiteindelijk leiden tot vertraagde

neuronale celdood. Deze celdood bestaat eigenlijk uit een continuüm die zowel necrotisch

als apoptotisch kan zijn.[14, 20]

b l z . 9


Jelle Fleerakkers

1.3.2 Hypothermie

De beschermende mechanismen van hypothermie op cerebrale ischemie zijn nog niet

volledig opgeklaard, maar toch bestaan er (dier)experimenteel grote vermoedens over de

therapeutische werking.

1.3.2.1 Metabool effect

Ten eerste zorgt hypothermie voor een onmiddellijke verlaging van het

metabolisme. Zowel cellulaire zuurstof als glucose behoeften verlagen gemiddeld met

5-8% per graad Celsius daling van de temperatuur. Anders gezegd verlaagt de

metabole zuurstofbehoefte met 50% per 10 graden daling (van 37°C tot 27°C). De

zogenaamde Q10 is 2.[17] Dit vertraagt de energiedepletie, de hypoxische

celdepolarisatie en alles die daarop volgt.

Toch blijkt dit niet erg significant want experimenteel is aangetoond dat bij complete

ischemie er toch ook energiedepletie optreedt na enkele minuten bij hypothermie; dat

dit enkel korte tijd wordt uitgesteld.

Een belangrijker en waarschijnlijker neuro-protectief effect betreft

energiemetabolisme, is dat hypothermie het ATP-herstel versnelt tijdens

reperfusie.[20]

1.3.2.2 Neuro-excitatoire effecten

Verder zorgt temperatuurdaling voor een gedaalde biosynthese, loslating en

heropname van bepaalde neurotransmitters (zoals glutamaat). Busto et al. [8] toonden

aan dat bij een intra-ischemische temperatuurdaling tot 33 °C de extracellulaire

glutamaat loslating compleet geblokkeerd werd, en dat dit zelfs post-ischemisch

voortduurde als de temperatuur onder 36°C bleef.

Omdat de excessieve glutamaatloslating zeer excitotoxisch is, gaat men ervan uit dat

onder andere via dit mechanisme hypothermie een neuro-protectief effect heeft.

Deze 2 effecten hebben echter post-insult (in de praktijk) weinig belang, aangezien de

patiënt al gekoeld moet zijn op het moment van cardiaal arrest, beroerte of trauma.

Bovendien blijkt intra-ischemische hypothermie dus ATP-depletie, cel depolarisatie,

glutamaatloslating (controversieel: [8] versus [20]) en calciummobilisatie enkel te

vertragen, wat onvoldoende lijkt om de goede neuroprotectie van hypothermie te

verklaren.[20]

b l z . 10


Jelle Fleerakkers

Toch zijn er recente bewijzen dat er vele uren na ischemie sommige

glutamaatreceptoren nog zeer gevoelig zijn en dat hersenkoeling epileptiforme

activiteit vermindert wat toch nog kan wijzen op een relevante post-hypoxische

excitotoxische component.

1.3.2.3 Post-hypoxische apoptose

Belangrijker is de observatie dat post-ischemische hypothermie de post-hypoxische

apoptose verminderd. Dit waarschijnlijk via de onderdrukking van cel activiteit en

activatie van verscheidene kinasen die zorgen voor cel overleving en behoud van

normale neuronale signalen („cell-survival pathways‟) enerzijds.

Anderzijds vindt er een inhibitie plaats van het proces van hypoxie-geïnduceerde

eiwitsynthese van proteasen die apoptose induceren en het neuronale cytoskelet

afbreken.[14]

Door mitochondriale schade ontstaat er na globale ischemie een bifasische (op 5u en

48u) cytochroom c stijging die verband hield met een bifasische stijging van de

caspase activiteit, die op hun beurt apoptose induceren. Uit onderzoek blijkt dat

hypothermie de eerste cytochroom c stijging niet inactiveert, maar wel caspase

activiteit en de tweede stijging van cytochroom c blokkeert.[20]

Mogelijks speelt de inhibitie van PKC-delta door hypothermie hierin een belangrijke

rol, omdat deze PKC mitochondriale schade en cytochroom c-stijgingen induceert.[21]

Dit veronderstelt dat cytochroom c stijgingen omkeerbaar zijn na ischemie en dat er

dus een zeker therapeutisch venster bestaat voor interventie.

Controversieel in het apoptoseverhaal is de rol van „immediate-early genes‟ (o.a. c-

FOS) die al dan niet schadelijk zijn en al dan niet geactiveerd worden door

hypothermie.

Een ander heikel punt is de rol van tumorsuppressor p53 waarvan men dacht dat deze

de apoptose induceerde maar eigenlijk net het herstel na ischemie start bij

hypothermie.

Dit zijn interessante aanknopingspunten bij revalidatie van beroertes, die nog veel

onderzoek vragen.

b l z . 11


Jelle Fleerakkers

Belangrijk hierin is dus dat de intra-ischemische positieve effecten van hypothermie

(het blokkeren of verminderen van quasi alle ischemische cascades) een kleinere rol

spelen dan eerder werd aangenomen en dat de effecten van post-ischemische

hypothermie (op genetisch en inflammatoir vlak) niet mogen verwaarloosd worden,

wat het potentieel van deze therapie enkel groter maakt. Vooral voor de secundaire

ischemische letsels kan hypothermie zich zeer nuttig tonen in de medische praktijk.

1.3.2.4 Anti-inflammatoir effect

Koeling onderdrukt ook de inflammatoire reacties op de ischemie. Dit is

waarschijnlijk een van de belangrijkste effecten van post-ischemische koeling.

Hypothermie heeft invloed op zowel de endogene als exogene inflammatoire respons.

Concreet worden gliale cellen onderdrukt (met minder NO-, IL-1β-, Il-18, TNF-α- en

radicaal-productie) en leukocyten infiltratie daalt. De reperfusieschade veroorzaakt

door leukocyten, hun producten en vrije radicalen wordt hierdoor ingeperkt.

Daarenboven induceert hypothermie de superoxide-scavenger superoxide dismutase

en wordt het enzym NO-synthase geïnhibeerd. [21]

1.3.2.5 Invloed op bloed-hersenbarrière

Hypothermie zorgt tevens voor preservatie en een verminderde permeabiliteit van de

bloed-hersenbarrière (BBB), met minder leukocytinfiltratie en oedeem als gevolg. Dit

waarschijnlijk via de gunstige invloed van hypothermie op matrix metalloproteïnasen

die ernstige schade aan de BBB kunnen berokkenen.[21]

1.3.2.6 Microthrombi

Verder kan hypothermie via zijn anticoagulant effect de formatie van microthrombi

(na resuscitatie) voorkomen.

1.3.2.7 Anti-epileptisch effect

Zoals eerder aangegeven blijkt hypothermie ook nuttig voor het onderdrukken van

epileptische aanvallen die voorkomen na ischemie of trauma.

b l z . 12


Jelle Fleerakkers

1.3.2.8 Thermopooling

Tenslotte is er nog het effect op cerebrale „thermopooling‟. Dit betekent dat er in de

hersenen gebieden zijn met verschillende temperaturen.

Bij (ischemische) traumata kunnen deze verschillen oplopen met extra schade door de

hoge temperaturen als gevolg. Hyperthermie kan schade aan neuronale cellen

versterken en hypothermie kan dit voorkomen.

1.3.3 Bijwerkingen & Fysiologische gevolgen

Hypothermie heeft globaal gezien een hele reeks fysiologische gevolgen die van belang

kunnen zijn bij de gekoelde patiënt op intensieve zorgen.

De meesten effecten zijn goed te controleren en komen bij milde hypothermie (34°C)

minder frequent voor.

Onderstaande tabel [22] geeft een vrij volledige en overzichtelijke samenvatting van de

bijwerkingen en fysiologische gevolgen die gepaard gaan met een verlaagde

lichaamstemperatuur

b l z . 13


Jelle Fleerakkers

Figuur 1: The most important physiological changes and potential side effects of hypothermia [22]

Effect Frequency Treatment

Required

Comment

Hypovolemia (due to cold

diuresis); hypotension due to hypovolemia

Intermediate Yes More frequent in TBI than cardiac arrest, probably due to concomitant

treatments such as mannitol administration

Cardiovascular changes:

↑blood pressure, CVP, and

mixed venous saturation; ↓heart rate, ↓Cardiac output

Frequent Usually no Mean arterial pressure increases slightly (±10 mm Hg) during mild

hypothermia. Cardiac output decreases but at a rate equal to or less than

decrease in metabolic rate. The net result is unchanged or improved balance between supply and demand

EKG changes: bradycardia, ↑PR interval and QT interval,

>QRS complex. Arrhythmias

can develop at temp ≤28°C–30°C Frequent Usually no

There is no hypothermia-induced risk for severe arrhythmias unless core

temperature decreases to <30°C. The risk increases significantly at

temperature <28°C. Initial type of arrhythmia is usually artrial fibrillation; other arrhythmias including ventricular fibrillation may follow

Electrolyte disorders[a] (loss of

K, Mg, P, Ca); in rewarming phase risk of hyperkalemia due

to extracellular shift Frequent Yes

Far more frequent in TBI due to concomitant treatments such as mannitol

administration. Maintain electrolyte levels in the high normal range (Mg

≥1.0 mmol/L, K ≥4.0, and PO ≥1.0 mmol/L, respectively) in all patients during hypothermia treatment. Rewarm slowly to avoid hyperkalemia in

rewarming phase

Impaired coagulation cascade,

risk of bleeding

Mild

impairment of

coagulation: frequent.

Usually no Platelet count and function and coagulation are impaired during

hypothermia but bleeding problems are rare. No hypothermia study has

reported significant problems with bleeding. Consider platelet administration before surgery/invasive procedures. Administration of

Desmopressin may improve platelet function during cooling (162) Bleeding: Rare

Shivering Frequent Yes Shivering leads to rewarming and should be controlled using intravenous

magnesium, analgesia (bolus dose of meperidine or quick-acting opiates),

sedation (propofol, benzodiazepines), and if necessary brief-acting paralytic drugs. Other drugs with antishivering effects: clonidine,

ketanserin, tramadol, urapidil, and doxapram. The cardiovascular effects

during shivering are different than in the post-operative setting. Shivering

response is significantly blunted when temperature decreases below

±33.5°C

Increased infection risk,

particularly airway and wound

infections

Intermediate Yes Inflammatory response is suppressed by cooling. Prolonged (>24 hrs)

cooling is associated with higher infection risk. Consider antibiotic

prophylaxis

Insulin resistance, hyperglycemia

Frequent Yes Insulin doses required to maintain normoglycemia may increase during induction, and decrease during rewarming

Bedsores (due to

vasoconstriction in the skin, immobilization, and immune

suppression)

Intermediate

Yes

Extra attention required for bedsore prevention due to converging of risk

factors

Lab changes: 1amylase, liver

enzymes, ↑actate, ketonic acids, and glycerol; ↓white

blood cells and platelets; mild

↑hematocrit; mild acidosis

Frequent No Usually no interventions required. Some lab values (coagulation

parameters, blood gases, pH value) are influenced by temperature and should be temperature-corrected

Changes (usually decrease) in drug clearance (due to slowing

of numerous liver enzymes)

Frequent Yes Adjust infusion rates; use bolus doses rather than increasing continuous infusion

a The magnitude of this risk is still unclear. This may be similar to “regular” central venous lines, or lower (due to local effects of

hypothermia on platelet function and coagulation), or higher (due to the greater size of these catheters compared to regular central venous

catheters).

http://www.mdconsult.com/das/article/body/228947777-2/jorg=journal&source=&sp=21761165&sid=0/N/688309/1.html?issn=0090-3493#tbl3fn1

b l z . 14


Jelle Fleerakkers

1.4 HYPOTHERMIE IN DE PRAKTIJK – MODALITEITEN

Therapeutische hypothermie, wordt omschreven als een gecontroleerde en bedoelde reductie

van de kerntemperatuur van een patiënt onder 36 °C [23] (met gecontroleerd wordt

bedoeld: „controleren of onderdrukken van potentieel schadelijke effecten of bijwerkingen‟).

We kunnen deze onderverdelen in categorieën gaande van lichte tot diepe hypothermie,

waarbij licht staat voor temperaturen tussen 34,0°C en 35,9 °C; mild tussen 32,0 en 33,9°C;

matige tussen 30,0°C en 31,9°C en diepe hypothermie staat voor lichaamstemperaturen lager

dan 30°C.

Vandaag de dag is duidelijk dat milde tot matige hypothermie bij de indicaties ad hoc het

beste evenwicht heeft tussen effectiviteit en ongewenste effecten. Dit is reeds afdoende

bewezen (o.a. [9]) en in alle trials op mensen in deze masterproef wordt gebruik gemaakt van

milde tot matige hypothermie).

De diepere hypothermie is moeilijk te induceren, geeft meer bijwerkingen en zelfs de

effectiviteit blijkt lager.[10]

De behandeling met hypothermie bestaat uit 3 fases: de inductiefase, de onderhoudsfase en de

opwarmingsfase.

Bij de inductiefase is vooral een snelle afkoeling vereist om het therapeutisch effect zo snel

mogelijk te bereiken.

Deze fase heeft enkele uitdagingen die van belang zijn voor de koelmethodiek. Bij koeling

treden onvermijdelijk enkele fysiologische compensatiemechanismen op zoals perifere

vasoconstrictie (tegenargument voor oppervlaktekoeling) en rillen (zgn. „shivering‟).

Vooral rillen is zeer ongewenst omdat dit een hogere graad van metabolisme betekent (en zo

meer warmteproductie), meer zuurstofverbruik, hoger hartritme (met gevaar op cardiale

problemen) en een veralgemeende stress-respons [22] . Dit wordt tegengegaan door adequate

sedatie en toediening van pijnstilling (vb. meperidine, propofol, benzodiazepines en IV

magnesium). Soms wordt nog gebruik gemaakt van spierverslappers (pancuronium of

vecuronium), zoals in de besproken studies bij cardiaal arrest, al raadt Polderman [23] dit af.

