Trastornos del Agua DisnatremiasDescargar PdfMARTA ALBALATE RAMOacuteN ROBERTO ALCAacuteZAR ARROYO PATRICIA DE SEQUERA ORTIZ Servicio de Nefrologiacutea Hospital Universitario Infanta Leonor Madrid Enlaces de Intereacutes

Caso Cliacutenico Adipsia Psicoacutegena HipernatremiaCaso Cliacutenico Hiponatremia por consumo de Eacutextasis

Fecha actualizacioacuten 20210303Informacioacuten del artiacuteculo

TEXTO COMPLETO

FUNDAMENTOS FISIOLOacuteGICOS DEL EQUILIBRIO HIDRICO

Conceptos baacutesicos Distribucioacuten del agua a traveacutes de las membranas celularesDistribucioacuten del agua corporalRegulacioacuten del volumen celularMecanismos reguladores del balance de aguaSensoresSedVasopresinaMecanismo de accioacuten de la ADHExcrecioacuten renal de agua

CUANTIFICACION DE LA EXCRECIOacuteN RENAL DE AGUA

Aclaramiento de agua libre (CH2O)Aclaramiento de agua libre de electrolitos (CH2Oe)

HIPONATREMIA

EtiologiacuteaHiponatremia con osmolalidad plasmaacutetica (Osmp) aumentada o normalHiponatremia con osmolalidad plasmaacutetica dismnuida

HipervolemiaHipovolemiaNormovolemia

CliacutenicaDiagnoacutesticoTratamiento

Factores relevantes antes de iniciar el tratamientoTratamiento de la hiponatremia

HIPERNATREMIA

EtiologiacuteaDiagnoacutesticoCliacutenicaTratamiento

Principios generales

Caacutelculo del deacuteficit de aguaTratamiento de la DICTratamiento de la DINTratamiento de la sobrecarga de sodio

Las disnatremias son trastornos frecuentes asociados a una importante comorbilidad especialmentesi no se reconocen de forma precoz y cuyo tratamiento debe realizarse cuidadosamente por losriesgos que conlleva una correccioacuten inadecuada

Tanto la hipo como la hipernatremia son el reflejo de trastornos en la regulacioacuten del agua y no delsodio (Na) Asiacute la premisa fundamental para manejar correctamente estas alteraciones en laconcentracioacuten de plasmaacutetica de sodio ([Na]) es recordar que la [Na] es un reflejo de la osmolalidad(Osm) del liacutequido extracelular (LEC) y que la Osm indica cambios en el agua mientras que lacantidad total de Na determina el agua total del LEC y produce cambios en el volumen cuyomantenimiento es esencial para que la perfusioacuten tisular sea adecuada La (Tabla 1) recoge lasdiferencias entre la fisiologiacutea del Na y el agua Por tanto las disnatremias son trastornos del aguaindependientemente de la cantidad total de Na

FUNDAMENTOS FISIOLOacuteGICOS DEL EQUILIBRIOHIDRICO Conceptos baacutesicos [1] [2] [3] [4] [5]

Distribucioacuten del agua a traveacutes de las membranas celularesLas fuerzas osmoacuteticas gobiernan la distribucioacuten del agua en el organismo El agua cruza lamembrana celular a traveacutes de las acuaporinas (AQP) o canales de agua para que las osmolalidades(Osm) que es el nuacutemero de partiacuteculas de soluto por volumen de solvente sean ideacutenticas en liacutequidointra (LIC) y extracelular (LEC)

Osm= Na x 2 + Glu18 + urea56 (mosmoll) (Calculadora SEN)

La glucosa y la urea los valores en mgdl deben dividirse por 18 y 56 respectivamente parapasarlos a mmoll Si utilizamos el NUS (Nitroacutegeno ureico en sangre) NUS = Urea 214 (mosmoll)

La osmolalidad depende fundamentalmente de las partiacuteculas localizadas cada espacio el principalosmol del LEC es el Na con sus aniones acompantildeantes (Cl- y HCO3-) mientras el K lo es en el LICLa electroneutralidad del LIC se mantiene con moleacuteculas orgaacutenicas de fosfato que son muy grandesy tienen poco poder osmoacutetico aunque otras moleacuteculas orgaacutenicas que variacutean seguacuten el oacutergano siacutecontribuyen a la presioacuten osmoacutetica intracelular Ademaacutes existen otras partiacuteculas como la urea o elalcohol que cruzan raacutepidamente la membrana igualando su concentracioacuten en los LIC y LEC y noinducen movimientos de agua Son osmoles inefectivos y de ahiacute la diferencia entre osmolalidad ytonicidad siendo la tonicidad a fraccioacuten de la osmolalidad producida por solutos efectivos esto espor solutos que no atraviesan la membrana plasmaacutetica de forma pasiva (ej sodio glucosa manitoletc)

Tonicidad Na x 2 + Glu18

En circunstancias normales el contenido de agua corporal se mantiene en un margen estrechoajustando la excrecioacuten urinaria a los cambios dieteacuteticos Si se antildeade Na sin agua al LEC aumentaraacutesu osmolalidad y saldraacute agua de las ceacutelulas a favor del gradiente osmoacutetico El efecto final es un

aumento de la osmolalidad en los dos compartimentos sin que cambie el volumen de agua total Siahora aportamos agua sin electrolitos la osmolalidad del LEC disminuiraacute y pasaraacute agua a la ceacutelulaEn este caso el agua total aumentaraacute y originaraacute la expansioacuten y dilucioacuten de ambos espaciosFinalmente si lo que antildeadimos es un liacutequido isotoacutenico no se produciraacuten cambios en la osmolalidad yno habraacute movimiento de agua a traveacutes de las membranas aunque siacute aumentaraacute el volumenextracelular

Distribucioacuten del agua corporal El agua es el componente maacutes abundante del cuerpo y constituye del 45 al 75 de su peso Estagran variacioacuten depende de la cantidad de tejido adiposo Mientras que el muacutesculo esqueleacutetico tienemaacutes del 75 de agua el tejido adiposo contiene menos del 10 por eso el porcentaje de pesocorporal representado por agua variaraacute en proporcioacuten inversa al contenido de grasa del organismo

Se considera que el agua corporal total (ACT) constituye alrededor del 60 del peso corporal ensujetos joacutevenes adultos normales de sexo masculino y del 50 en mujeres adultas normales Sinembargo el porcentaje puede ser menor en las personas obesas o mayor en las extraordinariamentedelgadas En ambos sexos el porcentaje de peso corporal representado por agua disminuye con losantildeos tendencia que puede atribuirse al aumento del tejido adiposo

Con estas premisas y aunque la distribucioacuten es algo maacutes compleja en la praacutectica cliacutenica se usa unaclasificacioacuten simplificada Por lo comuacuten se dice que 23 del agua constituyen el agua intracelular y el13 restante el agua extracelular De este uacuteltimo a su vez la quinta parte estaacute en el plasma y el restoconstituye el intersticio (Tabla 2)

Regulacioacuten del volumen celularEs el nuacutemero de osmoles efectivos de cada compartimento lo que determina su volumen ya que estasmoleacuteculas atraen agua por oacutesmosis La osmolalidad del LEC dependiente de la concentracioacuten desodio ([Na]) y la osmolalidad del LIC dependiente de la concentracioacuten de potasio ([K]) sonequivalentes adaptaacutendose las ceacutelulas a los cambios osmoacuteticos Un aumento brusco de la Osmpsacaraacute agua del LIC al LEC y la ceacutelula perderaacute volumen Si por el contrario la Osmp desciendeentraraacute agua y la ceacutelula ganaraacute volumen Cuando el descenso de Osmp es maacutes lento la ceacutelula seadapta sacando osmoles efectivos para disminuir su volumen proceso que dura unas 24 h y que a las48 h consigue disminuir el volumen celular Con ello se modifica la composicioacuten celular ya que sepierden electrolitos (K y sus aniones acompantildeantes) ademaacutes de solutos orgaacutenicos diversos Esteuacuteltimo mecanismo es fundamental para mantener el volumen celular en el sistema nervioso centraly evitar asiacute el edema o la deshidratacioacuten neuronal que condiciona los siacutentomas neuroloacutegicos queacompantildean a las disnatremias Ademaacutes la adaptacioacuten tambieacuten explica el por queacute es necesariocorregir los trastornos croacutenicos lentamente ya que por ejemplo en el caso de la hiponatremia laceacutelula no es capaz de ganar los osmolitos orgaacutenicos perdidos raacutepidamente y esto puede producir unadesmielinizacioacuten osmoacutetica

Mecanismos reguladores del balance de aguaEl metabolismo del agua se regula con el objetivo de mantener constante la osmolalidad (Osmpnormal es de 280 a 295 mOsmolkg) que seraacute igual en el espacio intra y extracelular manteniendoasiacute la distribucioacuten relativa de agua en los distintos compartimentos y el volumen celular

Sensores

Los osmoreceptores situados en las ceacutelulas de los nuacutecleos supraoacuteptico y paraventricular delhipotaacutelamo detectan pequentildeas variaciones del 1 al 2 en la Osmp lo que pone en marcha losmecanismos necesarios para devolverla al valor normal actuando sobre el centro de la sed (queregularaacute la ingesta de agua) y sobre la liberacioacuten de ADH

