tÜrk farmakope - titck · 10.yazılar, kenarlardan 3’er cm boşluk kalacak şekilde ve sayfaya...

Türkiye ve Tıbbi Cihaz Kurumu Ankara

www.Turkfarmakopedergisi.gov.tr

Cilt: 5 • Sayı: • Yıl: 2020 ISSN: 2587 - 120X

TÜRKFARMAKOPE

DERGİSİ

TÜRKFARMAKOPE

DERGİSİ

2

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020

Türk Farmakope Dergisi2

SahibiTürkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu adına

Dr. Hakkı GÜRSÖZ

Sorumlu Yazı İşleri MüdürüBil.Uzm.Ecz. Mehmet Emre ÖZDEMİRHAN

Baş EditörDr.Ecz. Harun KIZILAY

EditörDoç.Dr. Evren ALĞIN YAPAR

Yayın KuruluDr. Fahrettin KOCA

Prof.Dr. Emine ALP MEŞEDr. Hakkı GÜRSÖZ

Dr.Ecz. Harun KIZILAYDoç.Dr. Evren ALĞIN YAPAR

Bil.Uzm.Ecz. Mehmet Emre ÖZDEMİRHAN Dr.Kim.Müh. Fatma ERDEM

Bil.Uzm.Ecz. Fatma Esra HASPOLAT

T.C. Sağlık BakanlığıTürkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

Ekonomik Değerlendirmeler ve Laboratuvar Hizmetleri Başkan YardımcılığıAnaliz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi BaşkanlığıTelefon: 0312 465 56 79 • Belgeç: 0312 565 52 57

Elmek: [email protected] Ağ: http:/www.Turkfarmakopedergisi.gov.tr

ISSN : 2587- 120XT.C. Sağlık Bakanlığı Yayın No : 1041TİTCK Yayın No : 51. Baskı - ANKARAYayın Türü: Yaygın Süreli Yayın. Yayın Şekli: 3 Aylık - Türkçe.Kâğıt Türü: Asitsiz.Kuruluş Tarihi: 04 Mayıs 2016Yayının İdare Adresi: Söğütözü Mah. 2176. Sok. No:5 06520 Çankaya / ANKARA Grafik Tasarım/ Basımcı Adı/Adresi: İleri Basım Matbaacılık A.Ş.B.Evler Mh. F. Çakmak Cd. Güzelşehir Sit. No: 22/1 ANP Büyükçekmece/İSTANBUL • Tel: 0212 454 35 10Basım Miktarı: 600 Adet

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020

Türk Farmakope Dergisi 3

Abdullah OLGUN, Prof.Dr.Ayhan FİLAZİ, Prof.Dr.Ayhan SAVAŞER, Prof.Dr.Ayşe Gülten KANTARCI, Prof.Dr.Ayşegül DEMİRTAŞ, Bil.Uzm.Ecz.Ayşegül KARATAŞ, Prof.Dr.B. Sönmez UYDEŞ DOĞAN, Prof.Dr.Belma GÜMÜŞEL, Prof.Dr.Benay Can EKE, Prof.Dr.Bengi USLU, Prof.Dr.Berna ÖZBEK ÇELİK, Prof.Dr.Burçin ÇAĞAN, Dr.Ecz.Bülent GÜMÜŞEL, Prof.Dr.Canan KARAALP, Prof.Dr.Çağla BOZKURT GÜZEL, Doç.Dr.Emirhan NEMUTLU, Prof.Dr.Engin KILIÇ, Dr.Öğr.ÜyesiErdal CEVHER, Prof.Dr.Erhan PALASKA, Prof.Dr.Esra AKKOL, Prof.Dr.Esra BALOĞLU, Prof.Dr.Evren ALĞIN YAPAR, Doç.Dr.Evren HOMAN GÖKÇE, Doç.Dr.Filiz KOÇ, Dr.Bio.Gökhan CENGİZ, Bil.Uzm.Bio.Göksel ŞENER, Prof.Dr.Gül ÖZHAN, Prof.Dr.Gülçin SALTAN İŞCAN, Prof.Dr.Gülnur EKŞİ BONA, Dr.Bio.Hakan DAL, Prof.Dr.Hakan ERDOĞAN, Dr.Öğr.ÜyesiHakan EROĞLU, Prof.Dr.Hatice Kübra ELÇİOĞLU, Prof.Dr.

Hakkı GÜRSÖZ, Dr.Harun KIZILAY, Dr.Ecz.İffet İrem TATLI ÇANKAYA, Prof.Dr.İlhan BOZYİĞİT, Vet.Hek.İlkay ERDOĞAN ORHAN, Prof.Dr.İmran VURAL, Prof.Dr.İsmail Mert VURAL, Doç.Dr.Makbule AŞIKOĞLU, Prof.Dr.Meral TUNÇBİLEK, Prof.Dr.Mesut SANCAR, Prof.Dr.Murat KARTAL, Prof.Dr.Müzeyyen DEMİREL, Prof.Dr.Nafiz Öncü CAN, Prof.Dr.Nevin ÇELEBİ, Prof.Dr.Nuray ARI YILDIZOĞLU, Prof.Dr.Özcan ÖZKAN, Doç.Dr.Özgen ÖZER, Prof.Dr.Sema ÇALIŞ, Prof.Dr.Semra ŞARDAŞ, Prof.Dr.Sevgi GÜNGÖR, Prof.Dr.Sibel Ayşıl ÖZKAN, Prof.Dr.Sinem Yaprak KARAVANA, Doç.Dr.Sümeyra TUNA YILDIRIM, Dr.Öğr.ÜyesiTansel ÇOMOĞLU, Prof.Dr.Temel ÖZEK, Prof.Dr.Türkan ELDEM, Prof.Dr.Umut BESKAN, Dr.Kim.Yalçın ÖZKAN, Prof.Dr.Yıldız ÖZSOY ERGİNER, Prof.Dr.Yılmaz ÇAPAN, Prof.Dr.Yunus YÜCE, Bil.Uzm.Bio.Yusuf ÖZKAY, Prof.Dr.Yücel DENER, Kim.

BİLİMSEL KURUL

Bu yayın; T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu tarafından hazırlanmış ve bastırılmıştır. Her

türlü yayın hakkı, T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumuna aittir. Kaynak gösterilmeksizin

alıntı yapılamaz. Kısmen dahi olsa alınamaz, çoğaltılamaz, yayımlanamaz. Ücretsizdir. Parayla satılamaz.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020


TÜRK FARMAKOPE DERGİSİYAYIM KURALLARI

1. Türk Farmakope Dergisi, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’nun yılda dört defa yayımlanan bilimsel yayım organıdır.

2. Türk Farmakope Dergisi, Türk Farmakopesi ve Dünya Farmakopeleri’nde yer alan yöntemler, etken maddeler, bitmiş ürünler, tıbbi cihazlar, kozmetik ürünler ve Eczacılık alanındaki gelişmeleri konu alan araştırma, derleme, teknik doküman editöre mektup türündeki yazıları yayımlar.

3. Türk Farmakope Dergisi, Dergi Yayın Kurulunun yayım kurallarına uymayan yazıları yayımlamama, düzeltilmek üzere yazarına geri verme veya hakemlere inceletme yetkisi vardır. Yayın Kurulu, yazım kurallarına uygunluk sağlamak amacıyla, yayımlanması için gönderilen yazıların gözden geçirilip düzeltilmesini, kısaltılmasını veya yeniden düzenlenmesini isteyebilir.

4. Yayımlanması amacıyla dergiye gönderilen yazılar, yayına kabul edilmeden önce yayın kurulu ve en az iki hakemin incelemesinden geçer. Yayın Kurulu gerek gördüğünde, bilimsel kurul dışındaki bilim insanlarının danışmanlığından yararlanabilir.

5. Yayımlanmak üzere dergiye gönderilen yazıların daha önce başka bir yerde yayımlanmamış, yayımlanmak üzere eş zamanlı olarak başka bir dergiye gönderilmemiş olması gereklidir. Bilimsel Kongrelerde yapılan sunumlar, bu durum belirtilerek yayımlanabilir.

6. Yazı dili Türkçe’dir. Yazılar Türk Dil Kurumu tarafından belirlenen dil bilgisi ve yazım kurallarına uygun olmalıdır. Türkçe yazılardaki terimler öz Türkçe veya Latince

olmalı, gereksiz, sık ve yerleşik olmayan kısaltmalardan kaçınılmalı, kaynaklarda güncel kaynaklardan faydalanılmalıdır.

7. Yazar/Yazarlar, yazı hazırlama aşamasında Türk Farmakope Dergisi`nin önceki sayılarından ilgili makalelere atıfta bulunmalıdır.

8. Yayımlanması için gönderilen yazılarda tüm yazarların imzalı onayını gösteren “Telif Hakkı Devri” formu doldurularak [email protected] adresine çevrimiçi olarak gönderilmelidir.

9. Türk Farmakope Dergisi’nde yayıma kabul edilen ve yayımlanan tüm yazıların içerikleri, yazarların görüşlerini yansıtır, çalışmaların etik kurallara uygunluğu ve bilimsel içeriği yazarların sorumluluğundadır ve hiçbir şekilde Dergi ve Yayın Kurulu sorumlu değildir. Eğer makalede daha önce yayımlanmış; alıntı yazı, tablo, resim vs. mevcut ise makale yazarı, yayın hakkı sahibi ve yazarlarından yazılı izin almak ve bunu makalede belirtmek zorundadır.

10.Yazılar, kenarlardan 3’er cm boşluk kalacak şekilde ve sayfaya yaslanarak, 11 birim büyüklüğünde, “Arial” karakteri ile 1.5 satır aralıklı, paragraflar arası 6 nk aralık bırakılarak “Microsoft Word” programı ile yazılıp [email protected] adresine çevrimiçi olarak gönderilmelidir. Gönderilen yazılar, yayına kabul edilsin veya edilmesin iade edilmez.

11.Gönderilen yazılar, birinci sayfadan itibaren sağ üst köşede sayfa numarası verilerek, aşağıda belirtilen bölümler halinde hazırlanmalıdır.

a. Başlık sayfası: Sırasıyla yazının başlığı büyük yazı karakterinde ve kırmızı olacak şekilde

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020


sola hizalı yazılmalıdır. Alt satırda Yazarların isimleri (meslek unvanı kullanılmadan) yan yana sıralanarak yazarların soyadından sonra üst simge ile numaralandırma yapılmalıdır (1, 2, 3 vb.). Sorumlu yazar, soyadından sonra “*” simgesi ile belirtilmelidir. Alt satırlarda sıra ile yazarlara ait çalışmanın yürütüldüğü yer (anabilim dalı, kurum, üniversite vb.), cadde/sokak adı, posta kodu, ilçe-şehir bilgileri yer almalıdır. Sadece sorumlu yazarın elmek adresi adres satırının altında verilmelidir. Yazı daha önce bir kongrede sunuldu ise kongre ismi, yeri ve tarihi sorumlu yazarın elmek adresinden önceki satırda belirtilmelidir.

b. Türkçe özet ve anahtar kelimeler: Çalışmanın tamamının anlaşılmasını sağlayacak şekilde ve tek paragraf halinde, çalışmanın türü, amacı, gereç ve yöntemi, bulguları, tartışma ve sonuçları, 200 kelimeyi geçmeden ve alt başlıklar kullanılmadan özetlenmelidir. Özet içinde, ölçümler dışında kısaltmalar kullanılmamalıdır. Özetin altındaki paragrafta, içerik ve bilgisayar programlarına uygun, çalışmanın özü, özeti ile uyumlu ve en fazla beş adet anahtar kelime verilmelidir. Anahtar kelimeler Türkiye Bilim Terimleri arasından (www.bilimterimleri.com) seçilmelidir.

c. İngilizce başlık, özet ve anahtar kelimeler: Türkçe anahtar kelimelerden sonraki alt satıra Türkçe Makale Başlığıyla uyumlu İngilizce başlık büyük yazı karakterinde ve kırmızı olacak şekilde sola hizalı olarak verilmelidir. İngilizce özet (Abstract) Türkçe özette verilen metnin İngilizceye uyumlu şekilde çevrilmesiyle oluşturulmalıdır. Bu özet de 200 kelimeyi geçmemeli ve altındaki satırda “Index Medicus” veri tabanına uygun en fazla beş adet anahtar kelime (Keywords) içermelidir.

d. Makale ana başlıkları “Arial” karakterinde, koyu, 11 punto, sola hizalı olacak şekilde kırmızı renkli ve numaralı olarak eklenmelidir. Ana başlıkların tamamı, birinci alt başlıklarda bütün kelimelerin ilk harfi, ikinci alt başlıklarda yalnız birinci kelimenin ilk harfi büyük harflerle, ana başlıkta ve alt başlıktaki “ve”, “ile” gibi bağlaçlar tamamen küçük harflerle yazılmalıdır. Birinci ve ikinci tüm alt başlıklar siyah ve koyu yazılmalıdır. Alt başlıklar ile bir önceki paragraf arasında bir satır boşluk olmalı, alt başlıkların altındaki paragraf ile arasında boş satır konmamalıdır.

e. Teşekkür: Yazının hazırlanmasında dolaylı katkıları olanların katkılarını açıklayan ve onlara teşekkür ifade eden sade cümleler kullanılmalıdır.

f. Kaynakça: Kişisel görüşmeler veya yayınlanmamış veriler, kaynak olarak gösterilemez. Çok gerekli ise, metin içinde bahsedilebilir. Dergilerin isimleri, Index Medicus’da belirtilen şekilde kısaltılmalıdır. Metin içindeki kaynak göstermelerde numaralandırma sistemi geçerlidir. Kaynak numaraları ile ilgili cümle sonunda köşeli parantez kullanılarak [1], [3], [5] vb. rakamlarla numaralandırma yapılmalı ve metin sonunda “Kaynakça” kısmında metin içerisinden kullanılma sırasına uygun olarak numaralandırılmalıdır. Metin içinde atıf yapılan her kaynağa Kaynakçada yer verilmeli, Kaynakçada yer verilen her kaynağa da metin içinde atıf yapılmalıdır. Kaynak sayısı 100 adedi geçmemelidir.Kaynakların yazımı için örnekler:Makale için:Tekdemir O, Özsoy Y. Veteriner alanda kullanılan modifiye salımlı dozaj şekilleri.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020


Türk Farmakope Dergisi. 2020; 5(2): 25-36.Kitaptan bir bölüm için:Yesilada E. Evidence-Based Evaluation of Turkish Folk Remedies for Wound Healing Potential. In Mukherjee PK. (Ed). Traditional Medicine and Globalization- The Future of Ancient Systems of Medicine Maven Publishers, 2014: 698 pp. Chapter 20. pp.31-45.Şenel S, Vural İ. Farmasötik Su. Zırh Gürsoy A (Ed). Farmasötik Teknoloji. 2. Baskı. İstanbul: Aktif Matbaa ve Reklam Hizmetleri San. Tic. Ltd. Şti, 2012: 137-146.Tek yazarlı bir kitaptan alınan bölüm için:Rollas S. İlaçların Metabolizması (Biyotransformasyon). İstanbul: Marmara Üniversitesi Yayınları, 1992: 72-79.Kongre bildirileri için:Gecim M, Beceren A, Aydemir S, Sardas S. Evaluation of incision wound healing activity of Scorzonera veratrifolia in Wistar albino rats. 53rd Congress of the European Societies of Toxicology (EUROTOX), 10-13 September 2017, Bratislava, Slovakia. Abs. Book, 280.Basılmış tez için:Özdemirhan ME. Agomelatinin sıvı kromatografi yöntemi kullanılarak tabletlerden analizi. Yüksek Lisans Tezi, Anadolu Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eskişehir, 2013.Genel Ağ adresleri için:Webber S. (2008, 10 Ekim). Information literacy in work place contexts. 22 Ekim 2008 tarihinde http://information-literacy.blogspot.com/ adresinden erişildi.

12.Tablolar: Makale içinde geçiş sırasına göre Arabik rakamlar ile numaralanmalı, tabloların her biri ayrı bir sayfaya ve başlıkları tablo üzerinde olacak şekilde yazılmalıdır. Tablo

açıklamalarının yazımında da “blok” sistemi korunmalı; açıklamaların bir satırdan daha uzun olması halinde, ikinci ve diğer satırlar, açıklamanın satır başı hizasından başlamalıdır. Tablo içeriği “Arial” karakterinde 8-10 punto ile yazılmalıdır. Tablo içinde üst indisle (* veya rakam) belirtilenler, tablonun hemen altında 9 punto ile açıklanmalıdır. Tablo başlıklarında “Tablo 1.” kısmı kalın olarak, diğer kısımları normal tonda, sola dayalı ve küçük harflerle yazılmalıdır. Metin içinde tabloların geçtiği yer, en uygun yerde parantez içinde belirtilmelidir. Bir sayfadan daha büyük olan tablolar, metin içinde bulunmak zorunda ise bir sayfa boyutlarında (uygun bir yerden) bölünmelidir. Tablonun devamı bir sonraki sayfada aynı tablo numarasıyla ve aynı başlıkla verilmeli ancak tablo numarasından sonra parantez içinde “Devam” ibaresi yazılmalıdır.

13.Şekil, resim ve fotoğraflar: Makale içinde geçiş sırasına göre, Arabik rakamlar ile numaralandırılmalı, şekil ve resimlerin yerleri, metin içinde en uygun yerde parantez içinde belirtilmelidir. Şekil başlıklarında “Şekil 1.” Kısmı kalın olarak, diğer kısımlar normal tonda ve küçük harflerle sola dayalı yazılmalıdır. Şekil, resim ve fotoğraflar en az 600 dpi grafik çözünürlükte olmalı ve jpg, tiff, gif vb. formatta bulunmalıdır.

14.Eşitlik yazımı: Metin içindeki eşitlikler Eş.1, Eş.2 şeklinde verilmelidir. Eşitlik numaralandırmaları eşitliğin devamı satır sonunda parantez içerisinde sıralı olarak verilmelidir.

15.Metin içinde geçen küsuratlı sayıların yazımında Türk Farmakopesi yazım şablonuna uygun olarak nokta “.” işareti kullanılmalıdır.


Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu BaşkanıYönetici Yazısı (Hakkı Gürsöz)

Milli Monograf

Araştırma Makalesi

9

10-13

14-24

Derleme Makaleleri

25-36

37-45

46-62

63-70

Kiraz SapıCherry StalkCerasi stipesNihal ZORLU, Damla BİNGÖL, Kevser SALİHLER, Murat KARTAL

Crataegus Turcicus (Türk Alıcı) Meyvelerinin Avrupa Farmakopesi’ne Göre Uygunluğunun DeğerlendirilmesiEvaluation of Compliance of the Crataegus Turcicus Fruits (Turkish Hawthorn) According to the European PharmacopoeiaMehmet Ali OÇKUN, Tansu TURNALAR ÜLGER, Etil GÜZELMERİÇ, Yüksel KAN, Erdem YEŞİLADA

Veteriner Alanda Kullanılan Modifiye Salımlı Dozaj ŞekilleriModified Release Dosage Forms Used in Veterinary FieldOzan TEKDEMİR, Yıldız ÖZSOY

Diş Hekimliğinde Kullanılan Lokal AnesteziklerLocal Anesthetics Used in DentistryAyşenur ER, Yalçın EROĞLU

Anjiyogenez ve Anjiyogenez Üzerine Etkili BileşiklerAngiogenesis and Effective Compounds on AngiogenesisÖzden TARI

3B Yazıcı Teknolojisinin Sağlık Alanındaki Uygulamaları3D Printing Applications in Medical FieldUmut BESKAN, Serhat ALADAĞ, Evren ALĞIN YAPAR

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020


71-82

Çin Farmakopesi’ne Genel Bir BakışAn Overview of Chinese PharmacopoeiaSenem Sevtap ÖLMEZ, Emre Umut GÜRPINAR, Eda CİNDOĞLU

Dünyadaki Homeopati FarmakopeleriHomeopatic Pharmacopoeias in the WorldMehmet Emre ÖZDEMİRHAN, Evren ALĞIN YAPAR

83-91


Türk Farmakope Dergisi 2020, 5(2): 9

TÜRKİYE İLAÇ ve TIBBİ CİHAZ KURUMU

Hakkı GÜRSÖZTürkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Başkanı

Türk Farmakopesi ve diğer uluslararası farmakopelerin faaliyetleri ile Kurumumuz görev alanı ve farmakope kapsamında gerçekleştirilen bilimsel ve teknik çalışmaların değerlendirilmesi amacıyla hayata geçen Türk Farmakope Dergisi, Kurumumuz Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi ve çok değerli akademisyenlerimizin katkılarıyla Kurumumuz adına yapılan önemli bir çalışmadır. Ülkemiz sağlık endüstrisi, üniversitelerimiz, sendikalar, dernekler, ilgili kurum ve kuruluşları bilgilendirmek ve tüm paydaşlarla bilgi alışverişinde köprü oluşturmak üzere yeni sayıların yayımlanmasına devam edilecektir.

Türk Farmakopesi 5. Cilt 2. Sayısı içeriğinde, Türk Farmakopesi’nde de yer alması planlanan yeni milli monograf Kiraz sapı (Cerasi stipes), milli monograflar için bitkisel kaynaklara dair çalışmalar kapsamında Türk Alıcı (Crataegus Turcicus) meyveleri hakkında bir araştırma makalesi ile diğer çalışmalar olarak veteriner alanda kullanılan modifiye salımlı dozaj şekilleri, diş hekimliğinde kullanılan lokal anestezikler, anjiyogenez ve anjiyogenez üzerine etkili bileşikler, 3B yazıcı teknolojisinin sağlık alanındaki uygulamaları, Çin Farmakopesi`ne genel bir bakış ile dünyadaki homeopati farmakopeleri hakkında makaleler yer almaktadır.

Dergimiz yayın kuruluna, bilim kuruluna, yazarlara ve makale hakemlerine teşekkürlerimi ileterek dergimizin yeni sayısının yararlı olmasını diliyorum.


Türk Farmakope Dergisi 2020, 5(2): 10-13

KİRAZ SAPI

Nihal ZORLU*, Damla BİNGÖL, Kevser SALİHLER, Murat KARTAL

Bezmialem Vakıf Üniversitesi, Fitoterapi Eğitim, Uygulama ve Araştırma Merkezi (BİTEM), 34093, Fatih-İstanbul.

elmek*: [email protected]

Geliş tarihi: 18.03.2020 / Kabul tarihi: 18.05.2020

TFB-01/2020:XXXXX

KİRAZ SAPICHERRY STALKCerasi stipes

TANIM

Cerasus avium (L.) Moench (Syn. Prunus avium (L.) L.) meyve saplarının kurutulmuş bütün veya toz halindeki durumlarıdır.

İçerik: Siyanidin klorür (C15H11ClO6; bMA 322.7) olarak ifade edilen en az %0.05 prosiyanidinler (kuru drog). Pirogallol (C6H6O3; bMA 126.1) olarak ifade edilen en az %0.10 tanenler (kuru drog).

ÖZELLİKLER

Görünüm: Genellikle kahverengi-açık kahverengi renkte olan meyve sapları.

TANIMA

A. Cerasus avium (L.) Moench’un meyve saplarının genel görünüşü 4.5-5 cm uzunluğunda, yüzeyi düz, tüysüz ve pürüzsüzdür. Meyve sapları genellikle kahverengi-açık kahverengi renktedir.

B. Mikroskobik inceleme (2.8.23): Drog mikroskopta Sartur R içinde incelenir. Meyve sapı enine kesiti [A], dışta kalın bir kutikula tabakası [k], bunun altında tek sıra halinde kare ya da dikdörtgenimsi hücrelerden oluşan epiderma tabakası [e], epiderma tabakasının altında bir iki sıra halinde kollenkima [kl], kollenkimanın altında da parenkima [p] hücreleri ve bir

MİLLİ MONOGRAF

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020


KİRAZ SAPI

alt tabakasında kıvrımlı bir şekilde yerleşen sklerenkima [s] demetleri ile çevrelenmiştir. Öz [B] kısmında ise çeperleri ligninleşmiş büyük parenkimatik hücreler yer almaktadır. Epiderma hücrelerinde lignin ve süberin birikimi olduğu gözlenmiştir. Hücreler içerisinde ise nişasta birikimleri gözlenmiştir. Stomalar [C] normal epidermis hücreleri ile kuşatılmış ve yüzeyde özelleşmiş komşu hücreleri olmayan, anomositik tipte stomalar görülmüştür. Toz Drog İncelemesi, sklerankima lifleri [D] bulunmaktadır ve kahverengimsi sarı renktedir.

Şekil 1. Kiraz sap (Cerasi stipes) durumlarından elde edilen bitkisel toz droğun test B’deki tanıması için mikroskobik özelliklerinin gösterimi.

C. İnce tabaka kromatografisi (2.2.27):

Test çözeltisi: 1 g toz edilmiş bitkisel drog (355) (2.9.12) üzerine 10 mL metanol R ilave edilir ve 65°C su banyosunda 5 dk. boyunca dakikada bir kez çalkalayarak ısıtılır. Oda sıcaklığına soğumaya bırakılır ve süzülür. Süzüntü metanol R ile 10 mL’ye seyreltilir.Şahit çözelti: 2 mg klorojenik asit R, 2 mg kafeik asit R, 20 mL metanol R’de çözülür.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020


KİRAZ SAPI

Plak: İTK silika jel F254 plak R.Hareketli faz: susuz formik asit R, su R, metil etil keton R, etil asetat R (10:10:30:50 h/h/h/h).Uygulama: test çözeltisinden 30 µL ve şahit çözeltiden 10 µL, bantlar halinde.Sürüklenme: 15 cm üzerinde bir ilerleme.Kurutma: 100-105°C’de.Tespit: Sıcakken 10 g/L difenilborik asit aminoetil ester R’nin metanol R’deki çözeltisi püskürtülür; ardından 50 g/L makrogol 400 R’nin metanol R’deki çözeltisi püskürtülür; 30 dk. havada kurumaya bırakılır ve 365 nm’de morötesi ışığında incelenir.

Sonuçlar: Şahit çözelti ile elde edilen kromatogramın alt yarısında açık mavi bir floresan leke (klorojenik asit); üst üçte birinde açık mavi bir floresan leke (kafeik asit) görünür. Test çözeltisi ile elde edilen kromatogramda, şahit çözelti ile elde edilen kromatogramdaki klorojenik asit ve kafeik asitle benzer konum ve floresanda 2 leke görünür; kafeik asit lekesinin ve klorojenik asit lekesinin altında ve üstünde bazı açık mavi lekeler görünür.

Plağın üstü

Kafeik asit: açık mavi floresan bir leke açık mavi floresan bir leke

Klorojenik asit: açık mavi bir floresan leke açık mavi bir floresan leke

Şahit çözelti Test çözeltisi

TESTLER

Yabancı madde (2.8.2): Bitkisel drogda küf, böcek ve diğer hayvan artıkları bulunmaz, diğer yabancı maddeler en fazla %2.0.

Kurutmada kayıp (2.2.32): 0.5 g toz edilmiş bitkisel drog (355) (2.9.12) 105°C’lik fırında 2 sa. kurutularak tayin edildiğinde en fazla %2.0.

Toplam kül (2.4.16): En fazla %5.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020


KİRAZ SAPI

TAYİN

A. Tanen tayini (2.8.14): 1 g toz edilmiş bitkisel droğa (180) (2.9.12) farmakopedeki yöntem uygulanır.

B. Prosiyanidin tayini UV-VIS yöntemi:

2.5 g toz edilmiş bitkisel drog (355) (2.9.12) üzerine 50 mL etanol (%70 h/h) R ilave edilir. Geriçeviren soğutucuda 30 dk. kaynama noktasında mantolu ısıtıcıda ısıtılır ve süzülür. Kalıntı 10 mL etanol (%70 h/h) R ile yıkanır. Süzüntüye 15 mL hidroklorik asit R1 ve 10 mL su R ilave edilir. Geriçeviren soğutucu altında 80 dk. kaynama noktasında mantolu ısıtıcıda ısıtılır. Soğumaya bırakılır, süzülür ve kalıntı etanol (%70 h/h) R ile süzüntü renksizleşene kadar yıkanır. Süzüntü etanol (%70 h/h) R ile 250 mL’ye seyreltilir. Bu çözeltinin 50 mL’si yuvarlak dipli bir balonda yaklaşık 1 mL’ye kadar uçurulur ve bir ayırma hunisine aktarılır. Yuvarlak dipli balon sırasıyla 10 mL ve 5 mL su R ile çalkalanır ve ayırma hunisine aktarılır. Birleştirilen çözeltiler, her biri 15 mL bütanol R ile 3 kez çalkalanır. Organik tabakalar birleştirilir ve bütanol R ile 100 mL’ye seyreltilir.

Çözeltinin absorbansı 555 nm’de ölçülür (2.2.25).

Aşağıdaki formül kullanılarak siyanidin klorür yüzdesi hesaplanır:

Siyanidin klorürün özgül absorbansı 1200 alındığında,

A = 555 nm’de absorbans;

m = incelenecek maddenin gram cinsinden kütlesi.

SAKLAMA

Işıktan ve nemden korunacak şekilde, ağzı sıkı kapatılmış plastik olmayan kapta, kuru ve serin yerlerde saklanmalıdır.



