Tratamiento hipoglucemiante en el diabetico con riesgo cardiovascular

Miguel Ángel Mangas CruzNoelia Gros HerguidoSesión Clinica 12 de Marzo

Tratamiento hipoglucemiante…

No a una revisión sistemática de cada uno de loshipoglucemiantes, sus efectos 2º y/o

contraindicaciones en pacientes en enfermedad renalcrónica y/o enfermedad cardiovascular

No a una exposición escalonada de los diferentesgrupos farmacológicos, según diferentes Sociedades;ver algoritmos ADA/EASD 2012, NICE, KDOQI2012por ej.

A que se refiere ?

Una situación fisiopatológica donde corazón yriñón se afectan simultáneamente por un problemasistémico que conlleva finalmente una disfunción deambos órganos.

Y en que perfil clínico de pacientes diabéticos?

Lógicamente la diabetes tipo 2 no es unaenfermedad única, ni es homogénea en sucomportamiento clínico, ni en sufisiopatología ni siquiera en su forma detratar.

Tratamiento hipoglucemiante en el pacientediabético con enfermedad cardiorrenal.

Cró

nicoA

gudo

Tipo 2Anomalias crónicas en la

función cardíaca (ej. ICC)

causan una progresiva y

permanente enfermedad

renal crónica

Tipo 4

La ERC contribuye al descenso

de la función cardíaca, en la

HVI e incrementa el riesgo de

problemas cardiovasculares

Tipo 1

Un empeoramiento agudo

de la función cardiaca (p.

ej., shock cardiogénico,

descompensación aguda

de IC) genera una

enfermedad renal aguda

Tipo 3

Un empeoramineto agudo de

la función renal (p.

ej. ,isquemia renal aguda,

glomerulonefritis) causan

problemas cardíacos agudos

(p. ej., IC, arritmias,

isquemia)

genera un problema renal

El problema renal generaun problema cardíaco

Haapio M et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:388A. F-PO1245; Ronco C et al. J Am Coll Cardiol

2008.

Síndrome cardiorrenal:tipos 1-5

El problema cardíaco

SCR tipo 4

Tipo 4— Enfermedad CKD (DKD) primaria contribuye auna disfunción cardiaca, que puede manifestarse por unaenfermedad coronaria, cardiovascular, una Insuficienciacardiaca o una arritmia

El componente microvascular y macrovascular de la DMtipo 2 son frecuentemente considerados como entidadesseparadas. Pero la perdida de función renal se asocia conun elevado riesgo CV y duplica el riesgo CV asociado a lamisma diabetes.

(%)

causa de muerte en

ERC y enfermedad cardiovascular (ECV)

• La ERC se asocia a elevada morbimortalidad.

pacientes con ERC

en estadios avanzados

(síndrome cardiorrenal

4).Es importante controlar los

factores de riesgo y los factores de

progresión de la ERC.

Los pacientes con ERC de estadios

2-‐4 3enen más probabilidad de morir

que de progresar al estadio 5 o a diálisis. Keith DS, et al. Arch Intern Med 2004; 164: 659-63.

• La ERC es un importante factor

de riesgo cardiovascular.60

• La ECV es la principal50

40

30

20

10

0

Mortalidad total

Riesgo de mortalidad y de IRCT segúnestadio de enfermedad renal crónica

Estudio observacional a 5 años en población

con FG < 90 ml/min/1,73 m2 (N=27998)

Llegada a diálisis o trasplante

ESTADIO 4FG 15-29 ml/min/1,73 m2

n=777

Edad 73,6 años

10,2%

19,5%

24,3%

45,7%

0,07%

NO ERCFG 60-89 ml/min/1,73 m2

sin proteinuria

n=14.202

Edad 61,4 años

1,1%

ESTADIO 2FG 60-89 ml/

min/1,73 m2

con proteinurian=1.741

Edad 60,8 años

1,3%

ESTADIO 3FG 30-59 ml/min/1,73 m2

n=11.278

Edad 71,6 años

19,9%

En definitiva…

¿El perfil clínico más habitual en este tipo depaciente con SCR tipo 4 podría ser ?...

Diabético tipo 2 de unos 10 años de evolución

Edad entre 50 y 70 años

Control metabólico no optimo (HbA1c ≥ 8%)

Elevado riesgo CV añadido (enfermedad CV presente

o HTA, HVI, dislipemia…)

Posiblemente con algún daño renal presente (por ej.

albuminuria >30 mg/g) o incluso TFG <60 mL/min/1.73 m2: estadio 3

Mujer, 70 años, Hba1c 8%, metformina 1-0-1, urea 50 , CR 1.3¿ Función renal ?

¿ Es adecuada la Urea o la Cr como única medida defunción renal? NO!

Con una Cr “normal” entre 0.7 y 1.3 se ha perdido gran parte dela función renal en la > pacientes

Cr no estima bien la TFG en mujeres, ancianos

En diabéticos mida siempre: Albuminuria y MDRD

Hasta un 37 % de pacientes con ERC no están diagnosticados

TFG (MDRD): formula a partir de edad, Creatinina(con o sin urea), sexo y raza.

38 mL/min/1.73 m2

IR: estadio 3b (entre 45 y 30 mL/min/1.73)

Hasta 30% DM2 tienen IRC 3 o mas

DIABETES e HTA:

alta prevalencia de ERC

ERC -‐ enfermedad muy prevalente – afecta al 10 % de la población.

La prevalencia aumenta con la edad. > 20% en > 60 años.

> 40% en > 80 años.

En pacientes DM y/o HTA prevalencia de ERC– 35-‐40%

Está infradiagnos3cada – Enfermedad renal oculta -‐ 37%

Sobretodo en mujeres (crea3nina normal y FG alterado).

Castelao AM. Nefrología 2009/Consenso Sen-‐SENFYC 2007/Estudio EROCAP.

*Clasificación según las Guías Na3onal Kidney Founda3on Kidney Disease Outcomes Quality Ini3a3ve (NKF KDOQI).

Clasificación de la ERC

en estadios*

FG normal – 120-130 ml/min

IRC

Estadio

1

2

3

Descripción

Daño renal con TFG normal

Leve

Moderado

TFG

> 90 ml/min

60-89 ml/min

30-59 ml/min

4

5

Grave

Fallo renal

3A - 45-59 3B – 30-44

15-29 ml/min

< 15 ml/min

Valor del estadiaje

Los estadios 1 al 5 indican riesgo de avanzar

hasta fallo renal (estadio 5) y/o mortalidad CV

ERC es diferente de IRC

IRC se define a partir de un estadio 3

MDRD sobreestima en mujeres, ancianos y atletas

Efecto combinado de albuminuria y filtrado glomerularreducido sobre el riesgo cardiovascular en la

diabetes mellitus tipo 2

Ninomiya T, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:1813-21.