Sed La hipertonicidad es el estiacutemulo maacutes importante para la sed que se produce con un cambio del 2 al3 de la osmolalidad y suele situarse en 290 a 295 mOsmkg H2O La hipovolemia hipotensioacuten yangiotensina II tambieacuten estimulan la sed Hay que recordar que existen otros factoresindependientes del balance de agua que pueden favorecer una alta ingesta de liacutequido sequedad deboca haacutebitos condiciones psiacutequicas y culturales

Vasopresina La vasopresina u hormona antidiureacutetica (ADH) [6] tiene un papel determinante en la concentracioacutende la orina Es un peacuteptido de 9 aminoaacutecidos sintetizado y secretado en el hipotaacutelamo y con una vidamedia de 15 a 20 que es metabolizado en el hiacutegado y el rintildeoacuten Su secrecioacuten disminuiraacute laeliminacioacuten renal de agua (en caso de hiperosmolalidad) En caso de hiposmolalidad cesaraacute laliberacioacuten de ADH aumentando la eliminacioacuten renal de agua libre

Tambieacuten la ADH se estimula por disminucioacuten del volumen eficaz circulante (VEC) naacuteuseas estreacutesdolor temperatura faacutermacos y otros mediadores hormonales Este hecho explica la aparicioacuten dehiponatremia en enfermedades que cursan con una disminucioacuten de la volemia real (hiponatremiahipovoleacutemica) o con hipervolemia pero en el seno de un volumen circulante eficaz disminuido (comoocurre en la insuficiencia cardiaca o en la hepatopatiacutea croacutenica descompensada) Se necesita undescenso del VEC del 7 en adultos para aumentar la concentracioacuten de ADH en plasma y hasta deun 10 al 15 para doblarla Se necesitaraacute un descenso mayor para que el estiacutemulo del baroreceptorque estimula la ADH supere a la inhibicioacuten que induce la hipotonicidad

Mecanismo de accioacuten de la ADH Para realizar su accioacuten la hormona se une a receptores especiacuteficos en la membrana basolateral delas ceacutelulas principales en los tuacutebulos colectores corticales y medulares (V2) (Figura 1) Su unioacutenactiva las proteiacutenas G que inician una cascada (cAMP PKA) que da como resultado fosforilacioacuten yacumulacioacuten en la membrana apical de acuaporina 2 (AQP2) y el transportador de urea A1 (UT-A1) yen la membrana basolateral de AQP3 y UT-A3 Con ello se aumenta la permeabilidad en las ceacutelulasprincipales al agua y tambieacuten a la urea que juega un papel fundamental en la reabsorcioacuten alaumentar la osmolalidad del liacutequido intersticial medular [7]

El efecto de la ADH es una disminucioacuten del flujo urinario y un aumento de la osmolalidad urinaria(Osmo) Asiacute dependiendo de su accioacuten la Osmo oscilaraacute entre 50 (no hay ADH) a 1200 mOsmolL(maacutexima ADH) Si pensamos que un adulto normal elimina 900 mOsmol de solutosdiacutea el volumen deorina (V) puede variar entre 18 L (maacutexima dilucioacuten 90050) a 075 L (maacutexima concentracioacuten9001200)

Excrecioacuten renal de aguaPara excretar agua es decir producir una orina diluida se deben dar 3 condiciones

a) Que llegue volumen suficiente al tuacutebulo distal Esto depende del filtrado glomerular (FG) y

del volumen reabsorbido en tuacutebulo proximal En situaciones de bajo VEC disminuye el FG yaumenta la reabsorcioacuten por lo que llega un escaso volumen al tuacutebulo distal que facilita laaparicioacuten de hiponatremia incluso en ausencia de ADH

b) Se haya generado un volumen libre de electrolitos gracias a la reabsorcioacuten de Na y Cl en elasa ascendente gruesa de Henle y en el tuacutebulo distal segmentos de la nefrona que sonimpermeables al agua

c) No exista ADH

Algunos autores antildeaden una reabsorcioacuten de agua independiente de ADH que llaman permeabilidadresidual de agua cuyo mecanismo no estaacute claro pero que dependeriacutea de la diferencia de presioacutenosmoacutetica entre luz e intersticio y de la contraccioacuten de la pelvis renal [2]

Si por el contrario lo que se necesita es reabsorber agua el rintildeoacuten debe concentrar la orina paraello

a) Debe conservar toda el agua insertando AQP2 en respuesta al estiacutemulo de la ADH

b) Excretar la carga filtrada de Na y Cl

c) Debe estar intacto el mecanismo contracorriente y la hipertonicidad medular renal

CUANTIFICACION DE LA EXCRECIOacuteN RENAL DE AGUASe puede considerar que la orina tiene dos componentes la osmolar que es el volumen que senecesita para eliminar solutos con una concentracioacuten igual a la seacuterica y el agua libre que es elvolumen de agua que hace que la orina sea hiperisohipotoacutenica

Concepto de osmolalidad vs osmolaridadLa osmolaridad plasmaacutetica es la concentracioacuten molar del conjunto de moleacuteculas osmoacuteticamenteactivas en un litro de plasma La osmolalidad es lo mismo pero referido a 1 Kg de agua Estosconceptos son diferentes en el plasma donde debido a la presencia de moleacuteculas grandes (proteiacutenasy liacutepidos fundamentalmente) que son poco activas osmoacuteticamente pero que ocupan el 7 del litrohacen que la cantidad de agua disminuya al 93 En el laboratorio los osmoacutemetros miden laosmolalidad puesto que suelen emplear el descenso crioscoacutepico del plasma para su determinacioacutenPor ello si quisieacuteramos emplear la osmolaridad habriacutea que multiplicar la osmolalidad medida por093 En la praacutectica ambos teacuterminos se utilizan de forma indistinta pues la diferencia suele serpequentildea pero son conceptos diferentes

Aclaramiento de agua librePara medir la cantidad de agua libre de solutos que el rintildeoacuten puede excretar por unidad de tiempo seutiliza el aclaramiento de agua libre (CH2O)

CH2O = V (1-OsmoOsmp) donde V es el volumen de orina (Calculadora SEN)

Asiacute la orina seraacute hipotoacutenica si Osmo lt Osmp isotoacutenica si Osmo=Osmp e hipertoacutenica si Osmo ltOsmp

P ej Osmp 280 mOsmolkg Osmo 140 V = 8 l El CH2O es 4 ldiacutea Esta eliminacioacuten seriacutea adecuada

tras una sobrecarga de agua o inapropiada si se debe a un deacuteficit de ADH o a una resistencia a suefecto

Aclaramiento de agua libre de electrolitos (CH2Oe)Este concepto se basa en que moleacuteculas como la urea que constituyen una parte importante de laOsmo no son relevantes para la eliminacioacuten de agua al no generar gradientes osmoacuteticos Se calcula

CH2Oe = V [1 - (Nao + Ko Nap)] donde Nao Ko y Nap corresponden a [Na] urinario [K]urinario y [Na] plasmaacutetico respectivamente (Calculadora SEN)

El CH2Oe es especialmente uacutetil en casos de siacutendrome de secrecioacuten inadecuada de hormonaantidiureacutetica (SIADH) o natriuresis cerebral cuando la Osmo puede dar informacioacuten confusa A esteaspecto teacutecnico se antildeade el praacutectico si [Na + K]o [Na]p se estaacute reabsorbiendo agua libre

P ej Paciente con ligera hipovolemia Osmp 280 mOsmkg Osmo 560 mOsmKg V = 1 l El CH20es -1 l es decir no hay peacuterdida de agua libre Pero sus iones son [Na]p 142 mEqL [Na]o 6 mEqL[K]o 30 mEqL luego el CH2Oe es 07 L lo que quiere decir que realmente esta orina conduce a unapeacuterdida de agua libre y a una mayor tendencia a la hipernatremia

HIPONATREMIA La hiponatremia [Na] lt 135 mEql) es una situacioacuten relativamente frecuente en pacienteshospitalizados con una incidencia y prevalencia en adultos del 1 y 25 respectivamente siendoalgo menor en nintildeos y que puede encontrarse hasta en el 15-30 de los hospitalizados dependiendode la patologiacutea cliacutenica Es un factor de mal pronoacutestico y en cualquier patologiacutea como insuficienciacardiaca o hepatopatiacutea avanzada entre otros la presencia de hiponatremia es un factor predictivoindependiente de mortalidad

Hay que enfatizar que hiponatremia no es un diagnoacutestico sino el resultado de que existe unaganancia de agua libre por una dificultad para excretarla originada por una serie de patologiacuteas Asiacutefisiopatoloacutegicamente para el desarrollo de hiponatremia con hiposmolalidad hace falta un aporte deagua libre ya sea oral o parenteral y una limitacioacuten en la capacidad renal para excretar agua libreLa hiponatremia puede ser la primera manifestacioacuten de una patologiacutea grave por lo que siempre hayque buscar la causa

La limitacioacuten de la capacidad renal de excrecioacuten puede ser por a) disminucioacuten del filtradoglomerular b) aumento de la reabsorcioacuten proximal (disminuyendo en ambos casos el aporte deliacutequido a los segmentos dilutores de la nefrona) [8] c) disminucioacuten del transporte de NaCl en el asade Henle o en el tuacutebulo contorneado distal (limita la formacioacuten de un liacutequido tubular diluido) y d) unestiacutemulo en la produccioacuten de ADH (lo maacutes frecuente) que hace permeable el tuacutebulo colector y nopermite eliminar una orina diluida en situaciones de hiposmolalidad seacuterica

