TUMORE DEL COLON-RETTO

IL RUOLO DEL MEDICO DI MEDICINA

GENERALE NELLA DIAGNOSI E

TERAPIA

COLORECTAL CANCER: ITALY, CHANGES IN 10 Yrs

- NEW CASES / Yr

30.000 199547.000 2005

- DEATHS / Yr

18.000 199516.000 2005

Age 15-44 45-54 55-64 65-74 75+

5 ys Survival 65% 62% 62% 59% 49%

Gender

INCIDENCE and SURVIVAL

EPIDEMIOLOGIAIn Europa il tumore dello colon retto è la 4° neoplasia piùfrequente nella popolazione maschile (11.3) e la 3° in quella femminile (11.5). Prevalente nel sesso maschile.Più frequente tra i 50 e i 70 anni (il 70% >65 aa)In Italia rappresenta la 2° causa di morte per neoplasia , in entrambi i sessi, nonostante l’incidenza sia in riduzione, con un gradiente geografico nord-sudNel 90-95% sono Adenocarcinoma.

La sede più frequentemente colpita dalla patologia è il colon prossimale (38,8%), seguito dal colon distale (29,6%) e dal retto (28,5%), mentre i restanti tumori (circa l’1%) hanno sede multipla.

Il rischio di avere una diagnosi di tumore del colon-retto nel corso della vita (fra 0 e 84 anni) è di 1 caso ogni 11 uomini e 1 caso ogni 26 donne, mentre il rischio di morire è di 1 su 17 uomini e 1 donna su 46.•FATTORI DI RISCHIO

• Genetici (poliposici e non poliposici) • non genetici :

- fumo (RR 1.38), alcol (RR 1.16), obesità (RR 1.24 per aumento di BMI> 5kg/m2)

- malattie infiammatorie croniche intestinali (RR 2.5 per pz con M.di Crohn)- dieta : RR 0.34 per pattern nutrizionale frutta e verdura e RR2.20 per pattern

nutrizionale carne, patate e cereali raffinati- aspirina

Si può stimare che ad un MMG con 1.500 assistiti si presenti, in media, un caso all’anno di neoplasia colo-rettale e 15 casi sospetti per patologia neoplastica del colon-retto. Ai MMG devono essere forniti: informazione sul funzionamento e sulle modalità di accesso delle strutture diagnostiche (in particolare Servizi di Endoscopia) e terapeutiche.

Fra esordio dei sintomi e terapia chirurgica intercorrono in media 4 mesi (range 1-24) per le localizzazioni del colon sinistro e 7 mesi (range 2-28) per quelle del colon destro. Alcuni studi suggeriscono una correlazione tra ritardo e peggioramento della prognosi.

Criteri per invio alla diagnostica

• I sintomi tipici delle neoplasie colorettali sono presenti solo nel 40% dei casi. I pazienti

tendono a sottovalutare il sintomo con un ritardo tra comparsa ed accesso al MMG che può

arrivare a diversi anni. La falsa negatività degli accertamenti o il dilazionamento

dell’endoscopia possono ulteriormente aumentare il ritardo.

• Un sanguinamento rettale di recente insorgenza in pazienti > 50 anni non deve essere

attribuito a patologia benigna senza aver escluso carcinomi o polipi adenomatosi del

colonretto.

• Tutti i pazienti > 50 anni che si presentino al MMG con nuovi, significativi e/o persistenti

sintomi riferibili a patologia colorettale (dolore addominale, alterazioni dell’alvo,

mucorrea, rettorragia, dimagrimento, anemia sideropenica, ecc) devono ricevere

un’accurata anamnesi (inclusa quella familiare) ed essere sottoposti ad esame obiettivo

comprensivo di esplorazione rettale. Gli accertamenti diagnostici devono

preferenzialmente essere realizzati entro 4 settimane.

• Pazienti di età < 50 anni che si presentino con sintomi riferibili a patologia colorettale, in

assenza di obiettività e di rischio familiare, possono essere sorvegliati per alcune

settimane; se i sintomi persistono devono essere avviati ad accertamenti.