ADVANCE trial

Integrando filtrado glomerular y albuminuria

en la previsión de riesgo

Levey AS, et al. Kidney Int 2011;80:17-28.

Este tipo de paciente diabético con SCR 4 podríacorresponder a …

Pacientes tipo ACCORD “ACCORD-Patients”: Estudio reducción CV enDM tipo 2

Edad media: 62 años (55-79)Evolución media diabetes: 10 añosHistoria de enfermedad CV previa: 35%HbA1c media previa: 8,1 %

Evidencia anatómica de ateroesclerosis,Albuminuria,

Hipertrofia ventricular izquierda oAl menos dos factores de riesgo adicionales para

ECV (tabaquismo, obesidad, dislipemia ohipertensión arterial)

Estudios de reducción de eventos CV en DM tipo 2

ACCORD1 VADT2 ADVANCE3 ORIGIN4

n

Edad años

Diabetes años

No se sabe si DM (%)

Compl. Macrovasc. (%)

A1c inicial %

Objetivo del tratamiento

intensivo

Intervención

10,251

62

10

0

35

8.3

A1c < 6%

Varios

fármacos

1,792

60

11.5

0

40

9.4

A1c < 6%

Varios

fármacos

11,140

66

8

0

32

7.5

A1c ≤ 6.5 %

Gliclazida±otros

12,612

64

5

19

66

6.5

FPG

≤95 mg/dl

Glargina±

otros

Diabetes reciente; alto riesgo CV

The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39.The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72.

Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32.

Limitantes de estos estudios (ACCORD,ADVANCE, VADT)

Parámetros o perfil CV habitualmente de lospacientes están habitualmente mejor detallados

Porcentaje de pacientes con ERC no recogido (no

datos de eTFG)

Exclusión de pacientes renales con mayor gradode disfunción renal (estadios 4,5 y por supuesto 5D).Por ej. en ACCORD se excluyeron pacientes con

Cr>1.5 mg/dL

End points finales (mortalidad total y CV, ACV, ERC

terminal) no estratificados por estadios defunción renal

En realidad nos estaríamos preguntando:

Como utilizar determinados hipoglucemiantes en un

paciente diabético de muy alto riesgo CV y con una

serie de condicionantes, que vendrían determinados

especialmente por:La necesidad de obtener un determinado grado de control metabólico,

aún no bien establecido en este perfil de pacientes. ¿Que HbA1c

alcanzar?

La existencia de una serie de limitantes en la administración de algunos

hipoglucemiantes condicionados por el grado de disfunción renal.

¿Que hipoglucemiantes utilizar?

La presencia de un paciente con comorbilidades donde las

hipoglucemias deben evitarse. ¿qué seguridad tengo que garantizar?

Habría 2 preguntas o situaciones diferente queresponder en este “paciente tipo”

1. ¿ Cuales son los Efectos de un control glucémicoestricto sobre futuros eventos cardiovasculares/renales ?

2. ¿ Cuales son los efectos de los hipoglucemiantes

sobre seguridad ? (mortalidad cardiovascular,mortalidad total, eventos coronarios etc…)

Es decir¿que consigo ? (respondería a la pregunta “porque tratar”)

Que efectos no deseado aparecen (respondería a la pregunta“como tratar”)

Algunas otras cuestiones sinresolver…

Importa el control estricto de la glucemia en:

ECV mas avanzada ?

ERC más avanzada (estadios 4,5 5D) ?

Cual es el nivel de HbA1c mas efectivo (mejor relación eficacia/seguridad) en el paciente cardiorrenal 4 ?

Cual es el mejor parámetro de control metabólico en el paciente con

ERC avanzada:

Sirve la HbA1c?

Cual es el impacto del deterioro de la función renal en el manejo de la

diabetes

Cual es el impacto de la ECV establecida y avanzada en el manejo de la

diabetes

Cual es el impacto de los hipoglucemiantes sobre:

La función CV (seguridad)

La función renal (seguridad)

Los pacientes con diabetes tipo 2 presentan un riesgoelevado de eventos cardiovasculares. Por cada 1% de

ascenso de la Hemoglobina glicada ( HbA1c), se incrementa18% el riesgo de eventos y de 14% de muerte.

Pero los beneficios del control glucémicointensivo sobre las complicaciones

macrovasculares no están bien establecidos.

Tampoco se sabe si el control intensivo de la

glucemia reduce el avance de la enfermedadrenal en DM tipo 2 de cierta evolución y conERC establecida

Cuestión 1ª ¿ Cuales son los Efectos de un control glucémicointensivo sobre posibles eventos cardiovasculares/renales ?

¿ Cuales son los Efectos de un control glucémicoestricto sobre eventos relacionados con la diabetes?

Diabetes tipo 1

Diabetes tipo 2

Eventos microvasculares

Diabetes-ECV, Ensayos mas importantes: losclásicos

Diabetes-ECV- EMV, Ensayos masimportantes: los clásicos

Clásicos DCCT/EDIC: DM tipo 1, seguimiento cohorte a 17 años, reducción del

riesgo de cualquier ECV del 42% y de IAM no mortal, ACV y muerte CVdel 57% en la rama intensiva de control glucémico frente a tratamientoconvencional. Reducción también de la albuminuria y disminución en un50% del riesgo de TFG<60 mL/min/1.73 m2) a los 23 años deseguimiento

UKPDS a 20 años: 3277 pacientes, DM tipo 2. El grupo asignado arama originalmente intensiva tenía una reducción de IAM y mortalidadtotal (metformina, SU o insulina), así como de los eventosmicrovasculares (-67% del riesgo de doblar la Cr a los 9 años)

¡ Ojo ! O eran diabéticos tipo 1 (jóvenes) o tipo 2 de recientediagnóstico: se actuaba sobre el control glucémico de formamuy precoz. NO ES EL PERFIL ENUNCIADO

Nacía el concepto deMemoria Metabólica

PROactive

Ensayos mas importantes: los Megaensayosmas recientes

ACCORD

ADVANCE

VADT

ORIGIN

METANALISIS DE MEGAENSAYOS: 33040

pacientes, 27.000 pacientes, 27049 pacientes etc

OTROS:

Objetivos de tratamiento intensivo< 6,0 vs. 7,0 - 7,9

microvascular0,88 (0,74 - 1,05)

Aumento de mortalidad CV

El control intensivo “tardío”nomejora los eventos CV

* Las tasas de insulinización en el estudio ACCORD fueron para cualquier uso durante el estudio. I: control glucémico intensivo; E: control glucémico estándar. ^Macrovascular: IM no fatal, ictusno fatal, muerte ECV

American Diabetes Association. Diabetes Care 2010.