Ademaacutes de estas bases fisiopatoloacutegicas resaltar que desde el punto de vista cliacutenico hay doselementos esenciales es necesario identificar situaciones que precisan tratamiento urgente yrealizarlo adecuadamente para evitar las complicaciones que conlleva una correccioacuten excesiva

Etiologiacutea La (Tabla 3) y (Figura 2) recogen las causas habituales de hiponatremia

Hiponatremia con Osmp aumentada o normal Habitualmente hiponatremia e hiposmolalidad coexisten pero no siempre La hiponatremia conOsmp elevada se produce cuando se antildeade al espacio vascular una sustancia que no entra en lasceacutelulas por ejemplo la glucosa o el manitol Se calcula que por cada incremento de 100 mg deglucemia por encima de 100 mgdL el Nap disminuye 16 mgdL (Calculadora SEN) Otrassustancias que pueden producirlo son glicina y maltosa

Tambieacuten la Osmp puede ser normal en hiperlipemias o hiperproteinemias graves ya que una mayorproporcioacuten relativa del volumen plasmaacutetico es ocupada por los liacutepidos o las proteiacutenas

Hiponatremia con Osmp disminuida HipervolemiaExiste un aumento del sodio corporal total pero con mayor elevacioacuten de ACT como ocurre en lainsuficiencia cardiaca cirrosis y enfermedades renales La retencioacuten de agua y la hiponatremiapueden aparecer cuando el filtrado glomerular es muy bajo aunque la excrecioacuten de agua libre suelemantenerse bastante bien hasta que la enfermedad renal es muy avanzada de modo que aparecehiponatremia cuando tambieacuten hay un aumento en el aporte de agua [9]

HipovolemiaLa hipovolemia real o efectiva desencadena una secrecioacuten de ADH-volumen dependiente paraaumentar la perfusioacuten y restaurar la normovolemia Encontraremos en general una orinaconcentrada con un [Na]o variable seguacuten el origen de las peacuterdidas Resaltamos dos causas de estegrupo por su frecuencia o peculiaridad

Diureacuteticos El 73 de las hiponatremias por diureacuteticos [10] [11] seguacuten algunas revisiones se deben a tiazidassolas el 20 a tiazidas en combinacioacuten con faacutermacos ahorradores de K y el 8 por furosemida

La hiponatremia puede aparecer en pacientes que reciben tiazidas y se han descrito unos criteriospara decir si es inducida por tiacidas que son

1Euvolemia por valoracioacuten cliacutenica

2 Mejoriacutea tras el cese del tratamiento con tiazidas (en 3 mEq l en 1 diacutea o 5 mEq l en 2 diacuteas)

3 Sin mejoriacutea significativa antes de dejar el uso de tiazidas (a menos que se trateespeciacuteficamente por ejemplo con solucioacuten salina al 3 urea o un vaptan)

4 Sin recurrencia despueacutes de la resolucioacuten en ausencia de una tiazida

A la vista de estos criterios solo podraacute establecerse el diagnoacutestico retrospectivamente [12]

La hiponatremia puede aparecer entre menos de dos semanas a meses o antildeos tras el inicio seguacutendistintos estudios por lo que es difiacutecil hacer una recomendacioacuten sobre cuando realizar un controlelectroliacutetico tras el inicio del faacutermaco Maacutes frecuentemente son mujeres mayores de 75 antildeos confuncioacuten renal normal y que reciben otros tratamientos que pueden provocar hiponatremia Aunquesiempre se ha supuesto en este tipo de hiponatremia existiacutea un aumento de ADH suele ser normal obaja Fisiopatoloacutegicamente existe evidencia de ingesta excesiva de liacutequidos peacuterdida e inactivacioacuten

osmoacutetica de cationes y alteracioacuten en la excrecioacuten de agua por lo que podemos encontrar diferentesmecanismos seguacuten los pacientes y ello explica la variabilidad en la presentacioacuten cliacutenica [13] Ahorase sabe que la predisposicioacuten geneacutetica es un factor y que variantes en el transportador deprostaglandina E2 (PGT codificado por el gen SLCOA1) que aumentariacutean la permeabilidad al aguaestaacuten implicados Asiacute la hipoacutetesis es que hay un efecto combinado entre la accioacuten de la tiazida queimpide la generacioacuten de agua libre y un aumento de la permeabilidad al agua de origen geneacutetico Lamenor capacidad de excretar agua libre se debe a muacuteltiples mecanismos menor filtrado con menorflujo distal menor carga de solutos (urea) inhibicioacuten de NCC y aumento (en comparacioacuten con lapermeabilidad al agua residual) de permeabilidad al agua mediada por ADH o prostaglandinas y talvez por las propias tiazidas Su conjuncioacuten induce hiponatremia que puede ser grave

Siacutendrome pierde salEs una hiponatremia hipovoleacutemica de origen neuroloacutegico que se produce en pacientes con una lesioacutencerebral en los que una natriuresis importante provoca un descenso en el VEC y estimula laliberacioacuten de ADH lo que finalmente genera una hiponatremia hiposmolar [14] [15] [16] Sudiagnoacutestico diferencial con el SIADH ha mejorado analizando la excrecioacuten fraccionada (FE) de aacutecidouacuterico ademaacutes de la respuesta a la expansioacuten con suero salino En este siacutendrome la FE de aacutecido uacutericoes gt 11 y no se corrige tras la normalizacioacuten de la natremia Es importante distinguir el SIADH deeste siacutendrome ya que el enfoque terapeacuteutico es distinto mientras el siacutendrome pierde-sal cerebral setrata con suero salino para rellenar el VEC en el SIADH debe de restringirse el aporte de liacutequidos

Normovolemia SIADH Es una de las causas maacutes frecuentes de hiponatremia (se estima que del 20-35 de hiponatremiashospitalarias) [17] [18] Se caracteriza por una liberacioacuten de ADH no debida a los estiacutemulosnormales (hiperosmolalidad o hipovolemia) que impide la excrecioacuten de agua mientras la eliminacioacutende Na es normal lo que produce una hiponatremia hiposmolar normovoleacutemica

Las causas del SIADH son muacuteltiples y se resumen en la (Tabla 4) Las maacutes frecuentes son losfaacutermacos especialmente los inhibidores de la recaptacioacuten de la serotonina y las neoplasias sobretodo pulmonares

La hiponatremia en pacientes con caacutencer se asocia con menor supervivencia peor respuesta a laquimioterapia y estado general mayor hospitalizacioacuten y coste sanitario La frecuencia es variabledebido al rango que se utilice para definirla y al grupo de pacientes estudiados y seguacuten los trabajosse situacutea entre 4 al 47 En el paciente oncoloacutegico las causas maacutes frecuentes de hiponatremia son elSIADH y la deplecioacuten de volumen aunque son factores importantes el aporte excesivo de liacutequidos(premedicaciones) y el estiacutemulo de ADH por otros motivos como el dolor o las naacuteuseas motivos queno hay que olvidar en el diagnoacutestico diferencial Puede haber una produccioacuten ectoacutepica de ADH porparte del tumor siendo el maacutes frecuente el tumor pulmonar de ceacutelulas pequentildeas aunque se harelacionado su aparicioacuten con muacuteltiples tipos La segunda causa de SIADH son los faacutermacos conmuacuteltiples faacutermacos son capaces de inducirlo aunque en muchos de ellos el mecanismo no estaacuteaclarado [19] [20]

Un breve comentario sobre el SIADH por activacioacuten del gen V2 que se considera una mutacioacuten raraligada al cromosoma X por lo que la mayoriacutea de los casos se describen en varones si bien se handescrito tambieacuten en mujeres con episodios de hiponatremia sintomaacuteticas o asintomaacuteticas Aunque lahistoria familiar puede ser importante las manifestaciones pueden ser variables o ser una variantede novo [21]

El SIADH es un diagnoacutestico de exclusioacuten y que precisa confirmar una situacioacuten de normovolemia (nopuede establecerse un diagnoacutestico de SIADH en situaciones de hipovolemia real o hipovolemiaefectiva hasta que no se normalice la volemia y por tanto el aporte de agua y solutos a segmentosdistales de la nefrona) Una vez confirmada la normovolemia tambieacuten deben excluirse lasalteraciones endocrinas (hipotiroidismo deacuteficit de glucocorticoides que incluye el Addison y eldeacuteficit de ACTH en los pacientes neuroquiruacutergicos) y las causas fisioloacutegicas de liberacioacuten noosmoacutetica de ADH ya comentadas y muy importantes en pacientes quiruacutergicos (ansiedad dolornaacuteuseas y voacutemitos) Los criterios diagnoacutesticos se detallan en la (Tabla 5) Resentildear que laosmolalidad urinaria no tiene por queacute ser superior a la plasmaacutetica sino superior a la maacuteximacapacidad de dilucioacuten urinaria (lt 100 mOsmkg)

La comparacioacuten entre el [Nao] y [Ko] con el Nap (Nao+Ko suele ser mayor al Nap en el SIADH) esuna prueba sencilla y uacutetil tanto para el diagnoacutestico como sobre todo para evaluar la respuesta altratamiento