Screening

• L’evidenza disponibile indica che programmi di screening per il carcinoma del colon-retto,

che utilizzano il test per la ricerca del sangue occulto fecale (SOF) o l’endoscopia, possono

ridurre la mortalità. Le strategie devono considerare il rischio della popolazione da

esaminare, il segmento di intestino a maggior rischio, il costo-efficacia, la “compliance” e la

disponibilità delle tecnologie.

• Ognuna delle strategie proposte presenta problemi che devono essere affrontati per poter

avviare programmi di screening su larga scala, relativamente al livello di adesione, alla

frequenza con cui proporre il test, all’età in cui iniziare lo screening. Per la determinazione

del SOF il test immunologico sembra superiore al test al guaiaco per detection rate e valore

predittivo positivo (VPP).

• Le indicazioni sulla modalità di screening non sono univoche. Gli strumenti più aggressivi

(come la colonscopia) avrebbero una maggiore sensibilità diagnostica a scapito della

accettabilità del test, la sigmoidoscopia (meno aggressiva) avrebbe una migliore accettazione

ma non identifica circa il 30%-40% delle lesioni; il sangue occulto è più accettabile ma ha

bassa sensibilità e deve essere ripetuto ogni due anni (come minimo) perchè lo screening

risulti efficace.

• Per lo screening l’uso dei marcatori fecali e della colonscopia virtuale sono ancora

sperimentali e non codificati.

Detection rate (DR: tasso di diagnosi/mille screenati con FOBT) dei cancri e degli adenomi . Secondo le Linee Guida Europee la DR per adenomi negli screening organizzati varia fra :13.3-22.3/mille al primo passaggio. Per i cancri la DR varia da 1.8 a 9.5/mille al primo passaggio e 1.3/mille ai successivi. Per la valutazione dell’efficacia dell’indagine endoscopica è utile misurare il valore predittivo positivo (VPP) per adenoma e per cancro. Tale valore corrisponde al tasso di diagnosi (DR) all’esame endoscopico eseguito. Le Linee Guida Europee riportano un valore compreso tra 19.6% e 40.3% per il VPP degli adenomi e tra 4.5 e 8.6% per il VPP del cancro al primo passaggio che si porta al 4% ai passaggi successivi. Il GISCoR propone come VPP standard valori >=25% al primo esame per adenoma avanzato o più grave, >=15% agli esami successivi..

Fattori di rischio

• Storia di cancro o di adenoma, familiarità (compresa ereditarietà), malattie

infiammatorie intestinali, neoplasie dell’endometrio (se diagnosticate prima dei 60

anni), acromegalia, ureterosigmoidostomia, esposizione a radiazioni per neoplasie

della prostata (segnalazioni sporadiche riguardanti terapie non conformazionali).

• La maggior parte dei carcinomi del colon retto è però di tipo sporadico con

incidenza in incremento con l’aumentare dell’età, con mediana di insorgenza di

circa 70 anni ed a bassa probabilità di comparsa prima dei 50 anni. L’età superiore

a 50 anni viene quindi considerata un fattore di rischio.

Storia familiare di neoplasia colorettale e

sorveglianza

• In caso di familiarità per neoplasie colorettali, il rischio dipende dal numero di

familiari affetti dalla patologia, dall’età cui si sono ammalati e dal grado di

parentela. Sulla base di queste considerazioni si configurano tre possibili “gradi” di

sorveglianza.

1) Diagnosi di sindrome di Lynch o HNPCC: soddisfazione dei criteri di Amsterdam.

– Sorveglianza: colonscopia ogni 12-24 mesi e visita ginecologica annuale per le donne, a

partire dai 25 anni di età. Le altre neoplasie presenti che fanno parte dello spettro dei

tumori della sindrome, vanno controllate solo se presenti nella famiglia.

2) Parente di I grado con CCR o adenoma avanzato in età < 60 anni, oppure

almeno 2 parenti di I grado con diagnosi di CCR (indipendentemente dall’ età di

diagnosi). Sorveglianza: colonscopia all’ età di 40 anni oppure 10 anni prima dell’

età del parente più giovane affetto dal CCR, ripetuta ogni 5 anni

3) Parente di I grado (genitori, fratelli, figli) con CCR diagnosticato in età > 60 anni

oppure 2 parenti di II grado (nonni, zii) con diagnosi di CCR. Sorveglianza:

colonscopia a 40 anni e ripetuta ogni 5 anni.