CRATAEGUS TURCICUS (TÜRK ALICI) MEYVELERİNİN AVRUPA FARMAKOPESİ’NE GÖRE UYGUNLUĞUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ

Mehmet Ali OÇKUN1, Tansu TURNALAR ÜLGER2, Etil GÜZELMERİÇ2*, Yüksel KAN3, Erdem YEŞİLADA2

1. Yeditepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, 34775, Ataşehir-İstanbul.

2. Yeditepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi ABD, 34775, Ataşehir-İstanbul.


3. Selçuk Üniversitesi, Ziraat Fakültesi, Tarla Bitkileri Bölümü Tıbbı Bitkiler ABD, Konya


ÖZET

Crataegus L. (Alıç) türlerine ait çiçekli dal, yaprak ve meyvelerinden hazırlanan tıbbi ürünler kardiyovasküler hastalıkların tedavisine yardımcı olarak kullanılmaktadır. Türkiye’de Crataegus L. cinsi 24 tür ve 28 taksonla temsil edilmekte olup, bu taksonların 10’u endemik ve 6’sı hibrittir. Bu çalışmada ülkemizde yetişen ve endemik türlerden biri olan Crataegus turcicus Dönmez (Türk alıcı) meyvelerinin Avrupa Farmakope’sine göre uygunluğunun belirlenip, tıbbi olarak kullanılabilirliği değerlendirildi. C. turcicus türünün meyvesinin tanıma testleri (makroskobik, mikroskobik ve ince tabaka kromatografisi analizleri), yabancı madde, kurutmada kayıp, kül tayini ve toplam prosiyanidin tayini deneyleri Avrupa Farmakope’sinde tanımlanan yöntemlere göre yapıldı. Sonuç olarak, elde edilen veriler değerlendirildiğinde C. turcicus meyvesinin farmakope standartlarını karşıladığı tespit edildi.

Anahtar kelimeler: Crataegus L., Crataegus turcicus Dönmez, Alıç meyvesi, Avrupa farmakopesi.

ARAŞTIRMA MAKALESİ

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



EVALUATION OF COMPLIANCE OF THE CRATAEGUS TURCICUS FRUITS (TURKISH HAWTHORN) ACCORDING TO THE EUROPEAN PHARMACOPOEIA

ABSTRACT

In general, medicinal products prepared from flowering branches, leaves and fruits of Crataegus L. (Hawthorn) species are used to support the treatment of cardiovascular diseases. In Turkey, Crataegus L. includes 24 species and 28 taxa, among them 10 species are endemic and six species are hybrid. In this study, the compliance of Crataegus turcicus Dönmez fruits, one of the endemic species grown in Turkey, was evaluated according to the European Pharmacopoeia and its medical use was discussed. Identification tests (macroscopic, microscopic, and thin layer chromatographic analyses), foreign matter, loss on drying, total ash and total procyanidin analyses were performed following the methods described by the European Pharmacopoeia. It is concluded that the fruits of C. turcicus has complied all the requirements declared by the pharmacopoeia.

Keywords: Crataegus L., Crataegus turcicus Dönmez, Hawthorn berries, European Pharmacopoeia.

GİRİŞ

Dünya üzerinde kuzey yarıkürenin ılıman bölgelerinde ve orta Amerika’da yayılış gösteren Rosaceae ailesine ait Crataegus L. cinsinin şimdiye kadar 200’e yakın türü tanımlanmıştır [1]. Crataegus cinsi botanik özellikleri bakımından yaprak döken ağaç ya da çalı formunda olup genellikle dikenlidir. Yapraklar dal üzerinde alternan dizilir. Çiçek durumu yalancı şemsiye (korimboz) şeklinde olup, çiçekler kısa sürgünlerin üzerinden çıkarlar. Çiçek organları 5 ve 5’in katları sayıdadır. 5 çanak, 5 taç yaprağa sahiptir. Taç yapraklar beyaz ya da pembemsi renkte olup, genellikle kalıcı çanak yapraklardan uzundur. Erkek organların sayısı 5-25 adettir. Karpellerin sayısı 1-5 arasında değişmekle birlikte, iç kenar ya da tabana yakın yerde birleşirler. Drupaya benzer etli meyve tipine sahip olup rengi sarı, kırmızı, koyu pembe ya da siyah olabilir. Piren 1-5 adet [2].

Türkiye’nin farklı illerinde (Çanakkale, Niğde, Antalya vb.) yapılan etnobotanik çalışmalarda, Crataegus türleri alıç başta olmak üzere, yemişen, öküzgözü gibi isimlerle de bilinmektedir. Halk arasında, Crataegus türlerine ait meyvelerin ya doğrudan ya da marmelatı yapılarak tüketildiği, yaprak, dal, çiçek veya çiçekli dal ve meyvenin ise infüzyon ya da dekoksiyon gibi yöntemlerle hazırlanarak kalp rahatsızlıkları, dolaşım bozuklukları, kas ağrısı, yatıştırıcı, tansiyon düşürücü, bronşit, solunum yolu rahatsızlıkları gibi hastalıklarda kullanıldığı tespit edilmiştir [3-5]. Yapılan in-vivo, in-vitro ve klinik çalışmalarda, kalp yetmezliği tedavisinde (pozitif inotropik etki, negatif batmotropik etki, antiaritmik vb.) etkili olduğu, analjezik, antienflamatuvar, antioksidan, antitrombotik, sitotoksik, antimikrobiyal vd. farmakolojik aktiviteleri saptanmıştır [6,7]. Kimyasal bileşenleri, Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografisi (YPSK), Sıvı Kromatografisi-Kütle

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Spektrometresi (SK-KS), Yüksek Performanslı İnce Tabaka Kromatografisi (YPİTK), Kapiller Elektroforez gibi yöntemler kullanılarak incelenmiş ve Crataegus L. türlerinde genel olarak fenolik asitler (klorojenik asit), flavonoitler (hiperozit, viteksin, viteksin 2-O-ramnozit), prosiyanidinler (epikateşin), terpenik bileşikler (oleanolik asit ve ursolik asit) ve lignanlar (verbaskozit) bulunduğu ortaya konulmuştur [8-12].

Türk Farmakopesi’nde yer alması planlanan Crataegus türleri üzerine yapılan çalışmalara bakıldığında, Türkiye’de yetişen endemik bir tür olan C. tanacetifolia türünün yaprağına ait monografın hazırlandığı tespit edildi [13]. Bu çalışmanın amacı ise, Avrupa Farmakopesi’nde yer alan “Crataegi fructus” monografında yer alan kriterlere göre, C. turcicus meyvelerinin uygunluğunun değerlendirilmesi ve C. turcicus meyvelerinin ileriye yönelik Türk Farmakopesi’nde yer alması planlanan monografının ön çalışmalarının yapılmasıdır.

MATERYAL ve YÖNTEM

Bitki materyali

2005 yılında literatüre kazandırılan C. turcicus Dönmez, ülkemizin Doğu Karadeniz bölümünde yetişmektedir [14,15]. C. turcicus meyveleri, Artvin ili Ardanuç ilçesinin ormanlık alanından (Şekil 1) Prof. Dr. Yüksel Kan tarafından toplanıp, tayini yapıldı. Toplanan meyveler -20°C’de saklanmaktadır.

Şekil 1. C. turcicus bitkisinin yayılışı.

Kullanılan Kimyasallar

Çalışmada kloralhidrat, laktik asit, sudan III, anilin, iyot, potasyum-iyodür, etanol, etil asetat, metil etil keton, formik asit, hidroklorik asit, n-bütanol, metanol, rutin, klorojenik asit, viteksin 2-O-ramnozit, hiperozit, 2-aminoetildifenilborinat, diklorometan ve polietilen glikol 400 kimyasal maddeleri kullanıldı.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Makroskobik inceleme

Kurutulmuş meyve örneklerinin makroskobik özellikleri binoküler lup altında, Avrupa Farmakopesi’nde bulunan “Crataegi fructus” monografında belirtilen kriterlere göre incelenerek kıyaslandı [16].

Mikroskobik İnceleme

Elenmiş (355) kuru C. turcicus meyvesi tozunun mikroskobik özellikleri [16-18], kameralı mikroskop altında 10× ve 40× yakınlıklarda incelenerek fotoğrafları çekildi. İncelemede yapıların görüntüsünün keskinliği arttırması için %50’lik kloralhidrat çözeltisi, özellikle yağsı dokuları renklendirmek için sartur reaktifi ve müsilaj hücrelerini belirlemek içinse 1/4 oranında seyreltilmiş çini mürekkebi kullanıldı.

Sartur reaktifinin hazırlanması; 45 mL laktik asit, sudan (III) doyurulup cam pamuğundan süzülür. 1 g potasyum iyodür (potasyum iyodür, iyotun çözünmesi için kullanılır), 10 mL distile su R içinde çözünüp, üzerine 10 mL etanol R ve 0.2 g iyot eklenerek karıştırılır. Son olarak 2 g anilin, 60 mL laktik asit ile karıştırılarak bunun üzerine önceden hazırlanmış 45 mL sudan (III) ile doyurulmuş laktik asit, iyotlu çözelti ve 70 mL distile su R eklenip çalkalanır. Dipte yoğun çökelme görülmesi takdirde çözelti tekrar süzülür [19].

Yüksek Performanslı İnce Tabaka Kromatografisi (YPİTK)

Örneklerin Hazırlanması

Meyveden elde edilen etli kısmın (5 g) üzerine 50 mL %70’lik metanol R eklenerek, titreşimli su banyosunda ekstre edildi. Ardından, örnekler filtre kağıdından süzülerek, sıvı kısmı tamamen uçuruldu. Sıvı kısım yoğunlaştırıldıktan sonra elde edilen özüt, son derişim 50 mg/mL olacak şekilde metanol R’de çözüldü, uygulama zamanına kadar 4°C’de saklandı.

Şahit çözeltinin hazırlanması

Kafeik asit, hiperozit, viteksin 2-O-ramnozit, rutin, 1 mg/mL derişimde metanol R içerisinde hazırlandı ve 4°C’de saklandı.

YPİTK Yöntemi

YPİTK silika jel 60 F254 cam plaka üzerine 8 mm bant genişliğinde şahit çözelti (15 µL) ve örnek çözelti (5 µL) tatbik edildi.

a) Fenolik maddelerin incelenmesi:

Hareketli faz olarak, etil asetat R, metil etil keton R, formik asit R, su R (5:3:1:1, h/h/h/h) oranında hazırlandı. Ardından, kromatografi tankının bir bölmesine hareketli fazdan 10

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



mL, filtre kâğıdı yerleştirilen diğer bölmesine ise 15 mL hareketli faz ilave edilerek 20 dk. doyuruldu. Hareketli faz plak üzerinde 7 cm sürüklendikten sonra, plak alınıp soğuk hava akımı ile kurutuldu. 3 dk. boyunca 100 °C’de İTK plak ısıtıcısı ile ısıtıldıktan sonra sırasıyla NP (1 g 2-aminoetildifenilborinat, 200 mL etil asetat ile çözülür) ve PEG 400 (10 g polietilen glikol 400, 200 mL diklorometan ile çözülür) çözeltilerine daldırılıp, plak türevlendirildi ve 366 nm ışık altında görüntülendi [16].

b) Prosiyanidinlerin incelenmesi:

Hareketli faz olarak etil asetat R, formik asit R, su R (10:1:4, h/h/h) karışımın üst fazı kullanıldı. Ardından, kromatografi tankının bir bölmesine hareketli fazdan 10 mL, filtre kâğıdı yerleştirilen diğer bölmesine ise 15 mL konarak 20 dk. doyuruldu. Hareketli faz plak üzerinde 7 cm sürüklendikten sonra, plak soğuk hava ile kurutuldu. Türevlendirme için, plak üzerine %1’lik vanilin/sülfürik asit çözeltisi püskürtülerek, 1 dk. 100 °C’de İTK plak ısıtıcısı ile ısıtıldı. Renkler belirginleştikten sonra beyaz ışık altında plak görüntüsü alındı [20].

Yabancı madde

Temiz bir yüzey üzerinde C. turcicus meyveleri (100 g) içerisindeki yabancı maddeler incelendi.

Kurutmada Kayıp

1 g toz (355) C. turcicus meyvesi tartılarak, önceden nemi alınmış vezin kabına konulup, ağzı kapatılmış ve etüvün içerisinde 105 °C’de 2 sa. boyunca bekletildi. Ardından, vezin kapları etüvden alınarak oda sıcaklığına gelmesi için desikatöre kondu. Vezin kapları oda sıcaklığına geldikten sonra tartımları yapılarak takip eden formüle göre yüzde nem oranı hesaplandı:

Kurutmada kayıp % = [C-(A-B)] × (100/C)

A = Kurutmadan sonraki içinde drog bulunan vezin kabının ağırlığı;

B = Vezin kabının darası;

C = Tartılan drog ağırlığı.

Bütün Kül Tayini

1 g toz (355) C. turcicus meyvesi tartılarak, öncede nemi alınmış porselen krozeye kondu. Ardından, 700 °C’ye ayarlanmış kül fırınına konup, 1 sa. boyunca bekletildi. Bekleme işleminden sonra krozeler kül fırınından alınarak soğuması için desikatöre kondu. Sonrasında tartım yapılıp takip eden formüle göre toplam kül miktarı hesaplandı:

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Bütün kül (%) = [(B-A)/C] × 100

A = Krozenin darası;

B = Yakıldıktan sonraki içinde drog bulunan krozenin ağırlığı;

C = Tartılan drog ağırlığı.

Toplam Prosiyanidin Tayini

Crataegus turcicus meyvesindeki toplam prosiyanidin oranı Avrupa Farmakopesi’nde bulunan yönteme göre belirlendi [16]. Belli bir miktar yaş meyve liyofilizasyon yöntemiyle kurutuldu. Kurutulan meyveler öğütülüp, 355 numaralı delik aralığına sahip elekten elendi. Elenen alıç meyvelerinden 2.5 g tartılıp, üzerine 30 mL etanol R (%70) eklendi. Geriçeviren soğutucu altında 30 dk. bekletilip süzüldü. Kalan posa üzerine 10 mL etanol R (%70), 15 mL hidroklorik asit R (%70 a/h) ve 10 mL saf su R konup tekrardan reflüks sistemde bu sefer 80 dk. bekletildi. Daha sonra soğutulup süzülüp, kalan çökelti üzerine iyice renksizleşene kadar etanol R (%70) ile yıkanıp tekrardan süzüldü. İlk aşamadan itibaren elde edilmiş süzüntülerin toplam hacmi etanol R (%70) ile 250 mL’ye tamamlandı. Bu 250 mL’lik çözeltinin 50 mL’si, yaklaşık 3 mL kalana kadar döner buharlaştırıcıda uçurulup, bu 3 mL çözelti ayırma hunisine aktarıldı. Uçurulan balonda kalan çökelti sırasıyla 10 mL ve 5 mL distile su R ile yıkanıp ayırma hunisine eklendi. Ayırma hunisinde toplanan çözelti üzerine 3 kere 15 mL hacminde 1-bütanol R ile partisyon yapıldı. Partisyon sonrası bütanol fazları toplanıp, toplam hacim 1-bütanol R ile 100 mL’ye tamamlandı. Elde edilen çözeltinin 555 nm dalga boyunda absorbansı ölçülüp, takip eden formüle göre elde edilen değer ile siyanidin klorür eşdeğeri yüzde prosiyanidin oranı tespit edildi.

(A × 500)/(1200 × m)

A: Elde edilen absorbans değeri;

m: Tartılan ağırlık (g).

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



BULGULAR

Makroskobik İnceleme

C. turcicus meyveleri incelendiğinde yalancı meyve yapısına sahip olup, renginin çoğunlukla koyu kırmızı olduğu görüldü [A]. Meyve şekli dikdörtgensi ya da dairemsi olup, boyutları 11-16 × 11-15 mm arasında değişmektedir. Meyve yüzeyi çukurlu olup [A], meyve eti sarı renklidir [B]. Meyvenin üst tarafında 5 adet geriye doğru kıvrık tüylü kaliks kalıntısı vardır [C]. Meyvenin boyuna kesiti incelendiğinde meyvenin üst tarafından merkeze doğru bir disk olup, bu diskte dişi organ boyuncuğu kalıntıları ve renksiz tüy demetleri görüldü [B]. Meyvenin alt tarafında ise 5-12 mm uzunluğunda meyve sapı bulunmakta olup [D], sapın bağlı olduğu yerde dairemsi bir iz tespit edildi [E]. Meyvede sert, 3 × 7 mm boyutlarında, turuncu renkli, 4-5 piren bulunmaktadır. Bu pirenlerin yüzeyinin girintili-çıkıntılı ve yivli olduğu belirlendi [F].

Şekil 2. Crataegus turcicus meyvesinin makroskobik görüntüleri. A, B: C. turcicus meyveleri; C: Kaliks; D: Meyve sapı kalıntısı; E: Meyve sapının bağlı olduğu yer; F: Piren.

Avrupa Farmakopesi’nde belirlen C. monogyna (tıbbi tür) ile C. turcicus meyveleri Tablo 1’de kıyaslandı. Temel farklılıkların meyve büyüklüğü ve piren sayıları olduğu tespit edildi.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Tablo 1. Avrupa Farmakopesi’nde belirtilen tıbbi tür ile C. turcicus meyvesinin kıyaslanması.

Özellikler C. turcicus C. monogyna

Meyve rengi Çoğunlukla koyu kırmızı Çoğunlukla kırmızı

Meyve boyutu 11-16 × 11-15 mm 6-10 × 4-8 mm

Meyve şekli Dikdörtgensi ya da dairemsi Küremsi ya da yumurtamsı

Meyve yüzeyi Seyrek tüylü Tüysüz

Meyve eti rengi Sarımsı Sarımsı-kahverengi

Piren sayısı 4-5 1-2

Piren boyutları 3 × 7 mm 5 × 8 mm

Mikroskobik İncelemeMikroskobik incelemede, epiderma tabakasında çok köşeli kırmızı hücreler görüldü [A]. Etli kısımda geniş yapılı hücreler ve bu hücrelerin üzerinde kalsiyum oksalat kristalleri bulundu [B]. Epidermada bulunan diskte kamçı şeklinde örtü tüyleri görüldü [C], ayrıca iletim demetleri [D], taş hücresi ve kalsiyum oksalat kristallerine rastlandı. Etli kısımda çok sayıda taş hücresi tespit edildi [E]. Perikarp tabakasında kalsiyum oksalat kristalleri [F] ve çini mürekkebi ile incelendiğinde su çekmesi sebebiyle şişip mürekkebi iten, çok köşeli müsilaj [G] hücreleri görüldü. Endospemde sartur reaktifi ile incelendiğinde turuncu renge dönen, yoğun yağ damlacıkları bulunmaktadır [H].

Elde edilen bulguların, Avrupa Farmakopesi’nde belirtilen tıbbi türlerin meyvesine ait mikroskobik özellikleri ile benzediği tespit edildi.

Şekil 3. Crataegus turcicus meyvesinin mikroskobik görüntüleri. A: çok köşeli hücreler; B: geniş yapılı hücreler ve kristaller; C: Kamçı şeklinde örtü tüyleri; D: Taş hücresi ve kristaller; E: Taş hücresi; F: Kristaller; G: Çok köşeli müsilaj hücreleri; H: Yağ damlacıkları.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Yüksek Performanslı İnce Tabaka Kromatografisi

C. turcicus meyve özütüne ait YPİTK parmakizlerine bakıldığında, Avrupa Farmakopesi’nde istenen rutin, klorojenik asit ve hiperozit bileşenlerinin bulunduğu belirlendi. Bunun yanında, özütte viteksin 2-O-ramnozit tespit edildi (Şekil 4).

Şekil 4. C. turcicus meyvesinin YPİTK kromatogramları. a) Fenolik bileşiklerin incelenmesi: STD: 1: A: Hiperozit, B: Klorojenik asit, C: Viteksin 2-O-ramnozit, D: Rutin; 1: C. monogyna; 2: C. turcicus; b) Prosiyanidinlerin incelenmesi: 1: C. monogyna; 2: C. Turcicus.

Wagner vd. [20] tarafından Çin’in farklı bölgelerinden toplanan alıç meyveleri ile yapılan çalışmadan elde edilen sonuçlar ile Şekil 4b’de gösterilen HPTLC kromatogramları kıyaslandığında dikdörtgen içine alınan bileşenin prosiyanidin B2 olduğu düşünülmektedir. Ancak, ileride yapılacak olan daha detaylı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Yabancı Maddeİncelenen örneklerde yabancı maddeye rastlanmadı. Avrupa Farmakopesi’ne göre olması gereken oran, en fazla %5 bozulmuş meyve, en fazla %2 ise meyve hariç diğer bitki kısımlarıdır [16].

Kurutmada KayıpBu deneye göre C. turcicus meyvesinin nem oranı %5 olarak tespit edildi. Avrupa Farmakopesi’nde bu değerin en fazla %12 olması gerektiği belirtilir [16].

Kül TayiniKül tayini deneyine göre C. turcicus meyvesinin kül miktarı %3 olarak hesaplandı. Avrupa Farmakopesi’ne göre bu değer en fazla %5 olmalıdır [16].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Toplam Prosiyanidin Miktarı

C. turcicus meyvesinin siyanidin klorür cinsinden toplam %0.228 toplam prosiyanidin oranına sahip olduğu hesaplandı. Avrupa Farmakopesi’nde bu değerin en az %0.06 olması gerektiği belirtilmiştir [16].

SONUÇ

Bu çalışmada, Türk Farmakopesi’nde yer alması önerilen C. turcicus bitkisine ait meyvenin, anatomik ve morfolojik özellikleri belirlendi. Ek olarak, meyvenin hem içerdiği bileşenler bakımından hem de olması gereken en az prosiyanidin miktarı bakımından Avrupa Farmakopesi’nde “Crataegi fructus” monografında belirtilen değerlere uygun olduğu saptandı.

KAYNAKÇA

[1] Mamıkoğlu NG. Türkiye’nin Ağaç ve Çalıları. İstanbul: NTV Yayınları, 2015: 727.

[2] Browicz K. Cerasus. In: Davis PH, editor. Flora of Turkey and the East Aegean Islands. Edinburgh: Edinburgh University Press; 1972: 12-9.

[3] Bulut G, Tuzlacı E. An ethnobotanical study of medicinal plants in Bayramiç (Çanakkale- Turkey). Marmara Pharmaceutical Journal 2015; 19: 268-82.

[4] Özdemir E, Alpınar K. An ethnobotanical survey of medicinal plants in western part of central Taurus Mountains: Aladaglar (Nigde – Turkey). Journal of Ethnopharmacology 2015; 166.

[5] Nacakcı FM, Dutkuner I. A study of ethnobotany in Kumluca (Antalya). Turkish Journal of Forestry 2018; 19: 113-9.

[6] Nabavi S, Habtemariam S, Ahmed T, et al. Polyphenolic composition of Crataegus monogyna Jacq.: From chemistry to medical applications nutrients 2015; 7: 7708-7728.

[7] Venskutonis P. Phytochemical composition and bioactivities of hawthorn (Crataegus spp.): Review of recent research advances. Journal of Food Bioactives 2018; 4: 69-87.

[8] Cui T, Li JZ, Kayahara H, et al. Quantification of the polyphenols and triterpene acids in Chinese hawthorn fruit by high-performance liquid chromatography. Journal of Agricultural and Food Chemistry 2006; 54: 4574-4581.

[9] Amanzadeh Y, Khanavi M, Khatamsaz M, et al. High performance thin-layer chromatographic fingerprints of flavonoids and phenol carboxylic acids for standardization of Iranian species of the genus Crataegus L. Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences Summer. 2007; 3: 143-152.

[10] Chen G, Liu W. Determination of six functional compounds in Crataegus pinatifida BGE by capillary zone electrophoresis. Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies 2007; 28: 223-232.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



[11] Gao PY, Li LZ, Peng Y, et al. Monoterpene and lignan glycosides in the leaves of Crataegus pinnatifida. Biochemical Systematics and Ecology 2010; 38: 988-992.

[12] Bardakci H, Celep E, Gözet T, et al. Phytochemical characterization and antioxidant activities of the fruit extracts of several Crataegus taxa. South African Journal of Botany. 2019; 124: 5-13.

[13] Erbay MŞ, Erarslan ZB, Melikoğlu G, et al. Kotan alıcı yaprağı. Türk Farmakope Dergisi 2019; 4(2): 10-13.

[14] Dönmez A, Dönmez E. Crataegus turcicus (Rosaceae), a new species from NE Turkey. Ann Bot Fenn. 2005; 42: 61-65.

[15] Güner A, Aslan S, Ekim T, Vural M, Babaç MT. Türkiye Bitkileri Listesi (Damarlı Bitkiler). İstanbul: Nezahat Gökyiğit Botanik Bahçesi ve Flora Araştırmaları Derneği Yayını; 2012.

[16] Anonim. Hawthorn Berries. European Pharmacopoeia. 8 ed. France: Council of Europe; 2013: 1271-1272.

[17] Upton R, Graff A, Jolliffe G, Länger R, Williamson E. American Herbal Pharmacopoeia. Botanical Pharmacognosy – Microscopic Characterization of Botanical Medicines. Boca Raton: Taylor & Francis; 2016.

[18] Rahfeld B. Weißdornfrüchte – Crataegi fructus. Mikroskopischer Farbatlas pflanzlicher Drogen. 3 ed. Almanya: Spektrum Akademischer Verlag; 2017.

[19] Çelebioğlu S, Baytop T. Bitkisel Tozların Tetkiki İçin Yeni Bir Reaktif. Farmakolog, 1949; 19.

[20] Wagner H, Bauer R, Melchart D, Xiao PG, Staudinger A. Crataegi, Folium/Fructus. Chromatographic Fingerprint Analysis of Herbal Medicines: Thin-layer and High Performance Liquid Chromatography of Chinese Drugs. Almanya: Springer; 2015.



DERLEME MAKALESİ

VETERİNER ALANDA KULLANILAN MODİFİYE SALIMLI DOZAJ ŞEKİLLERİ

Ozan TEKDEMİR1, Yıldız ÖZSOY2*

1. Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji ABD, 34668, Üsküdar-İstanbul.

2. İstanbul Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji ABD, Beyazıt, 34116, Fatih-İstanbul.



ÖZET

Veteriner alanda kullanılan dozaj şekilleri beşerî dozaj şekillerindeki ilerlemelerle paralel olarak gelişmiştir. Ancak hayvanlara uygulanan modifiye dozaj şekilleri daha çok endüstriyel hayvancılıktaki ihtiyaçlar ve tekrarlanan ilaç uygulamasındaki zorluklar sebebiyle gelişmiştir. Modifiye dozaj şekilleri arasında önemli bir yeri olan kontrollü salım sistemlerinin özellikle ruminantlarda (geviş getirenler) kullanılması dozlama aralıklarını uzatarak ilaç uygulayıcılarına önemli kolaylıklar kazandırmıştır. Ruminantların endüstriyel hayvancılıkta önemli bir yeri olması sebebiyle modifiye ilaçların bu alanda daha fazla örnekleri bulunmaktadır. Modifiye dozaj şekilleri farklı ilaç salım mekanizmaları ile ihtiyaca göre geliştirilebilmektedir. Veteriner alanda ağız yoluyla uygulama, damar içi ve kas içi gibi girişimsel yöntemlere göre daha çok tercih edilen bir ilaç uygulama yoludur. Yine bu dozaj şekillerinde kullanılan polimerler ve cihazlar sayesinde ilacın sindirim sisteminde kalışının uzatılması ve ilacın farklı ilaç salım mekanizmaları ile dozaj şeklini terk etmesi sağlanabilmektedir. Bu derlemede ruminantlar, kedi ve köpeklere ağızdan uygulanan modifiye salımlı dozaj şekilleri örnekler ışığında ele alınmıştır.

Anahtar kelimeler: Veteriner dozaj şekilleri, Ağızdan uygulanan modifiye salımlı dozaj şekilleri, Kontrollü salım sistemleri.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



MODIFIED RELEASE DOSAGE FORMS USED IN VETERINARY FIELD

ABSTRACT

Dosage forms used in veterinary field have evolved in parallel with the developing process of dosage forms used for humans. However, modified dosage forms applied to animals have developed mostly due to the needs in industrial animal husbandry and difficulties in repeated drug administration. Using controlled-release systems, which have an important place among the modified dosage forms, has provided considerable convenience to the technicians who applied drugs to animals especially on ruminants by enabling extension of the dosing intervals. Since ruminants have an important place in industrial livestock, more examples of modified drugs were available in this area. Modified dosage forms could be developed with different drug release mechanisms according to the need. In the field of veterinary, oral administration was found to be a more preferred drug administration method rather than invasive methods such as intravenous and intramuscular. With the polymers and devices used in these dosage forms, it was possible to increase the duration of stay in the digestive system and also possible to release the drug from dosage form with different drug release mechanisms.

In this review, modified release dosage forms administered orally to ruminants, cats and dogs were discussed in the light of examples.

Keywords: Veterinary dosage forms, Orally modified release dosage forms, Controlled release systems.

GİRİŞ

Veteriner alandaki dozaj şekilleri etkin maddenin etkili olması istenen bölgeye sistemik dolaşıma girerek veya lokal (yerel) olarak uygulama ile ulaşmasına göre hazırlanırlar. Ancak tasarlanan dozaj şekillerine insanlardan farklı olarak hayvanın anatomik ve fizyolojik farklılıkları göz önünde bulundurularak bazı özellikler eklenir [1]. Geliştirilen formülasyonların üstesinden gelmesi gereken zorluklar uygulanacak hayvana göre farklılıklar göstermektedir. Özellikle hayvanlara ilaç uygulanması ister evde beslenenler (petler) ister çiftlik hayvanları olsun yetiştirici ve besleyen kişi için zorluklar taşımaktadır. Bu nedenle uygulanacak ilacın kısıtları bulunmuyorsa ağızdan uygulama ilk tercih yolu olmaktadır. Diğer yandan kronik tedavide hayvanlara gün içinde sık sık ilaç uygulama zorluğu nedeniyle de ağızdan uygulanan dozaj şekilleri daha çok modifiye salım sistemleri olarak tasarlanmaktadır.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



1. MODİFİYE SALIMLI SİSTEMLERİN AVANTAJLARI

Geçtiğimiz 40 yıl içerisinde birçok uzun etkili veteriner dozaj şekli geliştirilmiştir. Böylece uygulamada, hayvan sağlığı ve refahı ile çiftlik hayvanlarının yönetimi ve hastalıkların tedavisinde önemli gelişmeler sağlanmıştır [2].