Reset osmostatLa hiponatremia por reset osmostat se considera actualmente una patologiacutea en la que el umbral deosmolalidad plasmaacutetica normal estaacute alterado el punto de ajuste para la liberacioacuten de vasopresinase reduce lo que significa que hay vasopresina cuando la osmolalidad plasmaacutetica es maacutes baja de lonormal (lt 280 mOsmkg) y deberiacutea estar suprimida Claacutesicamente se conociacutea como SIADH tipo C ysu etiologiacutea es desconocida aunque se ha asociado a tuberculosis alcoholismo embarazo polidipsiapsicoacutegena psicosis y carcinomas entre otros Se sospecha en pacientes que tienen hiponatremiaasintomaacutetica de moderada a leve que es estable a pesar de la variacioacuten en la ingesta de sodio yagua y que no responde al tratamiento Intentar corregir la concentracioacuten de sodio aumenta laosmolalidad plasmaacutetica lo que desencadenaraacute la secrecioacuten de vasopresina Puede persistir largosperiodos y a veces se resuelve espontaacuteneamente o tras la correccioacuten del proceso subyacente Lafraccioacuten de excrecioacuten de uacuterico (FEU) normal (4 -11) apoya el diagnoacutestico Sin embargo eldiagnoacutestico solo se puede hacer de manera definitiva mediante la realizacioacuten de una prueba decarga de agua que debe hacerse con extrema cautela ya que conlleva un riesgo de empeoramientode la hiponatremia Consiste en una carga de agua oral (10-15 mlkg) para suprimir la secrecioacuten devasopresina y si hay reset los pacientes excretaraacuten maacutes del 80 de la carga de agua en 4 h [22]

PolidipsiaEn estos sujetos la capacidad de excretar agua es normal apareciendo hiponatremias importantes siingieren maacutes de 10-15 ldiacutea o si la ingesta es muy raacutepida [23] Suele darse en pacientespsiquiaacutetricos a veces con ingestas maacutes bajas si la medicacioacuten antipsicoacutetica interfiere en lacapacidad renal de excretar agua libre

El otro grupo susceptible son las personas malnutridas o en bebedores de cerveza en los que hayuna ingesta importante de liacutequido hipotoacutenico con un aporte de solutos insuficiente que limita lacapacidad de excretar agua libre Una dieta normal resulta en la excrecioacuten renal diaria de 600-900mOsmol de solutos Si por malnutricioacuten o falta de aporte se limitan los solutos a excretar a 200mOsmoles diarios eacutestos se tendraacuten que excretar como mucho en 4 litros de agua (la maacuteximacapacidad dilutora renal es de 50 mOsmL) Ingestas o aportes superiores se traduciraacuteninevitablemente en retencioacuten de agua libre ya que no habraacute osmoles suficientes con los que eliminarese aporte de agua

Consumo de eacutextasis

Las fenetilaminas sinteacuteticas se encuentran entre las drogas recreativas maacutes consumidas y los casosse comunican con maacutes frecuencia Los mecanismos por los que inducen hiponatremia es un aumentode la secrecioacuten de ADH (por su relacioacuten con estiacutemulo serotonineacutergico) un aumento de la ingesta deagua por polidipsia y la sudoracioacuten excesiva que puede inducir peacuterdida de sodio por el sudor Encasos graves la hiponatremia puede inducir edema cerebral y la muerte [24]

Hiponatremia asociada al ejercicio fiacutesico Se ha descrito cada vez en maacutes grupos la aparicioacuten de hiponatremia asociada al ejercicio aunque sufrecuencia no estaacute bien establecida y siendo maacutes raro que sea sintomaacutetica [25] [26] La explicacioacutenfisiopatoloacutegica es una ingesta elevada de liacutequidos unida a una ADH estimulada que impide laeliminacioacuten del exceso de la carga de agua por el rintildeoacuten Los factores de riesgo son mayor ingesta deagua o bebidas hipotoacutenicas ganancia de peso durante el ejercicio inexperiencia o entrenamientoinadecuado duracioacuten del ejercicio gt 4 h IMC alto o bajo bajo ritmo y acceso faacutecil a la bebida Se havisto que es maacutes frecuente en mujeres y es dudosa su asociacioacuten con la ingesta de antiinflamatoriosno esteroideos Se han desarrollado recomendaciones y guiacuteas para una reposicioacuten de liacutequidoadecuada en los deportistas que evite su aparicioacuten

Hiponatremia postquiruacutergica La cirugiacutea produce una situacioacuten transitoria de antidiuresis y antiacuaresis secundaria a muacuteltiplesfactores siendo los maacutes relevantes la liberacioacuten no osmoacutetica de ADH secundaria al dolor naacuteuseas oansiedad generada por el proceso quiruacutergico y al fenoacutemeno de -desalinacioacuten- resultante de laactivacioacuten de los circuitos natriureacuteticos por la expansioacuten resultante de la administracioacuten de grandesvoluacutemenes de suero y que se traduce en la excrecioacuten de una orina hipertoacutenica y un balance positivode agua [27] A esta situacioacuten de antidiuresis se suma la administracioacuten habitual en elpostquiruacutergico de grandes cantidades de soluciones hipotoacutenicas intravenosas lo que aumenta elriesgo del desarrollo de hiponatremia aguda y potencialmente grave Los colectivos de mayor riesgoson las mujeres menstruantes los ancianos los pacientes malnutridos o con importantecomorbilidad y las neurocirugiacuteas La prevencioacuten se basa en evitar la administracioacuten de fluidoshipotoacutenicos en dar soacutelo la cantidad suficiente de suero salino para mantener la estabilidadhemodinaacutemica y en monitorizar los electrolitos en sangre y en orina en la poblacioacuten en riesgo

CLIacuteNICALa mayoriacutea de los pacientes hiponatreacutemicos estaacuten asintomaacuteticos y la aparicioacuten de los siacutentomasfundamentalmente neuroloacutegicos por el edema cerebral depende de la gravedad y de la velocidad deinstauracioacuten de la hiponatremia A estos siacutentomas se antildeaden los de la enfermedad causal Lospacientes con maacutes riesgo de edema cerebral se recogen en la (Tabla 6)

Claacutesicamente se considera que los siacutentomas estaacuten en relacioacuten con la natremia (Tabla 7) pero se sabeque con natremias de 128 mEqL pueden aparecer incluso convulsiones si la hiponatremia es agudaespecialmente en el postoperatorio de modo que la velocidad de la instauracioacuten condiciona maacutes lasintomatologiacutea que el grado de descenso de la natremia Es importante identificar si existen datoscliacutenicos sugerentes de encefalopatiacutea hiponatreacutemica porque constituye una emergencia meacutedica ydebe tratarse con suero salino hipertoacutenico aunque puede ser difiacutecil saber si los siacutentomas se deben ala hiponatremia o a la enfermedad de base del paciente

Una correccioacuten inapropiadamente raacutepida de una hiponatremia croacutenica puede llevar a la mielinolisispontina o desmielinizacioacuten osmoacutetica complicacioacuten muy grave consecuencia de la deshidratacioacutencelular secundaria al nuevo ambiente osmolar maacutes hipertoacutenico respecto al intracelular cerebral que

no ha tenido tiempo de captar nuevos osmoles orgaacutenicos A los 2 oacute 3 diacuteas pueden aparecer cambiosdel comportamiento paraacutelisis de pares craneales tetraparesia progresiva subaguda paraacutelisispseudobulbar ataxia movimientos extrapiramidales convulsiones paraacutelisis respiratoriaalteraciones de la conciencia y en muchos casos la muerte De ahiacute la importancia de una correccioacutenmuy controlada de las hiponatremias croacutenicas La resonancia magneacutetica (RM) en T2 muestraimaacutegenes hiperintensas pontinas y extrapontinas que pueden no aparecer hasta 2 semanas despueacutesdel inicio de los siacutentomas por lo que una RM normal no excluye su diagnoacutestico Los pacientes dealto riesgo de mielinolisis se describen en la (Tabla 6)

Ademaacutes de estos siacutentomas cliacutenicos es muy importante recordar que la hiponatremia se ha asociado aun aumento de la mortalidad de la estancia hospitalaria de las caiacutedas las fracturas oacuteseas y a undeterioro de la calidad de vida [28] [29]

DIAGNOacuteSTICO La eliminacioacuten urinaria de Na la osmolalidad en orina la estimacioacuten del agua corporal total y de lavolemia intravascular son elementos esenciales para conocer el mecanismo etioloacutegico de lahiponatremia (Figura 1) Para su diagnoacutestico es aconsejable que las determinaciones de Na K yosmolalidad en sangre y orina asiacute como la evaluacioacuten de volemia del paciente se realicen de modosimultaacuteneo Tambieacuten siempre conviene seguir un esquema diagnoacutestico que obligue a pensar entodas las posibilidades con un criterio fisiopatoloacutegico

- PASO 1 Determinar si existe un estado hiposmolar Para ello hay que medir la Osm plasmaacuteticaaunque con los datos cliacutenicos y la glucemia es suficiente en la mayoriacutea de los casos

- PASO 2 Determinar si se estaacute excretando una orina diluida o no CH2Oe

Si hay ganancia de agua libre respuesta patoloacutegica que implica que existe un exceso de ADH

Si hay peacuterdida de agua libre respuesta normal

- PASO 3 Determinar cliacutenicamente el VEC y el volumen del LEC

VEC disminuido

- LEC contraiacutedo Peacuterdidas extrarrenales o renales

- LEC normal o aumentado siacutendromes edematosos

VEC normal sospechar SIADH descartar hipotirodismo

VEC aumentado Insuficiencia cardiaca hepatopatiacutea siacutendrome nefroacutetico