POLIPOSI familiare

• In caso di Poliposi adenomatosa familiare, i soggetti portatori della

mutazione su APC devono essere seguiti con retto-sigmoidoscopie dalla

pubertà e con colonscopie, quando compaiono i polipi. La colectomia

profilattica deve essere programmata al termine dello sviluppo (intorno

ad i 20 anni di età) se le colonscopie precedenti non hanno già posto il

dubbio di trasformazione maligna di uno o più polipi.

• I parenti di I°grado dei pazienti affetti da poliposi attenuata vanno

sorvegliati con colonscopie a partire dai 18 anni di età, da ripetere ogni 1-

2 anni.

• Sorveglianza post-polipectomia

• Carcinoma ereditario

Indagine genetica• E’ indicata solo nel sospetto di forme ereditarie. Esse sono: la Poliposi colica

familiare (FAP, FAP attenuate, poliposi associata al gene MUTYH/MAP, sindrome di

Gardner e di Turcot), la HNPCC (cancro colorettale ereditario non poliposico), le

poliposi amartomatose (Peutz-Jeghers, poliposi giovanili). Il test genetico

dovrebbe essere offerto quando la sindrome è evidente clinicamente (allo scopo

di identificare la mutazione e guidare lo screening nei familiari a rischio), ai

familiari di soggetti con diagnosi genetica nota (sempre allo scopo di guidare i

programmi di screening) e quando clinicamente la sindrome è sospetta ma non

certa (esempio in soggetti con più di dieci adenomi). Deve essere ricordato che la

mutazione è presente nello 80-90% dei soggetti con Poliposi colica familiare (FAP),

nel 50-70% di quelli con HNPCC, nel 30-70% di quelli con Peutz-Jeghers.

• In pazienti con familiarità per HNPCC la sorveglianza deve essere effettuata con

colonscopia, deve iniziare all’età di 25 anni e deve essere ripetuta ogni 1-2 anni

fino all’età di 75. Questi soggetti sono a rischio anche per altre neoplasie e devono

quindi effettuare altri accertamenti preventivi (es. stomaco, utero, vie urinarie).

• In pazienti con familiarità per FAP la sigmoidoscopia dovrebbe essere offerta ogni

1-2 anni ai soggetti che non hanno la mutazione a partire dall’età di 13-15 anni

fino all’età di 30 anni e poi ogni 5 anni.

La stadiazione clinica è fondamentale per impostare correttamente il trattamento e deve essere la più completa e precisa possibile.

La pianificazione degli esami necessari alla stadiazione dovràessere volta a definire:- il grado di infiltrazione (T)- la presenza di linfonodi interessati (N)- la presenza di metastasi (M)

Stadiazione della neoplasia

-Ecografia addominale: esame di primo livello per il rapporto costo-beneficio utile nella stadiazione pre-operatoria.

-Radiografia del torace: indispensabile ed integrata eventualmente dalla TC torace

-TC addomino pelvica con mdc: ha valore diagnostico di primo livello per il parametro T, buona accuratezza per il parametro M, utile per il parametro N.

-RMN epatica: esame di II livello in caso di lesioni focali di dubbia interpretazione.

-Ecografia epatica con mdc (CEUS): esame di II livello nella diagnosi differenziale di lesioni focali epatiche.

-PET TC: esame di II livello, nell’interpretazione di lesioni dubbie e nella valutazione delle recidive.

-Marker tumorali sierici (CEA): prognostici

COLON

-Ecografia addominale: esame di primo livello per il rapporto costo-beneficio utile nella stadiazione pre-operatoria.

-Radiografia del torace: indispensabile ed integrata eventualmente dalla TC torace

-TC addomino pelvica con mdc: ha valore diagnostico di primo livello per il parametro T, buona accuratezza per il parametro M, utile per il parametro N.- ECO trans-anale (o trans-vaginale): per la definizione del T e dell’N e relative scelte terapeutiche- RMN pelvica: per la definizione del T e dell’N e relative scelte terapeutiche

-RMN epatica: esame di II livello in caso di lesioni focali di dubbia interpretazione.