ACCORD ADVANCE VADT

Características de los pacientes

nEdad media (años)Duración de la diabetes (años)Historia de ECV (%)

10.251621035

11.140668

32

1.79160

11,540

1c

Protocolo de control glucémico (l vs. E) Múltiples fármacos

< 6,0 vs. “recomendacion local”

+ gliclizida vs - gliclizida

<6 (cambio si > 6,5) vs dif -1,5

Múltiples fármacos

del estudio

Definición variable principal Macrovascular ^Macrovascular ^,

hospitalización por IC,revascularización

(0,84 - 1,06)

1,22 (1,01 -

HR para variable principal (IC 95%) 0,90 (0,78 - 1,04)Aumento de la mortalidad

HR para resultados mortalidad (IC 95%) con tto intensivo 1,46)

Microvascular más macrovascular(IM no fatal, ictus no fatal, muerteReducción ECV) evento

0,90 (0,82 - 0,98); Macro 0,94(macroalbuminuria)

0,93 (0,83 - 1,06) pero (0,81 1,42)- 1,07 NS

•

Mediana de HbA1c basal (%) 8,1 7,2Tratamiento con insulina en el basal (%) 35 1,5 52

ACCORD: Sinestudio explicación clara para el exceso de mortalidad conCaracterísticas del protocolo del una

Protocolo tratamientoambos grupos

Resultados tener beneficio CV con el control glucémico intensivoMediana de HbA1c alcanzada (%) (l vs. E) 6,4 vs. 7,5 6,3 vs. 7,0 6,9 vs. 8,5

• Insulina Comoestudiolas complicaciones 55* microvasculares, 24el control glucémicoCambios en el peso (kg) (l vs. E) + 3,5 vs +0,4 - 0,1 vs -1,0 + 7,8 vs +3,4

Hipoglucemias severa (pac con >1 episodiosel estudio) (l .

Variables

al final del en (%) (l vs . . . E) 77 vs

Metanálisis control glucémico-ECV

Meta-analisis de los estudios que comparan control intensivo vs

estandard (ACCORD, ADVANCE, UKPDS*, VADT): 27049 pacientes

Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288-98.

* Seguimiento hasta 5 años para el metaanalisis.

† Fatal o non-fatal IM.

• ↓9% riesgo eventoscoronarios mayores,

↓15% riesgo Infarto de

miocardio.

• No efecto en la

incidencia de ICTUS,

insuficiencia cardiaca,

mortalidad cualquier

causa, muerte CV

• ↑ 2-5 veces riesgo de

hipoglucemias en tto

intensivo vs menosintensivo

Control glucémico intensivo y end pointfuertes

Otros end-point

Limitaciones:1. Los end-point no fueron

Comunicados en función eFG2. Se excluyeron IRC moderada(Cr <1.5)

3. Efecto sobre micro o macroes de significado incierto en un

contexto de no modificaciónde la mortalidad o de no alteraciónen la aparición de ERCA

Control intensivo glucemiaPrevención progresión ERC: “paso de normo a

micro o micro a macro”“duplicación Cr/llegada a ERC avanzada”

Diabetes tipo 2: ADVANCE (-21% en aparición macroalbuminuria/X2Cr: HbA1c

<6.5% mejor que 7.3%)

ACCORD (-21 aparición de microalbuminuria: HbA1c 6.4% mejorque 7,5% pero sin efectos en aparición de ERCA o doblaje de la Cr )

Estudio VADT (-37 % macroalbuminuria, mejor HbA1c 6.9% que8,4%)

No se evidencia mejoría en la progresividad hacia ERCT,ni disminución en el doblaje de la Cr. Posiblemente porcorto periodo de estudios- <5 años- y actuación tardía

Diabetes tipo 1 Estos beneficios si se observan consistentemente: DCCT-EDIC.

-50% en caída de eFG<60 mL/min: 2% vs 5.5%; incluso paraERCT

Una de las Conclusiones mas importante GuíaKDOQI 2012

Los beneficios de la terapia intensiva en el control dela hiperglucemia es de dudoso beneficio en cuanto areducción de eventos CV fuertes y, en relación a lascomplicaciones microvasculares, se ha basado sobre

todo en sus efectos demostrados positivos en laretinopatía y en la reducción de la microalbuminuriaincidente y de su paso a macroalbuminuria (KDOQI2012)

0a-5a +5a +10a +15a-15a -10a

Retinopatia, Nefropatia, Neuropatia

Enfermedad CV

Ensayos de Reducción de Eventos CV y Prevención deDiabetes

Tiempo desde el diagnóstico de la diabetes

NAVIGATOR

STOP-NIDDM

DREAM

DPP

GAA/IOG

ADVANCE

PROactive

ACCORD

VADT

STENO-2

Diabetes Mellitus tipo 2

UKPDS

ORIGIN

Estudios claves en ECV y Prevención de Diabetes

HbA1c Basal (%)

Bajo

>7.5

Estudios de

prevención dediabetes

ORIGIN

ADVANCE

ACCORD

DREAM

ADOPT

DPP

UKPDSSTOP-NIDDM

<6.5

NAVIGATOR

RiesgoCV

basal

Alto

Enfermedad

CV establecida

Medio

Factores deriesgo CV

No ECV omínima

PROactive

>8.0 8.7

Estudios de

eventos CV

VADT

STENO-2

Por tanto a la pregunta de si …

El control glucémico estricto mejora los eventos

cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2 ?

Depende…En este perfil de diabetes (pacientes tipo ACCORD) con ECV

establecida, de larga evolución >10 años etc posiblemente no,especialmente si nos referimos a mortalidad total y/ocardiovascular.

En diabetes sin complicaciones establecidas y de menor

duración posiblemente si, especialmente si nos referimos aeventos coronarios no mortales.

ADA-EASD Position Statement: Management

of Hyperglycemia in T2DM

OBJETIVOS CONTROL GLUCÉMICO

HbA1C < 7.0% (GP media 150-‐160 mg/dl [8.3-‐8.9 mmol/l])

qq

qq

Pre-‐prandial GP <130 Mg/dl (7.2 mmol/l)

Post-‐prandial GP <180 Mg/dl (10.0 mmol/l)

La individualizaCión es Clave:

GP = glucemia plasma3ca Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

OBJETIVOS

más exigentes

menos exigentes

HbA1c

6.0 - 6.5%

7.5 - 8.0%+

pacientes

más jóvenes y más sanos.

mayores, comorbilidades,riesgo de hipoglucemias, etc.Se incluyen pacientes ERC

Evitar las hipogluCeMias

Figura 1

Aproximación al

manejo de lahiperglucemia

Actitud del paciente y

expectativas deesfuerzo

Riesgo potencial

asociado a

hipoglucemia y otros

efectos adversosDuración de laenfermedad

Expectativa de vida

Comorbilidadesimportantes

Complicaciones

vasculares

establecidas

Recursos culturales ysocioeconómicos

Másexigente6-6.5%

Muy motivado,

adherencia y autonomia

bajo

Reciente diagnóstico

larga

Menosexigente7.5-8%+

Poco motivado con escasa

adeherencia al ttº y pobre

autocuidado

alto

Larga evolución

corta

ausentes

ausentes

leves

leves

severas

severas

disponibles limitados

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

(Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)

¿Importa el control glucémico estricto en los pacientes conDM tipo 2 con ERC mas avanzada (estadio >3) ?