TRATAMIENTO Es fundamental identificar las situaciones que por su gravedad precisan un tratamiento raacutepido perotambieacuten establecer los liacutemites de correccioacuten para evitar las complicaciones que pueden derivar deuna correccioacuten excesivamente raacutepida En la (Tabla 8) se pueden observar las diferencias que existenentre las dos principales guiacuteas de praacutectica cliacutenica en el tratamiento de la hiponatremia [30] [31]Las diferencias entre ambas guiacuteas han generado gran controversia y distintas posibilidades detratamiento [32] [33]

Factores relevantes antes de iniciar el tratamiento En el tratamiento de la hiponatremia es fundamental tener en cuenta unas premisas baacutesicas

- iquestLa hiponatremia se acompantildea de sintomatologiacutea neuroloacutegica Si es asiacute se trata de una emergenciameacutedica y debe tratarse precozmente con suero salino hipertoacutenico

- iquestLa hiponatremia es aguda o croacutenica Es importante para establecer la velocidad de correccioacuten yaque en las hiponatremias croacutenicas hay mayor riesgo de desmielinizacioacuten osmoacutetica si la correccioacuten esdemasiado raacutepida

Aunque el criterio aguda vs croacutenica suele estar basado en el tiempo de duracioacuten de la hiponatremia(mayor o menor a las 48 h) a veces es difiacutecil saberlo o puede ser una agudizacioacuten en unahiponatremia croacutenica Asiacute valorar la causa probable de la hiponatremia ademaacutes del tiempo (que esel criterio diferenciador fundamental que se utiliza en las guiacuteas americanas) puede ser de ayuda

Si no estaacute claro el tiempo que ha tardado en generarse debe considerarse que se trata de unahiponatremia croacutenica y la correccioacuten debe hacerse lentamente para permitir al enceacutefalo recuperarlos osmoles que se han perdido con anterioridad

- iquestExiste riesgo de una correccioacuten raacutepida El grupo con maacutes posibilidades de correccioacuten raacutepida de lanatremia son las causadas por deplecioacuten de volumen estiacutemulos no osmoacuteticos de la ADH (dolornaacuteuseas) deacuteficit de cortisol hipoxemia potoacutemanos desnutridos o faacutermacos (desmopresinainhibidores de la captacioacuten de serotonina tiazidas) En estas situaciones una vez corregida la causa(la hipovolemia el deacuteficit de cortisol o retirado el faacutermaco) se produce una diuresis acuosa y lospacientes tienen una orina con dilucioacuten maacutexima lo que lleva a una sobre correccioacuten que es necesarioprevenir sobre todo en las hiponatremias croacutenicas y con maacutes riesgo de mielinolisis

Por estas razones es fundamental mantener una vigilancia frecuente de la [Na]p y de la diuresis Lafoacutermula maacutes habitual Adrogue Madias puede ser uacutetil en momentos iniciales pero puede inducir unacorreccioacuten mayor de la calculada [34] [35]

Tratamiento de la hiponatremia Ante una hiponatremia se deben evitar los fluidos hipotoacutenicos y en funcioacuten de los siacutentomasadministrar el tratamiento maacutes adecuado (Figura 3)

- Hiponatremia sintomaacutetica Siempre hay que utilizar soluciones hipertoacutenicas y ambas guiacuteascoinciden en utilizar NaCl al 3 en bolo en formas de presentacioacuten de mayor gravedad aunque condiferentes pautas El objetivo es un aumento raacutepido de la natremia entre 4 a 6 mEqL para revertir eledema cerebral sin que sea necesario alcanzar concentraciones normales Las tasas de infusioacutenpodriacutean ser de 4-6 mlkgh en casos muy graves y de 1-2 mlkgh en menos graves Si coexiste unasituacioacuten edematosa o si la osmolalidad urinaria es gt 350 mOsmkg claacutesicamente se ha consideradoque pueden asociarse diureacuteticos del asa (furosemida 1 mgkg4-6 horas) aunque es un estudioreciente randomizado controlado muestra que no se consigue mejorar maacutes y tiene maacutes efectoadversos [36] En general el tratamiento agudo de una hiponatremia sintomaacutetica grave debeinterrumpirse cuando se resuelvan los siacutentomas y se alcance una correccioacuten total de 5 mEqL

Consideraciones a tener en cuenta

- Si tras aumentar la natremia 5 mEqL persiste la sintomatologiacutea neuroloacutegica habraacute que sospecharotra causa subyacente de los siacutentomas

- La natremia obtenida de una vena perifeacuterica poco despueacutes de una convulsioacuten puede ser superior ala real (hasta en 10 mEqlL) ya que las ceacutelulas musculares durante la convulsioacuten aumentaraacutentemporalmente su osmolalidad intracelular captando agua del espacio extracelular y aumentandolocalmente la natremia que medimos y que no reflejaraacute la natremia arterial y por tanto lahiposmolalidad real del sistema nervioso central

- Si la hiponatremia es aguda la correccioacuten puede ser raacutepida y hasta la normalizacioacuten

- Tener en cuenta a la hora de la correccioacuten que el ClK aportado tiene un efecto similar al ClNa Sedebe a que cuando existe hipopotasemia salen iones K de la ceacutelula intercambiaacutendolos por NaCuando se remplaza el K se produce dicho intercambio de nuevo saliendo Na de la ceacutelula al LEC

- Si la hiponatremia se considera croacutenica la correccioacuten maacutexima debe ser cuidadosa Las guiacuteasamericanas valoran la correccioacuten en funcioacuten del riesgo de mielinolisis asiacute el primer diacutea enpacientes de alto riesgo de mielinolisis aconsejan un maacuteximo de 8 mEqLdiacutea y hasta 12 mEqL enpacientes de menos riesgo sin sobrepasar los 18 mEqL en 48 h En cambio las guiacuteas europeas noseparan por riesgo sino que recomiendan evitar un aumento maacuteximo de la natremia de 10mEqLdurante las primeras 24 h y de 8mmolL durante periodos de 24 h a partir de entonces

- Si la correccioacuten es mayor a la esperada ambas guiacuteas coinciden en que deberiacutean iniciarse medidaspara evitar la elevacioacuten basaacutendose en estudios animales en los que disminuir la natremia puedeprevenir la mielinolisis [37] Esto se logra deteniendo la infusioacuten de suero hipertoacutenico e iniciandoinfusiones de 3-mlkg de glucosado al 5 consin 2-4 iquestg de desmopresina Tambieacuten en las guiacuteasamericanas se propone combinar desmopresina de forma preventiva en los pacientes con riesgo decorreccioacuten raacutepida con hiponatremia croacutenica

Insistir en que de estas recomendaciones se deduce que siempre la [Na]p y los iones en orina debenvigilarse a intervalos frecuentes (preferiblemente cada 2 horas pero al menos cada 4 horas) durantelas fases activas del tratamiento inicial con objeto de ajustarlo a que la correccioacuten se mantengadentro de esos liacutemites La segunda conclusioacuten es que el Na deseado no es la [Na] normal sino la quenos lleve a una correccioacuten segura

- Hiponatremia asintomaacutetica No constituye una urgencia terapeacuteutica y el tratamiento debeefectuarse en funcioacuten de la etiologiacutea de la hiponatremia Ademaacutes hay que tener en cuenta que elritmo de correccioacuten debe ser muy lento para dar tiempo a que el cerebro se adapte al aumento de laosmolalidad y evitar la mielinolisis pontina siguiendo las medidas ya comentadas

Ademaacutes de estos criterios existen tratamientos especiacuteficos dependiendo de la causa de lahiponatremia

- Hiponatremia hipovoleacutemica El objetivo es restaurar la volemia con suero salino isotoacutenico al09

- Hiponatremia hipervoleacutemica En caso de disminucioacuten del VEC e hipervolemia (cardiopatiacuteasiacutendrome nefroacutetico cirrosis) estaacute indicada la restriccioacuten de agua a una cantidad inferior a la de laspeacuterdidas insensibles maacutes la diuresis Debe valorarse en cada caso la adicioacuten de diureacutetico de asaespironolactona yo inhibidores de la enzima de conversioacuten de la angiotensina y de forma muycontrolada puede ser uacutetil el tratamiento puntual con bolos de suero salino hipertoacutenico En pacientescirroacuteticos la infusioacuten de albuacutemina que se ha asociado con mejora de la hiponatremia y se reserva elsuero hipertoacutenico para casos muy graves o sintomaacutetica

Por uacuteltimo los vaptanes pueden ser eficaces teniendo en cuenta que en Espantildea no estaacute autorizada

esta indicacioacuten de uso Hay que tener en cuenta que no se han mostrado eficaces en cirroacuteticos sinhaber mostrado mejoriacutea en supervivencia u otras complicaciones ademaacutes de la preocupacioacuten por suposible hepatotoxicidad de forma que su uso no se recomienda de forma generalizada [38]

- Hiponatremia euvoleacutemica Habitualmente por SIADH cuyo tratamiento seraacute el de la causa quelo haya originado En caso de no corregirse el tratamiento croacutenico se basa en la restriccioacuten deliacutequidos Debe tenerse en cuenta que 1) la restriccioacuten afecta a todos los liacutequidos y no solamente elagua 2) el grado de restriccioacuten depende de la diuresis maacutes las peacuterdidas insensibles 3) suelen sernecesarios varios diacuteas antes de que se modifique la Osmp y 4) no debe restringirse el sodio Comopuntos praacutecticos recordar que siempre deben suspenderse todos aquellos faacutermacos que puedanasociarse a SIADH (Tabla 4) y que ademaacutes de aportar sal el aporte de proteiacutenas mediantesuplementos hiperproteicos que finalmente tambieacuten inducen un aumento de la eliminacioacuten de ureaen orina es uacutetil