-Ecografia epatica con mdc (CEUS): esame di II livello nella diagnosi differenziale di lesioni focali epatiche.

-PET TC: esame di II livello, nell’interpretazione di lesioni dubbie e nella valutazione delle recidive.- Rettoscopia con strumento rigido: utile nella definizione della distanza della neoplasia dal margine anale.-Marker tumorali sierici (CEA): prognostici

RETTO

1987 Introduzione sistema TNM

American Join Committee on Cancer (AJCC)

International Union Against Cancer (IUCC)

I parametri TNM possono essere definiti clinicamente,

con metodiche di immagine, o con studio

istopatologico

• cT, cN, cM parametri definiti clinicamente

• uT, uN, uM parametri definiti con studio ecografico (ultrasonografico)

• pT, pN, pM parametri definiti mediante valutazione istopatologica

• ypT, ypN, ypM parametri definiti mediante valutazione istopatologica su paziente sottoposto a trattamento neo-adiuvante

COLON: sopravvivenza attesa

Stadio TNM Stadio AJCC Stadio Dukes OS a 5 anni (%)

I T1,T2,N0,M0 A,B1 85-95

II (A,B,C) T3,T4,N0,M0 B2,B3 60-80

III (A,B,C) T1-4,N1-2,M0 C 30-65

IV (A,B) T1-4,N1-2,M1 D <5

Fattori prognostici negativi in pazienti con carcinoma del colon radicalmente operato

- estensione del tumore oltre la sierosa (pT4)

- coinvolgimento linfonodale loco-regionale (pN1-N2)

- meno di 12 linfonodi esaminati

- istologia scarsamente differenziata

- invasione linfatica/vascolare/perineurale

- presentazione clinica con perforazione/occlusione

- livelli di CEA pre-operatori >5.0 ng/ml

RETTO: sopravvivenza attesa

Linfonodi regionali del retto

Linfonodi mesorettali,

Linfonodi emorroidari superiori, medi ed inferiori,

Lindonodi mesenterici inferiori,

Linfonodi iliaci interni,

Linfonodi latero-sacrali, presacrali e del promontrorio sacrale (di Gerota)

Linfonodi inguinali………

• Ogni altra localizzazione linfonodale (es. metastasi linfonodi inguinali) viene considerata come metastasi a distanza (M)

• Definizione di retto medio-basso : sede anatomica al di sotto della riflessione peritoneale <12 cm dal margine anale (retto extra-peritoneale)

- Stadiazione definita con: esplorazione rettale, rettoscopia, RM pelvica (ecografia endorettale se non disponibile RM), TC torace-addome- Pazienti in stadio cT1-T2 N0 (u) indicazione terapeutica: chirurgia non preceduta da chemio-radioterapia

- Pazienti in stadio cT3-T4 e/o N+ (u) indicazione terapeutica: trattamento pre-operatorio con chemioterapia (5-fluorouracile in infusione continua protratta o capecitabina) in combinazione conradioterapia (5040 cGy in 28 frazioni da 180 cGy), seguita dopo 6-8 settimane dal termine del trattamento da chirurgia con TME, e chemioterapia adiuvante in relazione allo stadio clinico iniziale e allo stato patologico dopo chirurgia.

Trattamento sistemico

Retto (<12 cm dalla RA)

Chemio e Radioterapia concomitante neoadiuvante

Chemioterapia adiuvante

Chemioterapia in fase metastatica

Colon

Chemioterapia sistemica

– Adiuvante

– In fase metastatica

Followup

Le linee guida dell’AIOM che hanno come riferimento quelle ESMO ed ASCO

indicano nel follow-up:

- esame clinico ogni 4 mesi per i primi 3 anni, poi ogni 6 mesi per i due anni

successivi. Non vi sono evidenze che indichino l’utilità degli enzimi epatici.