Het rillen is vooral een probleem in het temperatuursinterval tussen 35,5 en 33,5 °C. Lagere

temperaturen gaan gepaard met minder rillen zodat er in de onderhoudsfase minder

maatregelen nodig zijn.

b l z . 15


Jelle Fleerakkers

In de inductiefase is het gevaar op onmiddellijke bijwerkingen zoals hypovolemie,

elektrolietstoornissen en hyperglycemie groter.

Ook is er een kans op een „overshoot‟ van de temperatuur door de snelle afkoeling maar dit is

een aanvaardbaar risico. [11, 24]

Deze fase moet zo snel mogelijk gebeuren, om therapeutisch effect sneller te bereiken en

bijwerkingen te minimaliseren. Dit kan bijvoorbeeld door verschillende koelmethodes te

combineren. Een veelgebruikte methodiek is de combinatie van infusie van koude

fysiologisch- oplossing (4°C) met een oppervlaktekoeling door middel van een „external

cooling device‟ (koude matras met deken en koude lucht eronder). Veelal wordt additioneel

nog gebruik gemaakt van ijs. [25, 26]

Andere methodes zijn: koelhelm [27], koeldekens [24], intravasculaire katheters, afkoeling via

maagsonde, peritoneale koude lavage, intranasale koeling (die veelbelovend lijkt voor

selectieve cerebrale koeling en minieme systeemeffecten)[12] en farmacologische koeling met

neurotensine of waterstofsulfide. De laatste twee methoden zijn enkel dierexperimenteel

toegepast maar lijken veelbelovend.

Eens de gewenste temperatuur bereikt is moet men de patiënt stabiliseren en de

lichaamstemperatuur zo constant mogelijk houden. De onderhoudsfase vraagt een andere

soort koeling die constante temperatuur waarborgt voor langere tijd (meer dan 12u), zodat ice

packs bijvoorbeeld niet in aanmerking komen, maar eerder endovasculaire koeling of

geavanceerde koelmatrassen. Ideaal zou een systeem zijn met een feedback-lus die de

temperatuur regelt in functie van de gewenste lichaamstemperatuur en deze constant

houdt.[22] In deze onderhoudsfase verschuift de nadruk van preventie van acute bijwerkingen

naar deze op lange termijn, zoals decubitus en nosocomiale infecties (pneumonie is een

gekende bijwerking van hypothermie). De duur van de onderhoudsfase varieert voor de

verschillende indicaties en is nog verre van evidence-based. Opnieuw wordt er een evenwicht

gezocht tussen voldoende lang koelen zodat er therapeutisch effect is en niet te lang koelen

met het oog op bijwerkingen.

Toch blijkt er een voorkeur te bestaan voor een koeling van 24u, zowel bij cardiaal arrest [26]

als beroertes [28] omdat men hier dit evenwicht lijkt te bereiken.

b l z . 16


Jelle Fleerakkers

Tenslotte moet men de patiënt opwarmen. Het belangrijkste kenmerk van deze fase is dat dit

traag en gecontroleerd moet gebeuren. Dit kan à rato 0,2 tot 0,5 °C per uur voor cardiaal

arrest, maar hier moet nog verder onderzoek gebeuren. Er is reeds dierexperimenteel bewezen

dat een tragere opwarming de beneficiaire effecten van hypothermie bewaart en dat een snelle

opwarming deze teniet doet. [15] Een belangrijke bijwerking van snelle heropwarming is

hyperkaliëmie door een extracellulaire shift, alsook een gestegen insulinegevoeligheid met

risico op hypoglycemie.

Ook moet men ervan bedacht zijn om een strikte normothermie te bewaren (dus geen

overshoot tolereren) omdat de hersenen in deze situaties extreem gevoelig zijn voor

hyperthermische schade.[11, 22]

Het praktisch gebruik van hypothermie is nog niet voldoende onderbouwd om strikte

richtlijnen te geven, wat het veralgemeend gebruik bemoeilijkt.

Verder onderzoek naar methodiek, duur, diepte en therapeutisch venster is noodzakelijk om

geïnduceerde hypothermie een toekomst als veralgemeende maatregel bij zijn vele indicaties

te geven.

Voor cardiaal arrest, beroerte en cerebraal trauma lijkt er toch een consensus te ontstaan: de

koeling dient zo snel mogelijk te gebeuren met een combinatie van verschillende methodes,

waarvan matraskoeling en endovasculaire koeling de belangrijkste zijn, voor een duur van 12

tot 24 uur aan een temperatuur tussen 32 en 34 °C.

Een bijkomende moeilijkheid is de temperatuurmonitoring waar ook veel discussie over

bestaat. De gouden standaard is de temperatuur van het bloed, gemeten met een katheter in de

longslagader. Het is uiteraard van levensbelang dat de juiste lichaamstemperatuur gemeten

wordt, maar de vertraging tussen werkelijke en de gemeten temperatuur (die in de inductiefase

tot overshoot kan leiden) en de plaats van meting bemoeilijken dit.[22] Enkele goede

meetmethodes zijn: oesofageale temperatuur (zeer accuraat maar moeilijke plaatsing),

blaastemperatuur (accuraat maar grote vertraging), rectale temperatuur (idem), temperatuur

van het trommelvlies en nasofaryngeale temperatuur (goede reflectie van temperatuur in de

hersenen).

Alle bovengenoemde praktische zaken zullen een idee geven over kwaliteit en

betrouwbaarheid van de studies, en zullen tevens de resultaten van de studies kunnen

verklaren.

b l z . 17


Jelle Fleerakkers

1.5 ONDERZOEKSVRAAG

Het doel van deze masterproef is om aan de hand van de bestaande data te besluiten of er al

dan niet voldoende evidentie bestaat voor het systematisch gebruik van milde tot matige

therapeutische hypothermie in de behandeling van patiënten met hartstilstand of beroerte

(trombotisch cerebrovasculair accident).

Mijn bijdrage bestaat erin om via de bestaande literatuur een geordende, evidence-based

conclusie over therapeutische hypothermie en zijn indicaties te maken. Vooral voor beroertes

bestaat veel tegenstrijdige data en is er nood aan een eenduidige conclusie hierover. Deze kan

positief of uiteraard negatief of onduidelijk zijn.

Concreet wordt vergeleken of een volwassen populatie met cardiaal arrest/CVA (P) een

gunstiger prognose (O) heeft met therapeutische hypothermie (I) in vergelijking met de

reguliere therapie (C).

b l z . 18


Jelle Fleerakkers

2. METHODOLOGIE

Vooreerst werd er een algemene exploratie van het onderwerp gedaan door middel van

opzoekingswerk in de universiteitsbibliotheek en de bibliotheek van de dienst Anesthesie. Er werden

enkele belangrijke overzichtsartikels opgehaald via Web of Science, die geselecteerd werden naar

relevantie, publicatiedatum en aantal keer geciteerd.

Via de databases van PubMed (Medline), the Cochrane Library en Web of Science en via de

referentielijsten van de verschillende publicaties werden een hele reeks potentieel relevante artikels

afgehaald, doorgenomen en geselecteerd.

Aldus ontstond een voldoende actueel referentiekader en voldoende achtergrondkennis om de

onderzoeksvraag te preciseren en evidentie om die te beantwoorden werd vervolgens opgezocht.

De verschillende studies werden voornamelijk via PubMed opgehaald door de limieten van de

zoekactie af te stellen: „human‟, „RCT‟ of „clinical trial‟, „adult‟ (>18 jaar).

Er werd gezocht met de volgende zoektermen: „hypothermia‟, „cooling‟, „mild hypothermia‟, „induced

hypothermia‟, „therapeutic hypothermia‟, „neuroprotection‟, „cerebral protection‟, „cardiac arrest‟,

„stroke‟ en variaties daarop. Inclusiecriteria voor studies betreft cardiaal arrest waren milde

hypothermie en cardiaal arrest die buiten het hospitaal is opgetreden. Case studies en studies die TH

combineerden met coronaire reperfusie werden buiten beschouwing gelaten.

Voor beroerte werden dezelfde limieten gesteld. Ook hier was milde hypothermie een voorwaarde,

evenals ischemisch trombotische CVA‟s en patiënten bij bewustzijn. Studies met preventie van

hyperthermie, chirurgische combinatiebehandelingen en met patiënten onder narcose werden

uitgesloten.

b l z . 19


Jelle Fleerakkers

3. HYPOTHERMIE & CARDIAAL ARREST

3.1 RESULTATEN

In België krijgen dagelijks ongeveer 30 mensen een hartstilstand buiten het ziekenhuis (bron:

Rode Kruis België) (= out-of-hospital cardial arrest of OHCA). Cardiaal arrest gaat gepaard

met een enorme mortaliteit en morbiditeit, voornamelijk op neurologisch vlak door een

periode van globale cerebrale ischemie. Opvallend is de afwezigheid van een effectief

therapeutisch middel die zowel mortaliteit als morbiditeit (beperkt) kan terugschroeven. Het

laatste decennium werd de hoop op een nieuwe effectieve interventie, die de klassieke

resuscitatie kan aanvullen, werkelijkheid dankzij enkele studies die het potentieel van

therapeutische hypothermie (TH) proberen te bevestigen, in navolging van het al lang

beschikbare dierexperimenteel bewijs. In onderstaande tabel kan u de gegevens terugvinden

van de geselecteerde studies die het effect van TH op een volwassen populatie met OHCA

onderzoeken.

Tabel 1: Overzicht van studies (TH en OHCA)

Studie type N koeltemperatuur koelmethode koeltijd Type CA* Primair

eindpunt

NEJM, 2002,

HACA [26]

RCT 273 32-34 °C Matraskoeling (external

cooling device)

24 uur VF* Neurologische

outcome na 6

maanden

NEJM, 2002,

Bernard et al. [25]

RCT 77 33 °C IJs applicaties

(oppervlaktekoeling)

12 uur VF* Neurologische

outcome bij

ontslag

Crit Care Med,

2006, Oddo et al.

[29]

Retrospectieve

gecontroleerde

trial°

109 33 °C External cooling device 24 uur VF* + Asystolie +

PEA*

Neurologische

outcome bij

ontslag

AEM, 1997,

Bernard et al. [30]

Retrospectieve

gecontroleerde

trial° (pilot)

22 33 °C Ijs applicaties

(oppervlaktekoeling)

12 uur Vnl. VF* (77,3%) Klinische

haalbaarheid

Resusc., 1998,

Yanagawa et al. [31]

RCT (pilot) 28 33-34 °C Koeldekens en alcohol

applicaties

48 uur CA* (alg.),

longfalen, onbekend

Klinische

haalbaarheid

Stroke, 2000, Zeiner

et al. [28]

Retrospectieve

gecontroleerde

trial° (pilot)

27 32-34 °C Matraskoeling (external

cooling device)

24 uur VF* Klinische

haalbaarheid

Circul., 2001,

Felberg et al. [24]

Prospectieve cohort

(pilot)

9 33 °C Koeldekens 24 uur Vnl. VF* (78%) Klinische

haalbaarheid

Resusc., 2001,

Hachimi-Idrissi et

al. [27]

RCT (pilot) 30 34 °C Helmkoeling (Frigicap®) 4 uur PEA*/asystolie+ Klinische

haalbaarheid

*CA= cardiaal arrest, VF= ventriculaire fibrillatie, PEA= polsloze elektrische activiteit

° Deze trial was een vergelijking van een prospectieve cohort met een retrospectieve historische controlegroep.

b l z . 20


Jelle Fleerakkers

Een opvallende vaststelling in al deze studies is dat de koeltemperatuur uniform tussen de 32

en 34 °C gehouden wordt, de zogenaamde milde hypothermie, omdat men het er over eens is

dat deze temperatuur zorgt voor een evenwicht tussen effectiviteit en bijwerkingen,

voornamelijk cardiale (aritmie, hypokaliëmie). Deze bijwerkingen zijn belangrijker in deze

cardiaal kwetsbare populatie. Anderzijds valt, in tegenstelling tot de uniformiteit bij

temperatuur, het verschil op in koelmethodiek, waarvoor tot vandaag de dag geen consensus

bestaat. Toch gaan nu meer en meer stemmen op om een combinatie van verschillende

technieken (waaronder ook een in-field koeling met intraveneuze NaCl 9% 4°C) toe te passen

(zie verder). Ook de koelduur varieert tussen de verschillende studies, maar er wordt

aangenomen dat TH tussen de 12u en waarschijnlijk zelfs 24u een minimum is.

Verder is de methode van temperatuurmeting niet uniform, met hier vooral tympane, blaas- of

oesofageale metingen of via een katheter in de pulmonaal arterie. Tenslotte is het onderzochte

type van cardiaal arrest niet altijd gelijk. De meesten onderzochten het effect van TH op

ventriculaire fibrillatie alleen (de meerderheid van OHCA, met de beste prognose), waardoor

tot op vandaag nog steeds geen enkele RCT het effect van TH op asystolie of PEA heeft

aangetoond.

Bovenstaande 5 vaststellingen aangaande de bestaande studies betreffende OHCA en TH

worden verder besproken in de discussie.

De „Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group‟ [26] heeft de grootste klinische trial over

TH uitgevoerd. In deze studie werden in meerdere centra patiënten gerekruteerd onder strenge

inclusievoorwaarden. Patiënten die na een OHCA met getuige, VF hadden en comateus bleven

na resuscitatie én een normale lichaamstemperatuur hadden werden willekeurig onderverdeeld

in 2 groepen: een groep die milde therapeutische hypothermie onderging en een

normothermische groep. De hypothermische groep werd gekoeld door middel van een

koelmatras die koude lucht blaast (en eventueel toevoeging van ijs) tot een temperatuur van

32-34 °C werd bereikt (gemiddeld na 8u±4). Vervolgens werd deze temperatuur gemiddeld

24u aangehouden, gevolgd door een passieve opwarmingsfase van 8u. De temperatuur werd

gemeten via Foley-catheter in de blaas. Alle 273 patiënten ontvingen de standaard kritische

zorgen en allen werden geïntubeerd en gesedeerd (midazolam en de hypothermiegroep ontving

ook vecuronium om het rillen te onderdrukken). Door de aard van de behandeling was het

onmogelijk om de studie dubbelblind te maken: de zorgverleners moesten de patiënt immers

actief koelen, maar toch heeft men bij de evaluatie van de eindpunten 6 maanden later gezorgd

voor geblindeerde onderzoekers.

b l z . 21


Jelle Fleerakkers

Het primaire eindpunt was een goede neurologische uitkomst 6 maanden na het arrest (een

Glasgow-Pittsburgh cerebral performance categorie (CPC1) van 1 of 2).