Reduce mortalidad global/CV ?

Reduce progresividad ERC ?

Menor evidencia; Solo se ha estudiado en estadios mas precoces de

ERC (UKPDS: pacientes con DM 2 de diagnostico reciente)

Manejo mas complejo

No estudios amplios, específicos randomizados ( ni ACCORD ni

ADVANCE sirven)

La monitorización del grado de control con la HbA1c es conflictivo

En algunos estudios en ERCA la HbA1c pierde su correlación con

riesgo de mortalidad a los 12 meses (24.785 pacientes; Williams et al,2006)

En otros se aconseja evitar extremos (HbA1c<6 o >10%) por mayor

mortalidad en estadios 5D. (Williams ME, Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1595e601.)

Preferible entre 7 y 8 % ( estudio DOPPS, KDOQI2012,

recomendación 2C)

Posiblemente eviten HbA1c<6 y por >8% en estos pacientes

¿Importa el control glucémico estricto en los pacientes conDM tipo 2 con ERC mas avanzada (estadio >3) ?

El beneficio del control estricto de laglucemia en diabéticos con ERC avanzada noparece claro

McMurray SD et al (Am J Kiodney Dis, 2002) en

una intervencion en 83 pacientes en dialisis, laintensificacion glucémica mejoro calidad de vida,amputaciones e ingresos. No cambios en mortalidad

Se requiere ensayos clinicos mas extensos que

demuestre el beneficio de la intensificacion y quegrado de HbA1c alcanzar en estos pacientes:

Conclusión de los Megaensayos comentados

El control intensivo en diabetes tipo 2 con el perfil

comentado (versus no intensivo; Hba1c <6.5 vsHbA1c entre 7 y 8%) no disminuye los eventoscardiovasculares fuertes ni los renales eincrementa el riesgo de hipoglucemias severas.

Esta afirmación debe tomarse con cautela y no descarta laposibilidad de beneficios en otro perfil de pacientes o conotro diseño de los estudios.

Ni debe derivar en una actitud nihilista en relación aintentar obtener el mejor grado de control glucémicoposible.

La ADA en base a estos ensayos ha liberalizado el grado decontrol medido con HbA1c en pacientes con DM, ERC oECV establecida (elevado riesgo de hipoglucemias)

Limitaciones interpretación HbA1c enpacientes con ERC avanzada (4,5, 5D)

Buena correlación entre HbA1c y complicaciones

microvasculares, mortalidad global, mortalidad cardiovascular,morbilidad etc (UKPDS, DCCT) pero en poblaciones confunción renal normal

Bajan o suben falsamente los valores HbA1c hasta 1 punto o mas:

sube HbA1c hasta 1.26%

÷Uremia (HPLC) y : HbA carbamilada: incremento urea de 10

a 79 mg/dL

÷Acidosis

baja HbA1c

÷Anemia, transfusiones, Administración agentes estimulantes

eritrocitos (EPO)

Alternativas: Fructosamina, albumina glicada.

Cuestión 2º ¿ Cuales son los efectos de los hipoglucemiantessobre seguridad ? (mortalidad cardiovascular, mortalidad

total, eventos coronarios …)

Asumiendo que es necesario un buen control de laglucemia o el mejor control posible en un pacientediabético tipo 2 con riesgo vascular:

Lapregunta sería ¿como tratar conseguridad?

Los americanos esperan una atenciónsanitaria de calidad: segura, efectiva,centrada en el paciente, a tiempo, equitativay eficiente

¿Qué criterios debería determinan laelección de un tratamiento?

CRITERIOS PRIMARIOS÷EFICACIA

÷SEGURIDAD

CRITERIOS SECUNDARIOS÷ADECUACIÓN

÷COSTE

Balance beneficio/riesgo

Efectivo

ADOs

HbA1c

Complicaciones

Eficiencia

Eficacia Efectividad Eficiencia (E. Nissen)

SE. NISSEN, ! El del VIOXX !

Eficaz pero no efectivo

Análisis interino del RECORD5000 pacientes.

Editoriales…

Rosiglitazona

La cuestión es…

¡ Como es posible que un ADO que le damos a un pacientecon diabetes, con la finalidad de reducir las complicacionesasociadas, se traduzca finalmente en un incremento deéstas !

Es como si la administración de un antiagregante a unpaciente aumentara en realidad los fenómenos detrombosis

Esto hizo que cambiara en las agencias reguladoras (FDA)el procedimiento de aprobación de los ADO, obligando agarantizar un nivel mínimo de seguridad cardiovascular (almenos que no los aumente), obligando a la realización deestudios específicos de seguridad CV en nuevos ADO (apartir de 2008)

El paradigma de la Rosiglitazona

Hay un ante y después de la Rosiglitazona enla regulación, aprobación y salida al

mercado de nuevos ADOs por parte de laFDA

Nuevas exigencias regulatorias por la FDA

La nueva normativa no se aplica

retrospectivamente, pero si a los que estabanen fases de desarrollo en el momento de la

publicación de la guía.

Los metanálisis cardiovascular se deben realizar siguiendo la guíade la FDA

La FDA ha publicado una nueva guía paragarantizar la seguridad cardiovascular (CV)

Guidance for industry

Diabetes Mellitus – EvaluatingCardiovascular Risk in NewAntidiabetic Therapies to

Treat Type 2 Diabetes

U.S. Department of Health and HumanServices Food and Drug Administration

Center for Drug Evaluation andResearch (CDFR)

December 2008 Clinical/Medical

Mensaje principal

Todos los programas de desarrollo para la DM2deben descartar «un incremento inaceptable delriesgo cardiovascular»

Guía de la FDA para garantizar laseguridad CV

Se deben analizar los “acontecimientos

CV importantes" (acontecimientos

adversos cardíacos mayores)1:

• Para descartar un 80% de incremento del

riesgo en el momento del registro del

medicamento

• Para descartar un incremento del 30%

del riesgo, para permanecer en el

mercado

Población de alto riesgo que debe ser

incluida en el programa:

• Enfermedad avanzada

•Ancianos

•Afectación renal

Se requieren datos a largo plazo(≥ 2 años)

1. Muerte cardíaca, infarto de miocardio, revascularización.

Fuente: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.