Veteriner alanda, ilaç taşıyıcı sistemlerin etkinlikleri dışında doz aralıkları ve uygulama kolaylıkları bakıcılar ve sahipleri açısından önem arz etmektedir. Bu özelliklere sahip formülasyonların tasarlanmasıyla endüstriyel hayvancılıkta özellikle ruminantlarda dozlama aralıklarının uzatılması bakıcıların ve/veya uygulayıcıların iş yükünü azaltmış ve bu formülasyonların sık doz tekrarı gerektirmemesi sayesinde daha etkin bir uygulama fırsatı oluşturulmuştur. Petler için geliştirilen modifiye dozaj şekilleri ise uygulamada, ilaç ve besin desteklerinin verilmesi için kolaylıklar sunmaktadır.

2. RUMİNANTLAR

Ruminantlar (sığır, koyun, keçi, deve gibi geviş getiren hayvanlar) özelleşmiş mideleri ile bitki kaynaklı besinleri fermentasyon yoluyla sindirerek beslenen memelilerdir [3].

2.1. Ruminantlarda Sindirim Sistemi

Ruminantlarda mide, yemek borusundan sonra gelmek üzere rumen, retikulum, omasum ve abomasum olmak üzere dört bölümden oluşur. Bu dört bölümün en büyüğü olan rumende (işkembe), anaerob bakteriler ve protozoaların ağırlıkta olması nedeniyle fermentasyon gerçekleşir. Ruminantlarda geviş getirme sindirimin önemli bir parçasıdır. İstirahat sırasında rumen ve yemek borusu hareketleri ile ağız içerisine gelen yarı sindirilmiş fibröz materyaller burada tükrük yardımıyla çiğnenerek yeniden yutulurlar [4].

2.2. Ruminantlar için Ağızdan Uygulanan Dozaj Şekilleri

2.2.1. Boluslar

Genellikle vücut ağırlıkları fazla olduğundan ruminantlara diğer küçük hayvanlardan daha yüksek dozda ilaç uygulanması gerekir. Böylece dozu taşıyabilecek, uzunluğu 7-16 cm ve çapı 1-3 cm olan ve “bolus” adı verilen dozaj şekilleri geliştirilmiştir [5]. Tasarımlarına göre farklı ilaç salım karakterlerine sahip olan boluslar, daha kolay uygulanmaları amacıyla kapsül benzeri silindir şeklinde hazırlanırlar.

Bolusların kontrollü salım yapması durumunda ilacın sistemden salınma süresi boyunca mide içerisinde kalması gerekir. Bolusun mide bölümlerinde kalmasını sağlamak amacıyla farklı yöntemler uygulanmaktadır. Bir yöntemde ilaç taşıyıcı sistemin dansitesi 2 g/cm3 üzerinde tutularak retikülo-ruminal boşlukta çökmesi sağlanır. Diğer bir yöntem ise ağızdan uygulamadan sonra

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



ilaç taşıyıcı sistemlerin yemek borusuna sığmayacak şekilde büyüyerek geviş getirme sırasında yemek borusundan geri çıkmasının engellenmesidir. Örnek olarak ilaç taşıyıcı cihaza eklenen ve rumene ulaştığında açılan kanatlar (Laby sisteminde olduğu gibi) ile rumen sıvısıyla buluştuğunda şişerek yemek borusunda geçemeyecek boyuta ulaşan ilaç taşıyıcı sistemler verilebilir [5].

2.2.1.1. Aşınma ve difüzyon ile ilaç salımı yapan boluslar

Gecikmiş salım yapan bolusların en fazla bulunan tipi aşınan boluslardır. Bunlar, rumen içeriği ve mekanik hareketlerinin etkisi ile çözünecek ya da aşınacak şekilde tasarlanan sistemlerdir [2]. Büyük silindirik yapıda toz ve metallerin sıkıştırılması ile elde edilirler. Aşınan bolus şeklinde formüle edilen etkin maddelere örnek olarak oksitetrasiklinler, sülfadimidin ve eser mineraller verilebilir. Bu tip dozaj şekillerinden ilaç salımı, sistemin erozyonu ve etkin maddenin sistemden difüzyonu ile gerçekleşir. İçeriğinde selenyum, bakır, iyot gibi eser elementler bulunduran ve yavaş salım yapan boluslar piyasada bulunmaktadır.

Uzun süre salım yapması istenen etkin madde ve yardımcı maddelerin fizikokimyasal özellikleri salım açısından önemlidir. Etkin maddenin rumen sıvısındaki çözünme profiline göre bolus içerisinde kullanılacak dolgu maddeleri ve/veya matriks sisteminin özellikleri şekillendirilir. Eğer kullanılacak etkin madde veya eser mineralin sudaki çözünürlüğü yüksek ise maddenin bolustan difüzyonunu azaltmak için amacına uygun özellikte bir polimer veya polimer kombinasyonu tercih edilir. Formülasyondan etkin maddenin ayrılmasını yavaşlatmak için bolusun üzeri rumen sıvısında çözünmeyen ve suyun difüzyonuna izin vermeyen bir polimer materyal ile kaplanabilir. Bolusun rumen sıvısı ile temas edeceği ve polimer kaplanmamış kısmının boyutları değiştirilerek etkin maddenin günlük çözünecek miktarları da değiştirilebilir.

Bolusun formülasyonunda etkin maddenin dispers edildiği ortamı oluşturan polimer/dolgu maddesi de rumen sıvısına geçişte kısıtlayıcı bir faktör olarak kullanılabilir. Etkin madde matriks sistem oluşturacak şekilde seçilecek bir polimer/polimer karışımı içinde disperse edilebilir. Etkin maddenin matriks sistem içerisinden rumen ortamına difüzyonu seçilen polimerlerin suda çözünme/aşınma karakterlerine göre değişmektedir.

Bu tip boluslarda seçilecek polimer biyoparçalanan ve biyoparçalanmayan olarak iki şekilde tercih edilebilir [6]. Biyoparçalanmayan polimerler uygulandıktan sonra hayvanın işkembesinde kalır.

Biyoparçalanmayan polimer kullanılarak hazırlanan bir ilaç taşıyıcı sistem, sığır ve koyunlardaki yüz egzemasının tedavisinde kullanılmaktadır. Yeni Zelanda’da geliştirilen bu ilaç taşıyıcı sistem, çinko oksitin 6 haftaya varan yavaş salımını sağlamıştır (Şekil 1) [5]. Ekstrüzyon yöntemi ile üretilen bu bolus öncelikle yüksek basınçta çubuk şekline getirildikten sonra uç kısmı yarım daire halinde şekillendirilir ve balmumuna batırılarak bu kısımların aşınarak çinko oksiti salması engellenir [7]. Böylece balmumu ile kaplanmamış olan tek yüzeyin aşınması sayesinde sıfırıncı derece kinetik ile (birim zamanda eşit miktarda ilacın sistemden salınması) çinko oksit salımı gerçekleşir.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Şekil 1. Farklı büyüklüklerde rumen içine çinko oksit uygulanması için geliştirilen boluslar [5].

Aşınan cihazlarda biyoparçalanan polimer kullanılarak hazırlanan başka bir yaklaşım, iyonofor gruplu bir antikoksidiyal olan monensin maddesi ile yapılan bir çalışmada geliştirilmiştir. Bunun için içte kalan materyalin aşınacak yüzey alanlarını kontrol etmek amacıyla dış silindir metal boru kullanılmaktadır. Bu sistemde; çekirdek kısmına yerleştirilen polilaktik/poliglikolik asit kopolimeri (PLA/PGA) bileşiminden oluşan matriks sistemi ile ilaç salım hızı kontrol edilmektedir. Cihaz monensin/PLA/PGA karışımı matriks çekirdeğin metal silindir içerisinde olacak şekilde tasarlanmıştır. İlaç/polimer karışımı silindir içerisinde bir yapışkan vasıtası ile tutturulmuştur. Cihaz plastik kap ile kaplanmıştır ve plastik kabın uçları ilaç/polimer çekirdeğin mekanik olarak zarar görmesini engelleyecek şekilde tasarlanmıştır. Cihazın toplam büyüklüğü 3.7 cm çap ve 11 cm uzunluğundadır.

Monensin RDD (ruminal delivery device) cihazı içerisinde kristal haldeki ilaç ağırlıkça %40 derişimde olup 80/20 (a/a) oranında PLA/PGA kopolimeri içerinde disperse edilmiştir. Polimer biyoparçalanan bir polimer olup su ile temasında yüzeyi hidroliz ile parçalanmaktadır. Düşük molekül ağırlığındaki PLA/PGA kopolimerleri istenilen salım oranına ulaşabilmek için kullanılmıştır (Şekil 2). Bu sistem günde 89-121 mg monensin salımı gerçekleştirerek içerisindeki 16.5 g monensinin ortalama 150 gün boyunca salınmasını sağlar [8,9].

Şekil 2. Monensin Rumen Uygulama Cihazı [8,10].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



2.2.1.2. Ozmotik kontrol ile ilaç salımı yapan boluslar

Bu şekilde tasarlanan bolusların amacı etkin maddenin her gün belirlenen miktarda bolusu terk etmesini sağlamaktır. Bu amaçla bolusun çeperinden difüze olan su ile kademeli olarak şişerek birim zamanda eşit itme gücü sağlayan ozmotik pompa sistemi kullanılır. Etkin madde ozmotik pompanın itmesi ile cihazı terk ederek rumen ortamına salınır. Bu tip sistemler kullanılarak aşınma ve difüzyon kontrolü dışında ilaç salımı ozmotik bir sistem yardımı ile ilaç salımı günlük olarak istenen miktarda ayarlanabilir.

Ozmotik pompa ile ilaç salımı yapan bolus sıfırıncı derece kinetik ile 135 gün boyunca 12.5 mg/gün miktarında sığır rumenine ilaç salımı yapar. Silindirik yapıdaki bolusun dışında yarı geçirgen bir membran bulunur. Bu membran selüloz asetat ve çeşitli plastifiyanlardan oluşmuştur [11]. Silindirin bir ucuna yoğunluğun artırılmasını sağlayan metal parçalar yerleştirilmiş olup diğer ucunda ise ozmotik pompa bulunmaktadır. Ozmotik pompa ve ilaç kısmını ayıran bir tabaka bulunur. Bu tabaka ilaç kısmını çevreleyen parafin ve Cab-O-Sil’den yapılmıştır [12]. Ayırıcı tabakanın yumuşama noktası (Tg) ilaç tabakasının yumuşama noktasına göre yüksektir; böylece ayırıcı tabaka dansitenin artması için konulan ortası delik metal tabakadan ilacın çıkması için itici görev yapar (Şekil 3). İtme yarı geçirgen membrandan geçen rumen sıvısının polimerik ozmotik itici kısmı şişirmesi ve ilaç deposunu çıkış deliğine doğru ittirmesi ile gerçekleşir.

Şekil 3. Osmotik pompa ile ilaç salımı yapan bolus kesiti [2].

2.2.1.3. Kimyasal ve mekanik kontrol ile ilaç salımı yapan boluslar

Bolusu çevreleyen tabaka ve cihaz içerisindeki ilaç taşıyan bölme ile rumen sıvısı arasında temas sağlayan boşluk ilacın çözünmesini kısıtlar. Bolus içerisinde bulunan ilaç taşıyıcı tabletler farklı polimerler ile farklı salım kinetikleri gösterebilirler. Böylece hem mekanik hem de kimyasal açıdan ilaç salımı kontrol edilebilmektedir.

Bu şekilde ilaç salımı yapan cihazlar aynı zamanda Laby cihazı [13] olarak da bilinir. Laby cihaz tasarımının bir ucunda içerisine yerleştirilen ilaçları alt kısımda bulunan deliklere doğru iten piston

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



ve yay şeklinde kanatlar bulunur. Diğer ucunda ise kapatılmış polipropilen bir silindir kap bulunur. Bu kap içerisine albendazol içeren 7 adet tablet konulur. Tabletlerden ilaç salımı cihazın alt kısmındaki deliklerden rumen sıvısının girmesi ile başlar (32.5 mg/gün albendazol) ve 100 güne kadar devam eder. İlaç salımında etkili olan faktörler deliklerin çapı, yayın gücü, rumen sıvısı ve tabletlerin karşılaşması ile oluşan jelin kimyasal yapısı öncelikli faktörlerdir. Laby cihazında aynı zamanda suda çözünen bantlar ile gövdeye yapıştırılmış kanatlar bulunur. Rumende bulunan sıvı bu bantları çözdükten sonra kanatlar önceden belirlenmiş açılarına ulaşırlar. Bu sayede cihazın rumenden çıkması engellenir (Şekil 4) [12]. Silindir şeklinde kanatlı tasarım monensin içeren preparatlarda da kullanılmaktadır.

Şekil 4. Laby cihazı şematik kesiti [14].

Açılan kanat tasarımına seçenek olarak üç kat tabakalı, açıldığında yaklaşık 21×10 cm2 genişliğine ulaşan ve bu sayede retikülo-rumen içerisinde kalması sağlanan farklı bir ilaç taşıyıcı sistem geliştirilmiştir. Morantel tartarat içeren bu cihaz 90 güne kadar ilaç salımı gerçekleştirir [15]. Tabaka rulo halde katlanarak silindir şeklinde kalması için suda çözünebilen bir yapışkan bant ile tutturulur. Rulo yapılmış cihaz açıldığında yemek borusundan daha büyük olduğundan ağız boşluğuna geri kaçması engellenir. Rulo yapılmış cihazı tutan bandın özellikleri de önemlidir. Bant farklı katmanlardan oluşmaktadır. Suda çözünebilen özel yapıştırıcılar cihaz rumene ulaştıktan sonra su ile penetrasyonu artırmak amacıyla delikli olarak tasarlanmıştır. Cihazın rulo halden düz hale 1-2 saat içerisinde dönüşmesinin ağız boşluğuna geri çıkmasını engellemek için önemli olduğu ifade edilmiştir. Bu nedenle yapıştırıcı bandın tasarımı da kontrollü salım matriks sistemin tasarımı kadar zordur [5].

2.2.1.4. Klinik ihtiyaçlara göre tasarlanan yeni tip boluslar

Bu bölüme kadar bahsedilen boluslarda belirli miktar antiparaziter ve eser mineral taşıyan ilaç sistemlerinin retikülorumen boşluğuna salımı ile ilgili çeşitli örnekler gösterilmiştir. Özellikle ozmotik kontrolle ilaç salımı belirli miktar ilacın her gün aynı miktarda salımını sağlar. Ancak

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



antiparaziter tedavideki yeni bir yaklaşımla düzenli ve sürekli salım haricinde oluşturulan özel tasarımla belirlenen aralıklarda daha yüksek dozda ilaç salımı yapabilen ve Vandamme tarafından retikülo-rumene uygulanan bir cihaz (RRD: Retikülo-Rumen Device) tasarlanmıştır (Şekil 5). Bu cihaz, sırasıyla içerisindeki bölmelerde bulunan ilacı salıvermektedir. İlk bölmedeki ilacın salınmasından sonra diğer ilaç taşıyan bölmenin ilacı salması bölmeler arasına yerleştirilen iplikçikler sayesinde bir süre duraklatılmaktadır. Bu sayede ilacın salınması kesintili ve belirlenen dozlarda sağlanmaktadır. Sızdırmaz korumalar ve tekli iplikçikler parçalanmadan rumen sıvısının bir sonraki bölüme geçmesini engeller [16]. Monokril ve polidioksanondan üretilen iplikçikler sayesinde tüm cihazın toplamda 22 ile 86 gün arasında ilaç salımını sürdürmesi sağlanabilmektedir. Yapılan bir çalışmada RRD’nin kesintili salım karakterinin, ozmotik pompa ile sürekli ilaç salımı yapan ilaç taşıyıcı sistem ve ilaç uygulanmayan kontrol grubuna göre daha iyi sonuçlara yol açtığı gösterilmiştir. Sonuçlarda RRD’nin diğer gruplara göre dışkıda daha düşük parazit yumurtasına rastlanmasını sağladığı ve tedavide avantajlı olduğu bildirilmiştir [2].

Şekil 5. RRD cihazı a) cihaz kesit, b) tek bir kompartımanın bölümleri [16].

2.2.2. Ağızdan Uygulanan Diğer Dozaj Şekilleri

Geviş getiren hayvanların anatomileri gereği yutulan maddeleri kusması nadir görülen bir durumdur [17]. Bu nedenle yutturulması çeşitli cihazlar yardımı ile mümkün olan boluslar dışında sıvı dozaj şekilleri (çözelti, emülsiyon, süspansiyon) ve kapsüller de uygun tekniklerle yutturularak rumene ulaşması sağlanabilmektedir [18]. Sıvı içerisinde disperse edilmiş, çözünmüş etkin maddenin çeşitli yardımcı maddeler ile emilimini artırmak veya gerektiğinde azaltmak eczacılık bilimi olan farmasötik teknolojinin konusudur [19].

Koyun ve keçiler için geliştirilmiş olan bakır oksit iplikleri iç parazit tedavisinde yeni bir yaklaşım olarak karşımıza çıkmaktadır. Kullanılan etkin madde miktarı 1-2 g olduğu için jelatin kapsüller içerisine konulmuştur. Uygulama aparatı ile ağızdan rumene ulaşması sağlanmaktadır [20].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Etkin madde çeşitli amaçlar için polimerler ile kaplanabilir. Bu sayede ilacın salımının değiştirilmesi, hava ile teması kesilerek raf ömrünün uzatılması, uçucu içeriklerin hapsedilerek uygulama esnasında koku probleminin engellenmesi polimer ile kaplamanın amaçları arasındadır. Bu amaçla bitkisel kaynaklı etkin maddelerin polimer ile kaplanması ve yukarıda bahsedilen avantajlardan faydalanılması çeşitli çalışmalar ile denenmiştir. Yapılan bir çalışmada kolofan ve terebentinden oluşan Pinus Bruita Ten. bitkisinden elde edilen reçine toz edilerek sodyum aljinat boncukları içerisine hapsedilmiştir. Böylece reçinedeki uçucu yağ içeriğinin ağızdan uygulanması esnasında sığırların kokudan etkilenmemesi hedeflenmiştir [21]. Bir başka çalışmada sığır metabolizması için önemli bir aminoasit olan metiyoninin rumen sıvısından korunması amacıyla iki farklı şekilde kaplanmıştır. Kaplanan metiyonin aminoasidinin süt performansı ve üreme sistemine etkisi yem ile karıştırılarak, süt sığırlarının yıl içerisindeki üreme ve sağım döngülerinin farklı dönemlerinde verilerek incelenmiştir [22,23].

Ağızdan uygulanan dozaj şekilleri arasında etkin madde taşıyan dozaj şekilleri dışında aşılar da gösterilebilir. Ağızdan uygulanan aşılama insanlarda olduğu gibi hayvanlarda da uygulanması ile ilgili çalışmalar yapılan bir alandır. Aşıların ağızdan uygulanmasında etkinliği ve güvenliğini garanti altına almak amacıyla iyi imalat uygulamaları (GMP) şartlarına göre üretilmeleri ve üretilen bu aşıların güvenlik, etkinlik ve kararlılıklarının kontrol edilmesi gerekir [24].

3. KEDİ VE KÖPEKLER

3.1. Kedi ve Köpeklerde Sindirim Sistemi

Kedi ve köpeklerin (etçiller) tek mideli olup, sindirim kanalı ruminantlara göre daha kısa ve nispeten basittir. Köpeklerde mide, ince ve kalın bağırsakların mutlak hacimleri kedilerden daha büyük olmasına rağmen, mide ve kalın bağırsakların bağıl hacimleri kedilerle benzerdir. Kedinin ince bağırsağının boyu orantısal olarak köpeğinkinden daha kısadır. İleum bu hayvanlarda insanlardakine göre ince bağırsaklara daha az katkı sağlamaktadır. Yine bu hayvanlarda küçük çekum (en küçük kedilerde) ve kesecikleri olmayan kolon bulunur. Köpeklerin de insanlara benzer şekilde kalın bağırsaklarında çıkan, yatay ve inen bölümleri bulunur [25].

3.2. Kedi ve Köpeklere Uygulanan Dozaj Şekillerindeki Gelişmeler

Kedi ve köpeklere ağızdan uygulanacak dozaj şekillerinin uygulanmasındaki zorluklar sebebiyle beğendikleri tatları içeren kapsüller tasarlanmıştır. Bu kapsüller konvansiyonel kapsül şeklinde olup kapsül duvarı tavuk, sığır eti ve domuz pastırması aromaları ile tatlandırılmıştır [26].

Kapsüllere ek olarak kolay kullanılması ve hızlı etki sağlanması amacıyla ağızda dağılan tabletler (ODT’ler) son zamanlarda ilgi çekmektedir. Ağızda dağılan tablet formülasyonları dozaj şeklinin dağılmasını ve/veya etkin maddenin çözünmesini artırmak amacıyla geliştirilmiştir. Bu formülasyonlar ağız içerisinde sıvı ile buluştukları anda hızla dağılarak etkin maddenin çözünerek

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



dilaltından emilmesini veya yutularak sindirim kanalından emilmesini sağlayabilirler [26]. Bu dozaj şekilleri, suya gereksinimin olmaması ve hayvanlara tableti yutturma ile ilgili zorluklarının aşılmış olması nedenleri ile ön plana çıkmaktadır. Ağız içerisine konulduğunda 4 saniye içerisinde dağılan steroit yapıda olmayan antienflamatuvar bir etkin maddeyi (tepoksalin) içeren tablet şekli osteoartriti bulunan köpekler için geliştirilmiştir [5]. Köpekler için geliştirilmiş bir başka formülasyon çeşidi ise çiğnenebilir tabletlerdir. Bu tabletlere eklenen tat ve koku verici yardımcı maddeler sayesinde içerisinde bulunan pirantel pamoat, ivermektin gibi antiparaziter ilaçların kolayca kullanılmasına olanak vermektedir [15]. Köpeklerde uzatılmış salım sağlayan dozaj şekillerine akrilik asit ve polimetakrilat içerisinde dağıtılmış tetrasiklin grubundan doksisiklin hiklat içeren formülasyonu örnek verilebilir. Bu formülasyon sayesinde konvansiyonel tablet ile 24 saat süren terapötik derişiminin 48 saate uzatılması sağlanmıştır [27].

Konvansiyonel dozaj şekilleri dışında enjeksiyon ile uygulanan aşılara alternatif olarak kolay uygulanabilen ağızdan aşılama yöntemleri köpekler için geliştirilmiştir. Çeşitli ülkelerde yapılan uygulamalarda başıboş gezen köpeklerin kuduz hastalığına karşı bağışıklanması için yapılan uygulamalar enjeksiyon yöntemine göre daha pahalı olsa da başarılı sonuçlar elde edilmiştir [28].

SONUÇ

Veteriner alanda kullanılan modifiye dozaj şekilleri farklı hayvan türlerinin farklı ihtiyaçlarını karşılayacak şekilde tasarlanmışlardır. Bu tasarımlar daha rahat kullanılabilmeleri amacıyla ağızdan uygulamaya özgü formülasyonlar olarak ön plana çıkmışlardır. Özellikle polimerlerin ve özel tasarım cihazların tedaviye dahil edilmesiyle her gün uygulama gerektiren dozaj şekilleri için 90 gün ve daha fazlasına varan aralıklarla dozlama yapılmadan ilaç uygulamaları gerçekleştirilebilmiştir. Endüstriyel hayvancılıkta yapılan bu uygulamalar ile sürü yönetimi ve iş gücü açısından ciddi kazanımlar elde edilmiştir. Farmasötik dozaj şekli tasarımının veteriner alanda kullanılması ile hayvan refahı, uygulamadan optimum yanıt ve veteriner hekimlerin uygulama seçenekleri için avantajlar sağlanmıştır.

KAYNAKÇA

[1] Carvalho SG, Araujo VHS, Dos Santos AM, Duarte JL, Silvestre ALP, Fonseca-Santos B, et al. Advances and challenges in nanocarriers and nanomedicines for veterinary application. International Journal of Pharmaceutics 2020; 580: 119-214.

[2] Rathbone MJ, Vandamme TF. Long Acting Animal Health Drug Products: Fundamentals and Applications. In: Rathbone MJ, McDowell A (ed). Long Acting Rumen Drug Delivery Systems USA: Springer US, 2012: 221-246.

[3] Denkenberger D, Pearce JM. Feeding Everyone No Matter What: Managing Food Security

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



After Global Catastrophe. In: Denkenberger D, Pearce JM (ed). Stopgap Food Production: Fast Food Oxford: Elsevier Science, 2014: 41-50.

[4] Papas A, Wu SH. Rumen-stable delivery systems. Adv Drug Deliv Rev 1997, 28(3): 323-334.

[5] Rathbone MJ, Foster TP. Modern Pharmaceutics, Volume 2: Applications and Advances. In: Florence AT, Siepmann J (ed). Veterinary Pharmaceutical Dosage Forms. 5th ed. North Carolina:CRC Press, 2016:293-328.

[6] Peppas-Brannon L, Peppas N. Kontrollü Salım Sistemleri. In: Gürsoy AZ (ed). Kontrollü Salım Sistemlerinde Kullanılan Polimerler. 1st ed.İstanbul:Kontrollü Salım Sistemleri Derneği, 2002: 21-32.

[7] Halasa T, Huijps K, Osteras O, Hogeveen H. Economic effects of bovine mastitis and mastitis management: a review. Vet Q 2007; 29(1): 18-31.

[8] Cardinal JR. Controlled Release Veterinary Drug Delivery. In: Rathbone MJ, Gurny R (ed). Intraruminal controlled release boluses. Amsterdam: Elsevier, 2000: 51-82.

[9] Parrott JC, Conrad JM, Basson RP, Pendlum LC. The effect of a monensin ruminal delivery device on performance of cattle grazing pasture. Journal of Animal Science 1990; 68(9): 2614-2621.

[10] Davis CR, Gibson JW, Skinner JSD, Dearth TE. Patent : Rumen Delivery Device,1985.

[11] Cardinal JR. Intraruminal devices. Advanced Drug Delivery Reviews 1997; 28(3): 303-322.

[12] Foster TP. Development and Formulation of Veterinary Dosage Forms. In: Hardee GE, Baggo JD (ed). Protein/Peptide Veterinary Formulations. 2nd Ed. North Carolina:CRC Press, 1998: 215-218.

[13] Laby RH. Patent: Controlled release capsule, 1987.

[14] Baggot JD. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. In:Swarbrick J (ed).Veterinary Dosage Forms. 3rd ed. USA:Informa Healthcare, 2006: 3951.

[15] Reinemeyer CR. Pyrantel Parasiticide Therapy in Humans and Domestic Animals. In: Marchiondo AA (ed). Formulations and Clinical Uses of Pyrimidine Compounds in Domestic Animals. USA: Academic Press, 2016: 67-107.

[16] Vandamme TF. New oral anthelmintic intraruminal delivery device for cattle. Journal of pharmacy & bioallied sciences 2014; 6(1): 31-37.

[17] University of Minnesota Extension. (2020, 30 Nisan) Ruminant Digestive System. 30 Nisan 2020 tarihinde https://extension.umn.edu/dairy-nutrition/ruminant-digestive-system/ adresinden erişildi.

[18] Divers TJ, Peek SF. Rebhun’s Diseases of Dairy Cattle. In:Divers TJ, Peek SF(ed). Therapeutics and Routine Procedures. 2nd ed. Missouri:Elsevier - Health Sciences Division, 2007:16-42.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



[19] Ding X, Alani A WG, Robinson JR. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. In: Troy DB (ed). Extended-Release and Targeted Drug Delivery Systems. 21th ed. USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2006: 939-965.

[20] Burke JM, Miller JE. Sustainable Approaches to Parasite Control in Ruminant Livestock. Veterinary Clinics of North America: Food Animal Practice 2020; 36(1): 89-107.

[21] Tekdemir, O., Süt sığırlarında görülen mastitin önlenmesi için kolofan ve terebentin içeren yenilikçi, oral dozaj formlarının hazırlanması ve in vivo- in vitro değerlendirilmesi, Doktora Tezi, İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İstanbul, 2019.

[22] Toledo MZ, Baez GM, Garcia-Guerra A, Lobos NE, Guenther JN, Trevisol E, et al. Effect of feeding rumen-protected methionine on productive and reproductive performance of dairy cows. PLoS one 2017; 12(12): e0189117.

[23] Batistel F, Arroyo JM, Bellingeri A, Wang L, Saremi B, Parys C, et al. Ethyl-cellulose rumen-protected methionine enhances performance during the periparturient period and early lactation in Holstein dairy cows. Journal of Dairy Science 2017; 100(9): 7455-7467.

[24] Fırat M, Kuzukıran Ö, Filazi A. Veteriner Aşıları. Türk Farmakope Dergisi 2019; 4(1): 107-114.

[25] Sutton SC. Companion animal physiology and dosage form performance. Advanced Drug Delivery Reviews 2004; 56(10): 1383-1398.

[26] Ramteke K, Joshi S, Dighe P, Kharat A. Veterinary Pharmaceutical Dosage Forms: A Technical Note. Austin Therapeutics 2014; 1(1): 10-2014.

[27] Ruiz SMA, Olvera LG, Chacón SdCC, Estrada DV. Pharmacokinetics of an oral extended-release formulation of doxycycline hyclate containing acrylic acid and polymethacrylate in dogs. American Journal of Veterinary Research 2015; 76(4): 367-372.

[28] Cliquet F, Guiot AL, Aubert M, Robardet E, Rupprecht CE, Meslin FX. Oral vaccination of dogs: a well-studied and undervalued tool for achieving human and dog rabies elimination. Veterinary Research 2018; 49(1): 61.