75 van de 136 patiënten in de hypothermiegroep behaalden een goede score, vergeleken met

54 van de 137 in de controlegroep (Risk ratio= 1,40). Om 1 geval met slechte neurologische

uitkomst te voorkomen moeten er volgens deze studie 6 patiënten behandeld worden met

hypothermie (NNT= 6). Secundaire eindpunten waren overleving na 6 maanden en de

complicaties tijdens de eerste 7 dagen na het CA. De risk ratio om te overlijden bij de

hypothermie groep was slechts 0,74 met analoog een number-needed-to-treat van 7. Op het

gebied van bijwerkingen waren er geen significante verschillen tussen de 2 groepen, hoewel

sepsis iets meer voorkwam in de hypothermiegroep.

De andere grote randomized controlled trial (RCT) werd uitgevoerd door Bernard et al. [25],

gepubliceerd in hetzelfde jaar. Opnieuw was de selectiepopulatie een groep volwassenen met

OHCA door VF die comateus bleven na resuscitatie en terugkeer van de spontane circulatie.

Alle patiënten ontvingen dezelfde standaardzorg en allen werden geïntubeerd en gesedeerd

(midazolam en de hypothermiegroep ontving ook vecuronium om het rillen te onderdrukken).

Randomisatie gebeurde via het systeem van even en oneven dagen in een hypothermische of

normothermische groep. De koelmethode was gelijkaardig aan de vorige studie. Zo werden de

patiënten reeds passief gekoeld in de ambulance (d.m.v. ontkleden en koelelementen) en erna

bij aankomst in het hospitaal door het aanbrengen van ijspakken rondom het lichaam.

Wanneer de lichaamstemperatuur 33 °C bedroeg (gemeten via blaaskatheter of tympaan)

werden deze verwijderd en men trachtte vervolgens deze temperatuur 12u aan te houden met

daarna een actieve opwarming (via een hete lucht-deken) die 6u duurde.

Het eindpunt hier was de toestand van de patiënt bij ontslag naar huis of naar een

revalidatiecentrum. 21 van de 43 patiënten in de hypothermiegroep hadden een positieve

outcome (zijnde ontslag in goede toestand), terwijl slechts 9 van de 34 patiënten in de

normothermie groep. Dit was statistisch significant, in tegenstelling tot het verschil in

overlijdens in beide groepen die niet significant was. De odds ratio voor een goede outcome

bedroeg dan ook 5,25 (p=.011) voor TH. Er werd opnieuw geen verschil in bijwerkingen

aangetoond. Toch bleek in de hypothermiegroep een significante verhoging van de

bloedglucose waarneembaar, maar dit gegeven blijkt door de korte tijdsperiode van 12u geen

aanleiding te geven tot symptomen.

1 Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance Scale: CPC 1= good neurologic outcome, CPC2= moderate disability, CPC3= severe disability,

CPC4= vegetative state, CPC5= dead [Cummings RO, Chamberlain DA, Abramson NS, et al. Recommended guidelines for uniform reporting of data from

out-of-hospital cardiac arrest: the Utstein style. Circulation. 1991;84:960])

b l z . 22


Jelle Fleerakkers

Oddo et al. [29] merkten de terechte tekortkomingen van voorgaande studies op en probeerden

hier op in te spelen. Zo hebben voorgaande studies (uitgezonderd [27]) geen rekening

gehouden met andere oorzaken van CA (zoals PEA en asystolie), hypotensie en shock.

Deze studie wou nagaan of TH een positieve invloed heeft op alle comateuze patiënten na

reanimatie van een hartstilstand buiten het hospitaalmilieu. Alle patiënten werden gekoeld tot

33°C met behulp van ijs en een koelmatras voor een periode van 24u. Nadien werden deze

passief opgewarmd tot maximaal 37,5 °C. 104 patiënten werden op dezelfde manier behandeld

na resuscitatie en daarna vergeleken met een historische controlegroep. De hypothermiegroep

werd dan opgevolgd door een geblindeerde arts en deze werd ingedeeld volgens neurologische

outcome gebaseerd op de CPC.

Inzake ventrikelfibrillatie werd een significant effect gezien van therapeutische hypothermie

vergeleken met de groep die de standaardresuscitatie ontving. Zo hebben 24 van de 43

patiënten in de TH-groep een goede outcome (CSC 1 en 2) tegenover 11 van de 43 in de

controlegroep (p-waarde= .004). Bij de groep van asystolie of polsloze elektrische activiteit

kon TH veilig toegepast worden, maar door de relatief kleine grootte (n= 12) en door de zeer

slechte prognose van deze subgroep kon men hier geen significant effect aantonen. Nieuw was

de vaststelling dat bij patiënten in circulatoire shock TH wel degelijk een significant effect had

op een positieve outcome (5/17 vs. 0/14 met een p-waarde van .027).

Oddo et al. toonden dus aan dat ook voor de populaties die niet geselecteerd waren in de twee

landmark-studies (PEA, asystolie, shock) er een zekere indicatie bestaat voor TH,

voornamelijk op het gebied van veiligheid en haalbaarheid, maar qua effectiviteit zijn grotere

gerandomiseerde trials noodzakelijk, hoewel de resultaten suggestief zijn.

Tegelijkertijd trachtten de vorsers uit te zoeken of hypothermie niet gewoon zorgde voor een

conversie van anders potentieel dode patiënten (CSC 5) naar een groep vegetatieve patiënten

(CSC 4), maar in deze studie was dit niet het geval. Geen enkele patiënt van de TH-groep had

CSC 4 en bij de patiënten die overleden (binnen het onderzochte interval) gebeurde dit op een

vergelijkbaar tijdstip dan de controlegroep. Tenslotte bleek voor alle groepen met hartstilstand

dat deel uitmaken van de TH-groep en een zo kort mogelijk interval tussen CA en ROSC

(return of spontaneous circulation) de beste kansen op een goede uitkomst biedt (zie figuur 2).

Anders gezegd kan de grootste winst van therapeutische hypothermie gehaald worden bij een

zo kort mogelijke tijd van cardiaal arrest.

b l z . 23


Jelle Fleerakkers

Figuur 2: Impact van therapeutische hypothermie en de duur van cardiaal arrest op de waarschijnlijkheid van

een goede neurologische outcome (CPC 1 of 2)[29]

De overige klinische studies hadden allen als primair eindpunt de haalbaarheid en de

veiligheid van een behandeling met milde hypothermie bij cardiaal arrest. Zij hadden een

kleinere opzet, hadden geen RCT-design en hadden dus minder bewijskracht. Desalniettemin

zijn deze studies niet zonder waarde omdat ze allen de veiligheid van behandelen met

therapeutische hypothermie bevestigen en verschillende, al dan niet succesvolle, methodes van

koeling toepassen. Ze leerden ons veel over de haalbaarheid van verschillende methodes, het

probleem van de lange koelduur en het constant houden van de verlaagde

lichaamstemperatuur, die nu nog steeds als een echte uitdaging gelden bij deze therapievorm.

Bovendien hebben ze alle consistente resultaten wat betreft de neurologische uitkomst van

patiënten na een hartstilstand, in het voordeel van TH (zie grafiek), zei het niet altijd

significant, wat hun bewijskracht natuurlijk beperkt. De opzet van de studie uit 1997 van

Bernard et al. [30] is te vergelijken met de studie uit 2002 [25]. Zo blijkt zowel het verschil

tussen de hypo- en normothermische groep bij een CSC categorie 1 (normaal) (resp. 8/22 vs.

2/22) alsook bij een GCS categorie 5 (overleden) significant (resp. 10/22 vs. 17/22).

Gekende bijwerkingen zoals hypokaliëmie, trombocytdysfunctie met bloedingsdiathese,

overdreven bradycardie, leukopenie en verhoogd risico op infecties werden niet gemeld in

deze studie, hoewel hier geen conclusies kunnen getrokken worden door de kleine sample size

en de eerder korte koelperiode (12 uur).

b l z . 24


Jelle Fleerakkers

2

Yanagawa et al. [31] ontwierpen een studie met 28 patiënten van OHCA met terugkeer naar

spontante circulatie en minstens twee dagen overleving. De helft daarvan (n=13) ontving een

behandeling met hypothermie, de andere groep (n=15) ontving de standaardbehandeling. De

hypothermiegroep had meer overlevenden (7 tegenover 5 in de controlegroep) en bovendien

meer volledig herstelde patiënten (3 tegenover 1). Interessant was de significante vaststelling

(p<.05) dat bij de groep levende patiënten na ontslag de tijd van afwezige cerebrale perfusie

groter was bij de hypothermiegroep, met toch een groter aantal overlevenden. Qua

bijwerkingen kunnen we vermelden dat 11 van de 13 hypothermiepatiënten een pneumonie

ontwikkelden en slechts 6 van de 15 in de controlegroep (p=.02).

We moeten hier opmerken dat de koelperiode in deze studie 48u bedroeg, met een langer

gebruik van sedativa en spierverslappende farmaca, wat de hogere incidentie van pulmonaire

complicaties zou kunnen verklaren.

2 Bij de studie van Oddo et al. werden hier enkel de gevallen van VF beschouwd, naar analogie met de andere studies (uitz.[27] waar geen

VF werd bestudeerd).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

HACA,2002

(p=.009)

Bernardet al.,2002

(p=.046)

Oddo etal., 2006(p=.004)

²

Bernardet al.,1997

(p<.05)

Yanagawa et

al., 1998(p=.27)

Zeineret al.,2000

Felberget al.,2001

Hachimi-Idrissiet al.,2001

Hypothermie groep 55% 49% 56% 50% 23% 52% 33% 13%

Controle groep 39% 26% 26% 13,60% 6% 26% 0%

Pat

iën

ten

me

t go

ed

e n

eu

rolo

gisc

he

ou

tco

me

(C

PC

1 o

f 2

) Grafiek 1: Hypothermie in cardiaal arrest : Vergelijkende neurologische uitkomst

b l z . 25


Jelle Fleerakkers

Bij het koelen waren er bovendien enkele praktische opmerkingen: de lichaamstemperatuur

schommelde veel, vooral in de inductiefase, terwijl in de opwarmingsfase er veel minder

variabiliteit te zien was.

Verder bleek er bij twee patiënten nood om de spierverslappers door te geven totdat de

heropwarming beëindigd was, in plaats van deze te stoppen na de koelfase, door een

overdreven „shivering‟.

Een tweetal jaar later bevestigden Zeiner et al. [28] de haalbaarheid en veiligheid van

therapeutische hypothermie bij deze patiëntenpopulatie in een gerandomiseerde prospectieve

multicenter klinische pilootstudie. Volgens hen blijkt een koelperiode van 24 uur het perfecte

compromis te zijn tussen enerzijds de minimale tijd om klinisch resultaat te behalen en

anderzijds de maximaal tolereerbare tijd voor mogelijke complicaties. Het volledig herstel na

6 maanden van de patiëntengroep met hypothermie werd vergeleken met een historische

controlegroep en bedroeg het dubbele. Er werden geen ernstige complicaties geobserveerd.

Deze studie toonde bovendien nog aan dat het verschil tussen verschillende methoden van

temperatuurmeting (oesofageaal, arteria pulmonalis, tympaan en in de blaas) slechts zeer

miniem verschilden van elkaar.

In 2001 probeerden Felberg en collega‟s [24] de haalbaarheid van een koelmethode met

koeldekens aan te tonen bij 9 patiënten. De geïnduceerde hypothermie was, zoals in quasi alle

vermelde studies, trager en moeilijker dan verwacht. Zowel de tijd tussen het arrest en de

aankomst in het hospitaal als de tijd tussen aankomst en koelinitiatie duurde langer dan

verwacht, voornamelijk door de problemen voor het verkrijgen van informed consent.

Dit lijkt in alle studies een groot probleem. De tijd tussen start van koeling en het bereiken van

de gewenste temperatuur bedroeg 301 minuten (terwijl de vooropgestelde tijdsperiode 120

minuten was). In onderstaande tabel (tabel 2) zien we dat alle studies lange tijd nodig hebben

tussen start en bereiken van gewenste lichaamstemperatuur. Felberg et al. gaven toe dat de

koeltijd veel langer duurde dan verwacht en niet meer binnen het tijdsvenster lag die het

meeste voordeel zou geven volgens de dierexperimentele modellen.

b l z . 26


Jelle Fleerakkers

Tabel 2: Benodigde tijd om gewenste temperatuur te bereiken

Studie Start koeling Targettemperatuur

Gemiddelde (min.) (interval)

NEJM, 2002, HACA [26] 480 min. (240-960)

NEJM, 2002, Bernard et al. [25] 120 min.

Crit Care Med, 2006, Oddo et al. [29] 300 min. (180-420)

AEM, 1997, Bernard et al. [30] 74 min. (20-180)

Resusc., 1998, Yanagawa et al. [31] 336 min. (156-516)

Stroke, 2000, Zeiner et al. [28] 287 min. (242-401)

Circul., 2001, Felberg et al. [24] 301 min. (90-690)

Resusc., 2001, Hachimi-Idrissi et al. [27] 180 min. (70-240)

Alle patiënten in deze studie vertoonden de zogenaamde „postrewarming rebound‟ (> 38°C)

wat de vraag deed rijzen wat er een geschikt heropwarmingsprotocol zou zijn. 4 van de 9

gingen bij de heropwarmingsfase tevens in status epilepticus door hypoxisch-ischemische

hersenschade, met de dood tot gevolg. 5 van de 9 patiënten (waarvan 3/4 met goede outcome)

hadden een pneumonie.