Desde 2008 en FDA

Jennifer B. Green. Postgraduate Medicine, Vol 124, Issue 4, July 2012

2 exigencias desde 2008 en FDAen relación a riesgo (CV)

1. Metanálisis DE ENVENTOS CV en ensayos en fase 2-3

2. Ensayo clínico una vez aprobado de suficiente duración

Análisis uno a uno de la seguridad CV/renalde los ADO en SCR4: Alarmas mas Recientes

Metformina

Sulfonilureas/glinidas

Glitazonas

Acarbosa

Inhibidores de la DPP-4/ Agonistas GLP-1

Insulinas

UKPDS: Risk reduction with metforminin overweight patients

N = 4075 with type 2 diabetes

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-65.

Favors metformin

or intensiveFavorsconventional

MetforminIntensive

Myocardial infarctionMetformin

Intensive

StrokeMetformin

Intensive

0.021

0.021

Aggregate endpoints

All-cause mortality

P*

0.021

0.1 10

*metformin vs intensive therapy

1

Relative risk reduction

(95% CI)

Paradigma de la efectividad

METFORMINA: Limitante la función renal

MF Y F RENAL: REFERENCIAS (II)

Yale JF (J. Am. Soc. Nephrol. 2005): aconseja emplear dosis

bajas deMF cuando el FG se encuentra entre 30 y 60 yretirarla si el FG es < de 30ml/min.

Holstein A y Stumwel M: defienden la utilización de la MF hasta

FG de 40mL/min/1.73m2.

Guía Clínica de la Asociación Canadiense de Diabetes

(Septiembre 2008): MFContraindicada si FG< 30mL/min o fallo hepático.

Precaución si FG < 60mL/min .

En general:Nodebe utilizarse en Insuficiencia

Renal Crónica severa, FG< de 30. Precauciónen FG< de 60.

1. Nefrología (2008) 3,273-282

Sulfonilureas y riesgo CV

SULFONILUREAS

Ganancia de peso

1

Actividad a nivel delmiocardio y las células

del músculo liso vascular(SUR2-A; SUR2-B)

2

Pérdida delPREACONDICIONAMIENTO

CARDIACO

3

Hipoglucemias

4

Hiperinsulinismoendógeno

5

Estado

proinflamatorio

COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES

1. de Azevedo MJ, et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2003; 17: 11-15.

2. Lee TM and Chou TF. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 531-537.

3. Landstedt-Hallin L, et al. J Intern Med. 1999; 246: 299-307; Cryer PE. J Clin Invest. 2007; 117(4): 868-870.

4. Bolen S, et al. Ann Intern Med. 2007; 147: 386-399.

5. Wegner M, et al. Cytokine. 2008; 42: 312-316; Nordt TK, et al. Circulation. 1995; 91: 764-770

Fuer

zades

arro

llad

a(%

de

lain

icia

l)

75

0

Tiempo (min)

Cleveland, J. C. et al. Circulation 1997;96:29-32

0 50 100 150 200

IPC

IPC+SU

IPC+INS

50

25

PC

Efecto del precondicionamiento isquémico en trabéculas procedentes depacientes expuestos a SU durante largo tiempo, controles y pacientes

tratados con insulina125

Isquemia

100

Control

Subunidad

Kir6.2/SUR1

Kir6.2/SUR2A

Kir6.2/SUR12B

Kir6.1/SUR2B

Receptor de sulfonilureas

Tipo

Célula beta pancreática

Cardiomiocito

Músculo liso

Músculo liso vascular

Adaptado de: de Azevedo MJ, et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2003; 17: 11-15

Corazón: glibenclamida(inhibidor de KATP )

lleva a una prolongación del QTc

Adaptado de: Najeed SA, et al. Am J Cardiol. 2002; 90: 1103-1106.

Adaptado de: Broadhead MW, et al. Circulation. 2004; 110: 2077-2082

Vasos: glibenclamida(K+ inhibidor de ATP) lleva a una respuesta

deteriorada a la isquemia

n = 19CGMs 72 horas + Holter ECG + clínica de hipoglucemia e isquemia

Tabla II. Anomalías en CGMS y monitorización Holter EKG

Episodiostotales

Episodios con

Dolor/anginade pecho

Episodios con

anomalías enECG

HipoglucemiaSintomáticaAsintomática

Normoglucemia con cambios rápidos

Hiperglucemia

Cambios rápidos de glucosa (> 100 mg • dl -1 • h -1)

542628

N/A

59

50

10*10*

-0

1

9*

6*4*20

0

2

*p < 0,01 vs. Episodios durante hiperglucemia y normoglucemia

Adaptado de: Desouza C, Diabetes Care. 2003; 26: 1485-1489CGMs: Sistema de Monitorización Continua de Glucosa

Asociación de la hipoglucemia y laisquemia cardiaca

21 pacientes con DM tipo 2 y ECV tratados con insulina

La mortalidad y el riesgo cardiovascular asociadoa diferentes secretagogos de la insulina en comparación con

metformina en la diabetes tipo 2, con o sin infarto demiocardio previo: un estudio a nivel nacional

Schramm TK, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehr077.

El riesgo de muerte es diferente según el tipo detratamiento oral para reducir la glucosa en pacientes condiabetes y con infarto de miocardio previo: un estudio a

nivel nacional

Adaptado de: Schramm TK, et al. European Heart Journal. 2009; 30: 304

Dinamarca. 8.220 pacientes. Seguimiento: 9 años (1997-2006) → 1.377 fallecidos

3.651

487

1.132

642

485

178

2.758

Incremento 21 % en

IAM,ACV y muerte

Con la SU(glibenclamida o glipizida)

¡Esta cuestión debe aclararse cuanto antes!

Pacientes que iniciaban

una SU o metformina

SU desde el punto de vista renal

No deben ser de 1º elección

Valorar dosis y vías de eliminación. Comenzar

siempre con dosis bajas

Glibenclamida, glimepirida y gliclazida: metabolismo

hepático con metabolistos activo de eliminacionrenal. No si FG<60 mL/min/1.73

Utilizar solo:Glipizida (Minodiab): metabolismo hepático con eliminación

renal de metabolitos inactivos. No si FG<30 mL/min/1.73 m2

Repaglinida: metabolismo hepático y eliminación biliar. Puede

usarse en estadio 5.

Glitazonas en SCR 4: NO

Rosiglitazona se retiro en Europa en Septiembre de 2010:

relación riesgo/beneficio desfavorable por incrementoposible de eventos coronarios. En EEUU solo enindicaciones especiales. Incremento de casos de IC

Pioglitazona: no parece que aumente los eventos CV(PROactive, 2005). Incremento casos de IC. Se retiró enFrancia y Alemania en 2011 por aumento de Ca de vejiga.

No aconsejables, por edemas, ICC, osteoporosis,

aunque sumetabolismo y eliminación es hepato-biliar. Hasta 30 mL/min/1.73 m2

No en pacientes cardiorrenales

Acarbosa: STOP-NIDDM

¿alguien pretende hoy día basado en este estudio y en el metanálisisadministrar acarbosa a todos los diabéticos para evitar un evento CV?