DERLEME MAKALESİ

DİŞ HEKİMLİĞİNDE KULLANILAN LOKAL ANESTEZİKLER

Ayşenur ER, Yalçın EROĞLU*

Erzincan Binali Yıldırım Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya ABD, Erzincan.



ÖZET

Lokal anestezikler diş hekimliğinde en sık kullanılan ilaçlardır. Lokal anestezikler doğru dozlarda sinir lifleriyle temas edip sodyum geçişini engelleyerek bu liflerdeki sinir iletimini geçici olarak bloke edebilen ilaçlardır. Lokal anestezik ilaçlar güvenli ilaçlardır. Ancak ilacın yüksek dozda verilmesi, damar içine enjekte edilmesi, ilacın hızlı enjeksiyonu gibi durumlar ciddi yan etkilere yol açabilir. Bu durumlar kardiyovasküler sistem ve santral sinir sistemi üzerinde toksik etkilere sebep olabilmektedir. Bu sebepten ötürü lokal anestezik ilaçların kimyasal yapıları bilinirse bu tarz yan etkiler ve toksisitelerle daha seyrek karşılaşılır.

Anahtar kelimeler: Lokal anestezi, Yan etki, Toksisite, Etki mekanizması.

LOCAL ANESTHETICS USED IN DENTISTRY

ABSTRACT

Local anesthetics are the most commonly used drugs in dentistry. Local anesthetics are drugs that can temporarily block nerve conduction in these fibers by contacting nerve fibers at the right doses and preventing sodium passage. Local anesthetic drugs are safe drugs. However, high doses of the drug, intravenous injections, rapid injection of the drug can cause serious side effects. These conditions can cause toxic effects on the cardiovascular system and central nervous system. For this reason, if the chemical structures of local anesthetic drugs are known,

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



such side effects and toxicities are less common.

Keywords: Local anesthesia, Side effect, Toxicity, Action mechanism.

GİRİŞ

Lokal anestezikler uygulanacak bölgede yüzeyel sinirlerin duyarsızlaştırılması sonucunda ağrı hissinin engellenmesini sağlamaktadır [1]. Bu sinirlerdeki liflerin impuls iletimini bloke eder. Yalnızca sinir liflerinin zarı olmamakla birlikte uygulanan doza bağlı olarak uyarılabilir tüm hücre zarlarını etkileyebilmektedir [2]. Lokal anestezikler sıklıkla diş hekimliğinde tercih edilen ilaç gruplarından biridir. Ağrı hissinin engellenmesinden ötürü bazı komplikasyonların gelişmesi mümkündür. Bunlara ek olarak diş hekimliğinde riskli gruba sahip hastaların da olması bu yan etki insidansının artmasına sebep olmaktadır. Hastanın risk faktörlerine sahip olması, uygulanan lokal anestezi tipi, dozu, tedavi tipi ve süresi komplikasyonları etkilemektedir. Lokal anestezik ilaçların toksisitesi mümkündür. Bilinç kaybı, nöbet geçirme, ritim bozuklukları gibi durumlarla karşılaşılabilinir [3].

Lokal anestezikler yüzyıllar önce Amerika’da yerli halk tarafından kullanılan ağrıyı azaltmak için çiğnenip yaralara sürülen kokain bitkisinden köken alır [4]. Kenevir ve ban otunun da analjezik etkilerinin olduğu eski Hint ve Çin metinlerinde yer almaktadır [5]. 1884’de Karl Koller tarafından kokainin çözelti haline getirilip kullanılmasından sonra diş hekimliği, cerrahi, tıp ve diğer alanlar için büyük bir gelişme olmuştur. Günümüzde ise yeni moleküllerin de keşfiyle lokal anestezikler sıklıkla kullanılmaktadır [4]. Bu derlemede günümüzde diş hekimliğinde kullanılan lokal anesteziklerin kimyasal yapılarından ve lokal anesteziklere karşı gelişebilecek yan etkilerden, toksik olaylardan bahsedeceğiz.

1. LOKAL ANESTEZİKLERİN KİMYASAL YAPILARI

Kimyasal yapılarına göre lokal anestezikler 2’ye ayrılır. Molekülde ara zincir, aromatik lipofilik grup, hidrofilik gruplar yer almaktadır. Taşıdıkları ara zincirin ester veya amit bağı oluşturmasına göre ester grubu ve amit grubu taşıyanlar olarak adlandırılır (Tablo 1) . Bu iki grup arasındaki farklılıklar, metabolizma, kimyasal kararlılık, alerji gösterme eğilimindeki farklılıklardır. Ester grubu taşıyan lokal anestezikler plazma esterazlarıyla hidrolize olurken amit grubu taşıyan lokal anestezikler karaciğerde mikrozomal enzimlerle yıkılır. Ester yapılı lokal anestezikler amit yapılılara göre daha az kararlıdır [6,7]. Ester tipte ve kimyasal benzerliği olan ilaçlara karşı lokal anesteziklerde alerjik tepkimeler daha çok görülmektedir. Örnek verecek olursak bütakaine hassasiyeti olan kişilerde benzokaine de tepkime gelişmesi kuvvetle muhtemeldir. Bu maddeler para-amino benzoik asit (PABA) yapısında vücutta metabolize edilerek tepkimeye sebebiyet vermektedir. Amit grubu taşıyan lokal anesteziklere karşı bu tepkimeler çok az miktarda gelişmektedir. Ayrıca lokal

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



anesteziklere PABA’ya benzeyen koruyucu maddelerin eklenmesinden dolayı da alerjik tepkime gelişebilir. Bu yüzden kliniklerde amit yapılı lokal anestezikler daha çok tercih edilmektedir [8].

Diş hekimliğinde çeşitli lokal anestezik maddeler kullanılmaktadır. Artikain (Şekil 1), lidokain, prilokain, bupivakain gibi farklı özelliklere sahip maddeler en çok tercih edilenler arasındadır. Lokal anestezik maddelere etkinliğinin artması için maddelerin içine vazokonstriktör maddeler ilave edilir. Bu maddeler lokal anesteziklerin vücuttan emilim hızlarını azaltarak toksik etkilerinin azalması için ilave edilir. Ancak vazokonstriktörler bazı genel anestezikler, trisiklik antidepresanlar, nonselektif adrenerjik blokörler gibi birçok ilaçla etkileşime girebileceğinden uygun bir vazokonstriktör seçilmelidir. Genelde adrenalin tercih edilmektedir [9].

Tablo 1. Gruplarına göre bazı lokal anestezik etken maddeler.

Lokal Anestezik GrubuArtikain Amit - Ester yan zincirliPrilokain AmitBupivakain AmitLidokain AmitBütakain EsterBenzokain EsterTetrakain EsterPiperokain Ester

Lokal anestezikler etki sürelerine göre kısa etkili, orta etkili ve uzun etkili lokal anestezikler olmak üzere 3’e ayrılmaktadır. Bir lokal anesteziğin etkili olması için lipofilik ve hidrofilik özelliklerin kombinasyonu şarttır. Molekülün hidrofilik kısmı, ikame edilmiş bir ikincil veya üçüncül aminden oluşur. Suda çözünürlük iki nedenden ötürü gereklidir. Bir çözücü içinde çözünmenin enjeksiyona izin vermesi ve uygulama sonrasında interstisyel sıvı içinden nüfuz etmesine izin vermek için gereklidir.

Lokal anestezik ajanın lipofilik kısmı, sinir hücresi zarına etki alanına erişmek üzere erişmek için sinirlerin lipit kılıfı gibi yağ dokusuna nüfuz edebilmesi için gerekli olan aromatik bir kalıntıdır. Farklı ilaçların farklı oranlarda hidrofilik ve lipofilik bileşenleri vardır. Bu farklılıklar anestezik ajanların özelliklerine göre şu şekillerde değiştirir: Gerçek anestezik etki, etki süresi, anestezi başlangıcı, toksisite, sistemik ve lokal olarak bozulma hızı anestezik ajanların özelliklerini değiştirmektedir [10,11]. Lokal anesteziklerin, sinir hücre membranlarına sodyum iyonlarının geçişini azaltarak, membranın kararlı etkisine sahip olduğu göz önünde tutulmalıdır [12].

Bir lokal anestezik çözeltisinde genelde lokal anestezik ajan, vazokonstriktör, koruyucu ve indirgeyici ajan yer almaktadır. Bir vazokonstriktör aşağıdaki avantajları sağlar: (a) daha uzun

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



lokal anestezik etki süresi, (b) cerrahi alanın kanamasının azalması ve (c) azaltılmış sistemik etkiler. En sık kullanılan vazokonstriktör epinefrin (adrenalin)dir. İndirgeyici ajan vazokonstriktörün oksidasyonunu önlemektedir. En yaygın kullanılanı metabisülfittir. Koruyucu ise çözeltinin raf ömrünü uzatmaktadır ancak alerjik tepkimelere sebep olabileceğinden ötürü A.B.D’ de (Amerika Birleşik Devletleri) çözeltilerin içinde yer almamaktadır. Koruyucu madde içermeyen bir lokal anesteziğin ortalama ömrü 2 ile 3 yıl arasında değişmektedir [13].

1.1. Diş hekimliğinde sıklıkla kullanılan artikain etken maddesinin özellikleri

Şekil 1. Artikainin moleküler yapısı.

Kimyasal adı: 4-metil-3-[2-(propilamino)-propiyonamido]-2-tiyofen-karboksilik asit, metil ester hidroklorür.

Farmakoterapötik grup: Amit tipi lokal anestezikler.

Etki mekanizması: Artikain lokal anestezi ve diş hekimliğinde kullanılan bir lokal anesteziktir. Artikain amit yapısındaki diğer lokal anesteziklere benzemekle beraber uygulama sonrası vücuttaki esterazlar tarafından hızla hidrolize olabilen ayrı bir ester grubu bulundurmaktadır. Bu grup sayesinde plazmada bulunan spesifik olmayan kolinesterazlarla daha fazla metobolizma ve atılım ile hidrolizasyon meydana gelmektedir. Ayrıca amit yapıdaki ilaçlardan farklı olarak fenil halkası yerine tiyofen halkası bulunmaktadır. Tiyofen halkası da lipit yönünden zengin olan sinir zarından hedef alıcıya ulaşmak için kolay lipit çözünürlüğüne izin vermektedir. Çabuk ve uzun süren etkiye sahip olması sebebiyle diş hekimliğinde çokça tercih edilmektedir. Vazodilatör etkisi olduğu için vazokonstriktör bir madde muhakkak ilave edilmelidir.

Artikain, inaktif metaboliti olan artikainik asite seri bir şekilde dönüşmektedir. Dolayısıyla çok az da olsa sistemik toksisitesi vardır. Bu durum tekrarlanabilir enjeksiyon uygulanmasına imkan tanımaktadır. Vakaların neredeyse %90’ında, 1:200.000 epinefrin ile birlikte 60-80 mg artikain %4 uygulanması ile tam anlamıyla anestezi sağlanmıştır [14,15,16].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



1.2. Farmakokinetik özellikleri

Emilim (Absorbsiyon) ve Dağılım (Distribüsyon)

İlacın bir kısmının sistemik dolaşıma emilimi gerçekleşmektedir. İlacın emilimi uygulanacağı bölgenin vaskülaritesine, ilaca vazokonstriktör ilavesinin damar çapına ne oranda etki edeceğine bağlıdır.

Dağılımı ise ilacın doku ve proteinlere bağlanma oranı ile ilgilidir. Maddeye ne kadar çok protein bağlanırsa ilaç metabolizma için daha kullanılır hale geleceğinden etki süresini uzatır. Artikainin proteine bağlanma oranı %94’tür. Lipitte çözünürlüğü ise %17’dir.

Metabolizma (Biyotransformasyon) ve Eliminasyon (Atılım)

Artikain bir hidrokarbon zincir ile hem lipofilik hem de hidrofilik uçların bağlanması ile karakterize edilir. Amit grubundaki lokal anestezikler karaciğer mikrozomlarında metabolize olurken plazmada spesifik olmayan plazma esterazlarıyla karboksil grubunun hidrolize olmasıyla etkisizleştirilmektedir. Hızlı gerçekleşen bu olay enjeksiyon gerçekleştikten sonra hemen başladığından %90’ı bu şekilde inaktive olmaktadır. Böbrekte kısmen artikain inaktif metaboliti olan artikainik aside hidrolize edilmektedir. Artikain yaklaşık 60 dakikalık yarılanma ömrüne sahiptir. Artikainin ortalama maksimum plazma derişimi (Cmax) 136 (kalça) ila 264 ng/mL (karın); ortalama absorbsiyon derecesi (AUC) 827 ila 2203 ng⋅h/mL arasındadır [15,16].

2. LOKAL ANESTEZİKLERE KARŞI GELİŞEBİLECEK YAN ETKİLER

Lokal anestezikler kliniklerde daha çok lokal anestezik, analjezik, antiaritmik amaçla kullanılmaktadır. Bu etkilerine ilaveten antienflamatuar, antikonvülzif, anti tümör ilaçlardan sisplatinin kullanımında hemotoksik ve nefrotoksik etkilerini azaltmayı sağlarken sisplatinin etkinliğini artırmaktadır [2]. Lokal anesteziklere karşı bazı advers tepkimeler gelişebilmektedir. Bu advers tepkimelerin biri de alerjik tepkimelerdir. Bu tepkimeler %1’lik kısmı oluşturmaktadır. Diğerleri kanda fazla miktarda anestezik madde bulunmasından ötürü toksik tepkimeler oluşturmaktadır. Sistemik ve lokalize dermatit lokal anesteziklere karşı gelişen alerjik tepkimelerin başında gelir. Respiratuar kollapsla karakterize ve kardiyovasküler tepkimeler oldukça az görülmektedir. Lokal anesteziklere karşı alerjisi gelişen hastalarda amit grubu taşıyan ve koruyucu içermeyen lokal anesteziklerin kullanılması gerekmektedir.

Lokal anesteziklere karşı gelişen yan etkiler ve toksisite tepkimelerini inceleyecek olursak; Santral sinir sistemi (SSS) kalpten önce etkilenmektedir. Kulak çınlaması, anksiyete, ağız çevresi uyuşma, konvülsiyonlar ve bilinç kaybı gerçekleşmektedir. Yüksek dozda kanda bulunduklarında otonomik gangliyonlarda ve nöromusküler kavşakta impuls geçişini engelleyip felç oluşmasına sebep olabilmektedir. Vasovagal refleks neticesinde bayılma ve hipotansiyon görülmektedir. Mutat dozlarda fetüste bozukluk yapma ihtimali düşüktür. Plasentadan kolayca geçebildikleri için

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



doz aşımında bebekte bradikardi, tonus azalması, SSS depresyonu yapabilmektedir. Dermatit, astım nöbetleri, enjeksiyon yeri uzağında anjioödem ve anaflaktik şok meydana getirebilirler [8].

Lokal anestezikler kan-beyin bariyerini kolayca aşarlar. Merkezi toksik tepki özellikle merkezi sinir sistemindeki (MSS) lokal anestezik plazma seviyeleri ve sinir iletimini kolaylaştıran uyarıcı veya inhibitör yollar arasındaki etkileri ile ilgilidir. Başlangıç aşamasında, nöbet aktivitesi ile ortaya çıkan bir uyarıcı faz vardır. Bu başlangıç aşaması, uyarıcı nöronların konumlandırılmadan çalışmasına izin veren amigdaladaki inhibitör yolların bloke edilmesinin bir sebebi olabilmektedir. MSS toksisitesinde görülebilecek erken yan etkiler arasında baş dönmesi, kulak çınlaması, bulanık görme yer almaktadır. En sık görülen MSS toksisitesi nöbettir [17].

Artan plazma derişimleri ile yüz kasları ve ekstremitelerin distal kısımlarını içeren titreme sıklıkla görülür. Lokal anestezik derişimin kan ve beyin seviyeleri arttıkça, genelleştirilmiş tonik klonik tepkimeler ortaya çıkmaktadır [18].

Metabolize edilmemiş amit grubu lokal anesteziklerin sadece küçük bir kısmı idrarla atılır. Bu nedenle böbrek yetmezliğinde idrarla atılan metabolitler birikebilir. Buna rağmen lokal anestezik klirensi karaciğer yetmezliğinden daha az etkiler [19].

Lokal anesteziklere karşı gelişebilecek nadir tepkimeler

Methemoglobinemi bu tepkimelere verilecek örneklerden biridir. Hemoglobin (Hb) içerisinde ferröz (Fe+2) formunda bulunan demirin oksidatif stres sonucunda ferrik (Fe+3) forma geçmesine methemoglobinemi denilmektedir. Hemoglobin molekülünün anormal bir halidir. Anestezi uygulamalarında çok sık rastlanılmayan bir yan etkidir. Dokularda hipoksiye neden olmaktadır. Genellikle prilokain kullanımında gözlenmektedir. Hb’yi prilokainin yıkım ürünü O–toludien okside ederek methemoglobinemiye sebep olmaktadır [20,21].

Parestezi ise verilebilecek diğer örneklerden biridir. Uzun süreli anestezi alan veya dil dudakta parestezi olma durumu cerrahi işlemlerden sonra sık görülmektedir. Ancak cerrahi olmayan diş hekimliğinde de bu durum ortaya çıkabilmektedir. Bu tepkimelerin çoğu geçicidir. Bazen kalıcı olabilmektedir. Artikain ve prilokain kullanımında bu risk daha fazladır. Lingual siniri etkiler [10].

3. LOKAL ANESTEZİKLERİN ÖZEL POPÜLASYONLARDA KULLANIMI

Gebelerde ve emziren annelerde kullanımı; diş hekimliğinde kullanılan lokal anestezikler bu grup hastalar için güvenli bir şekilde kullanılmaktadır. Lidokain ve prilokain en iyi FDA (Food and Drug Adminstratation) derecesine sahiptir. Lidokain daha fazla tercih edilmektedir. Çünkü toplam derişimi en aza indirmeyi kolaylaştıran düşük derişimli bir formüle sahiptir [10,22].

Çocuklarda kullanımı; çocuklarda en önemli nokta doz hesabının doğru yapılmasıdır. Bunun için çocuğun ağırlığı belirlenmeli ve en yüksek doz hesaplanmalıdır. Çocuklarda aşırı

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



dozdan kaçınılmalıdır. Toksisite riski de göz önünde bulundurularak düşük doz seçilmelidir. Bu sebepten ötürü epinefrin 1:100.000 içeren %2 lidokain çocuk hastalar için ideal bir lokal anestezik olabilir [13].

Yaşlılarda kullanımı; genç ve yaşlı hastalarda doz olarak çok bir fark yoktur. Sadece yaşlıların karaciğer fonksiyonları genç bireylere göre daha az olduğu için en yüksek dozlardan kaçınılmalıdır. Vazokonstriktör kullanımında çok farklı bir yanıt alınmamaktadır. Yine de kardiyovasküler risklere karşı yaşlılarda bu maddelerin düşük dozda kullanılması daha güvenilir olabilmektedir.

4. LOKAL ANESTEZİ TOKSİSİTESİ ve TEDAVİDE YAN ETKİLERDEN KORUNMA

Lokal anestezi uygulamalarında toksisite ve yan etki oluşması mümkündür. Bu etkilerin gelişmesini engellemek için fazla doz ve yoğunlukta ürün kullanımından kaçınılmalıdır. Önerilen dozlar aşılmadan kullanılmalıdır. Örnek verecek olursak artikainin en yüksek dozu 7 mg/kg’ı lidokainin ise 5 mg/kg’ı aşmamalıdır. Hasta yakından takip edilmelidir. Beklenmedik bir etki görüldüğünde enjeksiyon durdurulmalıdır. Hastaya O2 verme olanağı bulunmalıdır. Hava yolunun açıklığı sağlanmalıdır. Konvülsiyonlar oluşabilir. Bunun önüne geçmek için barbitüratlar, uzun etkili gevşeticiler, diazepam kullanılabilir [2].

SONUÇ

Lokal anestezikler yıllardır kliniklerde, cerrahide, diş hekimliğinde tercih edilen ilaçlar arasında yer almaktadır. Avantajları ve kullanımda kolaylıkları olmasına karşın dezavantajları da vardır. Hastanın lokal anestezi uygulamalarında aldığı yarar zarardan fazla olmalıdır. En sık görülen yan etkilerin başında alerjik tepkimeler yer almaktadır. Alerjik tepkimeler hafif cilt tepkimeleriyle başlayıp anafilaktik şoka kadar gidebilir. Ester grubundaki lokal anesteziklerin alerjik tepkimelerinden PABA sorumlu tutulurken amit gruplarındakilerde ise alerjik tepkimeler nadirdir. Bu yüzden de kliniklerde daha çok amit grubundaki lokal anestezikler tercih edilmektedir. Alerjik tepkimelerden başka yan etkiler, toksik etkiler de mevcuttur. Kardiyovasküler sistemde ve santral sinir sisteminde toksik etkiler görülebilmektedir. Lokal anesteziklerde enjeksiyon yeri, uygulama dozu çok önemlidir. Doz aşılmamalıdır çünkü daha fazla tepkimeye sebebiyet verebilmektedir. Lokal anesteziklere sistemik etkiyi azaltıp kan pik derişimlerinin yavaş yükselmesi için ilave edilen vazokonstriktörlere de tepkime gelişebilir. Genelde adrenalin tercih edilir. Belli bir yoğunlukta olmalıdır.

Sonuç olarak ideal bir lokal anestezik madde yoktur. Uygun dozlarda optimum şartlar oluşturularak hastanın en fazla yarar görmesi sağlanmalıdır.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



KAYNAKÇA

[1] Üçok C. (2017, 22 Şubat). Diş hekimliğinde lokal anestezi uygulamaları. 15 Ocak 2020 tarihinde http://acikarsiv.ankara.edu.tr/browse/31979/ adresinden erişildi.

[2] T.C Milli Eğitim Bakanlığı. Lokal anestezik ilaçlar. Ankara: 2011; 3-18.

[3] Daubliinder M, Miller R, Lipp MDW. The incidence of complications associated with local anesthesia. American Dental Society of Anesthesiology 1997; 44: 132-141.

[4] Kocamanoğlu İS, Sarıhasan B. Lokal anestezikler: yeni bir lokal anestezik; levobupivakain. Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Dergisi 2007; 24(1): 27-36.

[5] Dincer B, Çadırcı E. Genel anestezi ve anesteziklerin moleküler etki mekanizması. Türk Farmakope Dergisi 2019; 4(4): 38-54.

[6] Lokal anestezikler. (t.y). 05.12.2019 tarihinde https://tiplopedi.com/Lokal_anestezikler adresinden erişildi.

[7] Lokal anestezikler ve vazopressörler. (t.y). 09 Ocak 2020 tarihinde https://acikders.ankara.edu.tr/mod/resource/view.php?id=55195/ adresinden erişildi.

[8] Bilge OM. Diş hekimliğinde muayene ve oral diagnoz. In: Akgül HM, Dağistan S, Harorlı A, Yılmaz B, Çakur B, Çağlayan F, Miloğlu Ö, Sümbüllü A. Oral Diagnoz. 2nci baskı. Erzurum: Eser Ofset, 2017: 193-195.

[9] Ay S, Köşger HH, Öztürk M, Yüksel O, Yılmaz D. Alt çene gömülü 3. molar diş cerrahisinde vazokonstriktör içermeyen lokal anestezik maddelere bağlı oluşan hemodinamik değişiklikler. Atatürk Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi 2005; 15(2): 40-47.

[10] Haas DA. An Uptade on local anesthetics in denstistry. Journal of the Canadian Dental Association 2002; 68(9): 546-551.

[11] Meechan JG. Pain and anxiety control for the conscious dental patient. In: Robb ND, Seymour RA. Dental Patient. 7th edition. London: Oxford University Press, 1998: 282-285.

[12] Butterworth JF, Strichartz GR. Molecular mechanisms of local anesthesia: a review. Anesthesiolgy 1990; 72(4): 711-734.

[13] Bahl R. Local anesthesia in denstistry. American Dental Society of Anesthesiology 2004; 51:138-142.

[14] Kayaalp O. Tıbbi farmakoloji. In: Taşar F. 10uncu baskı. Ankara: Hacettepe Taş Kitapçılık, 2002: 721-722.

[15] Ultracain ds 2 ml 20 ampül farmakolojik özellikler. (t.y). 20.01.2020 tarihinde https://www.ilacrehberi.com/v/ultracain-ds-ampul-9a25/kub/farmakolojik-ozellikler/ adresinden erişildi.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



[16] Snoeck M. Articaine: a review of its use for local and regional anesthesia. Local and Regional Anesthesia, 2012;5: 23–33.

[17] Vasques F, Behr AU, Weinberg G, Ori C, Di GG. A review of local anesthetic systemic toxicity cases since publication of the american society of regional anesthesia recommendations: to whom it may concern. American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, 2015; 40(6): 698–705.

[18] Bruhova I, Tikhonov DB, Zhorov BS. Access and binding of local anesthetics in the closed sodium channel. The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics Mol Pharmacol, 2008; 74(4): 1033–45.

[19] Aberg G. Toxicological and local anaesthetic effects of optically active isomers of two local anaesthetic compounds. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh), 1972; 31(4): 273–286.

[20] Ozdogan H, Osman S, Aydin GB, Dinc A, Ozgun G. Methemoglobinemia presenting in a circumcised baby following application of Prilocaine. Journal of Medical Case Reports, 2010; 4 :49.

[21] Shamriz O, Cohen-Glickman I, Reif S, Shteyer E. Methemoglobinemia induced by lidocaine-prilocaine cream. The Israel Medical Association Journal, 2014; 16: 250-254.

[22] Pregnancy and dental work. (t.y). 25.01.2020 tarihinde https://americanpregnancy.org/is-it-safe/dental-work-and-pregnancy/ adresinden erişildi.



ANJİYOGENEZ VE ANJİYOGENEZ ÜZERİNE ETKİLİ BİLEŞİKLER

Özden TARI

Çukurova Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya ABD, 01330, Sarıçam-Adana.

elmek: [email protected]


ÖZET

Anjiyogenez, büyüme ve gelişme ile yara iyileşmesi gibi süreçlerde olması beklenen bir olaydır. Ancak patolojik anjiyogenez özellikle kanser, romatoit artrit gibi birçok hastalığa neden olabildiği gibi hastalıkların ilerlemesinde de önemli rolü vardır. Bu nedenle özellikle antikanser ilaçların araştırılmasında antianjiyogenik etkili bileşiklerin geliştirilmesi önemli bir hedef olmaktadır. Bu derlemede anjiyogenez ve anjiyogenezi etkileyen faktörler ile antianjiyogenik etkinliği bulunan bileşikler hakkında bilgi verilmesi amaçlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Anjiyogenez, VEGF, Antianjiyogenik ajanlar.

ANGIOGENESIS AND EFFECTIVE COMPOUNDS ON ANGIOGENESIS

ABSTRACT

Angiogenesis is an expected event in processes such as growth and development and wound healing. However, pathological angiogenesis can cause many diseases for example cancer, rheumatoid arthritis and also plays an important role in the progression of diseases. Therefore, the development of antiangiogenic compounds is an important target especially in the research of anticancer drugs. In this review, it is aimed to give information about angiogenesis and factors affecting angiogenesis and compounds with antiangiogenic activity.

Keywords: Angiogenesis, VEGF, Antiangiogenic agents.

DERLEME MAKALESİ

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



1. GİRİŞ

Anjiyogenez, var olan damarların dallanmasıyla yeni kapiler oluşumudur. Embriyonal ve postnatal yaşamda devam eden bir mekanizmadır. Neovaskülarizasyon oluşumunun bir şeklidir. Neovaskülarizasyon anjiyogenez dışında, vaskülogenez ve arteriyogenez yollarıyla da oluşur. Vaskülogenez, embriyonal yaşamla sınırlandırılmış, endotel hücrelerinin prekürsör hücreleri olan anjiyoblastların kan adacıklarına dönüşmesiyle vasküler yatağın oluşmasıdır. Anjiyoblastlar ilk ağ denilen kapiler ağı oluşturur ve bu ağ daha sonra spesifik organlar içinde anjiyogenez ile yayılır. Arteriyogenez ise, bir arterin bağlanmasıyla oluşturulan iskemiye cevap olarak müsküler kollateral arterlerin in situ olarak çoğalmasını tanımlar. Anjiyogenezden sonra damar duvarında düz kasların yer almasıyla oluşmaktadır.

Anjiyogenez oluşumunda hipoksinin, arteriyogenez oluşumunda ise iskemi ve/veya enflamasyonun esas rolü oynadığı bildirilmektedir. Anjiyogenezde kapiler damarların çoğalması, kan ile doku arasındaki yüzey alanını artırması açısından (oksijen, karbondioksit, besin vs), arteriyogenez ise iskemik alanlara yeterli kan akımı sağlanmasıyla, oksijen ve besinlerin taşıması ve metabolik son ürünlerin alıp götürülmesi açısından önem taşımaktadır [1].

Fizyolojik anjiyogenez, yara iyileşmesi, embriyogenez, menstrüel siklus ve gebelik gibi durumlarda gerçekleşir. Embriyonik yaşam sırasında organogenez, erişkin dönemde ise yara iyileşmesi ve ovülasyon gibi süreçler anjiyogeneze bağımlıdır. Patolojik anjiyogenez ise, başta tümörler olmak üzere kollajen doku hastalıkları (romatoit artrit vb.), retinopatiler ve psöriasis gibi hastalıklarda meydana gelir [2]. Doğal anjiyogenez inhibitörleri fizyolojik fonksiyonların kontrollü olarak ilerlemesini sağlarken, kanser, ateroskleroz, diyabetik retinopati gibi patolojik durumlardaki anjiyogenezi de sınırlandırarak belirli ölçüde koruyucu etki gösterirler [3].