El tratamiento inicial por tanto es la restriccioacuten hiacutedrica y el aumento del aporte de solutos (dietacon sal dieta hiperproteica) Una dieta occidental suele tener unos 700 mOsm en una persona de 70kg Si asumimos que un paciente con SIADH la Osmo no puede ser inferior a 500 mOsmkg H2O esacarga osmolar permite eliminar 14 litros al diacutea Por tanto si la ingesta es mayor a este volumen lanatremia disminuiraacute Esto lo podemos estimar mediante la comparacioacuten de los cationes en plasma yorina Asiacute si el cociente [Nao] + [Ko] [Nap] es gt 1 no hay eliminacioacuten de agua libre de electrolitosy la restriccioacuten de agua es muy poco probable que sea eficaz Igualmente una Osmogt 500 mOsmkgtambieacuten predice una pobre respuesta

La intervencioacuten farmacoloacutegica se reserva para los casos refractarios La demeclociclina y el litio sonfaacutermacos que se recogen en las diferentes guiacuteas pero cuyo uso no estaacute recomendado hoy diacuteaActualmente se ha propuesto el uso de urea (soluto que induce diuresis osmoacutetica) que es efectiva adosis 025 a 050 gkgdiacutea Actualmente hay disponibles formulaciones comerciales que mejoran susabor y facilitan su uso terapeacuteutico [35] Tambieacuten una combinacioacuten de diureacuteticos del asa a dosisbajas y cloruro de sodio oral es una opcioacuten de tratamiento

Aparte a todos estos elementos claacutesicos hoy puede plantearse el tratamiento con los inhibidores V2llamados vaptanes [40] [41] En Espantildea el uacutenico vaptan autorizado hasta la fecha para el tratamientode la hiponatremia asociada al SIADH es el tolvaptan no estando autorizado su uso en lahiponatremia hipervolemica por la Agencia Espantildeola del Medicamento Estos faacutermacos sonantagonistas selectivos del receptor V2 que provocan un aumento de la acuaresis reduccioacuten de laOsmo y aumento de la natremia En caso de usarlo se recomienda iniciar el tratamiento en el aacutembitohospitalario con una dosis de 15 mgdiacutea y liberalizar la restriccioacuten hiacutedrica observando la respuestaEl objetivo es ir aumentando progresivamente la dosis seguacuten la respuesta acuareacutetica hasta unmaacuteximo de 60 mgdiacutea ya que el efecto es dosis-dependiente Si aumenta la natremia demasiadoraacutepido se debe suspender o disminuir la dosis del faacutermaco aumentar el aporte hiacutedrico e inclusoadministrar desmopresina (si hay poliuria y la Osmo lt 200 mOsmkg) Un metanaacutelisis recientementepublicado muestra que el riesgo de hipernatremia correctamente utilizado es bajo pero mayor enpacientes que tienen tratamiento diureacutetico [42] Ademaacutes de la correccioacuten raacutepida de la natremiaotras reacciones adversas recogidas como frecuentes en la ficha teacutecnica incluyen sed polaquiuriapoliuria deshidratacioacuten e hipotensioacuten ortostaacutetica y en su uso continuado pueden aparecer cambiosen las enzimas hepaacuteticas Esto unido a su elevado coste econoacutemico hace que en el momento actuallas guiacuteas europeas no recomienden su uso y las americanas soacutelo en pacientes refractarios a otrostratamientos tras valorar pros y contras aconsejando determinaciones de las enzimas hepaacuteticasperioacutedicamente Por tanto las indicaciones de este faacutermaco seriacutean fundamentalmente el SIADHrefractario que no responde a las medidas habituales

El reconocimiento de que la hiponatremia leve asintomaacutetica ([Nap] = 126-134 mmolL) se asocia a

esta indicacioacuten de uso Hay que tener en cuenta que no se han mostrado eficaces en cirroacuteticos sinhaber mostrado mejoriacutea en supervivencia u otras complicaciones ademaacutes de la preocupacioacuten por suposible hepatotoxicidad de forma que su uso no se recomienda de forma generalizada [38]

- Hiponatremia euvoleacutemica Habitualmente por SIADH cuyo tratamiento seraacute el de la causa quelo haya originado En caso de no corregirse el tratamiento croacutenico se basa en la restriccioacuten deliacutequidos Debe tenerse en cuenta que 1) la restriccioacuten afecta a todos los liacutequidos y no solamente elagua 2) el grado de restriccioacuten depende de la diuresis maacutes las peacuterdidas insensibles 3) suelen sernecesarios varios diacuteas antes de que se modifique la Osmp y 4) no debe restringirse el sodio Comopuntos praacutecticos recordar que siempre deben suspenderse todos aquellos faacutermacos que puedanasociarse a SIADH (Tabla 4) y que ademaacutes de aportar sal el aporte de proteiacutenas mediantesuplementos hiperproteicos que finalmente tambieacuten inducen un aumento de la eliminacioacuten de ureaen orina es uacutetil

El tratamiento inicial por tanto es la restriccioacuten hiacutedrica y el aumento del aporte de solutos (dietacon sal dieta hiperproteica) Una dieta occidental suele tener unos 700 mOsm en una persona de 70kg Si asumimos que un paciente con SIADH la Osmo no puede ser inferior a 500 mOsmkg H2O esacarga osmolar permite eliminar 14 litros al diacutea Por tanto si la ingesta es mayor a este volumen lanatremia disminuiraacute Esto lo podemos estimar mediante la comparacioacuten de los cationes en plasma yorina Asiacute si el cociente [Nao] + [Ko] [Nap] es gt 1 no hay eliminacioacuten de agua libre de electrolitosy la restriccioacuten de agua es muy poco probable que sea eficaz Igualmente una Osmogt 500 mOsmkgtambieacuten predice una pobre respuesta

La intervencioacuten farmacoloacutegica se reserva para los casos refractarios La demeclociclina y el litio sonfaacutermacos que se recogen en las diferentes guiacuteas pero cuyo uso no estaacute recomendado hoy diacuteaActualmente se ha propuesto el uso de urea (soluto que induce diuresis osmoacutetica) que es efectiva adosis 025 a 050 gkgdiacutea Actualmente hay disponibles formulaciones comerciales que mejoran susabor y facilitan su uso terapeacuteutico [35] Tambieacuten una combinacioacuten de diureacuteticos del asa a dosisbajas y cloruro de sodio oral es una opcioacuten de tratamiento

Aparte a todos estos elementos claacutesicos hoy puede plantearse el tratamiento con los inhibidores V2llamados vaptanes [40] [41] En Espantildea el uacutenico vaptan autorizado hasta la fecha para el tratamientode la hiponatremia asociada al SIADH es el tolvaptan no estando autorizado su uso en lahiponatremia hipervolemica por la Agencia Espantildeola del Medicamento Estos faacutermacos sonantagonistas selectivos del receptor V2 que provocan un aumento de la acuaresis reduccioacuten de laOsmo y aumento de la natremia En caso de usarlo se recomienda iniciar el tratamiento en el aacutembitohospitalario con una dosis de 15 mgdiacutea y liberalizar la restriccioacuten hiacutedrica observando la respuestaEl objetivo es ir aumentando progresivamente la dosis seguacuten la respuesta acuareacutetica hasta unmaacuteximo de 60 mgdiacutea ya que el efecto es dosis-dependiente Si aumenta la natremia demasiadoraacutepido se debe suspender o disminuir la dosis del faacutermaco aumentar el aporte hiacutedrico e inclusoadministrar desmopresina (si hay poliuria y la Osmo lt 200 mOsmkg) Un metanaacutelisis recientementepublicado muestra que el riesgo de hipernatremia correctamente utilizado es bajo pero mayor enpacientes que tienen tratamiento diureacutetico [42] Ademaacutes de la correccioacuten raacutepida de la natremiaotras reacciones adversas recogidas como frecuentes en la ficha teacutecnica incluyen sed polaquiuriapoliuria deshidratacioacuten e hipotensioacuten ortostaacutetica y en su uso continuado pueden aparecer cambiosen las enzimas hepaacuteticas Esto unido a su elevado coste econoacutemico hace que en el momento actuallas guiacuteas europeas no recomienden su uso y las americanas soacutelo en pacientes refractarios a otrostratamientos tras valorar pros y contras aconsejando determinaciones de las enzimas hepaacuteticasperioacutedicamente Por tanto las indicaciones de este faacutermaco seriacutean fundamentalmente el SIADHrefractario que no responde a las medidas habituales

El reconocimiento de que la hiponatremia leve asintomaacutetica ([Nap] = 126-134 mmolL) se asocia a

trastornos cognitivos inestabilidad en la marcha y a una mayor incidencia de caiacutedas fracturas yosteoporosis [43] plantea la cuestioacuten de si la hiponatremia leve debe de tratarse de forma activa Encaso de que haya una causa tratable como la hiponatremia asociada a faacutermacos debe de intentarsesustituir el faacutermaco implicado por otro En otros casos debe de insistirse en las medidas derestriccioacuten hiacutedrica con el objetivo de normalizar la natremia

Para finalizar un estudio randomizado controlado y doble ciego ha utilizado empaglifozina enpacientes con SIADH encontrando que es un faacutermaco eficaz aunque algunos pacientes presentarondeterioro de la funcioacuten renal Es un faacutermaco cuyo espacio en el tratamiento estaacute por demostrar [44]