Tenslotte is er nog een kleine RCT die de haalbaarheid en snelheid van hypothermie bij de

patiëntenpopulatie in casu door middel van helmkoeling wil aantonen. Hachimi-Idrissi et

al.[27] gebruikten als studiepopulatie enkel personen met een PEA of asystolie als oorzaak van

OHCA. Dit verklaart de slechte resultaten in vergelijking met de andere studies omdat

PEA/asystolie een veel slechtere prognose hebben dan VF.

Doel was om via een makkelijke koelmethode (een koelhelm, veelal gebruikt bij

kankerpatiënten met chemotherapie voor preventie van haarverlies) een lichaamstemperatuur

van 34°C te bereiken binnen de 4 uur. 14 patiënten werden ingedeeld in een normotherme

groep en 16 in een groep met hypothermie. In elke groep overleden 13 patiënten in een

tijdsperiode van twee weken.

De overlevenden in de hypothermie groep hadden een betere neurologische outcome dan in de

controlegroep. Hypothermie: 3 patiënten overleefden waarvan 2 met minieme neurologische

schade en 1 met ernstige restletsels. Normothermie: 1 overlevende met ernstige restletsels. De

koelmethode in deze studie was veilig, gebruiksvriendelijk en sneller dan voorgenoemde

methodes. De auteurs brengen de overweging op om zulke koelhelmen al te gebruiken vanaf

de ambulance de patiënt bereikt, met een waarschijnlijk hogere effectiviteit. Er werden geen

bijwerkingen geassocieerd met hypothermie gemeld in deze studie.

b l z . 27


Jelle Fleerakkers

3.2 DISCUSSIE

Deze discussie tracht het bewijs van bovenstaande studies te evalueren. Eerst worden enkele

aspecten en tekortkomingen van de studies belicht. Zo zijn er nog vele vragen aangaande de

patiëntenpopulatie die in aanmerking komt voor TH, over het therapeutisch venster, de

koelmethodes en de intrede van in-field pre-hospitaal koeling, de meetmethodes en de

bijwerkingen. Deze worden achtereenvolgens besproken. Vervolgens wordt er kort gekeken

wat de huidige betekenis van therapeutische hypothermie in de praktijk is en wat we in de

toekomst kunnen verwachten van TH als belangrijke behandelingsmodaliteit bij hartstilstand.

Tenslotte wordt de kosteneffectiviteit van de therapie nog kort belicht.

1. Zoals in de besproken studies al opviel is de niet eenduidige selectie van

patiëntenpopulaties. Er is een niveau 1+ evidentie (zie bijlage 3) voor een patiënt met een

hartstilstand buiten het hospitaal, mét getuigen, een terugkeer naar spontane circulatie

binnen het uur, geen hypotensie of shock, ouder dan 18 jaar en ventriculaire fibrillatie als

initieel hartritme. Deze selectiecriteria zorgden ervoor dat eigenlijk maar een klein deel

van de werkelijke populatie met hartstilstand werd onderzocht, zo blijkt ook uit de

Europese studie [26] waar uiteindelijk slechts 275 van de 3551 patiënten werden

weerhouden.

Er is dus met andere woorden, nood aan studies met een grotere populatie en met ruimere

inclusiecriteria (ook asystolie en PEA, ook in-hospitaal, ook zonder getuigen, ook

cardiogene shock, ook een pediatrische populatie,…), zodat therapeutische hypothermie

met volwaardige evidentie kan gebruikt worden bij elke vorm van resuscitatie.

Toch moet de bedenking gemaakt worden dat de hoofdreden voor therapeutische

hypothermie cerebrale protectie is, en dat het neurologisch gezien niet uitmaakt of de

globale ischemie veroorzaakt wordt door een VF, PEA of asystolie, zodat ook bij deze

laatste twee vormen van cardiaal arrest de effectiviteit van hypothermie op neurologische

uitkomst kan aangenomen worden. Deze redenering wordt ook gebuikt in de richtlijnen

van ILCOR [32].

2. Ten tweede bestaat veel onduidelijkheid over het therapeutisch venster. Zoals blijkt uit

de studies varieert de duur van werkelijke hypothermie (de onderhoudsfase) tussen de 4 en

48 uur (tabel 1), en de tijd tot het bereiken van de gewenste temperatuur (de inductiefase)

varieert zelfs nog meer (tabel 2).

b l z . 28


Jelle Fleerakkers

Over de heropwarmingsfase is men het er over eens dat deze traag, passief en gradueel

(0,25-0,50 °C per uur) moet verlopen waarbij een grote voorzichtigheid geboden is voor

een „overshoot‟ van de temperatuur, daar hyperthermie bij dergelijk kritisch patiënten

dramatische gevolgen kan hebben op neurologisch vlak. Een dierexperimentele studie, met

aan het hoofd de gezaghebbende Dr. Safar [33] uit 1993 toonde aan dat de effecten van

milde hypothermie verdwenen na een vertraging van slechts een kwartier.

Er werden drie groepen honden vergeleken: een normothermische groep, een hypothermie

groep met initiatie meteen na resuscitatie en een hypothermiegroep met een kwartier

vertraging. Deze laatste bleek geen verbetering van de functionele uitkomst te geven

vergeleken met de normothermische groep, al zou er wel een lichte vermindering van

weefselschade zijn. Er moet gezegd worden dat de hypothermie in deze studie slechts 1

uur aangehouden werd, dus de vergelijking met de humane studies kan niet volledig

worden doorgetrokken. Toch is de conclusie van deze studie enorm belangrijk omdat ze

suggereert dat de effecten van hypothermie groter zijn naarmate deze sneller wordt

geïnduceerd (zie ook figuur 2).

Verder toont een andere spraakmakende dierexperimentele studie op muizen aan dat intra-

arrest koeling significant betere resultaten geeft dan vertraagde koeling na ROSC [34].

Des te opvallend zijn dan de geobserveerde resultaten in de menselijke studies waar

hypothermie nergens binnen het kwartier werd bereikt en toch nog enige effecten op

gebied van neurologische outcome werden gezien. Een verklaring hiervoor is het

postresuscitatie-syndroom waar de effecten van globale ischemie nog enkele uren of

dagen doorwerken op verschillende orgaansystemen, in het bijzonder het centraal

zenuwstelsel, zodat hypothermie, zelfs bij laattijdige instelling, nog enig effect kan hebben

[35]. Geïnduceerde hypothermie zou hier preventief of remmend op werken.

De vaststellingen dat hypothermie nog een lange werking kan hebben, relatief lang na

resuscitatie en dat het beste effect bereikt wordt zo snel mogelijk na cardiaal arrest, in

combinatie met een gestegen kans op complicaties bij langdurige hypothermie (>48u) [31]

maakt dat het therapeutisch venster van geïnduceerde milde hypothermie zich

waarschijnlijk situeert vanaf 0 minuten postresuscitatie tot 24 uur erna, hoewel hier geen

evidentie voor is.

3. Hoewel de twee studies uit 2002 slechts na resp. 4 en 8 uur de gewenste hypothermie

bereikten, hadden ze toch significante effecten op neurologische uitkomst.

b l z . 29


Jelle Fleerakkers

Met de dierexperimentele studie uit 1993 in het achterhoofd ontstond de denkpiste dat

hypothermie zo snel mogelijk na terugkeer van circulatie, op een invasieve manier

geïnduceerd wel eens maximale effecten zou kunnen geven.

De pilootstudie uit 2007 van Kim et al. [36] toonden aan dat het haalbaar en veilig is om

de lichaamstemperatuur te verlagen met behulp van twee liter fysiologisch vloeistof op

4°C, voor aankomst in het ziekenhuis. Alle patiënten hadden bij aankomst een

temperatuur tussen 33,5 °C en 35,9 °C, zodat de invasieve koelmethode als effectief kan

beschouwd worden. Er waren geen bijwerkingen op vlak van longoedeem, bloeddruk of

hartfrequentie. Er was een positieve trend zichtbaar bij patiënten met VF op vlak van

overleving, in het voordeel van hypothermie, maar deze was niet significant. Bij andere

vormen van cardiaal arrest was er een niet-significante trend die eerder negatief was bij

behandeling met hypothermie. Geen conclusies konden getrokken worden over de

effectiviteit.

In 2009 publiceerde een Scandinavisch onderzoeksteam een RCT [37] met gelijkaardige

bevindingen. Ook zij bereikten een milde hypothermie voor aankomst in het hospitaal

(34,1±0,9 °C) met een intraveneuze 4°C Ringer‟s oplossing (deze oplossing zou superieur

kunnen zijn t.o.v. fysiologisch omdat in [36] significant meer acidose werd gezien bij de

hypothermiegroep, terwijl in deze studie geen verschillen werden aangetoond met de

controlegroep.). Er werden geen conclusies aangaande neurologische outcome of

overleving gedaan. Deze nieuwe kijk op TH lijkt veelbelovend en een combinatietherapie

van in-field invasieve koeling, samen met een adequate hospitaalkoeling zou de

voordelen kunnen maximaliseren en overleving kunnen verhogen.

4. Dat een snelle koeling een struikelblok is in de hele kwestie blijkt uit tabel 2. Alle studies

overschreden hun vooropgestelde koeltijd. Bovendien bleek er dikwijls teveel fluctuaties

op de lichaamstemperatuur te zitten in de hypothermische onderhoudsperiode. De eerder

vermelde problemen van overshoot bij heropwarming is het derde struikelpunt zodat we

de koelmethodes in vraag moeten stellen. Het dringt zich op dat er ofwel (1) nieuwe,

snelle koelmethodes zullen moeten komen die de temperatuur zo constant mogelijk

moeten houden of dat er (2) moet gewerkt worden met een combinatie van de bestaande

methodieken, zoals al aangehaald in de inleiding.

Het probleem met ijsapplicaties en koeldekens blijkt vooral dat er geen echt precieze

controle mogelijk is in de onderhoudsfase, en dat de koeling te traag verloopt.[38]

b l z . 30


Jelle Fleerakkers

Recent (2010) publiceerden Heard en collega‟s een RCT [38] waarbij een gespecialiseerd

koelsysteem (Arctic Sun®) werd vergeleken met de conventionele koelmethodes

(ijs+deken). Dit systeem is een geavanceerd koeldeken met conductieve gelpads en een

feedback systeem om de temperatuur onder controle te houden.

Met deze nieuwe methode werd de gewenste temperatuur bijna een uur vroeger bereikt

(p<.01) en er werd een significant betere controle tussen de grenzen 32 en 34 °C

verkregen. Door de beperkte grootte van de studie werd ook hier geen verschil op

neurologische uitkomst verkregen.

Deze studie toont dat er mogelijkheden zijn om een gereguleerde snelle koeling en

gecontroleerde heropwarming te verkrijgen, maar het effect op neurologische uitkomst

moet nog blijken.

5. Ten vijfde valt op te merken dat naast koelmethodes, ook de meetmethodes niet

gestandaardiseerd zijn. Polderman et al. geeft in zijn overzicht uit 2009 [22] aan dat

temperatuur gemeten via een blaassonde (zoals gebruikt in de meeste studies) tussen de 10

en 60 min achterloopt op de werkelijke temperatuur gemeten via een katheter in de

pulmonaal arterie (de gouden standaard, zie inleiding), wat een aanzienlijk risico voor

onder- en overkoeling met zich meebrengt in resp. de inductie- en heropwarmingsfase.

Er wordt in [22] gesuggereerd dat metingen in het oor en de neus de cerebrale

temperatuur (die waarschijnlijk hoger is dan perifere lichaamstemperatuur en in deze

indicatie uiterst belangrijk is) beter zouden weergeven, en dat oesofageale metingen

relatief eenvoudig zijn en de gouden standaard het best benaderen. Zoals blijkt uit de

besproken studies is dit punt dus nog tot verbetering vatbaar en is de temperatuurmeting

een niet te onderschatten factor in het opstellen van een geschikte studie.

6. Ook qua bijwerkingen zijn de resultaten niet conclusief. De meest gevreesde en gekende

bijwerking van hypothermie bij cardiaal arrest is infectieus van aard, met name

pneumonie en sepsis. Toch lijkt dit goed mee te vallen als we de studieresultaten en de

bestaande literatuur bekijken. De enige studie met een significante bijwerking was deze

van Yanagawa en collega‟s [31] , die melding maakte van een verhoogde incidentie van

pneumonieën (met in het achterhoofd het feit dat in deze patiëntenpopulatie complicaties

zoals deze op zich al niet zeldzaam zijn). De andere studies hebben wat dit betreft niet

consistente resultaten.

b l z . 31


Jelle Fleerakkers

Dodelijke of belangrijke aritmieën en coagulopathieën zoals frequent beschreven in de

theoretische literatuur werden in geen enkele studie beschreven, zelfs niet in de studies

met endovasculaire, snelle koeling [36, 39].

Toch zijn er enkele biochemische en hemodynamische parameters die bij therapeutische

hypothermie significant verschillen van een normothermische controlegroep. Het is

duidelijk dat de pols bij patiënten onder hypothermie iets lager ligt. Ook blijkt bij

heropwarming dat de cardiale index verhoogd is en de systeem vasculaire weerstand

significant verlaagd [30], terwijl de vasculaire weerstand op moment van hypothermie

significant verhoogd is [25].

Verder zijn er de consistente bevindingen van verlaagde lactaatconcentratie, verhoogde

Cv02, hyperglycemie, hypokaliëmie en een verlaagd trombocytengehalte.

Opvallend is de afwezigheid van deze biochemische en hemodynamische gegevens in de

Europese landmark-studie uit 2002 [26]. De vraag is echter of deze parameters, naast

statistische significantie, enige klinische betekenis hebben op het bijwerkingsprofiel.

7. Na dit alles rijst de vraag, na het opzoeken van enige klinische evidentie, of therapeutische

hypothermie eigenlijk wel kosteneffectief zou kunnen zijn.