Anjiyogenezin mekanizmaları anlaşılmaya başladıkça tümör oluşumundaki önemi görülmekte ve metastaz basamakları içinde öncelikli yerini almaktadır [4]. Hızlı büyüyen tümörler, tümör kitlesi 1-2 mm3’lük hacme ulaştıktan sonra oksijen ve besin desteği sağlayabilmek için anjiyogenezi uyarırlar. Tümörler yeni damar yapımını gerçekleştiremediği takdirde etraftaki damarlardan difüzyonla beslenir ve en fazla 0.5-1 cm3’lük hacme kadar büyüyebilirler. Bu hacimden sonra çoğalmaları ve metastaz yapabilmeleri için ise anjiyogenez gereklidir [5].

2. ANJİYOGENİK AJANLAR

Tümör ilişkili anjiyogenezin basamakları; spesifik büyüme faktörlerine, endotel hücre reseptörlerinin aktivasyonuna ve endotel hücrelerinin çoğalma kapasiteleri ile buna aracılık eden hücre dışı matriks bileşenlerine bağlıdır. Bu ajanları ‘anjiyogenik ajanlar’ olarak adlandırabiliriz. Bu ajanlar tümör hücreleri, monosit ve fibroblast gibi ortamdaki diğer hücrelerden ya da kollajen matriksin yıkımı sonrasında açığa çıkabilirler [6].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Anjiyogenez Basamakları

• Vazodilatasyon (VEGF ve NO)

• Bazal membran ve matriks yıkımı (MMP’ler (Matriks metalloproteinaz): tip-IV kollajenazlar, gelatinazlar)

• Endotel hücrelerin proliferasyonu ve migrasyonu

• Lümen oluşumu (tüp formasyonu)

• Maturasyon (angiopoetin)

Anjiyogenik Faktörler

• Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (Vasküler endotelyal büyüme faktörü)

• Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF/FGF-2) (Temel fibroblast büyüme faktörü)

• FGF-1, FGF-3, FGF-4

• Transforming Growth Factor-α (TGF-α) (Dönüştürücü büyüme faktörü-α), TGF-β

• Epidermal Growth Factor (EGF) (Epidermal büyüme faktörü)

• Hepotocyte Growth Factor/Scatter Factor (HGF/SF) (Hepatosit büyüme faktörü/ Saçılma faktörü)

• Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) (Tümör nekroz faktörü-α)

• Platelet Derived Growth Factor (PDGF) (Platelet Kaynaklı Büyüme Faktörü)

Bu faktörlerin etkisiyle tümör dokusunda meydana gelen damar yapısı, fizyolojik anjiyogenezdeki damar yapısından farklıdır. Tümör dokusundaki damar yapısının hücre dizilimi düzensiz, hücreler heterojen ve anarşiktir. Anormal bazal membran oluşumu ve geniş porlar bulunur.

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

Anjiyogenik moleküller içinde en önemlisidir [6]. VEGF homodimerik, heparin-bağımlı glikoprotein yapısında bir moleküldür. VEGF’nin A,B,C,D,E… ve aminoasit sayılarına göre VEGF-A: 121, 165, 189, 206… olarak adlandırılan izoformları bulunmaktadır [7].

VEGF, biyolojik aktivitesini temel olarak 3 reseptörü ile gerçekleştirir. Tirozin kinaz yapısında olan bu reseptörler; VEGF-R1 (flt-1), VEGF-R2 (flk1/KDR) ve VEGF-R3 (flt-4)'tür. Bunlardan VEGF-R1 ve VEGF-R2 endotel hücreleri üzerinde iken VEGF-R3 lenf damarları üzerinde bulunmaktadır [8-10].

VEGF reseptörlerinin aktivasyonu, fosfolipaz-C, fosfoinositol-3 kinaz ve rasGTPaz aktivatör proteinleri gibi bir dizi hücre içi sinyal iletim proteinlerini fosforile ederek endotel hücrelerin çoğalmasını, farklılaşmasını ve göçünü sağlar [11].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Nitrik oksit (NO) ise anjiyogenezin VEGF bağımlı bir mediyatörüdür. VEGF’nin NO sentez enzimi üzerindeki uyarıcı etkisi sonucu oluşan NO, damar genişlemesi ve endotel hücre migrasyonunda rol alır [12-14]. Başta RAS, SRC ve HER-2 onkogenleri olmak üzere VEGF düzeyi; p53 gen mutasyonu, IL-1β (interleukin-1β), IL-6, IL-10, IL-13,FGF-4, PDGF, TGF-β, IGF-1 (insulin–like growth factor-1),TNF-α ve NO gibi birçok endojen ajan ile düzenlenmekte ve tümör hücrelerinde VEGF ekspresyonu artmaktadır [15]. Ayrıca, düşük glikoz seviyesi, oksidatif stres ve özellikle hipoksik ortamda düzeyi hızla artan hypoxia-inducible transcription factor-1 (HIF-1) de VEGF salımında etkili rol oynamaktadır [16].

Anjiyogenezdeki fonksiyonları;

• Damar geçirgenliğini artırır.

• Proteolitik aktiviteyi artırır.

• Endotel hücre göçünü ve proliferasyonu artırır.

• Diferansiyasyon ve maturasyonda rol alır.

VEGF reseptörlerine benzer bir diğer grup reseptör de tirozin kinaz üyesidir. Bu grup, endotele özgü Tie (Tyrosine kinase with Immunoglobulin and Epidermal growth factor homology) reseptör ailesi olarak bilinir. Tie1 ve Tie2 reseptörleri seçici olarak endotel hücreleri üzerinde bulunur ve embriyonik vasküler yapının oluşumu için gereklidirler [17]. Endojen anjiyogenez aktivatörü olan Angiopoietin-1 (Ang-1), Tie-2 reseptörü için doğal bir agonist iken Ang-2, endotel hücreleri için antagonist etki gösterir. Ang-1, VEGF gibi endotel hücreleri için mitojenik etki göstermeden, endotel hücrelerinin kendi aralarındaki ve çevredeki düz kas, perivasküler alan ya da ekstraselüler matriks ile olan ilişkisini güçlendirir. Ayrıca kapiler damarları güçlendirerek ve perisitleri stabilize ederek endotel hücre yaşam süresini artırır ve yeni oluşan vasküler yapıyı güçlendirir [18]. Ang-2 ise damarları destabilize eder ve yeniden damar yapılan bölgelerde artmış olarak bulunur. Ang-2’nin bu destabilizör etkisinin, tümör dokusundaki vasküler yapının VEGF gibi mutajen ajanlara daha duyarlı kıldığı düşünülmektedir [19].

PDGF (Platelet Derived Growth Factor)

Timidin fosforilaz etkisi gösterir ve timidini timine defosforilleyerek serbest radikal oluşumunu artırmak suretiyle anjiyogenez genlerini aktive eder [20].

bFGF (Basic Fibroblast Growth Factor )

Fibroblast Growth Factor-2 (FGF-2, bFGF) heparine bağlanan anjiyogenik proteindir. FGF, endotel hücrelerinde çoğalma ve epiblast hücrelerinin endotel hücrelerine farklılaşmasını sağlar. Potent bir endotel hücre stimülatörü olan bFGF; endotelde migrasyon, proliferasyon ve tüp formasyonundan sorumludur [21].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



TGF-β (Transforming Growth Factor)

TGF-β, tümör anjiyogenezindeki rolünü endotel hücreleri üzerindeki kemotaktik etkisi ile gerçekleştirir. Endotel hücrelerinin yapışmasını ve göçünü sağlayan matriks proteinlerinin yapımını artırarak gerçekleştirir. Bu sayede tümör hücrelerinin invazyon ve metastazına da olanak sağlamaktadır. Ayrıca VEGF ve VEGF reseptörlerinin ekspresyonunu da uyararak anjiyogenezde proliferasyon aşamasında da rol alır [22].

EGF & TGF-α (Epidermal Growth Factor & Transforming Growth Factor-α)

EGF ve TGF-α bir tirozin kinaz reseptörü olan EGF reseptörlerine bağlanır. İkisi de mitojenik etki göstererek anjiyogenezi uyarırlar [23].

SF/HGF (Scatter Factor/Hepotocyte Growth Factor)

Endotel hücrelerinde proliferasyon ve migrasyonda rol alan diğer bir sitokin de Scatter factor/hepatocyte growth factor (SF/HGF)’dür. Etkisini c-Met protoonkogeni ürünü olan bir transmembran tirozin kinaza yüksek afinite ile bağlanarak gerçekleştirir [24].

3. ANTİANJİYOGENİK FAKTÖRLER

Anjiyogenezi başlatan aktivatör enzimlerin yanında, kan damarlarını büyütmelerini engelleyen ve doğal kaynaklardan geliştirilmiş çeşitli anjiyogenez inhibitörleri de bulunmuştur. Bunlardan, Trombospondin, Angiostatin, Endostatin ve İnterferonlar en önemlileridir. Trombospondin-1 endotel hücre inhibitörü iken, Endostatin ve Angiostatin; endotel hücrelerde apoptozu indükleyen, migrasyon ve proliferasyonu önleyen faktörlerdir [25,26].

Antianjiyogenik etkisi ilk gösterilen ajan düşük doz İnterferon-α olmuştur [27]. İnterferonlar, immunomodülatör, antiviral ve antianjiyogenik özellikleri olan doğal sitokin ailesidir. Anjiyogenezi, endotel hücreleri üzerinde antimitotik ve antimigratuar etkiyle birlikte parankimden bFGF salınımını önleyerek bloke ederler [28]. Sonradan Platelet faktör 4, Tetrahidrokortizol ve Fumagillin analoğunun potent antianjiyogenik etki gösterdiği saptanmıştır [29]. Plazminojenin internal bir fragmanı olan Angiostatin’in bulunması, antianjiyogenik özellik göstermeyen bir molekülün enzimatik olarak parçalanmasıyla, bu etkiyi sağlayabilen bir peptitin ortaya çıkabileceğinin gösterilmesi açısından önemli bir aşamadır [30]. Tumstatin tip IV kollajenin α3 zincirinde yer alan ve 232 aminoasitten oluşan bir antiajiyogenetik moleküldür [31]. Bunların dışında Maspin, Angiopoietin, Protamin, Retinoik asit ve Matriks metalloproteinaz inhibitörleri (TIMP’ler) gibi endojen anjiyogenez inhibitörleri bilinmektedir.

Anjiyogenez inhibitörlerinin tümör baskılayıcı gen ürünleri gibi davrandığı düşünülebilir. Onkogen aktivasyonu, artmış anjiyogenezle sonuçlanırken, p53 gibi tümör baskılayıcı genlerin de VEGF veya HIF-1 gibi anjiyogenik faktörleri inhibe etmek ve trombospondin-1 gibi anjiyogenez inhibitörlerinin ekpresyonunu artırmak gibi etkileri olduğu bilinmektedir [32].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



4. ANTİANJİYOGENİK TEDAVİLER

Anjiyogenez, aktivatörleri ile inhibitörleri arasındaki dengeye bağlı olarak aktive veya inhibe olmaktadır. Tümör dokusu gibi hızla çoğalan hücrelerin bulunduğu bir ortamda bu denge anjiyogenez lehine bozulmaktadır. Bu noktada anjiyogenezin inhibisyonu için değişik stratejiler öne sürülmüştür. Bu stratejiler;

• Anjiyogenik faktörlerin inhibisyonu,

• Doğal antianjiyogenik faktörlerin uygulanması (Endostatin, Anjiyostatin vb.),

• Endotel hücrelerinin inaktivasyonu,

• Yeni damarların hücre dışı matriks ile etkileşimini bozacak moleküllerin uygulanması (Matriks metalloproteinaz inhibitörleri).

En çok tercih edilen hedefler ise, VEGF ve VEGFR (VEGF reseptörleri)’dir. VEGF’nin endotel hücreleri üzerinde bulunan transmembran tirozin kinaz reseptörlerine bağlanması ile tetiklenen sinyal yolu, birçok seviyede farklı açılardan inhibe edilerek VEGF’nin etkinliği önlenebilmektedir [33,34]. Bu amaçla anti-VEGF stratejileri geliştirilmiştir. Bu stratejiler VEGF ve VEGF’in endotel hücreleri üzerinde bulunan VEGFR-1/Flt-1 ve VEGFR-2/Flk-1 gibi tirozin kinaz bağımlı reseptörleriyle ilişkilidir [35].

Bu amaçla;

• Çözünür rekombinant Flt-1 reseptörleri,

• Anti-VEGF antikorları,

• Anti-VEGFR antikorları,

• Küçük molekül ağırlıklı VEGFR inhibitörleri,

• Anti-VEGF gen modaliteleri geliştirilmiştir.

Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörünün Regülasyonu

VEGF’nin regülasyonu karmaşık bir süreç olup, hipoksi, onkogen ve tümör baskılayıcı genlerde bozukluklar, transkripsiyon faktörleri, enflamatuar aracılar ve pek çok değişken içerir. Bunlar arasında Hypoxia-inducible factor (HIF)-1α önemli bir moleküldür. Büyük bir tümörün derinlerinde olduğu gibi, hipoksik şartlar altında HIF-1α ile HIF-1β birleşerek transkripsiyon faktörü özelliği taşıyan bir dimer oluşturur. Bu da VEGF geninin promoter bölgesine bağlanarak anjiyogenik faktörlerin salınımına yol açar [36].

Oksijen basıncının normal olduğu şartlar altında ise HIF-1α ile von Hippel-Lindau (VHL) proteini etkileşir ve metabolize edilir. VHL geninde fonksiyon kaybına yol açan mutasyonların renal hücreli karsinom ve bazı başka vasküler tümörlerin gelişimine yol açtığı bilinmektedir [37]. Bu haliyle VHL, anjiyogenez regülasyonunda önemli rol oynayan bir moleküldür.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Aktive olmuş VEGF, VEGFR-1 ve VEGFR-2 şeklinde adlandırılan iki tip reseptöre bağlanır. Her iki tip reseptör de temel olarak vasküler endotelyal hücreler üzerinde yer alır, dolayısıyla da VEGF’nin etkileri büyük ölçüde bu hücreler ile sınırlıdır [38]. VEGFR-1, VEGF’ye VEGFR-2’ye göre daha yüksek afinite ile bağlansa da ilgili yolakları aktive edecek tirozin kinaz aktivitesi daha düşüktür. Dolayısıyla da VEGF’nin proliferatif ve anti-apoptotik etkileri daha çok VEGFR-2 aracılığıyladır. VEGFR-1’in temel fonksiyonunun VEGF düzeyini sınırlamak olduğu düşünülmektedir [39].

Tümör anjiyogenezinde VEGF, tümör hücrelerinin yanı sıra, fibroblast veya makrofajlar gibi tümörü infiltre eden diğer hücreler tarafından da salınır [40]. Tümör içindeki endotelyal hücreler sağlıklı dokulardaki endotel hücrelerine göre birkaç kat daha fazla VEGFR-2 eksprese ederler [41].

VEGF inhibisyonu tümör damar yatağının normalleşmesine yol açmakta, hem mikrodamar dansitesini azaltmakta, hem de perisitlerin damarlardan patolojik olarak ayrılmalarının önüne geçmektedir [42]. Bu değişiklikler sonucunda vasküler permeabilite azalmakta ve tümör içindeki interstisyel basınç düşmektedir, böylece kemoterapötik ajanların tümöre penetrasyonu da artmaktadır [43].

VEGF sistemi aynı zamanda monoklonal antikorlarla ya da spesifik tirozin kinaz inhibitörleri aracılığıyla VEGFR’ler hedef alınarak da inhibe edilebilir. Bunlar anjiyogenezde rol alan VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1), Tie-1 ve Tie-2 gibi reseptörleri hedef alan küçük moleküllerdir. Bu reseptörlerin içinde en önemli hedef ise, özellikle tümör dokusunda endotel hücre proliferasyonu ve kemotaksisinden sorumlu olan Flk-1 (VEGFR-2)’dir [44].

5. ANTİANJİYOGENİK BİLEŞİKLER

Günümüzde antianjiyogenik etkinliği gösterilen pek çok bileşik bulunmaktadır (Şekil 1). Anjiyogenez her ne kadar normal büyüme ve gelişme için gerekli de olsa hücrenin yaşam döngüsü ve kanser yakından ilişkilidir ve anormal hücre büyümesi sonucu kanser gelişmektedir [45]. Bu nedenle antianjiyogenik etkili bileşikler özellikle çeşitli kanser türlerinin tedavilerinde denenmektedir. Eski bir antiemetik olan Talidomit, antianjiyogenik ajan olarak ilk denenen ilaçlardandır ve faz-III aşamasında çalışılmıştır. Antitümör etkisini anjiyogenik büyüme faktörleri olan bFGF ve VEGF’yi inhibe ederek gerçekleştirmektedir [46]. Bu aşamada yapılan klinik çalışmalar 1 yıl kadar süreyle devam ettirilmiş, ancak sonuçlar yeteri kadar başarılı olamamıştır [47,48].

SU5416 (Semaksanib), temelde VEGFR-2 reseptörlerini hedef alarak reseptör bağımlı tirozin kinazı inhibe eden sentetik, küçük molekül ağırlıklı ve etkili bir anjiyogenez inhibitörüdür [49].

Sunitinib, Sorafenib ve Vatalanib diğer VEGFR kinaz inhibitörleridir. Malign plevral mezotelyomalı hastalarda Faz II klinik çalışmaları yapılan Sunitinib ile umut vaat eden sonuçlar elde edilmiştir [50]. Sorafenib ise aynı hastalıkta kısıtlı aktivite göstermiştir [51].

IMC-IC 11 (Imclone), VEGFR-2’yi seçici olarak hedef alan bir antikordur. Bevacizumab da bir VEGF inhibitörü monoklonal antikordur ve yapılan klinik çalışmalar istatistiksel olarak anlamlı ve umut vericidir [48,52].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Şekil 1. Antianjiyogenik etkinliği bulunan bazı bileşiklerin kimyasal yapıları.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Aspergillus fumigatus’tan elde edilen sentetik bir mantar analoğu olan Fumagillin, in vitro ortamda DNA sentezini inhibe ederek endotel proliferasyonunu ve kapiler-benzeri tüp oluşumunu engeller. Hayvan modeli çalışmalarında Fumagillin’in anjiyogenezi inhibe ederek tümörün büyümesini baskıladığı gösterilmiştir [53].

Doğrudan endotel büyümesini inhibe eden ilaçlara damar ağını hedef alan Skualamin de eklenebilir. Skualamin VEGF’nin indüklediği kinaz aktivasyonunu baskılayarak tümör ilişkili anjiyogenezi inhibe ederler. Skualaminin’in klinik çalışmalarda, kemoterapi ile kombinasyon halinde iyi tolere edildiği ve küçük hücreli dışı akciğer veya yumurtalık kanseri olan hastaların tedavisi için önemli klinik etkinliği bildirilmiştir [54-56].

Vitaksin ise subkutan uygulanan bir monoklonal antikordur. Sadece çoğalmakta olan endotel hücreleri üzerinde eksprese olan ve endotel hücrelerinin hücre dışı matriks ile ilişkisini düzenleyen integrin αvβ3’ü hedef alır. Bununla anjiyogenezde önemli birçok basamak olan hücre göçü, farklılaşması ve proliferasyonu inhibe edilmekte ve apoptozis uyarılmaktadır. Buna ek olarak EMD121974 (Cilengitide) ve SCH221153 diğer anti-integrin ajanlardır [57,58].

6. ANTİ-İNVAZİV TEDAVİLERİN ANTİANJİYOGENİK ETKİLERİMetastazın en önemli basamaklarından olan invazyonun basamaklarını da hedef alan tedaviler denenmektedir. Özellikle hücre adhezyon moleküllerinden olan ve anjiyogenezde de görev alan İntegrin’e ve reseptörüne yönelik tedaviler hücre-hücre, hücre-matriks ilişkisini etkileyerek invazyon ve anjiyogenez gelişimini bozarlar. Bu reseptörler aracılığıyla metastazın bu iki önemli basamağını birden hedef alan anti-integrin stratejileri geliştirilmiştir. Bu grupta Vitaksin gibi anti-integrin antikorları ve küçük molekül ağırlıklı integrin antagonistleri ile EMD-121974 (Cilengitide), MoAb 17E6 ve Salmosin gibi bileşikler bulunmaktadır. Malign tümörlerde artan bFGF ve TNF-α gibi anjiyogenik moleküller de Vitaksin ile inhibe edilerek, yeni oluşan damar hücrelerinde apoptozis uyarılmakta ve neticede tümör kitlesinde belirgin bir küçülme sağlanmaktadır [59]. Bazı kanser türlerinde kullanılmakta olan Vitaksin’in romatoit artrit tedavisinde kullanılması için de çalışmalar yapılmaktadır [60].

İnvazyon ve metastazda önemli bir diğer basamak olan bazal membran ve ekstrasellüler matriks bileşenlerinin yıkımı, yeni damar oluşumuna ortam hazırlamak için de gereklidir. Bu amaçla, proteolitik enzimlerin (MMPs) endojen kaynaklı inhibitörlerinin (TIMPs) yanı sıra rekombinant inhibitörleri de sentezlenmiştir. Bulunan ilk sentetik MMP inhibitörü Batimastat’tır. Batimastat; anjiyogenezde, tümör büyümesinde ve metastaz gelişmesinde MMP-1, MMP-2, MMP-3 ve MMP-9 üzerinden etkili bir inhibitördür [61].

Geniş spektrumlu antimetastatik ajan olmasına rağmen yerini, yapıca aynı olan, alternatif olarak suda çözünebilen ve dolayısıyla oral kullanım özelliğine sahip Marimastat’a bırakmıştır [62]. Diğer kullanılan moleküller arasında köpek balığı kıkırdağından elde edilen Neovastat ile AG 3340, BAY 129566 ve de oral tetrasiklin analogları olan COL-3 ve Metasiklin bulunmaktadır [63-65].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



İnvazyon sırasında tümör hücresinin migrasyon özelliği kazanmasını sağlayan motilite faktörlerine karşı da bazı tedaviler geliştirilmektedir. Genistein ve Tyrphostin mesane kanserinde tümör hücrelerinin motilitesini durdurmaktadır [66]. Carboksiamide-amino-imidazol (CAI) bileşiği de over kanserinde otokrin motilite faktörü ile uyarılan hücre motilitesini ve hücre adhezyonunu geri dönüşümlü olarak inhibe etmektedir.

7. ANTİANJİYOGENİK TEDAVİDE YENİLİKLER

Endojen antianjiyogenik faktörlerin uygulanması

VEGF reseptörünün ya da reseptör sonrası tirozin kinaz aracılığıyla oluşan sinyal yolunun inhibisyonu ile antianjiyogenik etkinlik sağlanmaktadır [67]. Trombospondin, Anjiyostadin, Endostadin ve İnterferonlar tedavide kullanılmaktadır [68].

Endotel hücre inaktivasyonu

TNP-470, Talidomit, Vitaksin, EMD121974 (Cilengitide), SCH221153 ve Medi-552 bu grup içerisinde bulunan antianjiyogenik özelliği olan ilaçlardır [69].

Hücre dışı matriks yapısını etkileyen ilaçlar

Hücre dışı matriksin yıkımı, endotel hücrelerinin invazyonu ve yeni oluşacak damarlar için ortam sağlanması açısından önemli bir mekanizmadır [70]. Matriks metalloproteinazların spesifik inhibitörleri kullanılmaktadır.

Gen tedavisi yaklaşımları

Son yıllarda tümör dokusunda aşırı sentezlenen maddelerin antikorları kullanılarak özgüllüğün sağlandığı gen tedavisi yaklaşımları uygulanmaya başlanmıştır. Bu şekilde antianjiyogenik özelliği olan ürün ya da genin özgül olarak tümör dokusu tarafından alınıp antianjiyogenik özellik göstermesi hedeflenmiştir [71,72]. Kanser tedavisinde en sık kullanılan monoklonal antikor hedefleri ise, EGFR, VEGFR, T-hücre reseptör-CD3 kompleksi, insülin benzeri büyüme faktörü ve çeşitli epidermal büyüme faktörü reseptörleridir [73].

Nanopartikül uygulamaları

Nanometre düzeyinde partikülleri içeren antianjiyogenik özelliği olan ilaçların karaciğer, dalak ve diğer organlar tarafından tutulumu tümör hücresine oranla daha az olmaktadır. Bu yaklaşım ilaçların daha seçici olarak tümör hücresi tarafından alınmasına olanak vermektedir [72,74,75].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



SONUÇ

Anjiyogenez, her ne kadar embriyogenez, büyüme ve gelişme gibi önemli süreçlerde olması istenen bir yeni damar oluşumu olsa da, hipoksi, iskemi ve enflamasyonun patolojik anjiyogenezde önemli rolü olduğu bilinmektedir. Özellikle kanser, romatoit artrit, retinopati gibi birçok hastalığın ilerlemesinde anjiyogenez çok önemli rol oynamaktadır. Doğal anjiyogenez inhibitörleri fizyolojik fonksiyonların kontrollü olarak ilerlemesini sağlarken, bu tip hastalıklar gibi patolojik durumlardaki anjiyogenezi sınırlandırarak belirli ölçüde de koruyucu etki gösterirler. Ancak bu çoğu zaman yeterli olmadığından, anjiyogenezi inhibe eden ve bu yolağı hedef alan antianjiyogenik etkili bileşikler üzerinde çalışılmaktadır. Özellikle halen kesin tedavisi bulunamamış kanser türlerinin tedavisi için yapılan antikanser ilaç araştırmalarında anjiyogenez ve antianjiyogenik etkili bileşiklerin geliştirilmesi önemli bir hedef olmaktadır. Bunun için de anjiyogenez mekanizmasının ve rol oynayan ajanların çok iyi anlaşılması gerekmektedir.

KAYNAKÇA

[1] Deveci D. Anjiyojenezis, arteriyojenezis ve vaskülojenezis terimlerinin anlamları ve hipoksik ve/veya iskemik koşullarda anjiyojenezis. Genel Tıp Dergisi 2003; 13(3): 141-151.

[2] Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science 1987; 235: 442-447.

[3] Folkman J. Endogenous angiogenesis inhibitors. APMIS 2004; 112(7-8): 496-507.

[4] Poste G, Fidler IJ. The pathogenesis of canser metastasis. Nature 1980; 283: 139-146.

[5] Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971; 285: 1182-1186.

[6] Klagsbrun M, D’Amore PA. Vascular endothelial growth factor and its receptors. Cytokine Growth Factor Rev 1996; 7: 259-270.

[7] Ferrara N. VEGF: an update on biological and therapeutic aspects. Curr Opin Biotechnol 2000; 11: 617-624.

[8] Kliche S, Waltenberger J. VEGF receptor signaling and endothelial function. IUBMB Life 2001; 52: 61-67.

[9] Skobe M, Hawighorts T, Jackson DG, et al. Induction of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C promotes breast cancer metastasis. Nat Med 2001; 7: 192-198.

[10] Stacker SA, Caesar C, Baldwin ME, et al. VEGF-D promotes the metastatic spread of tumor

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



cells via the lymphatics. Nat Med 2001; 7: 186-191.

[11] Dvroak HF, Brown LF, Detmar M, Dvroak AM. Vascular permeability factor /vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J Pathol 1995; 146: 1029-1039.

[12] Lala PK, Chakraborty C. Role of nitric oxide in carcinogenesis and tumour progression. Lancet Oncol 2001; 2: 149-156.

[13] Tu YT, Tao J, Liu YQ, et al. Expression of endothelial nitric oxide synthase and vascular endothelial growth factor in human malignant melanoma and their relation to angiogenesis. Clin Exp Dermatol 2006; 31: 413-418.

[14] Noiri E, Lee E, Testa J, et al. Podokinesis in endothelial cell migration: role of nitric oxide. Am J Physiol 1998; 274: C236-244.

[15] Ria R, Roccaro AM, Merchionne F, et al. Vascular endothelial growth factor and its receptors in multiple myeloma. Leukemia 2003; 17: 1961-1966.

[16] Albini A, Soldi R, Giunciuglio D, et al. The angiogenesis induced by HIV-1 tat protein is mediated by the Flk-1/KDR receptor on vascular endothelial cells. Nat Med 1996; 2: 1371-1375.

[17] Sato TN, QuinY, Kozak CA, AudulusKL. Tie-1 and tie-2 define another class of putative receptor tyrosine kinase genes expressed in early embryonic vascular system. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 9355-9358.

[18] Suri C, Jones PF, Patan S, et al. Requisite role of angiopoietin-1, a ligand for the TIE2 receptor, during embryonic angiogenesis. Cell 1996; 87: 1171-1180.

[19] Yancopoulos GD, Davis S, Gale NW, et al. Vascular-specific growth factors and blood vessel formation. Nature 2000; 407: 242-248.

[20] Gasparini G, Harris AL. Clinical importance of the determination of tumor angiogenesis in breast carcinoma: much more than a new prognostic tool. J Clin Oncol 1995; 13: 765-782.

[21] Klagsbrun M. The fibroblast growth factor family: structural and biological properties. Prog Growth Factor Res 1989; 1: 207-235.

[22] Breier G, Blum S, Peli J, et al. Transforming growth factor-β and Ras regulate VEGF/VEGF-receptor system during tumor angiogenesis. Int J Cancer 2002; 97: 142-148.

[23] Grotendorst GR, Soma Y, Takehara K, Charette M. EGF and TGF-α are potent chemoattractants for endothelial cells and EGF-like peptides are present at stes of tissue

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



regeneration. J Cell Physiol 1989; 139: 617-623.

[24] Bottaro DP, Rubin JS, Paletto DL, et al. Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-met proto-oncogene product. Science 1991; 251: 802-804.

[25] Sheibani N, Frazier, WA, Thrombospondin 1 Expression in Transformed Endothelial Cells Restores A Normal Phenotype and Supresses Their Tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 6788-6792.