HIPERNATREMIALa hipernatremia ([Na]p gt 145 mEql) es un trastorno menos frecuente que la hiponatremia ytampoco es un diagnoacutestico en siacute mismo sino un hallazgo de laboratorio que obliga a investigar lacausa que lo produce Dado que la [Nap] viene dada por el cociente entre la cantidad de Na y aguaextracelular la hipernatremia puede ser el resultado de una peacuterdida de agua o de una retencioacuten deNa La peacuterdida de agua es la causa maacutes frecuente sobre todo si se produce fuera del hospitalmientras que en las adquiridas en el hospital puede sumarse un balance positivo de Na por laadministracioacuten de soluciones intravenosas

Cuando se produce una pequentildea elevacioacuten de la natremia el aumento de osmolalidad va a serdetectado por los osmoreceptores hipotalaacutemicos que enviaraacuten mensajes tanto al centro de la sedcomo al centro regulador de la produccioacuten y liberacioacuten de ADH La respuesta seraacute una combinacioacutende aumento de la sed y una menor produccioacuten de orina que seraacute maacutes concentrada para devolver la[Nap] a lo normal [45] Aunque ambos mecanismos son baacutesicos la sed es primordial ya que inclusola maacutexima secrecioacuten de ADH puede no lograr retener agua suficiente para compensar las peacuterdidas sino se aumenta el aporte de agua Por ejemplo los pacientes con diabetes insiacutepida central (DIC) sinsecrecioacuten de ADH pueden tener diuresis de 10 a 15 Ldiacutea o los pacientes con poliquistosishepatorrenal del adulto tratados con dosis altas de tolvaptan las diuresis son superiores a 4-6litrosdiacutea y sin embargo no desarrollan hipernatremia gracias al mecanismo de la sed En ellos elbalance se mantiene porque la ingesta de agua se eleva para igualar las peacuterdidas Asiacute lahipernatremia por peacuterdida de agua ocurre soacutelo en pacientes con hipodipsia o maacutes comuacutenmente enadultos con alteracioacuten del estado mental o sin acceso al agua y en los lactantes

Etiologiacutea Dependiendo del volumen del LEC la hipernatremia se presenta con hipovolemia por peacuterdidasrenales o extrarrenales (que es la maacutes frecuente) o con hipervolemia debida a un aporte excesivode sustancias hipertoacutenicas (como ingesta de agua de mar) o con normovolemia como es el caso de ladiabetes insiacutepida (DI) (Tabla 9) [46] [47]

Disminucioacuten de la ingesta de agua

Soacutelo apareceraacute en pacientes con hipodipsia o en aquellos que por cualquier motivo de losanteriormente citados no tengan acceso al agua De hecho una [Nap] superior a 150 mmolL no se vepraacutecticamente nunca en adultos conscientes con un mecanismo normal de la sed y con acceso libreal agua

Rara vez el defecto cardinal es una respuesta anoacutemala de los receptores de la sed con defectosvariables en la ADH es lo que se conoce como diabetes insiacutepida adiacutepsica En personas ancianasexiste hipodipsia en ausencia de lesiones hipotalaacutemicas sin conocerse claramente cuaacutel es la causa

Peacuterdidas extrarrenales agua

Las patologiacuteas que aumentan las peacuterdidas como fiebre infecciones respiratorias quemados oexposicioacuten a altas temperaturas predisponen al desarrollo de hipernatremia Las peacuterdidasgastrointestinales pueden provocar efectos diferentes dependiendo de su origen

Diabetes insiacutepida

Es un siacutendrome cliacutenico caracterizado por la excrecioacuten de grandes voluacutemenes de orina diluida(poliuria) consecuencia de un defecto en la accioacuten de la ADH bien por un fallo completo o parcial dela secrecioacuten de ADH (central DIC) o por una alteracioacuten en la respuesta renal (nefrogeacutenica DIN)Maacutes raramente existe una degradacioacuten de la ADH circulante por vasopresinasa Como resultado lareabsorcioacuten renal de agua disminuye y se produce una orina muy diluida (3 a 20 Ldiacutea) si bien lamayoriacutea de estos pacientes mantienen el balance de agua porque el mecanismo de la sed semantiene intacto Las causas de DI se recogen en la (Tabla 10)

Un comentario sobre dos formas raras La primera son las formas geneacuteticas sobre las que hayvarias publicaciones Es una patologiacutea producida por mutaciones en los genes que codifican el RV2 oen el canal AQP2 produciendo una disminucioacuten de la funcioacuten La mayoriacutea son ligadas a X en el quelas mujeres heterocigotas pueden tener diferentes grados de poliuria y distintas presentaciones Un10 tienen herencia autosoacutemica dominante (1) o recesiva (9) [48] [49]

La otra forma es la DI gestacional que se produce en 2-6100000 embarazos Durante el embarazopor aumento excesivo de la actividad de vasopresinasa expresada por los trofoblastos placentariosque degrada la ADH e induciriacutea DI que se desarrolla tiacutepicamente en el tercer trimestrey se resuelve4-6 semanas despueacutes del parto El riesgo de DI gestacional es mayor en mujeres con enfermedadhepaacutetica posiblemente porque la vasopresinasa es metabolizada por el hiacutegado Habriacutea quedistinguirlo de una DI central que se ponga de manifiesto durante el embarazo o una DIN ya quepodriacutea existir una deficiencia leve de ADH que se desenmascara durante el embarazo y valorar elpapel que el aumento de la produccioacuten de prostaglandinas puede tener para disminuir la accioacuten dela ADH Sin embargo la DI gestacional puede permanecer sin diagnosticar ya que la poliuria esconsiderado normal en el embarazo [50]

Una de las formas frecuentes de DIN adquirida es la producida por litio apareciendoaproximadamente en el 12 de los tratados con este faacutermaco durante maacutes de15 antildeos llegando al 19y 50 si se considera solo poliuria o un trastorno para concentrar la orina Puede ser irreversible siel tratamiento es prolongado [51] [52]

Diuresis osmoacutetica

Hace referencia a un aumento de las peacuterdidas urinarias de agua producidas por la presencia en laluz tubular de solutos no-reabsorbibles que origina una disminucioacuten dilucional de la concentracioacutende Na+ y K+ en orina Esta peacuterdida de agua aumentaraacute la [Nap] a no ser que exista un aumento enla ingesta de agua

La glucosuria por diabetes mellitus mal controlada es la causa maacutes comuacuten de diuresis osmoacuteticaaunque un problema similar puede aparecer en pacientes alimentados con dietas muy ricas enproteiacutenas o tras infusiones prolongadas de manitol

Sobrecarga de sodio

Es una causa rara y se ha descrito en lactantes a los que se dan dietas muy ricas en Na obicarbonato y en adultos cuando se administran soluciones hipertoacutenicas como a) bicarbonato soacutedico

1M en la resucitacioacuten cardiopulmonar hiperpotasemia o en acidosis metaboacutelicas o b) cloruro soacutedicoal 3 intraamnioacutetico en abortos terapeacuteuticos o intravenoso en el tratamiento de la hipertensioacutenintracraneal entre otros [53]

DiagnoacutesticoLa hipernatremia aparece en adultos con disminucioacuten del nivel de conciencia o en lactantes (Figura4) Si un paciente alerta estaacute hipernatreacutemico habraacute que pensar en una lesioacuten hipotalaacutemica en elcentro de la sed o alguacuten trastorno psiquiaacutetrico Aunque la historia puede ser uacutetil (poliuria polidipsiadiabetes mellitus) los siacutentomas neuroloacutegicos por hiperosmolalidad o por una patologiacutea centralsubyacente puede limitar la informacioacuten que se obtenga en el momento de la presentacioacuten

Para el diagnoacutestico lo ideal es seguir una sistemaacutetica valorando

1ordf iquestCoacutemo estaacute el volumen extracelular Distingue los casos por ganancia neta de sodio de los depeacuterdida neta de agua

2ordf iquestCuaacutel es la respuesta renal a la hipernatremia Mediante la diuresis y la concentracioacuten de laorina La capacidad de concentracioacuten urinaria es normal en pacientes con una sobrecarga de Nay ademaacutes habraacute oliguria si se debe a peacuterdidas insensibles o hipodipsia primaria sin DIC Enestas condiciones la Osmo debe ser mayor de 800 mOsmolkgH2O

La poliuria se define arbitrariamente como un volumen urinario superior a 25-3 ldiacutea e indica que elorigen de la hipernatremia es una peacuterdida de agua de origen renal Se puede encontrar una diuresisacuosa (Osmo baja) u osmoacutetica (Osmo alta) La diuresis acuosa la encontraremos en pacientes conuna DIC o DIN severas con una orina hipoosmoacutetica respecto al plasma (Osmo menor de 300mOsmolkgH2O y densidad menor de 1010) Si encontramos poliuria con una Osmo gt 300mOsmolkgH2O nos encontramos ante una diuresis osmoacutetica