Hypothermie is arbeidsintensief en dus kostelijk en bovendien heeft de patiëntenpopulatie

die in aanmerking komt (OHCA) een slechte prognose. De enige studie die dit bestudeert,

uit 2009, [40] gaat uit van een gecombineerde koelmethode zoals hierboven beschreven

met eerst een gekoelde intraveneuze fysiologische oplossing, gevolgd door een externe

koeling tot 34°C voor een periode van 32u, gevolgd door een heropwarming van 8u. Deze

methode vergeleken ze met een standaard intensieve zorgen behandeling.

Belangrijk is het feit dat enkel een populatie waarvoor evidentie bestaat werd onderzocht

(hartstilstand mét getuige en VF als initieel ritme), en dat bij wijdere toepassing van de

therapie de kosteneffectiviteit nog veel hoger zou kunnen liggen.

Uiteindelijk bleek na analyse dat de incrementele kosteneffectiviteit $ 47.168 per QALY3

bedraagt. Opmerkelijk was dat 99% van de kosten in de hypothermie groep gingen naar

de post-hypothermie en post-ontslag zorgen (zogenaamde „downstream-costs‟), terwijl

materiaal en opleiding van personeel zeer goedkoop waren.

3 De afkorting QALY staat voor quality adjusted life years of in het Nederlands: aan kwaliteit aangepaste

levensjaren. Het principe van de QALY is dat men de kwaliteit en de kwantiteit van leven combineert in één

concept. (uit: Gezondheidseconomie voor niet-economen, Lieven Annemans)

b l z . 32


Jelle Fleerakkers

De reden dat Merchant et al. post-ontslag kosten inbegrepen hebben, is omdat men ervan

uitgaat dat er door hypothermie een grotere overleving is, maar ook een grotere proportie

overlevenden met ernstig neurologisch deficit, die bij normothermie overleden zouden zijn

(hoewel hier geen betrouwbare cijfers over zijn).

Na sensitiviteitsanalyse bleek dat de meest extreme schattingen van kosteneffectiviteit

zelden boven de $100.000/QALY zouden gaan.

Een maatregel in dit vakgebied met gelijkaardige kosteneffectiviteit is de automatische

defibrillator in openbare ruimten. Het blijkt dus dat de wijde toepassing van therapeutische

hypothermie kosteneffectief kan zijn.

8. De implementatie van therapeutische hypothermie in de klinische praktijk is nu het

laatste struikelblok voor deze therapie. Het blijkt dat er, ondanks het geleverde bewijs en

de gepubliceerde richtlijnen, opvallend weinig gebruik gemaakt wordt van TH in de

praktijk.

In een Amerikaans enquête uit 2004 [41] zegt 71% van de intensivisten en maar liefst 95%

van de spoedartsen nog nooit hypothermie te hebben toegepast.

Opvallende cijfers, maar men moet bedacht zijn dat de ILCOR-richtlijnen nog maar een

jaar verschenen waren en dat het bewijs niet veel ouder was.

Het bleek echter dat in de daaropvolgende jaren er niet veel schot in de zaak kwam. Er

werden nog verschillende enquêtes doorgevoerd in het Verenigd Koninkrijk [42]en

Duitsland[43] met de vaststelling dat er maar weinig gebruik gemaakt wordt van TH bij

cardiaal arrest. In het VK waren de hoofdredenen logistieke problemen en de (verkeerde)

perceptie van gebrek aan bewijs. 24% van de ondervraagden hadden zelfs nog nooit

gehoord van hypothermie als mogelijke optie bij post-resuscitatie. In Duitsland bleek dat

TH frequenter gebruikt werd in universitaire ziekenhuizen en ziekenhuizen met grotere

afdelingen intensieve zorgen (ICU).

In de Scandinavische landen daarentegen lijkt therapeutische hypothermie bij

postresuscitatie frequent te worden toegepast. In Finland gebruikten de meerderheid van

de ondervraagde ICU‟s de methode [44], mede omdat vele centra daar hebben

deelgenomen aan de studie van de HACA uit 2002 [26]. Ook in Noorwegen ziet men TH

in een groot deel van de hospitaals. Een studie uit 2009 [45] toont de succesvolle

implementatie van een gestandaardiseerd post-resuscitatie protocol (waaronder

hypothermie behandeling) in een Noors hospitaal aan.

b l z . 33


Jelle Fleerakkers

Volgens Soreide et al. zijn er enkele redenen waarom de implementatie van deze therapie

zo moeilijk verloopt. Zo zijn er problemen met logistiek, scholing, scepticisme en

dergelijke. Hij geeft verschillende oplossingen aan hoe elke ICU deze problemen kan

overwinnen op hun eigen manier.

Omdat voor de meeste studies geen duur of geavanceerd materiaal nodig was om de

gewenste temperatuur te bereiken, kan elk hospitaal zelf een methode kiezen die past in de

infrastructuur en logistiek en vallen de financiële en logistieke barrières weg [44]. Het

artikel besluit dat zonder een goed plan voor verandering in de praktijk en zonder een

continue interesse en leiderschap er weinig verandering kan verwacht worden. Ze citeren

vervolgens Berenholz en Pronovost: “the most cost-effective opportunity to improve

patient outcomes will likely come not from discovering new therapies but from discovering

how to deliver therapies that are known to be effective”.

Toch gaat het de goede weg op, want een Britse enquête uit 2010 [46] ondervroeg 98%

van alle ICU‟s in het Verenigd Koninkrijk en maar liefst 85% van de ondervraagden

gebruikten therapeutische hypothermie als deel van het protocol na cardiaal arrest.

Gemiddeld heeft het 4 à 5 jaar geduurd eer de richtlijnen door de ILCOR en de Europese

Resuscitatieraad (ERC) geïmplementeerd werden in het Verenigd Koninkrijk.

In de Britse ICU‟s werd voor inductie vooral gebruik gemaakt van koelvloeistof en ijs, en

voor onderhoud voornamelijk ijs en koeldekens; allen goedkope en makkelijke methodes.

In Nederland [47] blijkt dat maar liefst 92% van de intensieve zorgen eenheden in 2009 op

1 of andere manier gebruik van maakt hypothermie na cardiaal arrest. Er zijn helaas geen

gegevens bekend over Belgische ICU‟s tot hier toe. Toch moet vermeld worden dat er al

een koelprotocol (zie bijlage 2) bestaat in het UZGent sinds 2004, veel vroeger dan de

meeste andere Europese centra.

De uitslagen van de enquêtes over verschillende Europese landen tonen allen dat er enige

vertraging zat op de implementatie van TH in de praktijk maar dat op heden bij de grote

meerderheid van de hospitaals in Nederland, Finland, Noorwegen en Verenigd Koninkrijk

TH deel uitmaakt van de postresuscitatiezorg.

b l z . 34


Jelle Fleerakkers

Interessant is het dilemma dat de laatste jaren ontstaat tussen enerzijds sommige sceptici

die meer RCT‟s willen omdat de geleverde bewijzen betreft TH en cardiaal arrest niet

genoeg zijn en anderzijds stellen anderen dan weer dat het ethisch niet meer verantwoord

is om een grote RCT te ontwerpen waar de controlegroep geen recht heeft op een

behandeling met hypothermie, omdat de werking toch al bewezen is. Soreide et al. stelt

een oplossing voor: de geleidelijke invoer van TH in de Europese centra volgens de

richtlijnen en een continue controle en evaluatie van de impact van de toepassing in de

praktijk en zo waar nodig aanpassen.

Het is duidelijk dat de focus in de zgn. „Chain of Survival‟ het volgende decennium zal

verschuiven van resuscitatie en CPR naar postresuscitatie zorgen, zoals therapeutische

hypothermie en andere meer geavanceerde behandelingen ter preventie van de

postresuscitatie ziekte. [44]

b l z . 35


Jelle Fleerakkers

4. HYPOTHERMIE & CEREBROVASCULAIR ACCIDENT

4.1 RESULTATEN

De tweede aandoening waar therapeutische hypothermie een immense impact zou kunnen

hebben zijn cerebrovasculaire accidenten (CVA), meer bepaald focale cerebrale ischemie

door hersentrombose (trombotisch CVA). Epidemiologisch is CVA de tweede doodsoorzaak

wereldwijd, na ischemische hartaandoeningen, en deze is door de vergrijzing aan een grote

opmars bezig. Volgens EuroHYP (European Stroke Research Network for Hypothermia)

sterven elke dag 1000 Europeanen ten gevolge een beroerte, en dubbel zoveel personen

overleven dit maar hebben permanente schade opgelopen [48]. De bewezen werking van

therapeutische hypothermie zou een enorme patiëntenpopulatie treffen, voornamelijk omdat er

tot op heden slechts een beperkt therapeutisch arsenaal voor beroerte bestaat. De enige

evidence-based effectieve behandelingen zijn trombolyse met rt-PA, aspirine toediening,

decompressieve hemicraniëctomie en verzorging in gespecialiseerde „stroke units‟ (SU). Deze

interventies hebben allen slechts beperkt effect omdat ze maar op een klein deel van het CVA

focussen, terwijl TH de potentie heeft om op alle aspecten tegelijkertijd in te werken.

Tot op heden bestaat er geen enkele RCT bij focale ischemie die therapeutische koeling

evalueert op zijn werking. Er zijn enkele pilootstudies die veiligheid en uitvoerbaarheid

nagaan (zie tabel) die nu verder besproken zullen worden.

Vooreerst dient het verschil met cardiaal arrest duidelijk gemaakt te worden:

- De patiëntenpopulatie is een stuk ouder (10-15 jaar) met bijgevolg meer co-morbiditeit en

minder goed verdragen van sommige behandelingen (waaronder TH?) en meer complicaties.

- Patiënten met een beroerte zijn meestal bij bewustzijn.

- De tijd tot opname is meestal veel later door de (soms) subtiele symptomatologie, zodat TH

pas later kan gestart worden.

- De differentiaaldiagnose met hemorragisch CVA is niet evident zodat koeling niet kan

gestart worden zonder eerst beeldvorming te doen. Dit sluit in-field koeling eigenlijk al uit (zie

hoger).

- Patiënten met een CVA worden in tegenstelling tot CA niet op intensieve zorgen behandeld.

Deze nuances zorgen voor een minder voor de hand liggend en ander studie-design dan voor

CA en zullen verder besproken worden in de discussie.

b l z . 36


Jelle Fleerakkers

Er is geopteerd om enkel studies te bespreken die handelden over patiënten met trombotisch

CVA (1) bij bewustzijn (2) die milde hypothermie ondergingen (33-36 °C) (3) (geen

normothermie d.m.v. farmacologische interventies; cfr. Paracetamol).

Studies met patiënten onder narcose of met lagere temperaturen (<33 °C) werden uitgesloten

omdat hier weinig aanwijzingen zijn dat dit in de toekomst zal/kan gebruikt worden.

Anesthesie bij patiënten met beroerte is niet altijd even veilig (arteriële hypotensie) en dit zou

tevens een enorme werkdruk betekenen voor intensieve zorgen [49]. Als TH bij CVA dus

enkel zou uitgevoerd worden onder narcose zou slechts een zeer kleine patiëntenpopulatie in

aanmerking komen voor de behandeling of zou dit enkel uitgevoerd kunnen worden in

gespecialiseerde centra. Men hoopt TH op ischemisch CVA toe te kunnen passen in een

eenvoudige setting (de normale SU‟s) op een eenvoudige manier zodat zoveel mogelijk

patiënten bereikt kunnen worden met een aanvaardbare kost. Vandaar dat hier enkel studies

die vanuit deze denkpiste vertrekken besproken worden. Studies met preventie van

hyperthermie (veruit de bekendste is de PAIS-trial) vallen buiten het bestek van deze

masterproef. Op deze manier werden vier trials weerhouden waarvan twee RCT‟s.

Tabel 3: Overzicht van studies (TH en CVA)

Studie type N koeltemperatuur koelmethode koeltijd Beroerte ernst

COOL-AID [50] RCT 40 (18 vs. 22) 33 °C Endovasculair 24 uur NIHSS4 8-25

ICTuS-L [51] RCT 58 (28 vs. 30) 33 °C Endovasculair 24 uur NIHSS >7

Kammersgaard et

al. [49]

Retrospectieve

gecontroleerde

trial°

17 (vs. 56

controles)

35,5 °C Oppervlaktekoeling 6 uur NIHSS 14-38

(omgezet van

SSS)

Kollmar et al.

[52]

Pilootstudie 10 34,7-36,1 °C Endovasculair inductie NIHSS 4-12

Jarenlang de enige studie met een geblindeerd gerandomiseerd design was deze van De

Georgia et al. [50] waarin 40 patiënten deelnamen waarvan 18 in de hypothermie groep. Er

werd gekoeld door middel van een endovasculaire katheter in de vena cava inferior tot een

temperatuur van 33°C. Dit gebeurde steeds bij patiënten bij bewustzijn en er werd geen gewag

gemaakt van extreem ongemak tijdens de procedure. Bij 13 patiënten bleken er geen

problemen, de overige vijf haalden de doeltemperatuur niet door logistieke problemen.

4 The level of stroke severity as measured by the NIH stroke scale scoring system: 0= no stroke; 1-4= minor stroke; 5-15=

moderate stroke; 15-20= moderate/severe stroke; 21-42= severe stroke Bron: Bradley G Walter, Daroff B Robert, Fenichel M Gerald, Jancovic,

Joseph; Neurology in clinical practice, principles of diagnosis and management. Philadelphia Elsevier, 2004.

b l z . 37


Jelle Fleerakkers

Deze methode bleek verrassend efficiënt en veilig want de snelste patiënt bereikte de

doeltemperatuur al na een kwartier terwijl de traagste ook nog afklokte onder de twee uur.

Alle patiënten werden licht gesedeerd om het rillen te vermijden met de triade van meperidine,

buspirone en oppervlakkige „counterwarming‟. De TH werd 24 uur aangehouden. Vervolgens

werd gecontroleerd heropgewarmd tot 36,5 °C a rato van 0,2°C/uur.