IDPP-4, EASD, 2011 Lisboa

Metanálisis de todos los IDDP-4

20.312 IDPP-4 vs 13.569 controles

MACE: OR 0.689 (0.528;0.899), p=0.006

Reducción de 31% de los eventos CV

10

0,0

0

10

,00

0,0

1

0,1

0

1,0

0OR (95%, CI) (95%, CI) Drugs pCI) #MH-OR (95%, CI)0.001MH-OR Trials p # Trials MH-OR# (95%, CI)0.001p0.1 1.0 0.001 (95%, CI) 0.110#0.1 100 1.00.001 0.1 10 1.0 100 0.001 0.0010.1 100 0.1 0.001

ptin 0.630 [0.012;33.048] 10.819 Alogliptin2 0.890

1.440 [0.498;0.124 0.655 [0.382; 1.123] 1.440 [0.498; 84.203]gliptin 0.655 [0.382; 1.123] 8 0.505

ptin0.740 [0.479; 1.147] 18 0.173 0.740 [0.479;180.705; 1.555] 0.820[0.705; 1.555]Sitagliptin 1.147] 0.173 [0.479; 1.147] 0.173

0.818 [0.434;0.072 0.666 [0.428; 1.036] 0.818 [0.434; 1.543]glptin0.666 [0.428; 1.036] 0.434; 1.543] 0.536 9 1.543]Vildaglptin 9 0.072 [0.428; 1.036] 0.072

weeks 0.626 [0.444; 0.884] 24 0.008 0.626weeks 2430

weeks 0.831 [0.523; 1.321] 10 0.157 0.831 weeks 100.557; 1.312] 0.473[0.557; 1.312]≥ 0.473 [0.523; 1.321] 0.157 [0.557; 1.321] 0.157

0.061; 37.098] [0.090; 0.803 [0.061;1.000 1.000 [0.090; 11.090]1.505 [0.061;137.098]1 0.80311.090]

.217; 10.184] [0.291; 1.486[0.217; 210.184]Liraglutide 19.390] 1.486[0.217; 10.184]2 0.687

0.147; 0.697[0.291; 1.666]0.526[0.147; 30.417 0.697[0.291; 1.666]5 0.323

1.118 [0.624;0.098 0.718[0.410; 1.100]5 0.708nylureas 2.001] 0.708 4 2.001]Sulfonylureas4

0.411[0.070; 0.8390.832[0.141; 30.327 0.411[0.070; 2.428]3 0.8392.428]

0.657; 0.705[0.500; 0.993]1.009[0.657;0.045 0.705[0.500; 0.993]26

0.742; 1.020[0.742; 1.402] 0.689[0.528; 35 0.899] 0.689[0.528; 1.402] 0.904

RESULTADOS (1ª exigencia FDA)

0.630 [0.012;33.048] 0.819 2

0.655 [0.382; 1.123] 0.124 8

0.740 [0.479; 1.147] 0.173 18

9 0.666 [0.428; 1.036] 0.072 12

Trial duration

24 0.626 [0.444; 0.884] 0.008 30

0.831 [0.523; 1.321] 0.157 10

Comparator

0.803 1.000 [0.090; 11.090] 1.000 1

2.376 [0.291; 19.390] 0.419 2

0.323 0.697[0.291; 1.666] 0.417 5

0.708 0.718[0.410; 1.100] 0.098 5

0.839 0.411[0.070; 2.428] 0.327 3

0.968 0.705[0.500; 0.993] 0.045 26

0.689[0.528; 0.899] 0.006 43

Figure 2

s MH-OR Trials

18

12

10

0.718[0.410; 1.100]

1.0 10 100# Trials MH-OR

1.240 [0.059;26.016] 1.240 0.6301 2

0.655 0.505 6 8

18

12

30

10

1 1

2.376 0.687 2 2

0.697[0.291; 1.666] 0.417 3 5

0.718[0.410; 1.100] 0.098 4 5

olidinediones 4.914] Thiazolidinediones 0.327 3 3

0.968 0.705[0.500; 0.993] 0.045 26

p (95%,MH-OR TrialsCI) p

0.059;26.016] 0.890 [0.059;26.016] 0.630 [0.012;33.048] 0.819 [0.012;33.048] 0.819

0.498; 4.203] 0.505 6 4.203]Saxagliptin 6 0.124 [0.382; 1.123] 0.124

0.778; 2.016] 0.355[0.778; 2.016]< 0.355 [0.444; 0.884] 0.008 [0.444; 0.884] 0.0081.252 1.252 30 0.626[0.778; 2.016] 52 0.355

37.098]Acarbose 1 1.000 [0.090; 11.090] 1.000

utide 0.687 2 0.419 [0.291; 19.390] 0.419

rmin 1.883] 0.323 1.883] Metformin 3 0.526[0.147; 51.883]

1.118 5 0.098 [0.624; 2.001]

0.141; 4.914] 30.327 [0.070;4.914]0.832[0.141; 3 2.428]

bo 1.550] 0.968 221.550] Placebo 22 0.045 1.009[0.657; 26 1.550]

0.904OVERALL 0.904 1.020[0.742; 0.899] 0.006 430.006 43 35

Major HaenzelOdd Ratio, Mantel 95% Odd Ratio,95% MantelHaen Major EventsMalignancies Malignancies Major Cardiovascular Events Mantel Cardiovascular Events Haenzel ConfidentialIntervals ConfidentialIn

1.0 0.1 10 1

DPP4i compared with placebo or other treatment, were associated with a reduced risk of MACE (MH-‐OR 0.689[0.528; 0.899], p=0.006),irrespec3ve of

trial dura3on, type of DDP4i, or comparator. Lamanna C, Dicembrini I, Monami M, Mannucci E. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and Cardiovascular Events: A protective effect? Presentado en:47th EASD Annual Meeting Lisbon-Portugal 12-16

September 2011.Disponible en: http://easd.conference2web.com/content/136 2. Consultado el: 26 de septiembre de 2011. Diapositivas cortesía de E. Mannucci.

Agonistas del GLP-1 e Inhibidores de la DPP-4

(95% IC)

Análisis MACE modificada con términos similares a lossolicitados por la Food and Drug Administration de EstadosUnidos para nuevos análisis MACE con otros hipoglucemiantes

64 pacientes con al menos un acontecimiento relacionado conMACE

IC=intervalo de confianza; MACE=acontecimientos adversos cardiovasculares mayores.

aNo se evaluaron acontecimientos de tipo cardiaco.bDiferencia entre grupos e intervalo de confianza al 95% basados en el análisis estratificado. Diferencias positivas indican que la tasa de incidencia en elgrupo de sitagliptina era más alta de la tasa de incidencia en el grupo de no expuestos.

Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7.