Aunque el diagnoacutestico de las poliurias se realiza claacutesicamente mediante un test de restriccioacuten hiacutedrica(Tabla 11) y diferenciando estas dos patologiacuteas mediante la administracioacuten de ADH la precisioacutendiagnoacutestica es del 70 [55] Durante la siacutentesis de ADH la arginina-vasopresina se divide encopeptina y neurofisina-2 La copeptina no tiene funcioacuten bioloacutegica y su vida media es maacutes larga loque la convierte en una medida mejor de la secrecioacuten de vasopresina Un primer estudio definioacute quela determinacioacuten de copeptina teniacutea casi 100 de sensibilidad y especificidad diagnoacutestica [56] Untrabajo posterior ha encontrado que la medicioacuten de copetina tras la infusioacuten de salino hipertoacutenico eslo maacutes uacutetil para estudiar cualquier causa de poliuria aunque teniendo en cuenta el riesgo deempeorar la hipernatremia [57] Trabajos recientes aportan unos puntos de corte determinando queuna copeptina basal lt26 pmoll es diagnoacutestica de DIC mientras que concentraciones superioresa214 pmoll son diagnoacutesticos de DIN Si las cocnentraciones son indeterminadas habriacutea que valorarla infusioacuten de solucioacuten salina hipertoacutenica un valor superior a 49 pmoll sugiere una polidipsia [54]

Soacutelo antildeadir que la historia cliacutenica y los datos de laboratorio son fundamentales para el diagnoacutesticoetioloacutegico pudiendo identificar la presencia de hiperglucemia dieta hiperproteica administracioacutende manitol u otra sustancia que pueda inducir diuresis osmoacutetica En casos dudosos se puede medir la[Nao] la glucosa o la urea en orina para identificar el tipo de sustancia que se estaacute excretando

CliacutenicaLos siacutentomas son fundamentalmente neuroloacutegicos y se relacionan con la deshidratacioacuten celular Losprimeros en aparecer son letargia debilidad e irritabilidad que pueden progresar a convulsiones

coma y muerte en casos severos Puede aparecer fiebre naacuteuseas voacutemitos y por supuesto sedintensa Los mecanismos de adaptacioacuten descritos hacen que los pacientes con hipernatremia croacutenicapuedan encontrarse relativamente asintomaacuteticos a pesar de [Nap] de hasta 170-180 mmolLrelacionaacutendose la gravedad de los siacutentomas como ocurriacutea con la hiponatremia maacutes con la velocidadde instauracioacuten

Otros siacutentomas que pueden existir son los de una enfermedad neuroloacutegica subyacente signos deexpansioacuten o deplecioacuten de volumen Tiacutepicamente en los pacientes con DI existiraacute poliuria nicturia ypolidipsia La poliuria dependeraacute de la gravedad del defecto de concentracioacuten la necesidad deexcrecioacuten de solutos y la volemia en lo que constituye el fundamento de indicar como tratamiento larestriccioacuten de sal y el uso de diureacuteticos en pacientes con DI

Tratamiento Principios generales

La premisa baacutesica para corregir el trastorno es reconocer si es una hipernatremia aguda en la quehay riesgo la hemorragia cerebral y la correccioacuten debe ser raacutepida o una croacutenica en la que por elcontrario la correccioacuten raacutepida puede producir edema cerebral convulsiones dantildeo neuroloacutegicopermanente e incluso la muerte Ademaacutes es fundamental tener en cuenta que el tratamiento no es elmismo en todas las hipernatremias ya que dependeraacute de si la causa es un deacuteficit de agua o elbalance positivo de Na (Figura 5)

Para disminuir el riesgo se aconseja corregir la [Na]p lentamente a no ser que existan siacutentomas dehipernatremia El descenso maacuteximo del [Nap] debe ser 05 mmolLhora y algunos autoresestablecen un descenso maacuteximo de 8 mmolL diacutea En casos graves (gt170 mmolL) no bajar lanatremia a menos de 150 mmolL en las primeras 48-72 horas

Caacutelculo del deacuteficit de agua

La correccioacuten gradual del problema requiere el caacutelculo previo del deacuteficit de agua que se estimamediante la siguiente foacutermula

Deacuteficit de agua = 06 x peso (kg) x ([Na]p -140)140 (05 en mujeres)

Siempre hay que tener en cuenta que esta foacutermula es orientativa no tiene en cuenta las peacuterdidasisosmoacuteticas que hayan ocurrido que habraacute que valorarlas en su contexto cliacutenico Por eso esfundamental la monitorizacioacuten del [Nap] y [Nao] frecuente para ajustar la reposicioacuten

Para reponer las peacuterdidas se pueden usar distintos fluidos (Tabla 12)

1 Agua libre oral o intravenosa (no administrar glucosado 5 a maacutes de 300 mlh por riesgo dehiperglucemia y de poliuria osmoacutetica) en pacientes con hipernatremia por peacuterdida pura de agua(DI)

2 Suero salino hipotoacutenico cuando tambieacuten existe una peacuterdida de Na (voacutemitos diarreadiureacuteticos)

3 Suero salino fisioloacutegico cuando el paciente estaacute inicialmente hipotenso En esta situacioacuten sedebe mejorar inicialmente la perfusioacuten tisular teniendo en cuenta que el suero es hiposmoacuteticorespecto al plasma del paciente hipernatreacutemico

4 Se debe tener en cuenta la contribucioacuten del K al calcular la tonicidad del fluido queadministramos Asiacute el salino hipotoacutenico con 40 mEq de ClK aumenta su Osm

Como norma general las hipernatremias con poliuria se reponen con agua libre mientras que lashipernatremias con oliguria se reponen con hiposalino o salino

Tratamiento de la DICEl tratamiento maacutes adecuado es el aporte de ADH exoacutegena [58] La desmopresina es una sustanciasinteacutetica anaacuteloga a la ADH que ahora en forma oral nasal y parenteral en dosis de 1-4 mcrparenteral a 100-400 mcrg El maacuteximo riesgo de esta es que una vez se suministrada los pacientestienen una accioacuten no-suprimible de la ADH con riesgo de hiponatremia y retencioacuten de agua sicontinuacutean con la alta ingesta de agua Puede intentar evitarse permitiendo periodos regulares en losque haya un aclaramiento de agua libre bien retrasando una dosis de desmopresina una vez a lasemana evitando tomarla hasta que hay acuaresis o suspender una dosis La diferente respuestaentre los pacientes requiere una titulacioacuten individual para controlar los siacutentomas y minimizar elriesgo de disnatremia [59]

Para ayudar a controlar la poliuria son uacutetiles la restriccioacuten proteica mantener una situacioacuten dedeplecioacuten moderada de volumen con una dieta baja en sal y el uso de tiazidas o utilizar faacutermacos queaumenten el efecto o la secrecioacuten de ADH clorpropramida clofibrato carbamacepina o AINES

Tratamiento de la DINLos faacutermacos como la desmopresina u otros que dependen de la accioacuten de la ADH son ineficaces Enel momento actual para la DIN hereditaria se busca restaurar la expresioacuten del receptor mediantechaperonas o aumentar su activacioacuten intracelular [60] o bien usar activadores directos de laproteinquinasa que media la accioacuten vasopresina-AQ2 [61]

La principal forma de tratamiento es el uso de tiazidas con una dieta pobre en sodio y proteiacutenascomo se ha descrito antes El uso de amiloride tiene una indicacioacuten especiacutefica en la toxicidad porlitio ya que impide la entrada de litio en la ceacutelula Muacuteltiples artiacuteculos presentan faacutermacos quepodriacutean tener un papel en la DIN inducida por litio como tamoxifeno aliskiren atorvastatina oacetazolamida cuya eficacia se estaacute experimentando sin que existan datos concluyentes Sobre laacetazolamida un estudio en animales mostraba que era muy eficaz para prevenir el desarrollo deDIN [62] luego en un trabajo del mismo grupo en pacientes con DIN establecida la acetazolamidadisminuiacutea la poliuria al disminuir el filtrado glomerular pero sin modificar la concentracioacuten urinariaasiacute los autores recomendaban mucha cautela y maacutes estudios antes de generalizar su uso [63]

Tratamiento de la sobrecarga de sodioSi se ha producido por una ingesta excesiva y todaviacutea es posible poner sonda nasogaacutestrica y reducirla absorcioacuten seriacutea la primera medida Luego es necesario eliminar la carga de sodio Cuando lafuncioacuten renal se excreta en la orina induciendo la natriuresis con diureacuteticos o incluso hemodiaacutelisis sihay fracaso renal Al mismo tiempo se puede disminuir la natremia con sueros hipotoacutenicos

TABLAS

Tabla 1

Tabla 2

Tabla 3

Tabla 5

Tabla 6

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Tabla 9

Tabla 10

Tabla 11

Tabla 4

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IMAacuteGENES

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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11 Barber J McKeever TM McDowell SE Clayton JA Ferner RE Gordon RD Stowasser MOShaughnessy KM Hall IP Glover M A systematic review and meta-analysis of thiazide-induced

Tabla 1

Tabla 2

Tabla 3

Tabla 5

Tabla 6

Tabla 7

Tabla 8

Tabla 9

Tabla 10

Tabla 11

Tabla 4

Tabla 12

IMAacuteGENES

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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Tabla 3

Tabla 5

Tabla 6

Tabla 7

Tabla 8

Tabla 9

Tabla 10

Tabla 11

Tabla 4

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IMAacuteGENES

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

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Tabla 6

Tabla 7

Tabla 8

Tabla 9

Tabla 10

Tabla 11

Tabla 4

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IMAacuteGENES

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

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Tabla 9

Tabla 10

Tabla 11

Tabla 4

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IMAacuteGENES

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

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Tabla 10

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IMAacuteGENES

Figura 1

Figura 2

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Figura 2

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Figura 5

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