Opvallend was dat de initiatie tot koeling, gerekend van de start van het CVA, ongeveer tussen

de zes en de twaalf uur bedroeg. Als reden geven de auteurs vooral het tijdsverlies om een

baseline MRI te verkrijgen en de interventie met intravasculaire trombolytica. Betreft de

combinatie van trombolytica met TH werden er overigens geen problemen gezien. Qua

bijwerkingen moet vermeld worden dat drie patiënten een DVT deden en volgens de auteurs

kon dit een reactie zijn op de endovasculaire coil. Er werden geen significante resultaten

betreft effectiviteit gezien. De belangrijkste conclusie uit deze studie is dat deze benadering

van TH een veilige, snelle en effectieve manier van koelen is en dat deze de volledige

koelduur goed verdragen wordt.

De tweede RCT is pas gepubliceerd in juni vorig jaar [51] en deze spitste zich vooral toe op de

vraag of een combinatie van trombolyse met hypothermie wel veilig zou kunnen zijn. Het is

de grootste studie met patiënten bij bewustzijn tot hiertoe. Er werden een groep gemaakt met

een presentatie tussen nul en drie uur en een groep tussen drie en zes uur. In totaal werden 28

patiënten van de 58 gerandomiseerd in de hypothermiegroep. Er werd op een gelijkaardige

wijze gekoeld tot 33°C en gesedeerd met dezelfde antiril-triade. De koeltijd vanaf

katheterisatie bedroeg ook hier een snel gemiddelde van 67 minuten. Opnieuw werd bij twee

patiënten een DVT gezien die mogelijks gerelateerd was aan de katheter.

De hypothermie werd pas na 30 tot 180 minuten gestart na de trombolyse uit

veiligheidsoverwegingen betreft bloedingscomplicaties, maar er zijn geen problemen gemeld,

wat de combinatie van de twee therapieën dus een veilige optie maakt.

Verder doen Hemmen et al. een suggestie over het heropwarmingsschema. Omdat de

temperatuur gerelateerd is met de intracraniële druk en de oedeemvorming, stellen ze voor om

uitgaande van bepaalde parameters (vb. ICP) en patiënt-monitoring een geïndividualiseerd

heropwarmingsprotocol te hanteren in plaats van een heropwarming van een vaststaande

duur.

Ze concludeerden dat rt-PA samen met hypothermie kan gebruikt worden en dat de

hypothermie en sedatie bij bewuste patiënten goed verdragen wordt.

b l z . 38


Jelle Fleerakkers

De meeste studies over therapeutische hypothermie en ischemisch CVA onderzochten

voornamelijk veiligheid en haalbaarheid. Nooit werd op een significante wijze de effectiviteit

van neuroprotectie bewezen op mensen en volgens Kollmar et al. [52] is dit te wijten aan de

inductie van hypothermie die of veel te laat gebeurt of te lang duurt. Zij stellen voor om de

inductie een boost te geven bij bewuste patiënten met acute ischemische beroertes door middel

van een eenmalige infusie van een ijskoude fysiologische zoutoplossing (ice-cold saline of

ICS). Bij tien patiënten werd, gemiddeld een kwartier na trombolyse, een infuus met pethidine,

buspirone en ICS (twee liter) gegeven over een tijdspanne van 35 minuten. De temperatuur

zakte significant met een daling van 1,6±0,3°C.

De laagste temperaturen werden een uur na start van infusie gemeten. Het rillen werd effectief

onderdrukt, er waren geen bijwerkingen en geen afwijkende bloedwaarden. De procedure

werd door de patiënten niet als hinderlijk ervaren. Deze methode van afkoelen zou een grote

rol kunnen spelen in toekomstige studies die het neuro-protectief effect van TH willen

aantonen omwille van de snelle inductie.

Tenslotte publiceerden Kammersgaard en collega‟s [49] een tiental jaar geleden een studie op

17 personen met een acuut CVA. Ze evalueerden haalbaarheid en veiligheid van hypothermie

door oppervlaktekoeling op patiënten met een acuut ischemisch CVA bij bewustzijn. Er werd

enkel pethidine gegeven als rilpreventie. Patiënten werden voor een periode van zes uur

gekoeld tot een temperatuur van 35,5°C om vervolgens passief her op te warmen. Na één uur

was er een significante daling van de temperatuur met 0,4°C. Opvallend was de significante

hemoconcentratie, CRP-stijging, lagere pols en lagere systolische bloeddruk. Als reden voor

de hemoconcentratie wordt vasoconstrictie van de perifere bloedvaten ten gevolge van koelen

met behulp van koeldekens voorgesteld. De methode werd goed getolereerd door de meeste

patiënten. Ook de oppervlaktekoeling bleek dus bij patiënten bij bewustzijn een haalbare en

veilige methode om patiënten te koelen. De neurologische outcome van de gekoelde patiënten

was beter dan de retrospectieve controlegroep (niet significant).

b l z . 39


Jelle Fleerakkers

4.2 DISCUSSIE

De belangrijkste studie die het rechtstreekste verband tussen lichaamstemperatuur en ernst van

trombotisch CVA onderschreef was deze uit de Lancet door Reith et al. (1996) [53]. Deze

landmark studie observeerde bij 390 beroerte-patiënten de lichaamstemperatuur bij opname en

vergeleek daarna de initiële ernst van de beroerte, infarctgrootte, mortaliteit en neurologische

outcome. Daaruit bleek dat patiënten met milde hypothermie bij opname een lagere mortaliteit

én een betere outcome hadden. Het bleek dat de lichaamstemperatuur onafhankelijk

geassocieerd is met initiële ernst van de beroerte (p<0.009), infarctgrootte (p<0.0001),

mortaliteit (p<0.02) en neurologische outcome (p<0.003). Voor elke stijging van 1°C steeg het

relatieve risico voor slechte uitkomst significant met 2.2.

Deze studie met milde accidentele hypothermie betekende de officieuze start om na de vele

dierexperimentele studies te starten met experimentele studies die het effect van therapeutische

milde hypothermie kunnen aantonen. Zoals in de resultaten aangetoond zijn al enkele

pilootstudies gebeurd die de haalbaarheid en de veiligheid daarvan verzekeren zodat de weg

actueel helemaal open ligt voor een grote RCT die de werkzaamheid van TH bij beroerte kan

bewijzen.

Enkele modaliteiten die specifiek voor hypothermie bij beroerte gelden en belangrijk zullen

zijn bij de aankomende grote studies en bij het creëren van een koelprotocol worden nu

besproken. Achtereenvolgens behandelen we doeltemperatuur, koelduur, koelmethode,

rilpreventie, temperatuurmeting en combinatiebehandelingen die de studieresultaten ons

leerden.

1. Belangrijk bij hypothermie en beroerte is de doeltemperatuur. Tot welke temperatuur wil

men de patiënt koelen? Opnieuw moet er een belangrijke keuze gemaakt worden tussen

voldoende diep koelen (effectiviteit) en niet te diep (bijwerkingen). Temperaturen lager

dan 35°C (of toch zeker lager dan 34°C) vereisen narcose met mechanische ventilatie en

aldus opname op een eenheid intensieve zorgen [54]. Dit brengt een verhoogde kans op

complicaties met zich mee (aspiratiepneumonie), de patiënten kunnen slechts beperkt

neurologisch opgevolgd worden en het is logistiek en financieel niet mogelijk om alle

beroerte-patiënten onder te brengen in IZ.

Bij een oudere populatie moet men koste wat kost complicaties proberen te vermijden (en

zeker pneumonie) en bij beroerte-patiënten is het van het grootste belang dat deze

regelmatig neurologisch kunnen geëvalueerd worden.

b l z . 40


Jelle Fleerakkers

Vandaar dat de aangewezen koeltemperatuur iets hoger ligt dan bij cardiaal arrest. In 2007

publiceerden Van der Worp en collega‟s een overzichtsartikel over alle dierexperimentele

studies over TH en ischemische beroerte [54]. Volgens hen zorgt hypothermie (<34°C)

ervoor dat de infarctgrootte tot 40% kan afnemen, voornamelijk door het beschermend

effect op de structureel intacte maar functioneel gestoorde penumbra-zone. Bij koeling

tot 35°C werd toch nog een effect van 30% gezien, zodat ook zeer milde hypothermie

aanzienlijke effecten kan hebben. De grootste beperkingen van de studies op dieren zijn

dat 96% ervan gebeurd is op ratten, 89% enkel op mannelijke exemplaren, meestal op

jongere dieren (i.t.t. oudere mensen), slechts 1 studie op ratten met diabetes mellitus (grote

co-morbiditeit bij mensen) en een zekere publicatie bias voor positieve resultaten.

Idealiter ligt de koeltemperatuur dus tussen 34 en 36 °C (i.t.t. OHCA waar dit 32-34 °C

is). De studies van Kammersgaard [49] en Kollmar [52] hebben al aangetoond dat deze

temperatuur haalbaar is en Van der Worp [55] suggereert dat de beperkte diepte van

hypothermie zowel direct (immunosuppressieve werking van TH) als indirect (minder

sedatie) het risico op infectie zal doen afnemen.

2. Over de koelduur bestaat er nog maar weinig evidentie. Theoretisch gezien lijkt het

logisch dat hoe langer de koelduur hoe voordeliger voor het ischemisch weefsel.

In de RCT‟s over cardiaal arrest werd nooit echt een reden gegeven waarom men meestal

een koelduur van 12 tot 24 uur nam. Dit blijkt meer een berekende gok te zijn geweest die

achteraf gezien een goed evenwicht bleek tussen effectiviteit en bijwerkingen, zodat men

ook bij beroerte meestal een 24-tal uur koelt. Verder spreekt het dierexperimenteel

onderzoek voor zich dat men de patiënt zo snel mogelijk probeert te koelen om het

grootste effect te hebben.

3. Uit de resultaten blijkt dat er twee belangrijke koelmethodes worden gebruikt.

Oppervlaktekoeling is goedkoop, gemakkelijk en op grote schaal uitvoerbaar, terwijl

endovasculaire koeling een effectieve, veilige maar invasieve en snelle methode blijkt.

Bij oppervlaktekoeling lijkt het moeilijker om rillen en ongemak te voorkomen [55] en is

de controle van lichaamstemperatuur ook minder voor de hand liggend. Ook toonden

Kollmar et al. [52] dat een snelle koelinductie mogelijk is door infusie van ice-cold saline.

Wegens de lange koelduur (24 uur), de patiënten bij bewustzijn, de goede

temperatuurscontrole en de studieresultaten die de veiligheid aantonen lijkt endovasculaire

koeling, eventueel aangevuld met een inductie met ICS de aangewezen methode.

b l z . 41


Jelle Fleerakkers

Er moet tenslotte opgemerkt worden dat in-field koeling zoals bij cardiaal arrest voorlopig

niet mogelijk is omdat moet gedifferentieerd worden met intracerebrale bloedingen

(effecten van hypothermie zijn hier onzeker, maar wegens de gekende bloedingsneiging

als bijwerking is dit momenteel niet aangewezen tot het tegendeel bewezen is).

4. Het onderdrukken van de natuurlijke thermoregulatoire mechanismen is de eerste

vereiste bij de inductie van therapeutische hypothermie. Vanaf 36,5°C is er vasoconstrictie

van de oppervlakkige bloedvaten en vanaf 35,5°C treedt rillen op bij de mens [56]. Deze

mechanismen werken de koeling (effectief ) tegen en zorgen voor een stressvolle

autonome respons die kritieke patiënten niet goed kunnen verdragen. Het spreekt voor

zich dat deze eerst moeten uitgeschakeld worden. Bij patiënten onder narcose blijkt dat

deze mechanismen gemakkelijk uitgeschakeld worden, maar bij bewustzijn moet men een

andere manier vinden. De eerste interventie om dit tegen te gaan bij bijvoorbeeld

endovasculaire koeling is de opwarming van de huidtemperatuur. Volgens Sessler [56]

zorgt elke 4°C stijging van de huidtemperatuur voor een daling van 1°C van de

vasoconstrictie- en de rildrempel. Meperidine (opioïd) heeft een specifiek anti-ril effect

(die dubbel zo groot is als het anti-vasoconstrictief effect) maar ook vele bijwerkingen

waaronder ademhalingssupressie, nausea en sufheid. Het blijkt dat de combinatie van een

lagere dosis meperidine samen met een lage dosis buspirone (serotonine-agonist) een

groot synergistisch effect heeft op de rildrempel.

Ze verlagen deze, aan de juiste dosis, met 2,3°C (in plaats van de verwachte optelsom van

1,5°C). Deze combinatie heeft, door de lage dosissen, een goed veiligheidsprofiel en is op

dit moment het best beschikbare middel tegen rillen [55, 56]. De combinatie van

buspirone, meperidine en oppervlakkige counter-warming is dus het aangewezen regime

ter preventie van rillen bij bewuste patiënten[56].

5. Anders dan bij cardiaal arrest is de infarctzone in de hersenen de belangrijkste plaats om

de temperatuur te weten en te meten. Van der Worp stelt zich de terechte vraag hoe we

kunnen weten of de koeling van het lichaam ook de koeling van het geïnfarceerde brein

betekent [55]. Het blijkt dat magnetische resonantie spectroscopische thermometrie

(MRS-T) hier ons een antwoord op kan geven. Deze techniek staat sinds recent voldoende

op punt om binnen de acht minuten de temperatuur te meten in kubussen van 8mm³. In een

toekomstige trial (Edinburgh-HAIST, via EuroHYP) zal men de temperatuur van

ischemische kern en penumbra meten twee tot drie uur na koelinitiatie.

b l z . 42


Jelle Fleerakkers

De meest geschikte perifere meetmethode werd al bij cardiaal arrest besproken en is hier

gelijkaardig, hoewel oesofageale temperatuur bij niet-geïntubeerde en bewuste patiënten

nog moeilijker is. In de besproken studies werd voornamelijk tympaan gemeten.