Acontecimiento

Adverso

Análisis Conjunto de Seguridad de Sitagliptina: Sindiferencias en MACEa entre los Grupos de Sitagliptina y No

expuestos (1ª exigencia FDA)

Tasa de Incidencia por 100 pacientes-año

Sitagliptina No-expuestosn=5.429 n=4.817

Diferencia Entre-Grupos

b

Factor de RiesgoRelativo (95% IC)

MACE 0,6 0,9 –0,3 (–0,7, 0,1) 0,68 (0,41, 1,12)

De 3.319pacientes= 0,3%

Comparador2

De 1.920pacientes

= 1,2%

p < 0,05

1. Episodios cardiovasculares definidos como principales criterios de valoración; 2.977 pacientes tratados con placebo, 781 conglimepirida, 162 con voglibosa.

Johansen OE, et al. ADA 2011. Late breaker 30-LB.

Años de exposición 2.060 1.372

11

Linagliptina

En un metaanálisis prospectivo predefinido, linagliptina no se asoció conun mayor riesgo cardiovascular (1º exigencia FDA)

Tasa de incidencia de acontecimientos cardiovasculares1

Número y porcentaje de pacientes23

Tasa de riesgo

0,34

IC 95%

(0,16/0,70)

Effect of incretin-based therapies on major adverse cardiovascular eventsbased on combined analyses of

clinical studies. Hazard ratio with 95% confidence interval (CI).

Alan J. Garber. Postprandial dysmetabolism and the heart. Heart Failure Clin 2012

DPP-4: desde punto de vista renal

Liraglutida: LEADER. 9000 pacientes. 2010-2016

Estudios con inhibidores de la DPP-4 de 3-5 años de seguimiento población de alto riesgo CV

ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV EN MARCHA: Ensayos clínicos

específicos para ECV (2ª exigencia FDA)Sitagliptina: TECOS (A Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial toEvaluate CardiovascularOutcomes After Treatment With Sitagliptin in Patients

With Type 2 Diabetes Mellitus and Inadequate Glycemic Control). 14.000 pacientes.Finalización: Diciembre 2014

Saxagliptina: SAVOR – TIMI 53 (A Multicentre, Randomised, Double-Blind,

Placebo-Controlled Phase IV Trial to Evaluate the Effect of Saxagliptin on theIncidence of Cardiovascular Death, Myocardial Infarction or Ischaemic Stroke in

Patients With Type 2 Diabetes) . 16.500 pacientes. Finalización:Mayo 2015

Otras gliptinas:

Linagliptina: CAROLINA (A Multicentre, International, Randomised, Parallel

Group, Double Blind Study to Evaluate Cardiovascular Safety of Linagliptin Versus

Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Cardiovascular Risk) .6000 pacientes. Finalización: Septiembre 2018

Alogliptina: EXAMINE (A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-

Controlled Study to Evaluate Cardiovascular Outcomes Following Treatment WithAlogliptin in Addition to Standard of Care in Subjects With Type 2 Diabetes and

Acute Coronary Syndrome ) . 5.400 pacientes. Finalización: Diciembre 2014

GLP-1

Exenatida semanal: EXSCEL. 9500 pacientes. 2010-2017Disponible en: http://clinicaltrials.gov.

Insulinas, 2 problemas de seguridad a largo plazo

Relación insulina/insulinemia y riesgoCV

Relación insulina- Cáncer

Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention

¿ Proporcionar insulina basal glargina para conseguir

normoglucemia en ayunas de manera segura reduce la

incidencia de eventos CV en personas con elevación

moderada de la glucemia y alto riesgo CV más que el

tratamiento estándar ?

1a covariable principal:Compuesta por mortalidad CV, IM nomortal o ictus no mortal2a covariable principal:Compuesta por mortalidad CV, IM nomortal o ictus no mortal o procedimientode revascularización u hospitalizaciónpor insuficiencia cardiaca

Variables secundarias:

a. Episodios microvascularesb. Progresión de IG o GBA hacia DT2c. Mortalidad total

Diseño del estudio

Objetivos del estudio

● Determinar si el tratamiento restitutivo de insulina con insulina glargina para obtener

normoglucemia en ayunas (GPA ≤95 mg/dl [5,3 mM]) puede reducir la morbilidad o la

mortalidad CV en personas con elevado riesgo CV con GBA, IGO o DT2 prematura

● Determinar si AGPI omega-3 puede reducir la mortalidad CV en esta población

Diseño del estudio

● Diseño 2x2 factorial, multicéntrico, internacional

● Aproximadamente 12.500 pacientes aleatorizados en 40 países

* Placebo de omega-3 PUFA

CV, cardiovascular; GPA, glucosa plasmática en ayunas; GBA, glucemia basal alterada; IG, intolerancia a la glucosa; IM,infarto de miocardio; AGPI, ácidos grasos poliinsaturados; DT2, diabetes de tipo 2

Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32.

Participantes conalto riesgo CV

y

GBA o IG o DT2

reciéndiagnosticada

(tratados con 0 o 1

fármaco)

Tratamientoantiglucémico

estandar

Dosis ajustada de

insulina glargina

para lograr una

GPA ≤ 95 mg/ml

(5,3 mM)

AGPI omega-3

AGPI omega-3

Aprox. 6 años

Aprox. 6 años

wit

hE

ven

tsP

roporc

ión

con

los

Pro

port

ion

epis

odio

s

Pro

porc

ión

con

los

epis

odio

sP

roport

ion

wit

hE

ven

ts

Pro

porc

ión

con

los

epis

odio

sP

roport

ion

wit

hE

ven

ts

B: Co-Primary

Year79

Year Year

B: Co-primary Outcome 2

Criterios principales de valoración y mortalidad

Cuando se usa glargina para conseguir niveles normales de GA durante más de 6

años tiene un efecto neutro en las variables cardiovasculares

A: Covariable PrimaryA: Co-primary Outcome 1

principal 1

Año Año

Nº en riesgo

Nº en riesgo

La mortalidad es un criterio de

valoración secundario del estudio

C: Mortalidad

C: Mortality

Nº en riesgo

Año

The ORIGIN trial Investigators. Basal insulin and Cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org

Estudio Origin: Variables adicionales

Variable Valor de PInsulina glargina(N = 6264)

Tratamiento de referencia(N = 6273)

HR (IC 95%)(riesgo relativo)

Nº (%) N1/100 años-pac. Nº (%) N1/100 años-pac.

Primera covariable principal

Segunda covariable principal

Resultados microvasculares

Mortalidad total

Total de infartos de miocardio

Total de ictus

Muertes por causas cardiovasculares

Hospitaliz. por insuf. cardiaca congest.

Revascularización

Angina

Instable

Nueva

Agravada

Amputación de extremidad o dedo

Hospitaliz. por motivos no cardiovasc.