[26] O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, et al. Endostatin: An Endogenous Inhibitor of Angiogenesis and Tumor Growth. Cell 1997; 88: 277-285.

[27] Brouty-Boye D, Zetter BY. Inhibition of cell motility by interferon. Science 1980; 208(4443): 516-518.

[28] Ezekowitz RA, Mulliken JB, Folkman J. Interferon alpha-2a therapy for life-threatening hemangiomas of infancy. N Engl J Med 1992; 326: 1456-1463.

[29] Ingber D, Fujita T, Kishimoto S, et al. Synthetic analogues of fumagillin that inhibit and suppress tumour growth. Nature 1990; 348(6301): 555-557.

[30] O’Reilly MS, Holmgren L, Shing Y, et al. Angiostatin: a circulating endothelial cell inhibitor that suppresses angiogenesis and tumor growth. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1994; 59: 471-482.

[31] Maeshima Y, Colorado PC, Torre A, et al. Distinct antitumor properties of a type IV collagen domain derived from basement membrane. J Biol Chem 2000; 275(28): 21340-21348.

[32] Ravi R, Mookerjee B, Bhujwalla ZM, et al. Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia-inducible factor 1alpha. Genes Dev 2000; 14(1): 34-44.

[33] Kim ES, Serur A, Huang J, et al. Potent VEGF blockade causes regression of coopted vessels in a model of neuroblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 11399-11404.

[34] Jung YD, Mansfield PF, Akagi M, et al. Effects of combination antivascular endothelial growth factor receptor and anti-epidermal growth factor receptor therapies on the growth of gastric cancer in a nude mouse model. Eur J Cancer 2002; 38: 1133-1140.

[35] Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. Faseb J 1999; 13: 9-22.

[36] Semenza GL. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer 2003; 3(10): 721-732.

[37] Siemeister G, Weindel K, Mohrs K, et al. Reversion of deregulated expression of vascular

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



endothelial growth factor in human renal carsinoma cells by von Hippel –Lindau tumor suppressor protein. Cancer Res 1996; 56(10): 2299-2301.

[38] Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev 1997; 18(1): 4-25.

[39] Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9(6): 669-676.

[40] Clauss M, Weich H, Breier G, et al. The vascular andothelial growth factor receptor Flt-1 mediates biological activities. Implications for a functional role of placenta growth factor in monocyte activation and chemotaxis. J Biol Chem 1996; 271(30): 17629-17634.

[41] Plate KH, Breier G, Weich HA, et al. Vascular endothelial growth factor and glioma angiogenesis: coordinate induction of VEGF receptors, distribution of VEGF protein and possible in vivo regulatory mechanisms. Int J Cancer 1994; 59(4): 520-529.

[42] Inai T, Mancuso M, Hashizume H, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in cancer causes loss of endothelial fenestrations, regression of tumor vessels, and appearance of basement membrane ghosts. Am J Pathol 2004; 165(1): 35-52.

[43] Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005; 307(5706): 58-62.

[44] Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: molecular and biological aspects. Curr Top Microbiol Immunol 1999; 237: 1-30.

[45] Bozkurt Güzel Ç, Tanoğlu A, Demir ES. Kanser ve mikroorganizma ilişkileri. Türk Farmakope Dergisi 2019; 4(3): 85-106.

[46] Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engly J Med 1999; 341: 1565-1571.

[47] Buikhuisen WA, Burgers JA, Vincent AD, et al. Thalidomide versus active supportive care for maintenance in patients with malignant mesothelioma after first-line chemotherapy (NVALT 5): an open-label, multicentre, randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2013; 14: 543–551.

[48] Bronte G, Incorvaia L, Rizzo S, et al. The resistance related to targeted therapy in malignant pleuralmesothelioma: Why has not the target been hit yet? Crit Rev Oncol Hematol 2016; 107: 20–329.

[49] Bischof M, Abdollahi A, Gong P, et al. Triple combination of irradiation, chemotherapy (pemetrexed), and VEGFR inhibition (SU5416) in human endothelial and tumor cells. Int J

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60(4): 1220-1232.

[50] Nowak AK, Millward M, Francis RJ. Final results of a phase II study of sunitinib as second-line therapy in malignant pleural mesothelioma (MPM). J Clin Oncol 2010; 28(15): 7036.

[51] Dubey S, Janne PA, Krug L, et al. A phase II study of sorafenib in malignant mesothelioma: results of cancer and leukemia group B 30307. J Thorac Oncol 2010; 5(10): 1655–1661.

[52] Zalcman G, Mazieres J, Margery J, et al. Bevacizumab 15 mg/kg pluscisplatin-pemetrexed (CP) triplet versus CP doublet in malignant pleuralmesothelioma (MPM): results of the IFCT-GFPC-0701 MAPS randomized phase 3 trial. Am J Clin Oncol (ASCO Meet Abstr-7500) 2015; 33(15S): 400.

[53] Tanaka H, Taniguchi H, Mugitani T, et al. Angiogenesis inhibitor TNP-470 prevents implanted liver metastases after partial hepatectomy in an experimental model without impairing woung healing. Br J Surg 1996; 83: 1444-1447.

[54] Hao D, Hammond LA, Eckhardt SG, et al. A Phase I and pharmacokinetic study of squalamine, an aminosterolangiogenesis inhibitör. Clin Cancer Res 2003; 9(7): 2465–2471.

[55] Herbst RS, Hammond LA, Carbone DP, et al. A phase I/IIA trial of continuousfive-day infusion of squalamine lactate (MSI-1256F) pluscarboplatin and paclitaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2003; 9(11): 4108–4115.

[56] Davidson LC, Pietras RJ, Astrow A, et al. A Phase IIA trial ofcontinuous 5-day infusions of MSI-1256F (squalamine lactate) plus carboplatin fortherapy of persistent or recurrent advanced ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 878.

[57] Patel SR, Jenkins J, Papadopolous N, et al. Pilot study of vitaxin – an angiogenesis inhibitor–in patients with advanced leiomyosarcomas. Cancer 2001; 92: 1347-1348.

[58] Kumar CC, Malkowski M, Yin Z, et al. Inhibition of angiogenesis and tumor growth by SCH221153, a dual alpha (v) beta3 and alpha(v) beta5 integrin receptor antagonist. Cancer Res 2001; 61: 2232-2238.

[59] Gutheil JC, Campbell TN, Pierce PR, et al. Targeted antiangiogenetic therapy for cancer using vitaxin: a humanized monocklonal antibody to the integrin alphavbeta3. Clin Cancer Res 2000; 6: 3056-3061.

[60] Wilder RL. Integrin alpha V beta 3 as a target for treatment of rheumatoid arthritis and related rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2002; 61(2): 96-99.

[61] Rucavado SA, Escalante T, Gutiérrez JM. Effect of the metalloproteinase inhibitor batimastat in

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



the systemic toxicity induced by Bothrops asper snake venom: understanding the role of metalloproteinases in envenomation. Toxicon 2004; 43(415): 417-424.

[62] Bruce C, Thomas PS. The effect of marimastat, a metalloprotease inhibitor, on allergen-induced asthmatic hyper-reactivity. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 205(21): 126-132.

[63] Wojtovicz-Praga SM, Dickson RB, Hawkins MJ. Matrixmetalloproteinase inhibitors. Inves New Drugs 1997; 15: 61-75.

[64] Naglich JG, Jure-Kunkel M, Gupta E, et al. Inhibition of angiogenesis and metastasis in two murine models by the matrix metalloproteinase inhibitor, BMS-275291. Cancer Res 2001; 61: 8480-8485.

[65] Erlichman C, Adjei AA, Albert SR, et al. Plase I study of the matrix metalloproteinase inhibitor, BAY 12-9566. Ann Oncol 2001; 12: 389-395.

[66] Theodorescu D, Laderoute KR, Calaoagan JM, Guilding KM. Inhibition of human bladder cancer cell motility by genistein is dependent on epidermal growth factor receptor but not p21ras gene expression. Int J Cancer 1998; 78: 775-782.

[67] Kim ES, Serur A, Huang J et al. Potent VEGF blockade causes regression of coopted vessekls in a model of neuroblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 11399-11404.

[68] Eskens F. Angiogenesis inhibitors in clinical development; where are we now and where are we going? Br J Cancer 2004; 90: 1-7.

[69] Kumar CC, Malkowski M, Yin Z et al. Inhibition of angiogenesis and tumor growth by SCH221153, a dual alpha(v)beta3 and alpha(v)beta5 integrin receptor antagonist. Cancer Res 2001; 61: 2232-2238.

[70] Hidalgo M, Eckhardt SG. Development of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer therapy. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 178-193.

[71] Zhang X, Xu J, Lawler J, et al. Adeno-associated virus-mediated antiangiogenic gene therapy with thrombospondin-1 type 1 repeats endostatin. Clin Cancer Res 2007; 13: 3968-3976.

[72] Bazan-Peregrino M, Seymour LW, Harris AL. Gene therapy targeting to tumor endothelihum. Cancer Gene Ther 2007; 14: 117-127.

[73] Çağan B, Alğın-Yapar E. Kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar: hedefleri, etki mekanizmaları ve klinik çalışmalar. Türk Farmakope Dergisi 2019; 4(1): 90-98.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



[74] Reynolds AR, Moein Moghimi SM, Hodimala-Dilke K. Nanoparticle-mediated gene delivery tumour neovasculature. Trends in Molecular Medicine 2003; 9: 2-4.

[75] Betancourt T, Brown B, Brannon-Peppas L. Doxorubicin-loaded PLGA nanoparticles by nanoprecipitation: preparation characterizaion and in vitro evaluation. Nanomed 2007; 2: 219-232.



DERLEME MAKALESİ

3B YAZICI TEKNOLOJİSİNİN SAĞLIK ALANINDAKİ UYGULAMALARI

Umut BESKAN, Serhat ALADAĞ, Evren ALĞIN YAPAR*

T.C. Sağlık Bakanlığı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığı, 06430, Sıhhiye-Ankara.



ÖZET

Üç boyutlu (3B) baskı yöntemi ve yazıcılarının sağlık alanında kullanımı son yıllarda gelişen teknoloji ile çeşitlenmiş ve yaygınlaşmıştır. 3B baskı, nesnelerin 3B yazıcı kullanarak metal, seramik, polimer, canlı hücreler vb. materyaller kullanılarak üretildiği bir yöntemdir. 3B baskı; stereolitografi, kaynaşmış biriktirme modelleme, seçici lazer sinterleme, seçici lazer eritme, 3B mürekkep püskürtmeli baskı / termal mürekkep püskürtmeli, tabakalı nesne üretimi gibi farklı tekniklere dayanabilir. Sağlık alanında 3B baskı cerrahi planlama, protez, tıp eğitimi ve öğretimi, tıbbi araştırma, doku baskısı, kişiye özel tedavilerin geliştirilmesi, tedaviyle ilgili testler, tıbbi araştırma ve doku/organ nakli gibi biyomedikal ve tedavi alanlarında kullanım bulmaktadır. Bu çalışmada, 3B baskı yöntemleri ve sağlık alanında uygulamalarına genel olarak değinilmektedir.

Anahtar kelimeler: 3B baskı, Doku baskısı, Biyomühendislik, Kişiye özel tedavi, Cerrahi modelleme, Protez.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



3D PRINTING APPLICATIONS IN MEDICAL FIELD

ABSTRACT

The use of three-dimensional (3D) printing method and printers in the field of health has been diversified and widespread with the developing technology in recent years. 3D printing is a method that objects made up of metal, ceramic, polymer, living cells etc. are produced through 3D printer. 3D printing can be based on different techniques such as stereolithography, fused deposition modeling, selective laser sintering, selective laser melting, 3D inkjet printing / thermal inkjet, laminated object production. In the field of health, 3D printing finds usage in biomedical and treatment fields such as surgical planning, prosthesis, medical education and training, medical research, tissue printing, development of personalized treatments, treatment-related tests, medical research and tissue / organ transplantation. In this study, 3D printing methods and their applications in the field of health are given in an overview.

Keywords: 3D printing, Tissue printing, Bioengineering, Personalized treatment, Surgical modeling, Prosthetics.

GİRİŞ

Üç boyutlu (3 Boyutlu - 3B) baskı teknolojisinin gelişimi 1980’lerde başlamış ve sağlık alanında kullanımının yaygınlaşması son yıllarda ivme kazanmıştır. Günümüzde 3B baskı teknolojisinin kullanımı medikal uygulamalar, tedavi ve sağlık ürünleri alanında çeşitlenmiş, kozmetik alanında ise 3B deri modellerinin test alanında kullanımına ilaveten kozmetik ürün ve ambalajı imalatında atılan adımlar ile ilerlemiştir [1-4].

3B baskı, nesnelerin bir 3B yazıcı kullanarak bir 3B nesne üretmek için plastik, metal, seramik, polimer, tozlar, sıvılar, canlı hücreler gibi materyalleri kaynaştırmak veya biriktirmek suretiyle üretildiği bir üretim yöntemidir. 3B baskı; stereolitografi, kaynaşmış biriktirme modelleme, seçici lazer sinterleme, seçici lazer eritme, 3B mürekkep püskürtmeli baskı/termal mürekkep püskürtmeli ve tabakalı nesne üretimi gibi farklı tekniklere dayanabilmektedir [5,6].

Sağlık alanında 3B baskının en yaygın kullanıldığı alan biyomedikal alan olup 3B uygulamaları; cerrahi planlama, protez, tıp eğitimi ve öğretimi, tıbbi araştırma ve doku baskısı olarak çeşitlendirilebilmektedir [7]. 3B baskının ana kullanım örnekleri arasında; biyomodellerin üretimi, insan vücudu parçalarının yapay modelleri, örneğin kemik, diş protezi vb. yer verilmektedir. İnsanların farklı bireysel anatomileri için yapay modellerin geliştirilmesi tedavi alanında birçok avantaj sağlamaktadır. Bunlar; daha doğru tanı, daha iyi planlama ve test, operasyon sırasında daha etkili rehberlik, artan kalite ve doğruluk, yeni tıbbi yöntem ve teknolojileri test etme, araştırma, eğitim ve egzersiz gibi aktiviteleri daha etkin bir şekilde yürütme olarak gösterilebilmektedir. Kişiye özel tedavilerin geliştirilmesi, tedaviyle ilgili testler, tıbbi araştırma, doku ve organ nakli için biyo-baskıda önemli bir potansiyel mevcuttur [8-9].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Farklı moleküler ve biyolojik özellikler, bazı hastalıklarda (özellikle kanser) kişiye özgü ilaçların kullanımının tedavide başarıya ulaşması açısından önemini göstermektedir. Konvansiyonel klinik çalışmaların merkezinde ilaçlar ve hastalar için ortak yaklaşımlar olsa da, özellikle kanser tedavisinde hastayı ve hastaya özgü tedaviyi merkeze alan bir yaklaşıma ihtiyaç vardır. Hastanın ihtiyaçlarına göre özelleştirilmiş tıp kavramındaki mevcut nokta 3B baskı ile 3B yazıcı teknolojisinin kullanılmasıdır. Bu teknoloji ile ilaçların; doz, boyut, görünüm ve salım özellikleri bireysel ihtiyaçlara göre tasarlanarak, daha güvenli ve daha etkili dozaj formlarında hazırlanabilmeleri sağlanır. Örneğin bir 3B yazıcı ile hazırlanan tabletler, sıvı ile temasta geleneksel tabletlerden daha kolay çözünen, yüksek doz içeriklerinde bile kolayca yutulan ve yüksek dozaj doğruluğu kazandırılması açısından üretim avantajları kazanır. 3B baskı ile piramit şeklinde tablet üretimi ile sağlanabilecek diğer avantajlar arasında, farmasötik aktif maddenin/etken maddenin silindirik formdan daha hızlı salınmasına izin vermek, çok düşük ağırlıklarda (mikrogram seviyesinde) doz ayarlaması yapabilmek ve uygun maliyetli üretime yer verebilmek gösterilebilir [10,11,12].

3B BASKI YÖNTEMLERİ

3B baskı yöntemleri arasında temel teknikler stereolitografi, kaynaşmış biriktirme modelleme, seçici lazer sinterleme, seçici lazer eritme, 3B mürekkep püskürtmeli baskı/termal mürekkep püskürtmeli ve tabakalı nesne üretimi olarak belirtilebilmektedir. Aşağıda bu yöntemlerden kısaca bahsedilmiştir.

Stereolitografi (SLA)

Eklemeli imalat yöntemlerinden biri olan stereolitografinin temel çalışma prensibi; fotopolimer özellikli malzemelerin ışık altında fiziksel ve kimyasal değişimlerinden faydalanmaktır. Stereolitografik baskılama sisteminde kazan, asansör, yönlendirme aynası ve UV lazer kaynağı bulunmaktadır [13]. Bu sistemler, bilgisayar destekli tasarım ve üretim yazılımları ile eşgüdümlü kullanılabilmektedir. Sıvı hammadde yüzeyine hedef tasarım koordinatları doğrultusunda lazer ışını uygulanarak katılaşma sağlanır. Katılaşan kesit ile işlemin tamamlanması sonrasında bir sonraki yüzeyin oluşturulması amacıyla hammadde ile dolu olan tank hareketli platform aracılığıyla sistemin çözünürlüğü doğrultusunda aşağı kaydırılır. Bu işlem, hedef tasarım tamamlanana kadar devam eder [14]. 2B olarak oluşturulan sıralı kesitler birleştirilerek 3B ürünler elde edilir.

Kaynaşmış Biriktirme Modelleme (KBM)

Ekstrüzyona dayalı bir üretim tekniğidir. Üretimde hammadde olarak termoplastik malzemelerin erime, şekillendirilebilme ve katılaşmasından faydalanılır. Düşük erime sıcaklıkları sebebiyle akrilonitril bütadien stiren (Acrylonitrile Butadiene Styrene-ABS), polikarbonat (Polycarbonate-PC) ve polilaktik asit (Polylactic Acid-PA) yaygın bir şekilde kullanılmaktadır [15]. Sistem temel olarak

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



termoplastik filament, ısıtıcı haznesi, şekillendirici uç ve hareket kolundan oluşur. Katman katman üretim tekniklerinden biri olan KBM’de termoplastik filament sürekli beslemeli ısıtıcı sayesinde eritilerek baskı haznesine alınır. Baskı haznesine alınan termoplastik malzeme, şekillendirici uç vasıtasıyla üretim alanına 2B kesitler halinde baskılanır. 2B olarak oluşturulan sıralı kesitler birleştirilerek 3B ürünler elde edilir.

Seçici Lazer Sinterleme (SLS)

Seçici Lazer Sinterleme toz metalürjisi tekniklerinden biridir. Hammadde toz halindedir. Toz halinde bulunan hammadde erime sıcaklığının altında olacak şekilde ısıtılır. Isıtılan malzeme, tasarım koordinatları doğrultusunda CO2 lazer kullanılarak noktasal enerji yükseltgenmesi aracılığıyla şekillendirilir. İlk katmanın şekillendirilmesini takiben çalışma platformu aşağı hareket ettirilerek bir sonraki katmana geçilir [16]. 2B olarak oluşturulan sıralı kesitler birleştirilerek 3B ürünler elde edilir.

Seçici Lazer Ergitme (SLE)

SLE ile SLS tekniklerinin çalışma prensibi benzerdir. İki yöntemin temel farkı, işlenilen malzeme gruplarının ve lazer enerjilerinin farklı olmasıdır. SLS ile seramik, plastik ve cam malzemelerin işlenmesi mümkün iken daha yüksek enerji ile işlenebilen metalik tozlar SLE ile işlenmektedir. SLE’de çalışma sıcaklığının çok yüksek olması ve parlama ihtimali sebebiyle vakumlu ortam kullanılmaktadır [5].

3B Mürekkep Püskürtmeli Baskı / Termal Mürekkep Püskürtmeli

Geleneksel mürekkep püskürtmeli yazıcılar ile benzer şekilde çalışmaktadır. Üretimi hedeflenen ürün grubu doğrultusunda hammadde değişmektedir. Kartuşların farklı hammaddeler içermesi durumunda birden fazla malzemenin aynı üründe kullanımı mümkündür. Yazıcı başlığı, toz halde bulunan hammaddenin yüzeye uygulanması esnasında sıvı bağlayıcı bırakır. Motifin katılaştırılması amacıyla optik çapraz bağlama veya soğutma uygulanabilir. Bu yöntem özellikle kemik doku mühendisliğinde sıkça kullanılmaktadır [17].

Tabakalı Nesne Üretimi (TNÜ)

TNÜ, eklemeli imalat teknolojilerinden biridir. Katmanların ısı ve basınçla birleştirilmesinden sonra bıçak veya lazer kullanarak istenen şekil verilir [18]. Sistem; katmanları platform üzerine ilerleten bir besleme mekanizması, tabakayı alt katmana bağlamak ve basınç uygulamak için ısıtılmış bir silindir ve her katmandaki parçanın dış hatlarını kesmek için bir lazerden oluşmaktadır. Her kesim tamamlandıktan sonra, platform tabaka kalınlığına eşit bir derinliğe kadar iner ve daha önce bırakılan tabakaların üzerine başka bir tabaka ilerletilir. Platform daha sonra hafifçe yükselir ve ısıtılmış silindir yeni tabakayı yapıştırmak için basınç uygular. Bıçak veya lazer dış çizgiyi keser ve parça tamamlanana kadar işlem tekrarlanır.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



3B BASKI UYGULAMA ALANLARI

Cerrahi Planlama

Cerrahlar, beyin ve kalp gibi insan örneklerinin 3B modelleri aracılığıyla planlama yaparak daha iyi sonuçlarla operasyonlar gerçekleştirebilirler. 3B baskı ile prototipleme teknolojisi; bu organların anatomik ve fizyolojik karmaşıklığına rağmen, yazılımsal 3B modellere kıyasla operasyon öncesi anatominin anlaşılmasını ve kavramsallaştırılmasını geliştirmektedir. 3B baskılı modellerle yapılan ön çalışma; alternatif yaklaşımlara ve uygulamalı deneyime olanak tanımaktadır. Daha kısa ve başarılı operasyonlara olası katkıları nedeniyle, 3B baskı teknolojisi tedavi planlamada yaygın olarak kullanılmaktadır.

Protezler

3B baskı sayesinde hastaya özel protezler herhangi bir yerde kullanıcılar tarafından dahi uygun maliyetli bir şekilde basılabilir [19-21]. Kullanıcı ihtiyaçları doğrultusunda yapılacak tasarım ve üretimler uygun model ve boyutlarda, fonksiyonel ve estetik açıdan istenen özellikler ile gerçekleştirilebilmektedir. Bununla birlikte, protezlerin 3B basılmasında metal kullanımı yaygın olmadığından genellikle uzun süreli dayanıklılıktan yoksundurlar.

Tıbbi Eğitim ve Öğretim

Tıbbi eğitim ve öğretimin uygulamalı olarak desteklenmesi amacıyla doku/organ, hastalık ve klinik senaryo modellerinin 3B baskılanması mümkündür. Bu sayede vaka çalışmalarına sınırlı sayıda kişinin katılması probleminin giderilmesi ile çoğulcu ve tekrarlanabilir uygulamalar gerçekleştirilebilmektedir. Kadavra üzerinde uygulamalara alternatif oluşturma potansiyeli bulunan 3B baskılama ile dokuların uygulamalar sırasında tahribata uğraması problemi de ortadan kalkmaktadır [22].

Tıbbi Araştırma

Tıbbi araştırmalara ilişkin hipotezler öncelikle in-vitro daha sonrasında ise deney hayvanı çalışmaları ile test edilmektedir. Ancak, hipotez konusu insanda kullanılacak ve biyolojik cevap oluşturacak bir ürünün geliştirilmesi ise çalışmaların sonucu in-vitro ve/veya deney hayvanı çalışmalarından farklı olabilmektedir. Bu problemin giderilmesi amacıyla doku ve organların 3B baskısı, hücre cevaplarının anlamlılığını artırmakta ve maliyeti düşürmektedir.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Doku Baskısı

3B doku üretimi, etkinlik ve etkililik testlerinin gerçekleştirilmesi amacıyla model doku eldesi, tıbbi araştırma modellerinin oluşturulması gibi alanlarda kullanılabilmesinin yanı sıra rejeneratif tıp ve organ naklinde kullanılma potansiyeline de sahiptir. Şimdiye kadar yapılan çalışmalarda doku iskelelerine hücre ekim performansının istenilen düzeyde olmaması, kütle transferi problemleri ve özellikle vaskülarizasyon problemleri sebebi ile fonksiyonel doku üretimi gerçekleştirilememiştir. Ancak, doku ve organların filtrasyon, sekresyon/eksresyon ve pompalama gibi mekanik özellikleri modellenerek üretilebilmiştir [23].

Kontrollü İlaç Salınımı ve Dağıtımı

3B baskı yöntemi, birden fazla etken madde içeren ilaçların ve hastaya özgü dozaj/form olarak uygulanması arzu edilen ilaçların üretiminde kullanılabilmektedir. 3B baskı sayesinde etken maddelerin farklı zaman ve dozajlarda salınması mümkündür [24, 25].

Yukarıda belirtilen uygulama alanları ve üretim yöntemleri göz önünde bulundurulduğunda özellikle fonksiyonelleştirilmiş vaskülarize doku ve organların eldesi aşılmayı bekleyen problemler arasındadır. Buna ek olarak üretim yöntemlerinin maliyet, tekrarlanabilirlik ve etkinlik yönünden optimize edilmesi gerekmektedir. Üretim yöntemlerinin barındırdığı sistematik ve rastgele hataların minimize edilmesi ile stabil/kararlı ürünlerin üretilmesi mümkün olacaktır. Gelecekte, canlı hücreler kullanılarak 3B baskı teknolojisinin geliştirilmesi ile hastalık/doku/organ modelleme ve teşhis/tedaviye yönelik ürünlerin test edilmesi için “lab-on-a chip/organ-on-a chip” uygulamaları değerini koruyarak arttıracaktır [26].

SONUÇ

3B baskı yöntemi ve yazıcılarının teknolojisinin her geçen gün ilerleyeceği ve özellikle sağlık alanında doku ve organ alanında biyobaskının gelişeceği, kullanımının yaygınlaşabilmesi için sürdürülebilir üretime yoğunlaşılacağı ve geniş kullanım bulacağı ön görülmektedir.

KAYNAKÇA

[1] Gross BC, Erkal JL, Lockwood SY, Chen C, Spence DM. Evaluation of 3D Printing and Its Potential Impact On Biotechnology and The Chemical Sciences. Analytical Chemistry, 2014;86(7):3240-3253.

[2] Alğın Yapar E. Sağlık Alanında 3D Yazıcı Teknolojisinin Kullanımı. 4. İlaç Kimyası: İlaç Etkin Maddesi Tasarımı, Sentezi, Üretimi ve Standardizasyonu Kongresi, 17-20 Mart 2016; Kuşadası, Aydın.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



[3] Alğın Yapar E. Manufacturing by 3D Printing in Personal Care Products Industry. 3rd International Cleaning and Personal Care Products and Production Technologies Symposium and Exhibition. UCTEA Chamber of Chemical Engineers, 3-5 November 2016; İzmir, Turkey.

[4] Ashraf H, Meer B, Naz R, Saeed A, Sadia H, Sajid U, Nisar K, Aslam Z, Anwar P. 3D-Bioprinting: A Stepping Stone Towards Enhanced Medical Approaches. Advancements in Life Sciences, 2018;5(4):143-153.

[5] Chhabra S, Chhabra D. Comparison and Analysis of Different 3D Printing Techniques. International Journal of Latest Trends in Engineering and Technology, 2017;8(4-1):264-272.

[6] Ventola CL. Medical Applications for 3D Printing: Current and Projected Uses. P&T, 2014;39(10):704–711.

[7] Noor N, Shapira A, Edri R, Gal I, Wertheim L, Dvir T. 3D Printing of Personalized Thick and Perfusable Cardiac Patches and Hearts. Advanced Science, 2019;1900344.

[8] Gross BC, Erkal JL, Lockwood SY, Chen C, Spence DM. Evaluation of 3D Printing and Its Potential Impact on Biotechnology and the Chemical Sciences. Analytical Chemistry, 2014;86(7):3240-3253.

[9] Karagöl B. 3D Printing: What Does It Offer and For Whom?, METU TEKPOL Working Paper Series, STPS-WP-15/02.

[10] Ursan ID, Chiu L, Pierce A. Three-Dimensional Drug Printing: A Structured Review. Journal of American Pharmacists Association, 2013;53(2):136-144.

[11] Kurzrock R, Stewart DJ. Advances in Bio-Artificial and 3D-Printed Organs. Oncotarget, 2015; Dec 29, 1-4.

[12] Sastry SV, Nyshadham JR, Fix JA. Recent Technological Advances in Oral Drug Delivery-A Review. Pharmaceutical Science&Technology Today, 2000;3(4):138-145.

[13] Nunez PJ, Rivals A, Garcia-Plaza E, Beamud E, Sanz-Llobera A. Dimensional and Surface Characterization in Fused Deposition Modeling (Fdm) with Abs Plus. Procedia Engineering, 2015;132:856-863.

[14] Kang HW, Cho DW. Development of An Indirect Stereolithography Technology For Scaffold Fabrication with A Wide Range of Biomaterial Selectively. Tissue Engineering Part C Methods, 2012;18(9):719-729.

[15] Wang X, Jiang M, Zhou Z, Gou J, Hui D. 3D Printing of Polymer Matrix Composites: A Review and Prospective. Composites Part B: Engineering, 2017;110:442-458.