6. De reeds bestaande therapieën voor beroerte zijn al bewezen effectief gebleken en zullen

waarschijnlijk blijvend gebruikt worden. Toch is het onzeker of therapeutische

hypothermie hier een effect op zou kunnen hebben. Ten eerste is er de transfer naar een

zgn. „Stroke Unit‟. Omdat de koelperiode tot 24 uur zou duren, verlaat dit de start van

revalidatie en snelle mobilisatie. Dit zou zeker een invloed kunnen hebben en een

vergelijkende studie dringt zich op. Ten tweede is er de trombolyse met rt-PA. Er is een

rationale dat hypothermie de activiteit van de trombolyse zou kunnen afremmen. Volgens

in vitro data zou er per daling van één graad Celsius een 5% afname van lytische activiteit

waarneembaar zijn [55]. Maar omdat trombolyse meteen wordt toegepast en de

doeltemperatuur pas 1 à 2 uur later wordt bereikt (op zijn snelst) lijkt het erop dat beide

therapieën weinig invloed op elkaar zullen hebben. Dit bleek ook in geen enkele studie die

besproken is problemen op te leveren. Toch zijn er verdere studies nodig aangaande

veiligheid en het (synergistisch) effect van beide therapieën samen. Tenslotte is er de

combinatie met decompressieve hemicraniëctomie maar daar zijn volgens Van der Worp

weinig redenen tot ongerustheid maar zijn er ook geen data beschikbaar.

b l z . 43


Jelle Fleerakkers

5. CONCLUSIE

Voor therapeutische hypothermie bij cardiaal arrest kunnen we bij een specifieke patiëntenpopulatie

(met ventriculaire fibrillatie), gedefinieerd door de twee onafhankelijke RCT‟s gepubliceerd in 2002,

spreken van een niveau 1+ bewijs (zie bijlage 3). Deze RCT‟s [25, 26] worden voldoende

ondersteund door de vele pilootstudies en dierexperimentele studies die allen dezelfde tendens hebben

in het voordeel van therapeutische hypothermie. De publicaties leidden tot verschillende (AHA,

ILCOR en ERC) aanbevelingen om therapeutische hypothermie in de praktijk te gebruiken bij

ventriculaire fibrillatie als initieel ritme. Echter bij asystolie, PEA, in-hospitaal arrest (slechts 20-35 %

heeft VF als ritme i.t.t. OHCA waar dit 39-44% bedraagt [57]) en intra-operatief arrest zijn nog geen

bewijzen geleverd van de effectiviteit van TH. Het is duidelijk dat patiënten met een hartstilstand een

zeer heterogene groep zijn met verschillende overlevingskansen, co-morbiditeiten, neurologische

uitkomst en variërende responsen op therapeutische hypothermie. Verder bewijs is nodig om TH bij

het volledige spectrum van cardiaal arrest te kunnen gebruiken.

In het UZ Gent werd al in december 2004 een protocol opgesteld voor TH bij patiënten die comateus

blijven na reanimatie (zie bijlage 2 – met dank aan prof. Dr. Decruyenaere en dhr. Vanacker). De

inductie van de hypothermie gebeurt door een infuus van 4°C fysiologische oplossing in te laten lopen

over een halfuur (30ml/kg). Er wordt 24 uur gekoeld met behulp van een koeldeken, koelmatras,

koelhelm en ice-packs aan een temperatuur tussen 32 en 34°C en er wordt 8u heropgewarmd. De

temperatuurmeting gebeurt via een blaassonde. Voor de huidige bewezen indicaties zijn er per jaar

gemiddeld twintig patiënten die in aanmerking komen voor deze procedure in het UZ Gent.

Te weinig is geweten over de correcte temperatuur, koelduur, meetmethodes, veiligheid en

bijwerkingen zodat er geen uniformiteit bestaat over het beste protocol. Voorlopig krijgt TH het

voordeel van de twijfel door zijn bewezen effectiviteit bij OHCA-VF maar voorzichtigheid is geboden

tot meer bewijs bestaat over alle aspecten van de procedure. Het is daarom aangewezen dat er een

continue evaluatie van de praktijk gebeurt en dat de verschillende centra wereldwijd gegevens met

elkaar kunnen vergelijken om zo tot een gestandaardiseerde methode voor therapeutische hypothermie

te komen die bij elke specifieke vorm van cardiaal arrest kan toegepast worden.

Voor therapeutische hypothermie en beroerte kan uit de resultaten besloten worden dat er een niveau

2+ bewijs (zie bijlage 3) bestaat voor deze procedure. Er is een groot vermoeden naar effectiviteit met

veel ondersteunend dierexperimenteel bewijs en enkele niet-gecontroleerde trials met positieve

resultaten. Verder onderzoek is aangewezen, en is reeds gestart (zie bijlage 1 en EuroHYP-initiatief).

b l z . 44


Jelle Fleerakkers

Er wordt verwacht om in het komende decennium uitsluitsel te krijgen over het effect van deze

therapie. De impact van een bewezen effect, hoe klein ook, zou enorm zijn, onder meer door een sterk

verouderende populatie en door het huidige beperkte therapeutisch arsenaal bij beroerte.

De lange weg van therapeutische hypothermie bij beroerte heeft een logische opbouw langs het

evidence-based pad gekend. Begonnen in 1989 toen Busto et al. [7] reeds melding maakte van de

potentiële effecten en Buchan in 1992 [58] TH al de „gouden standaard waar alles mee moet

vergeleken worden‟ noemde. Er waren de dierexperimentele studies die een zeker effect aantoonden,

vervolgens was er de studie van Reith et al. [53] die rechtstreeks het beneficiaire effect van lage

lichaamstemperatuur op beroerte aantoonde, daarna een reeks pilootstudies die de modaliteiten verder

specifieerde en de veiligheid van TH verzekerde om nu, ruim twintig jaar later, te starten met de eerste

grote multicenter RCT over 80 verschillende Europese centra (waaronder AZ Sint-Jan, Brugge). In

2010 vond een grote conferentie plaats met als resultaat het samenwerkingsartikel „Hypothermia for

stroke: call to action 2010‟ [59] en op 24/01/2011 werd een persconferentie [48] gehouden om meer

aandacht voor TH bij beroerte te creëren voor een eventuele fondsenwerving. Er blijkt ook steeds meer

maatschappelijke interesse voor het onderwerp: eind januari 2011 werd een druk bijgewoonde

persconferentie gehouden in Brussel over het onderwerp TH en beroerte, het samenwerkingsconcept

EuroHYP en de toekomstige trials (zie bijlage 1).

Hét probleem bij therapeutische hypothermie is uiteindelijk het beperkte commerciële potentieel.

Gekoelde fysiologische oplossing, koeldekens, ijs en herbruikbare endovasculaire coils zijn nu

eenmaal een minder aanlokkelijke markt dan de farmaceutische industrie. Bovendien is de techniek

niet patenteerbaar (bijlage 1). Toch zou TH door de hoge prevalentie van beroerte en cardiaal arrest

miljarden euro‟s kunnen besparen door de gewonnen QALY‟s³ en DALY‟s5. De totale

maatschappelijke kost voor beroerte in Europa wordt vandaag op 38 miljard euro per jaar geschat en

tegen 2050 verwacht men een verdubbeling van dit bedrag. [59] Indien therapeutische hypothermie

geïmplementeerd zou kunnen worden in het CVA-beleid, nadat de effectiviteit bewezen is, zou dit

zowel maatschappelijk als menselijk het hoogtepunt kunnen worden van een decennialange zoektocht

naar het potentieel van een techniek die zich siert in eenvoud. Of zoals Albert Einstein ooit zei: “Most

of the fundamental ideas of science are essentially simple, and may, as a rule, be expressed in a

language comprehensible to everyone.”

5 „Disability adjusted life years‟: dit door de WHO voorgestelde concept combineert de tijd die een patiënt leeft

met een handicap en de tijd verloren vanwege een voortijdig overlijden. Één DALY vertegenwoordigt het

equivalent van het verlies van een jaar in volle gezondheid en is dus een maat voor het aantal verloren gezonde

levensjaren. (uit: Gezondheidseconomie voor niet-economen, Lieven Annemans)

http://thinkexist.com/quotation/most_of_the_fundamental_ideas_of_science_are/15527.html



b l z . 45


Jelle Fleerakkers

6. BIBLIOGRAFIE

1. Fay, T., Early experiences with local and generalized refrigeration of the human brain. J

Neurosurg, 1959. 16(3): p. 239-59; discussion 259-60.

2. Rosomoff, H.L. and R. Gilbert, Brain volume and cerebrospinal fluid pressure during

hypothermia. Am J Physiol, 1955. 183(1): p. 19-22.

3. Polderman, K.H., Application of therapeutic hypothermia in the ICU: opportunities and

pitfalls of a promising treatment modality. Part 1: Indications and evidence. Intensive Care

Med, 2004. 30(4): p. 556-75.

4. Kochanek, P.M., Bakken Lecture: the brain, the heart, and therapeutic hypothermia. Cleve

Clin J Med, 2009. 76 Suppl 2: p. S8-12.

5. Kochanek, P.M., T. Drabek, and S.A. Tisherman, Therapeutic hypothermia: the Safar vision. J

Neurotrauma, 2009. 26(3): p. 417-20.

6. Busto, R., et al., Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the

extent of ischemic neuronal injury. J Cereb Blood Flow Metab, 1987. 7(6): p. 729-38.

7. Busto, R., et al., The importance of brain temperature in cerebral ischemic injury. Stroke,

1989. 20(8): p. 1113-4.

8. Busto, R., et al., Effect of mild hypothermia on ischemia-induced release of neurotransmitters

and free fatty acids in rat brain. Stroke, 1989. 20(7): p. 904-10.

9. Ridenour, T.R., et al., Mild hypothermia reduces infarct size resulting from temporary but not

permanent focal ischemia in rats. Stroke, 1992. 23(5): p. 733-8.

10. Huh, P.W., et al., Comparative neuroprotective efficacy of prolonged moderate intraischemic

and postischemic hypothermia in focal cerebral ischemia. J Neurosurg, 2000. 92(1): p. 91-9.

11. Polderman, K.H., Mechanisms of action, physiological effects, and complications of

hypothermia. Crit Care Med, 2009. 37(7 Suppl): p. S186-202.

12. Tang, X.N. and M.A. Yenari, Hypothermia as a cytoprotective strategy in ischemic tissue

injury. Ageing Res Rev. 9(1): p. 61-8.

13. Sahuquillo, J. and A. Vilalta, Cooling the injured brain: how does moderate hypothermia

influence the pathophysiology of traumatic brain injury. Curr Pharm Des, 2007. 13(22): p.

2310-22.

14. Gunn, A.J. and M. Thoresen, Hypothermic neuroprotection. NeuroRx, 2006. 3(2): p. 154-69.

15. Polderman, K.H., Induced hypothermia and fever control for prevention and treatment of

neurological injuries. Lancet, 2008. 371(9628): p. 1955-69.

b l z . 46


Jelle Fleerakkers

16. Small, D.L., P. Morley, and A.M. Buchan, Biology of ischemic cerebral cell death. Prog

Cardiovasc Dis, 1999. 42(3): p. 185-207.

17. Philippa Newfield, J.E.C., Handbook of Neuroanesthesia. 4 ed. 2007: Philadelphia :

Lippincott Williams & Wilkins, c2007. 477.

18. Sperry RJ, S.J., Stone DJ, Manual of Neuroanesthesia. 1989, Toronto: Decker. 305.

19. Edwards, N., Principles and practice of neuroanaesthesia. 1991, London: Chapman & Hall.

20. Zhao, H., G.K. Steinberg, and R.M. Sapolsky, General versus specific actions of mild-

moderate hypothermia in attenuating cerebral ischemic damage. J Cereb Blood Flow Metab,

2007. 27(12): p. 1879-94.

21. Dietrich, W.D., C.M. Atkins, and H.M. Bramlett, Protection in animal models of brain and

spinal cord injury with mild to moderate hypothermia. J Neurotrauma, 2009. 26(3): p. 301-12.

22. Polderman, K.H. and I. Herold, Therapeutic hypothermia and controlled normothermia in the

intensive care unit: practical considerations, side effects, and cooling methods. Crit Care

Med, 2009. 37(3): p. 1101-20.

23. Polderman, K.H., Application of therapeutic hypothermia in the intensive care unit.

Opportunities and pitfalls of a promising treatment modality--Part 2: Practical aspects and

side effects. Intensive Care Med, 2004. 30(5): p. 757-69.

24. Felberg, R.A., et al., Hypothermia after cardiac arrest: feasibility and safety of an external

cooling protocol. Circulation, 2001. 104(15): p. 1799-804.

25. Bernard, S.A., et al., Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with

induced hypothermia. N Engl J Med, 2002. 346(8): p. 557-63.

26. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl

J Med, 2002. 346(8): p. 549-56.

27. Hachimi-Idrissi, S., et al., Mild hypothermia induced by a helmet device: a clinical feasibility

study. Resuscitation, 2001. 51(3): p. 275-81.

28. Zeiner, A., et al., Mild resuscitative hypothermia to improve neurological outcome after

cardiac arrest. A clinical feasibility trial. Hypothermia After Cardiac Arrest (HACA) Study

Group. Stroke, 2000. 31(1): p. 86-94.

29. Oddo, M., et al., From evidence to clinical practice: effective implementation of therapeutic

hypothermia to improve patient outcome after cardiac arrest. Crit Care Med, 2006. 34(7): p.

1865-73.

30. Bernard, S.A., B.M. Jones, and M.K. Horne, Clinical trial of induced hypothermia in

comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest. Ann Emerg Med, 1997. 30(2): p. 146-53.

b l z . 47


Jelle Fleerakkers

31. Yanagawa, Y., et al., Preliminary clinical outcome study of mild resuscitative hypothermia

after out-of-hospital cardiopulmonary arrest. Resuscitation, 1998. 39(1-2): p. 61-6.