Cualquier cáncer

Muerte por cáncer

Insulina glargina

mejor

Trat. de referencia

mejor

GLB,GLA,12,06,02The ORIGIN trial Investigators. Basal insulin and Cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org

Insulina

El efecto de la ERC a medida que progresa sobreniveles de glucemia es muy variable y a veces noprevisibles.Empeoramiento de la IR

Disminución de la secreción de insulina por toxinas, HPTP,déficit vitamina D …

Efecto hiperglucemiante del liquido peritoneal

Mejoria IR, secreción insulina de la hemodialisis

El efecto mas observado especialmente en estadios

mas avanzados (4,5 y 5D) es el riesgo y la tendencia alas hipoglucemias

Insulina

Administración en monodosis, mezclas o bolo-basal

Ajuste de dosis en función de glucemias capilares

frecuentes, objetivo de control individual

FG>50 mL/min/1.73 m2: no necesita ajuste

específico

FG: 50-10 mL/min/1.73 ms: reducir un 25% la dosis

total

FG 10 mL/min/1.73 m2: reducir un 50% de la dosis

predialisis.

-‐ IniWal drug therapy

-‐ AdvanCing to dual CoMbinaWon therapy

-‐ AdvanCing to triple CoMbinaWon therapy

-‐ TransiWons to and WtraWons of insulin

ADA-EASD Position Statement: Management of

Hyperglycemia in T2DM: A Patient-Centered

Approach

• IMpleMentaWon Strategies

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

4. OTHER CONSIDERATIONS Individualizar

• Age

• Weight

• Sex/raCial/ethniC/geneWC differenCes

• CoMorbidiWes (Coronary artery disease, Heart failure, Chronic kidney disease, Liver dysfunc8on, Hypoglycemia)

5. FUTURE DIRECTIONS / RESEARCH NEEDS

Doble terapiaSulfonilureas

Eficacia (↓ HbA1c)………

Hipoglucemia……………Moderado……….

Estilo de vida saludable, control de peso e incremento de actividad físicaTratamiento

farmacológico

inicial Eficacia (↓ HbA1c)……………………………………………..…..elevada………………………………………........

Hipoglucemia……………………………………………………....bajo riesgo……………………………………..…

Peso………………………………………………………………….neutro/pérdida……………………………………

Efectos 2º………………………………………………………..… GI/acidosis láctica……………………………….

Coste……………………………………………………………..….bajo…………………………………………………

Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se

añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia

Metformina +

Elevada………….

Peso……………………… Aumento………..

Efectos 2º…………………Hipoglucemia….

Coste………………………Bajo………………

Metformina +

Glitazonas

Elevada………….

Bajo………………

Aumento………...

Edema, IC, fx…..

Alto………………

Metformina +

I DPP4

Intermedia………

Bajo………………

Neutro…………...

Raros…………….

Alto………………

Metformina +

agonistasGLP1

Elevada………….

Bajo………………

Pérdida………….

GI…………………

Alto………………

Metformina +

INSULINA basal

Muy elevada

alto riesgo

aumento

hipoglucemia

variable

ó

ó

ó

óÓ

Ó

Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se

añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia

Ó

Ó

Ó

Ó

Ó

Ó

IDPP4

aGLP1

insulina

Metformina + Metformina +

Sulfonilureas Glitazonas

+ TZD + SU

IDPP4

aGLP1

insulina

Metformina +

I DPP4

+ SU

TZD

insulina

Metformina +

agonistasGLP1

+ SU

Metformina +

INSULINA basal

+ SU

TZD

insulina

TZD

aGLP1

INSULINA

Múltiples dosis diarias

Triple terapia

Si la terapia de combinación, incluida insulina basal, no ha conseguido alcanzar losobjetivos individualizados de HbA1c en 3-6 meses, se intensificará la terapia con insulina y

generalmente con asociación de 1-2 fármacos

INTENSIFICACION

TRATAMIENTO

INSULINICODiabetes Care, Diabetologia.

19 April 2012 [Epub ahead of print]

ADA-EASD Position Statement: Management of

Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS • Age: Older adults

- Reduced life expectancy

- Higher CVD burden

- Reduced GFR

- At risk for adverse events from polypharmacy

- More likely to be compromised from hypoglycemia

Less aMbiWous targets

HbA1C <7.5–8.0% if Wghter targets not easily aChieved

FoCus on drug safety

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

ADA-EASD Position Statement: Management of

Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS

• CoMorbidiWes

-‐ Coronary Disease

-‐ Heart Failure

-‐ Renal disease

-‐ Liver dysfunCWon

-‐ HypoglyCeMia

Memormin: CVD benefit (UKPDS)

Avoid hypoglycemia

? SUs & ischemic precondi3oning

? Pioglitazone & CVD events

? Effects of incre3n-‐based therapies

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

ADA-EASD Position Statement: Management of

Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS

• CoMorbidiWes

-‐ Coronary Disease

-‐ Heart Failure

-‐ Renal disease

-‐ Liver dysfunCWon

-‐ HypoglyCeMia

Memormin: May use unless condi3on is unstable or severe

Avoid TZDs

? Effects of incre3n-‐based therapies

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of

ADA-EASD Position Statement: Management of

Hyperglycemia in T2DM

• CoMorbidiWes

-‐ Coronary Disease

-‐ Heart Failure

-‐ Renal disease

-‐ Liver dysfunCWon

-‐ HypoglyCeMia

Increased risk of hypoglycemia

Memormin & lac3c acidosis

§ US: stop @SCr ≥ 1.5 (1.4 women)

§ UK: dose @GFR <45 & stop @GFR <30

Cau3on with SUs (esp. glyburide)

DPP-‐4-‐i’s – dose adjust for

Avoid exena3de if GFR <30 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Finalmente en el paciente con SCR tipo 4

El manejo de las personas con diabetes tiene como objetivoreducir sus complicaciones mediante un control estricto dela glucemia y de otros factores de riesgo cardiovascular

Los “gold estándar” de las diferentes GPC y consensos,pueden cambiar y los objetivos deben individualizarse paracada paciente

El control glucémico es importante, pero de forma aisladano es la clave para prevenir la morbimortalidad en lospacientes con DM2, sobre todo en paciente con ECV yaestablecida o con ERC

PARA FINALIZAR

Garantía CV solo la tenemos de momento con Metforminaen monoterapia y posiblemente con insulina

No hay garantía absoluta de seguridad CV con algunas SU.Pero claro son baratas y muy utilizadas

Las glitazonas son fármacos hipoglucemiantes orales conuna excelente reducción de la hiperglucemia en ciertospacientes con DM2. Sin embargo las glitazonas no estánexentos de ciertos riesgos conocidos, incluso incremento deeventos CV

Los ADO que actúan a nivel de la vía de las incretinas(IDPP-4/GLP-1) han demostrado en todos los metanálisisefectos favorables sobre eventos CV, pero esto debe serdemostrado en ensayos clínicos específicamente diseñadosy actualmente en marcha.

Gracias