[16] Kumara N, Kumarb H, Khurmic JS. Experimental Investigation of Process Parameters for Rapid Prototyping Technique (Selective Laser Sintering) to Enhance The Part Quality of Prototype by Taguchi Method. Procedia Technology, 2016;23:352-360.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



[17] Asadi-Eydivanda M, Solati-Hashjinb M, Fathic A, Padashic M, Osman NAA. Optimal Design of A 3D-Printed Scaffold using Intelligent Evolutionary Algorithms. Applied Soft Computing, 2016;39:36-47.

[18] Yan X, Gu P. A Review of Rapid Prototyping Technologies and Systems. Computer Aided Design, 1996;26(4):307-316.

[19] Ge Q, Sakhaei AH, Lee H, Dunn CK, Fang NX, Dunn ML. Multimaterial 4D Printing with Tailorable Shape Memory Polymers. Scientific Reports, 2016;6:31110.

[20] Aufieri R, Picone S, Gente M, Paolillo P. 3d Printing in Neonatal Care. Italian Journal of Pediatrics, 2015;41(Suppl 1):A1.

[21] Nagarajan N, Dupret-Bories A, Karabulut E, Zorlutuna P, Vrana NI. Enabling Personalized Implant and Controllable Biosystem Development through 3D Printing. Biotechnology Advances, 2018;36(2):521-533.

[22] Melhem MR, Park J, Knapp L, Reinkensmeyer L, Cvetkovic C, Flewellyn J, Lee MK, Jensen TW, Bashir R, Kong H, Schook LB. 3D Printed Stem-Cell-Laden, Microchanneled Hydrogel Patch for The Enhanced Release of Cell-Secreting Factors and Treatment of Myocardial Infarctions. ACS Biomaterials Science & Engineering, 2017;3:1980-1987.

[23] Noor N, Shapira A, Edri R, Gal I, Wertheim L, Dvir T. 3D Printing of Personalized Thick and Perfusable Cardiac Patches and Hearts. Advanced Science, 2019;1900344.

[24] Yu DG, Branford-White C, Yang YC, Zhu LM, Welbeck EW. A Novel Fast Disintegrating Tablet Fabricated by Three-dimensional Printing. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2009;35:1530-1536.

[25] Rowe C, Katstra W, Palazzolo R, Giritlioglu B, Teung P. Multi Mechanism Oral Dosage Forms Fabricated by Three Dimensional. Journal of Controlled Release, 2000;66:11-17.

[26] Peng W, Datta P, Ayan B, Ozbolat V, Sosnoski D, Ozbolat IT. 3d Bioprinting for Drug Discovery and Development in Pharmaceutics. Acta Biomaterialia, 2017;57:26-46.



DERLEME MAKALESİ

ÇİN FARMAKOPESİ’NE GENEL BİR BAKIŞ

Senem Sevtap ÖLMEZ1*, Emre Umut GÜRPINAR2, Eda CİNDOĞLU1

1. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Uluslararası İlişkiler Dairesi, Söğütözü-Ankara.


2. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Klinik Araştırmalar Dairesi, Söğütözü-Ankara.


ÖZET

Çin Halk Cumhuriyeti’nde Ulusal İlaç Otoritesi bünyesindeki Farmakope Komisyonu tarafından derlenen Çin Farmakopesi, geleneksel Çin tıbbı ilaçlarını da kapsayan ulusal ilaç standartlarının resmi bir özetidir. Bu derlemede Çin Halk Cumhuriyeti’nde Ulusal İlaç Otoritesi ve ilaç pazarına genel bir bakış sunulduktan sonra Farmakope Komisyonu’nun yapısı, Çin Farmakopesi güncellenme prosedürü ve Çin Farmakopesi baskıları konularına yer verilmiştir.

Anahtar kelimeler: Çin Halk Cumhuriyeti, Farmakope, Geleneksel Çin tıbbı, Çin Farmakope Komisyonu.

AN OVERVIEW OF CHINESE PHARMACOPOEIA

SUMMARY

The Chinese Pharmacopoeia, compiled by the Pharmacopoeia Commission under the National Medical Products Administration in People’s Republic of China, is an official compendium of national drug standards also covering the medicinal products of traditional Chinese medicine. In this review after giving an overview of National Medical Products Administration and medicine market in People’s Republic of China, topics on structure of the Pharmacopoeia Commission, update procedure of the Chinese Pharmacopoeia and editions of the Chinese Pharmacopoeia are included.

Keywords: People’s Republic of China, Pharmacopoeia, Traditional Chinese medicine, Chinese Pharmacopoeia Commission.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



GİRİŞ

Çin Halk Cumhuriyeti’nde (ÇHC) merkezi yönetime bağlı yirmi iki şehir, beş özerk bölge (Guangksi, İç Moğolistan, Tibet, Ningksia, Sincan), dört belediye (Pekin, Tientsin, Şanghay, Çongçing) ve iki özel idari bölge (Hong Kong, Makao) bulunmaktadır. Tayvan Çin’in parçasıdır. Elli altı etnik grup bulunan ÇHC’de nüfusun yaklaşık %92’sini Han milliyeti oluşturmaktadır.

1. Çin Halk Cumhuriyeti’nde Ulusal İlaç Otoritesi ve İlaç Pazarı

Çin Halk Cumhuriyeti’nde Ulusal İlaç Otoritesi [1] (yeni ismi: National Medical Products Administration, NMPA; önceki isimleri: China National Drug Administration, CNDA; State Drug Administration, SDA; China Food and Drug Administration, CFDA) ve ona bağlı teknik destek birimlerinden İlaç Değerlendirme Merkezi (Centre for Drug Evaluation, CDE) [2], İlaç ve Gıda Denetim Merkezi (Center for Drug and Food Inspection, CFDI) [3], Gıda ve İlaç Kontrol Ulusal Enstitüsü (National Institute for Food and Drug Control, NIFDC) [4], Advers Reaksiyon İzleme Merkezi (Center for Drug Reevaluation of NMPA, National Center for Adverse Drug Reaction Monitoring) [5] ve Çin Farmakope Komisyonu (Chinese Pharmacopoeia Commission) [6] düzenleyici ve denetleyici olarak görev almaktadır.

ÇHC’de ilaç, tıbbi cihaz ve kozmetikler Ulusal İlaç Otoritesinin görev alanına girmektedir [7,8]. Ruhsatlandırma başvurusu yapılan ilacın etkililik, güvenlilik ve kalitesi açısından tüm teknik bilgilerinin değerlendirilmesi İlaç Değerlendirme Merkezi tarafından yapılmaktadır. Biyolojik ürün ve aşılar için yapılan başvuruların Gıda ve İlaç Kontrol Ulusal Enstitüsünün de onayından geçmesi gerekmektedir. İlaç ve Gıda Denetim Merkezi ise ilaç üretim yerlerinin ve klinik araştırmaların denetimi ve İyi Laboratuvar Uygulamaları, İyi Klinik Uygulamaları sertifikaları için sorumlu kuruluştur. Ulusal İlaç Otoritesi ülke çapında ilaçların denetimi ve idaresinden sorumludur. Merkezi yönetime bağlı şehirlerin, özerk bölgelerin ve belediyelerin yerel ilaç idareleri (Provincial FDA) Ulusal İlaç Otoritesi ile koordinasyon içerisinde kendi idari bölgelerindeki ilaçların denetimi ve idaresinden sorumludur [9-11].

Ulusal İlaç Otoritesi, mevzuatın gerekliliklerine göre, onay için sunulan ilaçların araştırma-geliştirmesi, üretimi, ticareti ve sağlık kurumları tarafından ilaç kullanma durumu ile ilgili denetimler yapmaya yetkili ve ihtiyaçlarına göre ilaç kalitesi için numune kontrolü yapabilmektedir. Kontrol, ilacın yaşam döngüsünün herhangi bir zamanında olabilir. Numune kontrolü için herhangi bir ücret alınmaz [9].

Narkotikler, psikotrop maddeler, toksik ve radyoaktif ilaçlar için Ulusal İlaç Otoritesi tarafından özel kontrol yürütülür. Klinik araştırmalar sadece Ulusal İlaç Otoritesinden izin alındıktan sonra başlayabilmekte, ilaçlar Ulusal İlaç Otoritesi tarafından kalite, güvenlilik ve etkililik bakımından incelenip onay ve ruhsat aldıktan sonra piyasaya verilebilmektedir. Üretim yeri izin belgesi bulunmadan farmasötik üretim yapılamaz, dağıtım izni olmadan ilaçların toptan dağıtımı yapılamaz. Farmasötik üretim faaliyetlerinde bulunanlar İyi İmalat Uygulamaları (İİU) koşullarına uymalıdır [9].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Ruhsatlandırmada ilaçlar üç ana gruba ayrılmaktadır. Bunlar kimyasal ilaçlar, geleneksel Çin tıbbı ilaçları ve biyolojik ürünlerdir [9,10]. ÇHC’de var olan geleneksel tıp, eski Çin’den beri süregelen deneyim ve teorik bilgileri barındırmakta ve geleneksel Çin tıbbı (traditional Chinese medicine) olarak anılmaktadır. Çin Hükümeti geleneksel Çin tıbbına özel önem vermektedir. Geleneksel Çin tıbbı ilaçları tüm pazar payının yaklaşık %30’unu oluşturmaktadır [12].

ÇHC’nin yerli aşılarından bazıları Dünya Sağlık Örgütü’nün ön yeterlik (Pre-qualification) listesinde yer almaktadır [13]:

1. Japon Ensefalit Aşısı (JEV) (Chengdu Institute of Biological Products Co Ltd, 2013),

2. Grip aşısı (Hualan Biological Bacterin Co Ltd, 2015),

3. İnaktive edilmiş Hepatit A aşısı (Pediyatrik ve yetişkinler için) (Sinovac Biotech Co., Ltd, 2017),

4. Oral Polio aşısı (OPV) (Beijing Institute of Biological Products Co Ltd, 2017).

İlaçların ruhsatlandırılmasında koşullu ruhsatlandırma ve özel ruhsatlandırma prosedürleri bulunmaktadır. Bir halk sağlığı acil durumu tehdidinde ve/veya ortaya çıkması durumunda, Ulusal İlaç Otoritesi, erken müdahale, hızlı, etkili ve bilimsel ilkelere uygun olarak değerlendirme ve onaylama ilkeleriyle uyumlu olarak acil tedavi için gerekli olan ilaçları özel olarak değerlendirir ve onaylar [9,10].

ÇHC’de aynı zamanda Şubat 2016’da ilaç ruhsatlandırma süreçlerinde önceliklendirme prosedürü uygulanmaya konulmuştur [14,15]. Bu prosedür aşağıdaki durumlar için uygulanabilir [9,10]:

• Önemli bulaşıcı hastalıkların ve nadir hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için acilen ihtiyaç duyulan ilaçlar, yenilikçi ilaçlar ve iyileştirilmiş yeni ilaçlar,

• Pediyatrik ilaçların yeni çeşitleri, dozaj formları, spesifikasyonları,

• Hastalığın önlenmesi ve kontrolü için acilen ihtiyaç duyulan aşılar ve yenilikçi aşılar,

• Ciddi veya yaşamı tehdit eden bir durum için ön klinik kanıtlarla ilacın mevcut tedaviler üzerinde klinik olarak önemli bir iyileşme sağladığını gösterebilen ilaçlar,

• Koşullu ruhsatlandırma prosedürü şartlarını sağlayan ilaçlar.

İlaçlar ÇHC’nin ulusal standartlarına uygun olmalıdır [9]. Çin Farmakopesi ve Ulusal İlaç Otoritesi tarafından yayımlanan ilaç standartları, ulusal ilaç standartlarıdır.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



2. Çin Farmakopesi

Devlet Konseyi’ne (State Council) bağlı Ulusal İlaç Otoritesi, ÇHC İlaç Düzenleyici Kanunu (Drug Administration Law of the People’s Republic of China) uyarınca Ulusal Farmakope’yi yapmak üzere ulusal ilaç standartlarının oluşturulması ve güncellenmesinden sorumlu olan Farmakope Komisyonu’nu kurmuştur [9,16].

2.1. Farmakope Komisyonu

Farmakope Komisyonu ana komisyon, idari komisyonlar, uzman komisyonlar ve daimi kurumdan oluşmaktadır. Başkan yardımcıları, idari üyeler ve üyeler Farmakope Komisyonu Başkanı tarafından atanır. İhtiyaca göre onursal başkan veya danışman yer alabilir. Farmakope üyeleri kurumsal üyeler ve bireysel üyeler olarak ikiye ayrılmaktadır. Kurumsal üyeler ilgili bölümleri, birimleri veya kurumları üye veya daha üzeri temsil eder. Bireysel üyeler esas olarak araştırma, üretim, test, klinik, denetim ve yönetim alanlarında bilim insanı veya uzmanlardan seçilir. Farmakope Komisyonu genellikle beş yılda bir yenilenmektedir [16].

On birinci Farmakope Komisyonu’nun yapısında (Şekil 1) başkan yardımcılarına bağlı akademisyen üyeler, çeşitli meslek komitelerinden yöneticiler, yönetim kurulu üyeleri, kıdemli uzmanlar ve yönetim uzmanlarından oluşan altmış yedi kişilik idari komisyon yer almaktadır. Bunların altında ise geleneksel Çin tıbbı, biyolojik ürünler, kimyasal ilaçlar, tıp bilimleri, genel konular, farmasötik yardımcı maddeler, farmasötik ambalaj materyalleri alanlarında yirmi altı komisyonda görev yapan toplam üç yüz kırk üye ile uzman komisyonları bulunmaktadır. Ayrıca Danışma Kurulu, Hong Kong ve Makao’dan üyeler ve şemsiye kuruluş temsilcisi gözlemciler yer almaktadır [17].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Şekil 1. On birinci Farmakope Komisyonu’nun yapısı.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



2.1.1. Daimi kurum:

ÇHC İlaç Düzenleyici Kanunu’na [9] uygun olarak ulusal ilaç standartları çalışmasından sorumlu Ulusal İlaç Otoritesine bağlı daimi organdır ve Farmakope Komisyonu’nun günlük işlerinden sorumludur. Farmakope Komisyonu’nun genel sekreteri daimi kurumun esas sorumlu yetkilisidir [16]. Farmakopenin tüm süreç yönetimi için ISO 9001 Kalite Yönetim Sistemi mevcuttur [18].

Daimi kurum idari ofis, genel ilişkiler bölümü, geleneksel Çin tıbbı standartları bölümü, kimyasal ilaç standartları bölümü, biyolojik ürün standartları bölümü, kalite yönetimi bölümü, insan kaynakları bölümü, tıbbi değerlendirme bölümü, iletişim ve değişim bölümünden oluşmaktadır [19].

Daimi kurumun görevleri şöyle sıralanabilir [16]: 1. Çin Farmakopesi ve eklerinin hazırlanması ve tadil edilmesi, 2. Ulusal ilaç standartları, ilaçla doğrudan temas halinde olan ambalaj materyalleri ve kapları

ve yardımcı maddeler için teknik gerekliliklerin ve kalite standartlarının oluşturulması ve güncellenmesi,

3. Çin Farmakopesi ve ulusal ilaç standartlarının değerlendirilmesine katılım, 4. Çin Farmakopesi ve ulusal ilaç standartlarının teknik istişaresi ve tanıtımı, 5. İlaçlar, farmasötik yardımcı maddeler, ilaçla doğrudan temas eden farmasötik ambalaj

materyalleri ve kapları için yönetim sistemlerinin oluşturulmasında yer alınması ve ilaç standart yönetim sistemlerinin ve ilgili çalışma mekanizmalarının geliştirilmesi,

6. İlaç standardizasyon stratejisi, ilaç standart yönetim politikası ve teknik düzenlemeler ile ilgili araştırmalar ve klinik bilgilerin analizi ve değerlendirilmesi,

7. İlaç standartlarıyla ilişkili uluslararası değişim ve iş birliğinin yürütülmesi, uluslararası ilaç standartları uygulanabilirliği sertifikasyonu iş birliği aktivitelerine katılım ve uluslararası ilaç standartlarının gözden geçirilmesi,

8. Ulusal ilaç standartları hakkında bilgilendirme, 9. Çin Farmakopesi’ni destekleyen yayınların, Çin İlaç Standartları Dergisi’nin ve ilgili diğer

yayınların düzenlenmesi, yayımı ve dağıtımı, 10. Farmakope Komisyonu’nun ilgili toplantılarının düzenlenmesi ve koordinasyonu,11. Ulusal düzeydeki ilaç otoritesi tarafından verilen diğer görevlerin yerine getirilmesi.

2.2. Çin Farmakopesi güncellenme prosedürü

Çin Farmakopesi’nin 1985’ten bu yana her beş yılda bir güncellenmesi sağlanmıştır. Farmakopenin bölümleri ile ilgili olarak ciddi değişiklikler ve güncellemeler yapılması gerektiğinde öncelikle bir komisyon kurulmaktadır. Bu komisyon tarafından farmakopenin hangi alanında araştırma ve değişiklik yapılacağı belirlenmektedir. Sonrasında komisyonun yetkilendirdiği kişiler tarafından gerekli bilimsel araştırma yapılır, taslak hazırlanır, gözden geçirilir ve standardın taslağı oluşturulur. Daha sonra komisyon tekrar bu taslağı inceler ve halka açık bir şekilde taslak yayımlanır. Bu süreç

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



genellikle üç ay sürer. Sonrasında geri bildirimler alınarak komisyon tarafından tekrar incelenir ve üst komitenin onayına sunulur. Üst komitenin onay vermesi halinde durum başkana bildirilir ve başkan uygulamaya konulması için genelgeyi yayımlar ve böylece söz konusu değişiklikler hayata geçirilmiş olur. Tüm bu sürecin tamamlanması ise yaklaşık beş yıl sürmektedir [16,20]. Süreç Şekil 2’de özetlenmiştir.

Şekil 2. Çin Farmakopesi güncellenme süreci.

2.3. Çin Farmakopesi baskıları

ÇHC’nin kuruluşundan sonra Çin Farmakopesi’nin 1953, 1963, 1977, 1985, 1990, 1995, 2000, 2005, 2010 ve 2015 yıllarında olmak üzere şimdiye kadar on baskısı yayımlanmıştır [20,21]. 2015 yılındaki baskı öncesi farmakope üç bölümden oluşmakta iken 2015 baskısı itibariyle dördüncü bölüm eklenmiştir. 1953 yılındaki ilk Çin Farmakopesi baskısında 531 madde monografı bulunmaktayken 2015 baskısında geleneksel Çin tıbbı materyalleri, dilimlenmiş Çin ham drogları, Çin patentli ilaçlar, kimyasal ilaçlar, biyolojik ürünler, farmasötik yardımcı maddeler gibi konuları kapsayan 5608 madde monografı yer almaktadır [21-23].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Ek olarak ara yıllarda ihtiyaç duyulduğunda Ulusal ilaç standartları için teknik spesifikasyonlar, ilaçların infrared spektrum dizileri, Çin onaylı ilaç isimleri, Çin Farmakopesi İngilizce sürümü, farmakope notları, klinik ilaç kılavuzu, Çin bitkisel ilaç tozlarının mikroskobik tanımlanması, geleneksel Çin tıbbı materyalleri ince tabaka kromatografisi atlası, Çin İlaç Standartları Dergisi, Ulusal İlaç Standartları Listesi gibi tamamlayıcı dokümanlar da yayımlanmaktadır [21].

Çin Farmakopesi 2015 baskısı geleneksel Çin tıbbı materyalleri ve dekoksiyon parçalarını, bitkisel yağ ve özütlerini, preparatları ve tek bitki preparatlarını içeren Bölüm I, kimyasal ilaç standartlarını, antibiyotikleri, biyokimyasalları ve radyofarmasötikleri içeren Bölüm II, aşı, serum, biyoteknolojik ürünler, kan ürünleri ve diyagnostik reaktifleri vb. dâhil olmak üzere biyolojik ürün standartlarını içeren Bölüm III, test yöntemleri, kılavuz, farmasötik yardımcı maddeler ve preparatlar için genel gereklilikleri içeren Bölüm IV ve eklerden oluşmaktadır. Çin Farmakopesi 2015 baskısında 2598 geleneksel Çin tıbbı ilacı, 2603 kimyasal, biyokimyasal ve radyoaktif ilaç ve antibiyotik, 137 biyolojik ürün, 270 farmasötik yardımcı madde monografı ve 240 test yöntemi bulunmaktadır [21].

İlacın güvenlilik, kalite ve etkililik analizlerinde büyük rol oynayan analitik yöntemler detaylı olarak anlatılmakta ve teknolojinin gelişmesiyle ortaya çıkan yeni analitik yöntemlere de yer verilmektedir. Örneğin geleneksel Çin tıbbı materyallerinde DNA’nın moleküler tanımlanması için yapılan analitik yöntemlere farmakopede yer verilmiştir [21].

Çin Farmakopesi Dünya Sağlık Örgütü tarafından da Çin'in resmi farmakopesi olarak tanınmaktadır [24,25].

2.4. Çin Farmakopesi 2020 baskısı

Çin Farmakopesi’nin 2020 baskısında yer alan toplam değişiklik sayısının yaklaşık 6400 olduğu belirtilmektedir. Geleneksel Çin tıbbı ilaçlarına 220, kimyasal ilaçlara 420, biyolojik ürünlere 30, yardımcı maddelere 100 ve tıbbi ambalaj materyallerine 30 ekleme olduğu, 500 geleneksel Çin tıbbı ilacı, 600 kimyasal madde, 150 biyolojik ürün ve 150 yardımcı madde dâhil olmak üzere 1400 güncelleme içerdiği ve yaklaşık olarak 30 test yönteminin eklendiği ve 60 test yönteminin güncellendiği bildirilmektedir [26].

Çin Farmakopesi’nin yeni sürümünün hazırlanmasında genel olarak amaçların:

• Geleneksel Çin tıbbı ilaçlarının, kimyasal ilaçların, biyolojik ürünlerin, etkin maddelerin, farmasötik yardımcı maddelerin, ambalaj ve referans maddelerin kalite kontrolüne yönelik teknik gerekliliklerin iyileştirilmesi,

• Teorik standartların içeriğinin olduğu gibi farmakopenin her bir bölümünün içeriğinin ve genel teknik gerekliliklerinin birleştirilmesi,

• İlgili teknik düzenlemelerin ve genel teknik gerekliliklerin koordinasyonu ve birleştirilmesi,

• Farmakopenin her bir bölümünün içeriğinin birleştirilmesi ve standartlaştırılması,

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



• İlaçların jenerik isimleri, farmasötik yardımcı maddeler ve ambalajları için konsolide ve standart bir isimlendirme prensibinin oluşturulması,

• Farmakope terminolojisinin oluşturulması,

olduğu ifade edilmektedir [26].

Ayrıca, Dünya Sağlık Örgütü ile iş birliği içinde, Uluslararası Farmakope (International Pharmacopoeia) koordinasyonunu geliştirmek için teknik temeli oluşturmak üzere Farmakope değişim mekanizması ve farklı ülkelerin farmakopelerinin karşılaştırılması için bilgi platformu oluşturulduğu belirtilmektedir. İki taraflı ve çok taraflı uluslararası değişim ve iş birliğinin güçlendirilmesiyle geleneksel Çin tıbbı standartlarının uluslararası konumunun vurgulanması ve Çin Farmakopesi’nin uluslararası etkisi ve Çin ilaçlarının kalitesinin sürekli artırılmasının hedeflendiği bildirilmektedir [26].

Geleneksel Çin tıbbı ilaçlarında kullanılan yabancı maddelerin, ağır metallerin, küflerin, pestisit kalıntılarının ve mikotoksin miktarlarının kontrolü ve analizi önem arz ettiğinden klinik özellikleri ve özellikle renal ve hepatik toksisitelerinin iyi tespit edilmesinin ayrıca bu geleneksel ürünlerin etkililiğinden emin olunması ve analitik test yöntemlerinin belirlenmesinin önemli olduğu ifade edilmektedir. Bu kapsamda geleneksel Çin tıbbının klinik etkililiğine dayanan biyotayin ve belirleme yöntemlerinin ve etkililiğini göstermek için genel kalite standartlarının yanı sıra biyolojik etkinin morfolojik, mikroskobik, kimyasal belirteçler ve biyobelirteçlerinin tespit edilmesi amaçlanmaktadır [26].

İkinci kısımdaki kimyasal ilaçlar için de amaç yaygın olarak kullanılan klinik ilaç sayısını genişletmek ve modern ilaç kalite kontrol kavramlarını ve analiz tekniklerini tam olarak kullanmak ve kapsamlı, bilimsel ve makul bir şekilde kalite standartlarını oluşturmak olarak belirtilmektedir. Safsızlıkların analiz konuları ve toksik safsızlıkların kontrolü ve ilaç kalite standartlarının belirlenmesinin daha iyi düzeye taşınmaya çalışıldığı ifade edilmektedir. Spesifik olarak ise kontrollü salım preparatları ve kalite kontrol göstergelerinin belirlenmesi, diğer uluslararası gereksinimlerin incelenerek uluslararası standartların sağlanmaya devam edilmesi ana hedeftir [26].

Üçüncü kısımdaki biyolojik ürünler ile ilgili olarak genel açıdan biyolojik ürünlerle ilgili içeriğin ve biyolojik ürünlerin test yöntemlerinin iyileştirilmesinin hedeflendiği belirtilmektedir [26].

SONUÇ

ÇHC’de farmakope o ülkedeki ilaç ve sağlık sistemlerinin gelişmişliğinin göstergesi olarak görüldüğünden farmakopenin 1985’ten bu yana her beş senede bir güncellenmesi sağlanmıştır. Çin Farmakopesi aynı zamanda ÇHC’de ilaçla ilgili birçok uygulamada yasal dayanak olarak kullanılmaktadır.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



KAYNAKÇA

[1] National Medical Products Administration (NMPA). 4 Ocak 2020 tarihinde http://subsites.chinadaily.com.cn/nmpa/NMPA.html adresinden erişildi.

[2] Centre for Drug Evaluation, NMPA. 4 Ocak 2020 tarihinde http://subsites.chinadaily.com.cn/nmpa/2019-07/19/c_389169.htm adresinden erişildi.

[3] Center for Drug and Food Inspection, NMPA. 4 Ocak 2020 tarihinde http://subsites.chinadaily.com.cn/nmpa/2019-07/19/c_389170.htm adresinden erişildi.

[4] National Institute for Food and Drug Control, NMPA. 4 Ocak 2020 tarihinde http://subsites.chinadaily.com.cn/nmpa/2019-07/19/c_389166.htm adresinden erişildi.

[5] Center for Drug Reevaluation of NMPA (National Center for ADR Monitoring). 4 Ocak 2020 tarihinde http://subsites.chinadaily.com.cn/nmpa/2019-07/19/c_389171.htm adresinden erişildi.

[6] Chinese Pharmacopoeia Commission, NMPA. 4 Ocak 2020 tarihinde http://subsites.chinadaily.com.cn/nmpa/2019-07/19/c_389168.htm adresinden erişildi.

[7] Mossialos E, Ge Y, Hu J, Wang L, Pharmaceutical policy in China: Challenges and opportunities for reform. England: World Health Organization Publication, 2016: 1-224.

[8] Main Responsibilities of the National Medical Products Administration. 4 Ocak 2020 tarihinde http://subsites.chinadaily.com.cn/nmpa/2019-07/18/c_377587.htm adresinden erişildi.

[9] Drug Administration Law of the People’s Republic of China, second revision, 26 August 2019. 2 Mayıs 2020 tarihinde http://www.gov.cn/xinwen/2019-08/26/content_5424780.htm adresinden erişildi.

[10] Measures for the Administration of Drug Registration (Promulgated by Order No. 27 of the State Administration of Market Supervision and Administration on January 22, 2020). 2 Mayıs 2020 tarihinde, http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-04/01/content_5498012.htm adresinden erişildi.

[11] Measures for the Supervision and Administration of Pharmaceutical Production (Promulgated by Order No. 28 of the State Administration of Market Supervision and Administration on January 22, 2020). 2 Mayıs 2020 tarihinde http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-04/01/content_5498002.htm adresinden erişildi.

[12] Niu L. Healthcare in China: A Kieger report on the Chinese healthcare market. 2015: 1-72. 4 Ocak 2020 tarihinde https://kieger.com/fileadmin/News/2015-05-05-BRO-HEALTHCARE_IN_CHINA.PDF adresinden erişildi.

[13] WHO Prequalified Vaccines, World Health Organization. 4 Ocak 2020 tarihinde https://extranet.who.int/gavi/PQ_Web/ adresinden erişildi.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



[14] An overview of major reforms in China’s regulatory environment, Regulatory Rapporteur – Vol 14, No 7/8, July/August 2017: 5-9. 4 Ocak 2020 tarihinde https://career.ppdi.com/-/media/Files/PPDI-Files/news/PPD-In-The-News/2017-July-Regulatory-Rapporteur-Major-China-Reforms-Wang-Davidson.ashx adresinden erişildi.

[15] White paper on reliance and expedited registration pathways in emerging markets, EFPIA Brussels Office, 23 November 2017. 4 Ocak 2020 tarihinde https://www.efpia.eu/media/288592/white-paper-on-reliance-and-expedited-registration-pathways-in-emerging-markets.docx adresinden erişildi.

[16] Chinese Pharmacopoeia Commission Pharmacopoeia Committee Charter. 4 Ocak 2020 tarihinde

http://www.chp.org.cn/view/ff8080815e0d584f015f711fa6e8195f?a=WYHBJWY adresinden erişildi.

[17] Chinese Pharmacopoeia Commission List of members of the 11th National Pharmacopoeia. 4 Ocak 2020 tarihinde

http://www.chp.org.cn/view/ff8080815e0d584f015f6c6a3a6e1574?a=WYHBJWY adresinden erişildi.

[18] About ChP, History of The Chinese Pharmacopoeia Commission. 4 Ocak 2020 tarihinde http://wp.chp.org.cn/en/content.html?id=ff8080814fd5ba0a014fd6f091b00148 adresinden erişildi.