32. Nolan, J.P., et al., Therapeutic hypothermia after cardiac arrest. An advisory statement by the

Advancement Life support Task Force of the International Liaison committee on

Resuscitation. Resuscitation, 2003. 57(3): p. 231-5.

33. Kuboyama, K., et al., Delay in cooling negates the beneficial effect of mild resuscitative

cerebral hypothermia after cardiac arrest in dogs: a prospective, randomized study. Crit Care

Med, 1993. 21(9): p. 1348-58.

34. Abella, B.S., et al., Intra-arrest cooling improves outcomes in a murine cardiac arrest model.

Circulation, 2004. 109(22): p. 2786-91.

35. Negovsky, V.A., Postresuscitation disease. Crit Care Med, 1988. 16(10): p. 942-6.

36. Kim, F., et al., Pilot randomized clinical trial of prehospital induction of mild hypothermia in

out-of-hospital cardiac arrest patients with a rapid infusion of 4 degrees C normal saline.

Circulation, 2007. 115(24): p. 3064-70.

37. Kamarainen, A., et al., Prehospital therapeutic hypothermia for comatose survivors of cardiac

arrest: a randomized controlled trial. Acta Anaesthesiol Scand, 2009. 53(7): p. 900-7.

38. Heard, K.J., et al., A randomized controlled trial comparing the Arctic Sun to standard

cooling for induction of hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation. 81(1): p. 9-14.

39. Kamarainen, A., et al., Prehospital therapeutic hypothermia after cardiac arrest--from current

concepts to a future standard. Scand J Trauma Resusc Emerg Med, 2009. 17: p. 53.

40. Merchant, R.M., et al., Cost-effectiveness of therapeutic hypothermia after cardiac arrest.

Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2009. 2(5): p. 421-8.

41. Abella, B.S., et al., Induced hypothermia is underused after resuscitation from cardiac arrest:

a current practice survey. Resuscitation, 2005. 64(2): p. 181-6.

42. Laver, S.R., et al., Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: a survey of practice in

intensive care units in the United Kingdom. Anaesthesia, 2006. 61(9): p. 873-7.

43. Wolfrum, S., et al., Mild therapeutic hypothermia after cardiac arrest - a nationwide survey

on the implementation of the ILCOR guidelines in German intensive care units. Resuscitation,

2007. 72(2): p. 207-13.

44. Soreide, E. and K. Sunde, Therapeutic hypothermia after out-of hospital cardiac arrest: how

to secure worldwide implementation. Curr Opin Anaesthesiol, 2008. 21(2): p. 209-15.

45. Sunde, K., et al., Implementation of a standardised treatment protocol for post resuscitation

care after out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation, 2007. 73(1): p. 29-39.

46. Binks, A.C., et al., Therapeutic hypothermia after cardiac arrest - implementation in UK

intensive care units. Anaesthesia. 65(3): p. 260-5.

b l z . 48


Jelle Fleerakkers

47. Bouwes, A., et al., Induced hypothermia and determination of neurological outcome after

CPR in ICUs in the Netherlands: results of a survey. Resuscitation. 81(4): p. 393-7.

48. EuroHYP, Press Release: Inducing hypothermia in stroke victims could dramatically boost

survival rates, new research reveals. EuroHYP Press Release, 2011.

49. Kammersgaard, L.P., et al., Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake

patients with acute stroke through surface cooling: A case-control study: the Copenhagen

Stroke Study. Stroke, 2000. 31(9): p. 2251-6.

50. De Georgia, M.A., et al., Cooling for Acute Ischemic Brain Damage (COOL AID): a

feasibility trial of endovascular cooling. Neurology, 2004. 63(2): p. 312-7.

51. Hemmen, T.M., et al., Intravenous thrombolysis plus hypothermia for acute treatment of

ischemic stroke (ICTuS-L): final results. Stroke. 41(10): p. 2265-70.

52. Kollmar, R., et al., Ice-cold saline for the induction of mild hypothermia in patients with acute

ischemic stroke: a pilot study. Stroke, 2009. 40(5): p. 1907-9.

53. Reith, J., et al., Body temperature in acute stroke: relation to stroke severity, infarct size,

mortality, and outcome. Lancet, 1996. 347(8999): p. 422-5.

54. van der Worp, H.B., et al., Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: a

systematic review and meta-analysis. Brain, 2007. 130(Pt 12): p. 3063-74.

55. van der Worp, H.B., M.R. Macleod, and R. Kollmar, Therapeutic hypothermia for acute

ischemic stroke: ready to start large randomized trials? J Cereb Blood Flow Metab. 30(6): p.

1079-93.

56. Sessler, D.I., Defeating normal thermoregulatory defenses: induction of therapeutic

hypothermia. Stroke, 2009. 40(11): p. e614-21.

57. Do, R. and F. Kim, Con: Therapeutic Hypothermia Should Not Be Applied to All Victims of

Cardiac Arrest. J Cardiothorac Vasc Anesth.

58. Buchan, A., Advances in cerebral ischemia: experimental approaches. Neurol Clin, 1992.

10(1): p. 49-61.

59. Macleod, M.R., et al., Hypothermia for Stroke: call to action 2010. Int J Stroke. 5(6): p. 489-

92.

Bijlage 1: Artikel ‘De Morgen’ 25/01/’11

Bijlage 2: Protocol UZGent

Protocol therapeutische hypothermie Spoedgevallen - Cathzaal - IZ december ’04

“THERAPEUTISCHE HYPOTHERMIE BIJ GEREANIMEERDE PATIËNTEN ”

1. SITUERING Recente studies tonen aan dat patiënten na een ventrikelfibrillatie een betere neurologische outcome

hebben wanneer zij onmiddellijk na hemodynamische stabilisatie gekoeld worden.

Het betreft voornamelijk out of hospital arresten (OOHA), minder interne gevallen van

cardiorespiratoir arrest. Voor onze afdeling wordt geschat op 20 patiënten per jaar. In de hele

Europese Unie zijn het er ongeveer 400.000, wat als een ernstig probleem kan beschouwd worden.

Bij een OOHA is de kans op succesvolle reanimatie 20 tot 30 %, waarvan slechts minder dan 10 %

het ziekenhuis verlaat met een acceptabele levenskwaliteit.

Deze slechte uitkomst wordt veroorzaakt door het falen van de initiële reanimatiepoging en door de

hypoxische cerebrale schade bij patiënten bij wie initieel wel herstel van circulatie werd bereikt.

Er kunnen een aantal neuroprotectieve maatregelen genomen worden om verdere hersenschade

tengevolge van zuurstoftekort te voorkomen:

1. BEHOUD VAN MINIMALE CIRCULATIE: Tijdig starten van reanimatie: BLS en ALS Snel

herstellen, behouden en ondersteunen van de cardiorespiratoire functies

2. VOORKOMEN VAN SECUNDAIRE SCHADE DOOR ZUURSTOFTEKORT Behoud van

kritische perfusiedrukken Metabool: o.a. glycemie Bloedgassen: O2, hypocapnie vermijden, …

Medicamenteus: sedatie, anti-epileptica, koortswering, …

Belangrijk te weten is dat hypothermie slechts een onderdeel is van een reeks maatregelen die

genomen worden met de bedoeling de hypoxische hersenschade te beperken.

In het kader van neuroprotectie heeft hypothermie geen nut zonder de andere maatregelen!

2. INDICATIE Gereanimeerde patiënten die snel hemodynamisch te stabiliseren zijn, doch niet wakker zijn na de

reanimatie.

3. CONTRA-INDICATIES - Coma door andere oorzaken dan hartstilstand

- Manifeste bloeding of verhoogd bloedinggevaar

- Stollingsstoornissen

- Ernstige shock: blijvende hypotensie (< 90 mm Hg) ondanks vasopressoren

- Sepsis

4. INDICATIESTELLING / VOORSCHRIFT Beslissing tot starten en/of stoppen koelprocedure is een medisch voorschrift en gebeurt door de

urgentie-arts, de GSO-er interne geneeskunde of de cardioloog, steeds in overleg met een staflid IZ of

de kritieke wacht.

De medische opdracht moet genoteerd worden op het behandelingsblad.

1. Actief koelen tot ten laagste 32° over 2 à 4u

2. Koelen 32° - 34° aanhouden tot T24 ( T24 = 24u na starten koelprocedure)

3. Passief opwarmen over minimum 8u

5. MOGELIJKE BIJWERKINGEN - Stollingsstoornissen

- Ritmestoornissen

PRAKTISCH

1. Indicatiestelling / voorschrift

2. Aanleggen en bijhouden “dagfiche hypothermie”

3. Plaatsen blaassonde voor thermometrie

4. > 375 ° : anti-pyreticum + starten externe koeling < 375 ° : binnen de 4 u actief koelen naar 32° -

34°

5. Continue sedatie op medisch voorschrift volgens Ramsay-schaal

6. Curariseren in geval van “shivering” op medisch voorschrift

7. Gedurende 24 u een temperatuur van 32° - 34° aanhouden

8. Passief opwarmen over 8 u

9. Sedatie afbouwen / stoppen van zodra patiënt normotherm is

10. 48u postreanimatie: neurologische evaluatie door de neuroloog

11. Dag 3: SSEP en BERA

12. Dag 7: SSEP en BERA

Wanneer op IZ IB12 een patiënt opgenomen wordt die moet gekoeld worden in het kader van

therapeutische hypothermie na reanimatie moeten volgende stappen gevolgd worden:

EXTRA VOORBEREIDEN BEDPOSITIE

· 1 Blanketroll II® toestel uit E5

· 1 BlanketrollÒ deken (groen) uit E5

· 1 connectieslang voor disposable Blanketroll® uit de berging met de reservekabels

· 1 Blanketroll® disposable (blauw) uit de centrale berging

· Zowel het blauwe als groene koeldeken wordt op bed gelegd en geactiveerd op 4°.

Aldus kunnen de dekens en de matras gekoeld worden nog vóór de patiënt in bed komt te

liggen.

· 1 kabel voor monitoring blaastemperatuur uit de berging met de reservekabels

Wanneer de BS voor temperatuurmeting nog niet geplaatst werd op Spoedgevallen, dan

moet deze op IZ geplaatst worden.

Benodigdheden hiervoor in de centrale berging.

· Klaarleggen “Dagfiche Therapeutische Hypothermie”.

Wanneer de “Dagfiche Therapeutische Hypothermie” nog niet werd opgestart op

Spoedgevallen of in de Cathzaal, dan dient dit op IZ12 te gebeuren.

ANDERE VOORBEREIDINGEN

· Nagaan of er 4 x 500 cc “koud” fysiologisch 0,9% beschikbaar is in de koelkast van E5.

· Nagaan of er Coolcaps® beschikbaar zijn in de diepvries van de shockroom.

· Nagaan of er Cold PacksÒ beschikbaar zijn in de diepvries van de shockroom of E5.

OPNAME VAN DE PATIËNT

· Installatie in bed: disposable Blanketroll® (blauw) onder en groene Blanketroll boven

· Vervolgen of aanleggen “Dagfiche Therapeutische Hypothermie”.

T0 = tijdstip waarop de externe koeling wordt gestart

= bij voorkeur op Spoedgevallen of in de Cathzaal

Je start of vervolgt de dagfiche op het overeenstemmende tijdstip.

· Wanneer de patiënt nog geen BS voor temperatuurmeting heeft, dient deze nu geplaatst te

worden.

· Starten / continueren koelprocedure in functie van de evolutie van de parameters:

\IV toediening van koud (4°C) Fysiologisch (30ml/kg over 1/2u) op medisch voorschrift,

met drukzak, via een aparte perifere of centrale lijn.

Cave vasopressoren en inotropica.

\Disposable Blanketroll® onder de patiënt

\Groene Blanketroll® bovenop de patiënt

\Coolcap® op hoofd van de patiënt: deze moet om het uur gewisseld worden.

\Cold PacksÒ op hoofd, in hals, oksels en liezen van de patiënt

Indien er geen CoolcapsÒ of Cold PacksÒ aanwezig zijn kan men schilferijs plaatsen rond

hoofd en hals, in de liezen en de okselholtes.

Het schilferijs kan afgehaald worden door de logistieke medewerkster, collega, VSN,… in de

kelder van K12 t.h.v. de liften IB.

Aangeraden wordt om een “groene bak” van de sterilisatie mee te nemen om het schilferijs te

transporteren.

Het ijs wordt in goed gevulde witte plastiek zakken (dubbel verpakt) aangebracht op de

aangewezen, vrije plaatsen. Let op dat er geen rechtstreeks contact is van de plastiek zakken

met de huid. Wikkel daarom de zakken in kussensloopjes.

· Observatie en monitoring van patiënt aan de hand van “Dagfiche Therapeutische

Hypothermie”.

· Sedatie (DiprivanÒ) en analgesie (UltivaÒ) op medisch voorschrift.

· Curariseren op medisch voorschrift.

· Opvang en begeleiding familie

De verpleegkundige kan tijdens het eerste kennismakingsgesprek de familie informeren

over het belang en de procedure van therapeutische hypothermie.

· Het voortijdig stoppen van therapeutische hypothermie gebeurt op medisch voorschrift.

· Neurologische evaluatie na 2 en 7 dagen: klinisch onderzoek, SSEP en BERA.

Bijlage 3

LEVELS OF EVIDENCE for intervention studies (Scottish Intercollegiate Guidelines Network)

1++ High quality meta-analyses, systematic reviews of RCTs, or RCTs with a very low risk of

bias

1+ Well conducted meta-analyses, systematic reviews, or RCTs with a low risk of bias

1 - Meta-analyses, systematic reviews, or RCTs with a high risk of bias

2++ High quality systematic reviews of case control or cohort studies

High quality case control or cohort studies with a very low risk of confounding or bias

and a high probability that the relationship is causal

2+ Well conducted case control or cohort studies with a low risk of confounding or bias

and a moderate probability that the relationship is causal

2 - Case control or cohort studies with a high risk of confounding or bias and a significant

risk that the relationship is not causal

3 Non-analytic studies, eg case reports, case series

4 Expert opinion

therapeutische hypothermie als cerebrale...

Documents