[19] About ChP, Chinese Pharmacopoeia Commission. 4 Ocak 2020 tarihinde http://wp.chp.org.cn/en/content.html?id=ff8080814fd5ba0a014fd6f1b5580154 adresinden erişildi.

[20] Chinese Pharmacopoeia and Progress in The Compilation of Chinese Pharmacopoeia 2020, Zhang Wei, ChP-EDQM Workshop on Pharmaceutical Excipients, 18 September 2018, Strasbourg, France. 4 Ocak 2020 tarihinde

https://www.edqm.eu/sites/default/files/presentation-workshop_excipients-chinese_pharmacopoeia_and_chp_2020-september2018-zhang_wei.pdf adresinden erişildi.

[21] About ChP, Chinese Pharmacopoeia. 4 Ocak 2020 tarihinde http://wp.chp.org.cn/en/content.html?id=ff8080814fa18bfb014fc969519605bb adresinden erişildi.

[22] J. Mark Wiggins and Joseph A. Albanese, A Brief History of Pharmacopoeias: A Global Perspective, September 2019 BioPharm International eBook, sf 1-8. 4 Ocak 2020 tarihinde

http://files.alfresco.mjh.group/alfresco_images/pharma//2019/09/29/88bee594-1505-4c8e-bdce-eca6dc0de45e/BPebook0919_PharmacopeiaCompendial_History_Feature_watermark.pdf adresinden erişildi.

[23] Overview of Chinese Pharmacopoeia Commission (ChPC) & Update of Chinese Pharmacopoeia (ChP), Zhang Wei, The Chinese and the European Pharmacopoeias Seminar, 17 October 2016, Strasbourg, France. 2 Mayıs 2020 tarihinde https://www.edqm.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



eu/sites/default/files/1710_0915_overview_of_chinese_pharmacopoeia_commission_chpc_update_of_chinese_pharmacopoeia_chp-en.pdf adresinden erişildi.

[24] Karacaoğlu M, Saltan İşcan G, Çalış S, Dünya Farmakopeleri. Türk Farmakope Dergisi 2017; 2 (1): 25-30.

[25] Index of World Pharmacopoeias and Pharmacopoeial Authorities World Health Organization 2019. 4 Ocak 2020 tarihinde

https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/resources/index-of-pharmacopoeias_may_2019.pdf?ua=1 adresinden erişildi.

[26] Outline of the 2020 Edition of the Chinese Pharmacopoeia. 4 Ocak 2020 tarihinde http://www.chp.org.cn/view/ff8080815e0d584f016146aee506579a?a=WYHBJWY adresinden erişildi.



DERLEME MAKALESİ

DÜNYADAKİ HOMEOPATİ FARMAKOPELERİ

Mehmet Emre ÖZDEMİRHAN, Evren ALĞIN YAPAR*

T.C. Sağlık Bakanlığı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığı, 06430, Sıhhiye-Ankara.



ÖZET

Homeopati, sağlıklı insanlara uygulandığında bir hastalığın yol açtığı belirtilerin (klinik semptomlar, patolojik durumlar) görüldüğü madde müstahzarlarını seyreltik dozlarda kullanan bir tedavi yöntemidir. Homeopatik ilaçlar, bitki, mineral ve hayvan kaynaklarından alınan, mikrodoz ölçeğinde kullanan doğal ilaç sistemleridir. Farmakopeler, ulusal veya bölgesel bir otorite tarafından hazırlanan, ilaçlar için standartlar ve kalite spesifikasyonlarını belirleyen bilimsel temelli yasal bağlayıcı referans kitaplardır. Homeopatik ilaçların hazırlanması için resmi standartlar olarak Almanya, Birleşik Krallık, Hindistan, Fransa, Amerika Birleşik Devletleri, Brezilya ve Meksika gibi ülkelerde ulusal homeopati farmakopeleri geliştirilmiş ve yayımlanmıştır. Bu makalede, dünyada yayımlanmış ve kullanımda olan homeopati farmakopelerine ilişkin güncel genel bir bakış sunulmaktadır.

Anahtar kelimeler: Farmakope, Homeopati, Homeopati farmakopesi.

HOMEOPATIC PHARMACOPOEIAS IN THE WORLD

ABSTRACT

Homeopathy is a treatment method that uses diluated preparations of substances where the characteristics (clinical symptoms, pathological conditions) of the disease are seen when applied to healthy people. Homeopathic remedies are natural drug systems that are taken from plant, mineral and animal sources and use on a microdose scale. Pharmacopoeia are scientifically based

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



legally binding reference books prepared by a national or regional authority, setting standards and quality specifications for medicines. National homeopathic pharmacopoeias have been developed and published in countries such as Germany, United Kingdom, India, France, United States of America, Brazil and Mexico as official standards for the preparation of homeopathic medicines. This article provides an up-to-date overview of the homeopathic pharmacopoeias that have been published and in use worldwide.Keywords: Pharmacopoeia, Homeopathy, Homeopatic pharmacopoeia.

GİRİŞ

Homeopati, sağlıklı insanlara uygulandığında bir hastalığın yol açtığı belirtilerin (klinik semptomlar, patolojik durumlar) görüldüğü madde müstahzarlarını seyreltik dozlarda kullanan bir tedavi yöntemidir [1]. Son yıllarda, homeopati klinik ve sağlık hizmetleri araştırma alanında fizikokimyasal özellikleri, in vitro ve in vivo biyolojik aktivite, etkinlik, güvenlilik ve birçok çalışmada maliyet etkinliğini göstererek büyüyen bir temel bilim olarak [2], hemen hemen tüm kıtalarda uygulanan tedavi modellerinden biri haline gelmiştir. Sistemin kurucusu olan Dr. Samuel Hahnemann, homeopatik ilaçların hazırlanmasında alışılmadık bir yaklaşım ve hastalıkların tedavisi için yeni bir terapötik prensip geliştirmiştir. Dr. Hahnemann, homeopatik preparatların hazırlanma standartlarını detaylı bir şekilde tarif eden bir farmakope yazmamıştır, ancak Tıp Organonu (Organon of Medicine), Saf Tıp (Materia medica Pura) ve Kronik Hastalıklar (The Chronic Disease) gibi eserlerinde çalışmaların hazırlık sürecini ayrıntılı olarak vermiştir [3].Homeopatik tedavi, vücudun doğal savunmasının, hastalığın kendisi ile aynı belirtileri üreten tedavilerle uyarılabileceği fikrine dayanır. Homeopatik tıbbın temel ilkelerinden biri olan "Benzerler Yasası”na göre, tanı ve tedavinin bir parçası olarak, uygulayıcı, büyük miktarlarda alınması/uygulanması halinde şikayetçinin yaşadığı semptomlara benzer semptomlara neden olacak bir madde kullanır. Tepkimenin şiddetini azaltmak için verilen maddenin dozları azaltılır. Homeopatik ilaçlar, bitki, mineral ve hayvan kaynaklarından alınan, mikrodoz ölçeğinde kullanan doğal ilaç sistemleri olup homeopatik ilaç kaynakları aşağıda listelenmiştir [3,4];

• Bitkisel kaynaklar: Tüm bitki, kök, gövde, yapraklar, çiçekler, kabuk, meyve, tohumlar, bitki reçineleri vb.

• Hayvan veya hayvansal ürünler: örümcek, bal arısı, yılan zehri, örümcek zehri vb.

• Mineraller: Metaller, ametaller ve bileşenleri.

• Hastalıklı dokular/ürünler: Bakteri, virüs ve diğer mikroorganizmaları içeren hastalıklardan alınan dokular, salgılar vb.

• Sağlıklı insan ya da hayvan doku/materyalleri.

• Manyetizma, röntgen, radyasyon vb. enerji kaynakları.

• Likenler: Kahverengi ve kırmızı algler de dahil olmak üzere mantarlar.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Homeopatik ilaçların yaklaşık %70’i bitkilerden elde edilir. Bunlar bitkinin meyve, tohum, gövde, kabuk, çiçek, yaprak, stigma, kök gibi herhangi bir bölümünün yanı sıra, odunsu olmayan bir bitkiden de hazırlanabilir. Homeopatik ilaçlar esas olarak bileşimler ve formülasyonlar olarak kategorize edilebilir. Klasik ilaçların tek bileşenli olması veya kaynak materyalden oluşması nedeniyle üretim seviyesindeki standardizasyonu kolaydır. Daha yüksek potenslerdeki homeopatik ilaçların, orijinal maddelerinin geleneksel tayin yöntemleri ile saptanması zor olduğundan, kalite güvencesinin belirlenmesi de zordur. Homeopatik ilaçların diğer ilaç sistemleriyle temel farkı, hazırlama yönteminde ve tedavideki kullanımında yatmakta olup üretiminde az miktarda orijinal ilaç muhteviyatı yeterlidir. Tedavi sisteminin güvenilirliği, ilacının kalitesine dayanmaktadır. Homeopatik ilaçların ultra yüksek dilüsyonda kalitatif ve kantitatif analizi büyük bir zorluktur. Bu nedenle, homeopatik ilaçlar ve preparatların formülasyonu, analitik kompozisyonu, fiziksel sabitleri, tanımlamada kullanılan ana kimyasal özellikleri, gücü, saflık ve dozaj standartları, preparatta kullanılan orijinal bitkinin kimliğini ve saflığını belirlemek için kimyasal testleri homeopatik ilaçlar için oldukça önemlidir. Buna dayanılarak, homeopatik ilaçların hazırlanması için resmi standartlar olarak Almanya, Birleşik Krallık, Hindistan, Fransa, Amerika Birleşik Devletleri (ABD), Brezilya ve Meksika gibi ülkelerde homeopati farmakopeleri geliştirilmiştir [3].

Farmakopeler, ulusal veya bölgesel bir otorite tarafından, o ülkede veya bölgede kullanılan ilaçlar için standartlar ve kalite spesifikasyonları ile hazırlanan, bilimsel ve yasal dayanaklı bağlayıcı referans kitaplardır [5]. Farmakopelerde, ilaç üretiminde kullanılan aktif maddelerin ve yardımcı maddelerin kalitatif ve kantitatif analiz yöntemleri de dahil olmak üzere yasal ve bilimsel olarak uyulması gereken ulusal ve uluslararası standartlar ve yöntemler yer alır. Bir farmakope, genellikle genel bölümlerden (testler, yöntemler ve genel şartlar) ve özel monograflardan oluşan farmasötik aktif maddeler, eksipiyanlar ve dozaj formlarının belirlenmesi için analiz ve spesifikasyonlar için önerilen prosedürleri birleştirerek halk sağlığını ve ilaç kalitesini korumak üzere tasarlanmış bir kaynaktır. Monograflar; kimyasal/biyolojik/biyoteknolojik aktif ve yardımcı maddeleri, sentetik ve doğal bileşimli ilaçları, bitmiş ürünler veya tıbbi ürünlerin preparatlarını, bunların tanımı, içeriği, morfolojik (görünüm), fizikokimyasal (çözünürlük, erime ve kaynama noktası gibi) ve biyolojik (biyolojik aktivite ve tanım) özelliklerini, tanıma-teşhis analizlerini, ambalajlama ve saklamayı tanımlayan farmakope bölümleridir. Farmasötik analiz, bilimsel sonuçların günlük pratiğe farmakolojik olarak uygulanması yoluyla, ilaçların kalitesini, güvenliliğini ve etkililiğini doğrudan etkileyebileceği bir platformdur [6].

İlaçlar, resmi Farmakopelerde belirtilen standartlara göre hazırlanır. Farmakopeler, tıbbi preparatların hazırlanışı için oluşturulmuş ilaç listesi veya formül koleksiyonlarını içeren “Formüler/Formül Kitabı/Kodeks”lerden farklıdır. Bununla birlikte, bazen “Farmakope” ve “Formüler” terimleri birbirinin yerine kullanılabilmektedir [3].

Homeopati farmakopelerinin kökeni Dr. Hahnemann`ın 1805 yılında gözlemlerinin sonuçlarını yayınladığı Latince bir kitap olan, İlaçların Sağlıklı İnsan Vücudu Üzerindeki Pozitif Güçlerine İlişkin Parçalı Gözlemler (Sano Corpore Humane Observatatis’te Fragmenta De Viribus Medicamentorum Positivis Sive) adlı kitabına dayanır. Dr. Hahnemann bu kitapla homeopatik

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



ilaçların sağlıklı insanlar üzerindeki olumlu etkilerini ilk tespit eden deneysel farmakoloji hakkındaki bulgularını açıklamıştır. Bunun yanı sıra Tıp Organonu (Organon of Medicine), Saf Tıp (Materia medica Pura) ve Kronik Hastalıklar (The Chronic Disease) gibi diğer kitaplarındaki kayıtlar ile geleceğin homoeopati farmakopesinin temelini oluşturmuş ve bu yayınların hepsinde homeopatik ilaçların hazırlanması için genel ve özel talimatlar vermiştir. İlerleyen yıllarda bazı ülkelerde ulusal homeopati farmakopeleri yayımlanmıştır [7]. Ülkelerin yayımlamış oldukları resmi homeopati farmakopeleri aşağıda Tablo 1`de verilmiştir [3].

Tablo 1. Homeopati Farmakopleri [3,7].

Ülke Farmakopenin Adı Yayım Dili

Almanya Alman Homeopati Farmakopesi Almanca

İngiltere – Birleşik Krallık İngiliz Homeopati Farmakopesi İngilizce

Hindistan Hint Homeopati Farmakopesi İngilizce

Fransa Fransız Homeopati Farmakopesi Fransızca

Amerika Birleşik Devletleri Amerika Birleşik Devletleri Homeopati Farmakopesi İngilizce

Meksika Meksika Homeopati Farmakopesi İspanyolca

Brezilya Brezilya Homeopati Farmakopesi Portekizce/İngilizce/İspanyolca

Homeopatik ilaçlara ilişkin bilgiler yukarıda Tablo 1`de belirtilen farmakopeler dışında, bölgesel bir farmakope olan Avrupa Farmakopesi [8] ile dünyada yayımlanmış birçok ulusal farmakopenin muhteviyatında homeopati monografları halinde yer almaktadır.

Alman Homeopati Farmakopesi Carl W. Casperi, Tıp Organonu (Organon of Medicine), Saf Tıp (Materia medica Pura) ve Kronik Hastalıklar (The Chronic Disease) adlı kaynaklardan materyaller toplayarak Almanya’nın ilk homeopatik farmakopesi “Dispensatorium Homeopathicum”u 1825 yılında yayımlamıştır [9]. Alman Homeopati Farmakopesi`nin son sürümü 2015 yılında [7], Federal İlaç ve Tıbbi Cihaz Enstitüsü tarafından yayımlanmıştır. Üretim ve test tekniklerinin kapsamlı bir koleksiyonu olan Alman Homeopati Farmakopesi (The German Homoeopathic Pharmacopoeia-GHP), homeopatik tıbbi ürünlerin farmasötik kalitesini ve güvenliliğini sağlamak için standartlar belirlemektedir [10]. Farmakope içeriği; genel notlar, genel yöntemler, reaktifler, homeopatik tıbbi ürün hazırlama yöntemleri ile monograflardan oluşmaktadır [11]. Monograflar ana tentürler, sulu çözeltiler, tritürasyonlar, sıvı özüt preparatları, merhemler, granüller/globüller, parenteral preparatlar, fitiller, göz damlaları, karışımlar ile ısıl işlem görmüş ana tentürler ve sıvı dilüsyonları gibi ürünleri içermektedir [9,11].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



İngiliz Homeopati Farmakopesi

1825 yılında Almanya’da yayımlanan “Dispensatorium Homeopathicum” Dr. Hartmann tarafından Latinceye çevrilerek, tercümesi İngiltere’de 1829 yılında basılmıştır. İngiliz Homeopati Derneği tarafından tüm homeopati dünyası tarafından standart olarak kabul edilen 337 sayfadan oluşan ilk İngiliz Homeopati Farmakopesi (The British Homeopathic Pharmacopoeia) 1870 yılında Londra’da yayımlanmış, 1876 yılında 2. ve 1882 yılında ise 3. sürümü yayımlanmıştır. İngiliz Homeopatik Ürün Üreticileri Derneği 1993 yılında İngiliz Homeopati Farmakopesi`nin 4. sürümünü yayımlamıştır [9]. Bu farmakope, homeopatik ilaçlara ilişkin genel kurallar, ilaçların tanımı ve hazırlanmaları, harici uygulamalar, doz tablosu, etki süresi ve antidotlar ile ilave bilgi içeren eklerden oluşmaktadır [12].

Hint Homeopati Farmakopesi

Hint Homeopati Farmakopesi, Hindistan Sağlık ve Aile Sosyal Yardımlaşma Bakanlığı, AYUSH (Ayurveda, Yoga, Unani, Siddha ve Homeopati gibi tedavi ve meditasyon yöntemlerinin baş harflerinden oluşur) Dairesi çatısı altında yayımlanır. Hint Homeopati Farmakopesi`nin 180 monograftan oluşan ilk sürümü 1971 yılında yayımlanmıştır. Günümüze kadar belli aralıklarla güncellenerek süregelen Hindistan Homeopati Farmakopesi’nin 10. sürümü 2013 yılında yayımlanmıştır. Toplamda 1.117 monograf içermektedir. Monograflar, botanik isim, familya ve yayılış (bitkisel kökenliler için), sinonimler, tanım, kullanılan kısım, tanıma, fiziksel/kimyasal/mikroskobik/makroskobik özellikler, tayin, preparatın hazırlanması, saklama koşulları, tarihçe ve yetkilendirme gibi başlıklar içermektedir [13-14].

Fransız Homeopati Farmakopesi

İlk Fransız Homeopati Farmakopesi 1898 yılında yayımlanmış, günümüze kadar geçen süreçte; nozodlar, organlar, dokular, biyokimyasal/organokimyasal ve mineraller üzerine yeni ilaçlar eklenerek birkaç baskı ile güncellenmiştir. Fransız Homeopati Farmakopesi ana tentürler, damlalar, tentür ve dilüsyon kombinasyonları, granüller/globüller, tabletler, kapsüller, ampüller, supozituvarlar, pomatlar olmak üzere başlıca farmasötik dozaj şekillerini içermektedir. Preparatlarda saf su, çeşitli derecelerde alkol, gliserol, laktoz, sükroz, jelatin, lanolin, vazelin, arap zamkı, magnezyum stearat gibi çeşitli taşıyıcılar kullanılmaktadır [9]. Fransız Ulusal Farmakope Otoritesi`nce hazırlanan, Ulusal İlaç Güvenliği Ajansı ve Sağlık Ürünleri (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé- ANSM) tarafından yayımlanan Fransız Homeopati Farmakopesi'nin 2017 yılındaki güncel baskısı 131 adet monograf içermektedir [7,15].

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



Amerika Birleşik Devletleri Homeopati Farmakopesi

Amerika Birleşik Devletleri Homeopati Farmakopesi (The Homoeopathic Pharmacooeia of the United States-HPUS), Amerikan Homeopati Enstitüsü Eczacılık Komitesi tarafından ilk kez yayımlandığı 1897 yılından beri sürekliliğini korumaktadır. Son yıllarda, Amerika Birleşik Devletleri’nde homeopatiye ilgi artmış ve Amerika Birleşik Devletleri Homeopati Farmakopesi`nin 1982’de yayımlanan son sürümünden sonra, güncellenmiş bir sürümüne olan ihtiyaç ortaya çıkmıştır. ABD Homeopati Farmakopesi birkaç farklı kitaptan oluşmaktadır: Sekizinci Baskı Cilt I (1979), Homeo-terapötikler Özeti (1974) ve Sekizinci Sürümünün (A 1982) “A” ekini içerir. Bu üç metinlik sistem bilgiye erişimin zor olmasına neden olmuştur. Bu nedenle, Birleşik Devletler Homeopati Farmakopesi Konvansiyonu, bu metinleri homeopati farmakopesi olarak bilinen bir derleme halinde yeniden yayımlamaya karar vermiş ve homeopati farmakopesi olarak yayımlanmıştır. Farmakope, yeni monograflar veya başka materyaller eklendiğinde veya mevcut bölümleri değiştirildiğinde güncellenmektedir. Revizyonlar güvenlilik, etkililik ve standardizasyon açısından yapılır ve ayrıca potansiyel olarak toksik olan ilaçları tanımlayan ve bu ilaçların satılabileceği en düşük potens seviyelerini gösteren tablolar oluşturulur. ABD Homeopati Farmakopesi, homeopatik ilaç üreticileri için açık bir standartlar seti sağlar. Monograflar; ham materyallerin özellikleri, üretim yöntemleri, malzeme ve süreçlerin test edilmesi ve ölçülmesi için standartların geliştirilmesi ve tek tip bir kalite kontrol mekanizması oluşturulmasına yardımcı olur. Ayrıca homeopatik tentürlerin en düşük verilebilir güçlerinin ve alkol yüzdelerinin kodlanması için mevcut uygulamaları açıklığa kavuşturmaktadır [16].

Meksika Homeopati Farmakopesi

Meksika Homeopati Farmakopesi’nin ilk sürümü 1998, ikinci sürümü 2007 yılında yayımlanmıştır. Birleşik Meksika Devletleri Farmakopesi Daimi Komitesi tarafından 2015’te yayımlanan üçüncü ve son sürümünde [7]; homeopatik eczacılık için bir bölüm, 105 adet tentür ve homeopatik tritürasyon monografı ile 468 adet homeopatik preparatlar için yardımcı madde ve de 36 adet çözelti ve reaktif monografı içermektedir [17]. Monograflarda, etken maddelerin botanik isim, familya ve yayılışı (bitkisel kökenliler için), sinonimler, tanım, kullanılan kısım, preparatın hazırlanması ve tarihçe gibi bilgiler mevcuttur [18].

Brezilya Homeopati Farmakopesi

Brezilya’ya homeopati 1840 yılında, Fransız doktor Dr. Benoit Jules Mure tarafından getirilmiştir. O dönemde ilaç üretme amacıyla Brezilya, homeopatik tedavinin uygulanabilmesi için özellikle Avrupa’dan homeopatik hammaddeler (tentürler, mineraller, bitkiler) ithal etmiştir. Brezilya’da homeopatik ilaçların hazırlanması, ilk baskısı 1977’de yayımlanan Brezilya Homeopati Farmakopesi ile desteklenmiştir. Brezilya Homeopati Farmakopesi'nin ikinci sürümü 1997 yılında, üçüncü sürümü de 2011’de Brezilya Sağlık Gözetim Ajansı (Brazilian Health Surveillance Agency-

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



ANVISA) tarafından 298 sayfa olarak yayımlanmıştır [7,19]. Farmakope, genel kavramlar, tanımlar, yardımcı maddeler ve araçlar, ambalaj malzemeleri, ilaçların kökenleri ile ilgili genel kısımlar, analiz ve test yöntemleri (fiziksel / kimyasal tayinler, biyolojik yöntemler), ana tentürler, biyoterapötik ve izoterapötikler, etiketleme, monograflar ve reaktiflerden oluşmaktadır [19].

SONUÇ

Dünyada, farmasötik alandaki bilimsel ve teknolojik gelişmelerin yansımaları ileri yapılı farmasötik ilaç şekillerinin kullanıma sunulmasına imkan sağlarken, bir yandan da homeopatik bilim laboratuvar hayvanları, hücre kültürleri, fiziksel-kimyasal modeller gibi farklı modellerle yapılan bilimsel çalışmalarla ileriye doğru bir gelişme sürdürmektedir. Dünyanın dört bir yanındaki bilim adamları sadece hastalığı değil, hastaları ve duyarlılıklarını da önemseyen homeopatik tıbbi ürünler için kullanılan seyreltilmiş ve dinamize edilmiş maddelerin kavranması ve temelleri anlamaya yönelik protokoller geliştirmektedir. Homeopatik ilaç şekillerinin fiziksel özellikleri, içerik tanımlaması (kalitatif, kantitatif) ve mikrobiyojik analizlerini de içeren raf ömrü spesifikasyonlarının tedavi etkililiği ve güvenliliği kapsamında kalite kontrol analizleri ile değerlendirilmesi önemli olup bu alandaki standartların kapsayıcı ve güncel olması ihtiyacını doğurmaktadır. Bu gelişime ve ihtiyaca istinaden dünyada var olan homeopati farmakopelerinin içeriklerinin genişleyeceği, bunun yanı sıra farmakopelerde ise homeopati monograflarının artacağı ve gelişeceği öngörülmektedir.

KAYNAKÇA

[1] Yıldız S, Ürper S. İyileştirme sanatı: homeopati. Integr Tıp Derg. 2013;1(1):32-36.

[2] Bell IR, Schwartz GE, Adaptive network nanomedicine: an integrated model for homeopathic medicine, Frontiers in Bioscience (Scholar Edition), 2013;5(2):685-708.

[3] Das E, (2016, 06 Haziran), Introduction to Homeopathic Pharmacopeia. 07 Mayıs 2020 tarihinde https://www.nhp.gov.in/introduction-to-homeopathic-pharmacopeia_mtl adresinden erişildi.

[4] Whiteford MB, Homeopathic medicine in the city of Oaxaca, Mexico: Patients’ perspectives and observations, Medical Anthropology Quarterly, 1999;13(1):69-78.

[5] World Health Organization, Geneva, Executive Board Room, (2013, Mart), Review of world pharmacopoeias. 07 Mayıs 2020 tarihinde https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/resources/InternationalMeetingWorldPharmacopoeias_QAS13-512Rev1_25032013.pdf adresinden erişildi.

[6] The International Pharmacopoeia, WHO Drug Information Vol. 27, No. 2, 2013;119-128. 07 Mayıs 2020 tarihinde https://www.who.int/medicines/publications/druginformation/issues/DI_27_2.pdf?ua=1 adresinden erişildi.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



[7] World Health Organization, Index of world pharmacopoeias and pharmacopoeial Authorities. 07 Mayıs 2020 tarihinde http://www10.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/resources/INDEX-OF-PHARMACOPOEIAS_2020.pdf adresinden erişildi.

[8] Avrupa Farmakopesi 10.1, Avrupa İlaç Kalite ve Sağlık Bakım Direktörlüğü (EDQM), Strazburg, 2020.

[9] Jyothis ABR, (2018, 03 Temmuz), Homoeopathic Pharmacopoeia. 07 Mayıs 2020 tarihinde https://www.slideshare.net/RamJyothis/homoeopathic-pharmacopoeia adresinden erişildi.

[10] Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Homöopathisches Arzneibuch. 07 Mayıs 2020 tarihinde https://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelzulassung/ZulassungsrelevanteThemen/Arzneibuch/Arzneibuecher/_node.html adresinden erişildi.

[11] German Homoeopathic Pharmacopoeia Vol.I. Stuttgart: medpharm GmbH Scientific Publishers, 2003. 07 Mayıs 2020 tarihinde https://books.google.com.tr/books?id=ALPLoEMFwwMC&pg=PP43&hl=tr&source=gbs_selected_pages&cad=2#v=onepage&q&f=false adresinden erişildi.

[12] British Homoeopathic Society, (2006), British Homoeopathic Pharmacopoeia. 07 Mayıs 2020 tarihinde https://quod.lib.umich.edu/h/homeop/2088765.0001.001?view=toc adresinden erişildi.

[13] Pharmacopoeia Commission for Indian Medicine & Homoeopathy (2019, 16 Temmuz), Homoeopathy pharmacopoeial publication. 07 Mayıs 2020 tarihinde https://pcimh.gov.in/show_content.php?lang=1&level=1&ls_id=59&lid=57 adresinden erişildi.

[14] Hindistan Homeopati Farmakopesi, Cilt 10, Hint İlaç ve Homeopati Farmakope Komisyonu, Hindistan Sağlık ve Aile Sosyal Yardımlaşma Bakanlığı, 2013.

[15] ANSM, (2017), Fransız Farmakopesi. 08 Mayıs 2020 tarihinde https://ansm.sante.fr/Mediatheque/Publications/Pharmacopee-francaise-Preparations-homeopathiques-Anglais adresinden erişildi.

[16] Homeopathic Pharmacopoeia Convention of the United States, (2017, 05 Ekim), the Homoeopathic Pharmacopoeia of the United States. 08 Mayıs 2020 tarihinde https://www.hpus.com/ adresinden erişildi.

[17] Sevilla UJ, Medina RH, Mexican Pharmacopoeia. Meet the World Pharmacopoeias Symposium, 20 Şubat 2020, Strasburg. 08 Mayıs 2020 tarihinde https://www.edqm.eu/sites/default/files/medias/fichiers/Events/Presentation/World_Pharmacopoeias_Symposium/european_pharmacopoeia_2002_1150_mexican_pharmacopoeia_by_rafeal_hernandez.pdf adresinden erişildi.

[18] Farmacopea Homeopática De Los Estados Unidos Mexicanos, Primera Edición, Farmacopea Homeopática de los Estados Unidos MexicanosComisión Permanente de los Estados Unidos Mexicanos, Altres, Costa-Amic,México, 1998. 08 Mayıs 2020 tarihinde https://www.

Cilt: 5 • Sayı: 2 • Yıl: 2020



academia.edu/11428809/FARMACOPEA_HOMEOP%C3%81TICA_DE_LOS_ESTADOS_UNIDOS_MEXICANOS adresinden erişildi.

[19] Brazilian Homeopathic Pharmacopoeia 3rd edition (English version), Brazilian Health Surveillance Agency, 2011. 08 Mayıs 2020 tarihinde http://portal.anvisa.gov.br/documents/33832/259147/Farmacopeia+HOMEOPATICA+3a+EDICAO+INGLES+com+alerta.pdf/49a48a50-0d3e-4ab9-bc41-eb361c8afbb1 adresinden erişildi.

tÜrk farmakope - titck · 10.yazılar, kenarlardan 3’er cm boşluk kalacak şekilde ve sayfaya...

Documents