- CEA ogni 4 mesi per i primi 3 anni, poi ogni 6 mesi per i 2 anni successivi.

- colonscopia dopo un anno dall’intervento, poi ogni 3 e quindi ogni 5 anni. Nei

pazienti senza uno studio del colon preoperatorio, la colonscopia va effettuata

entro 6-12 mesi dall’intervento.

- non c’è ancora evidenza che ecografia e TC dell’addome superiore aumentino la

sopravvivenza, ma in considerazione della possibilità di una diagnosi precoce di

metastasi epatiche operabili, devono essere effettuate ogni 6-12 mesi per i primi 3

anni.

- non c’è indicazione all’uso routinario di Rx e TC del torace, ma in considerazione

della possibilità di una diagnosi precoce, devono essere effettuate ogni 6-12 mesi

per i primi 3 anni.

- l’esecuzione di una 18F-FDG-PET è indicata in presenza di recidiva dubbia o di

rialzo del CEA senza evidenza di malattia all’imaging tradizionale

• Per il carcinoma del retto medio-basso vale

quanto già riportato per il carcinoma del colon

e retto alto. In considerazione del rischio di

ricaduta locale è indicata specificatamente in

corso di follow-up l’esecuzione di ecografia

endorettale, che va eseguita per i primi 3 anni

ogni 4-6 mesi

� APPROCCIO PERIOPERATORIO nel k retto � Il trattamento chemio-radioterapico concomitante con derivati del 5-FU. Dopo l’intervento e valutazine della risposta, chemioeterapua adiuvante con schemi contenti oxaliplatino-5FU.

� TRATTAMENTO DELLA MALATTIA AVANZATA � OBIETTIVI:

- aumento della resecabilità epatica (20% vivo a 5 an ni senza malattia)- prolungamento della sopravvivenza (fino a 23-24 mesi)

- palliazione dei sintomi

- miglioramento della qualità di vita

La chemioterapia eseguita in pazienti asintomatici risulta più efficace in termini di qualità di vita e sopravvivenza (livello di evidenza I)

I regimi di combinazione ( 5fluorouracile, oxaliplatino, irinotecan, farmaci biologici a bersaglio molecolare come bevacizumab e aflibercept [anti-vegf], cetuximab e panitumumab [anti-EGFR]).

� RADIOTERAPIA � sintomatica (emorragia /occlusione/ metastasi osee)

� CHIRURGIA PALLIATIVA � in caso di ostruzione o sanguinamento

TERAPIA

Biomarcatori nei tumori gastrontestinali

Hypertension: incidence and RR (gr 3-4)

Anti-VEGF

Adapted from Ranpura V, et al. Am J Hypertens 2010;23(5):460-8.

Tumour typeNo. of

studiesBevacizumab

(events/sample size)Control

(events/sample size)Incidence

(95% CI), %Relative risk

(95% CI)

Overall 20 588/6754 75/5902 7.9 (6.1-10.2) 5.37 (4.23-6.82)

Colorectal cancer 7 278/3028 50/2969 8.6 (5.7-12.8) 5.24 (3.89-7.05)

NSCLC 4 108/1230 9/841 9.0 (6.1-13.2) 7.06 (3.66-13.62)

Renal cell cancer 3 55/779 2/693 7.1 (3.4-14.1) 8.99 (2.72-29.72)

Breast cancer 3 103/1091 4/794 8.5 (3.1-21.2) 14.80 (0.92-238.51)

Pancreatic cancer 2 32/563 5/550 5.5 (2.2-12.7) 5.52 (2.12-14.35)

Malignant mesothelioma 1 21/268 5/258 22.6 (13.3-35.8) 2.49 (0.94-6.59)

All grade HTN 23.6% RR 3.02 P<0.001

EGFR-BLOCKADE

• ↑ Apoptosis• Keratinocyte

differentiation promotion• Unblockade cutaneus

Chemokine production

Alteration of keratinocyte terminal

differentiation and synthesis process

Alterationsynthesis nail’s leaf

at matrix level

• Stratum corneum thinning• Inflammatory cells

Infiltration into the follicles

Proteic and/or lipidic component

compromission?

•↑ VEGFunder certain conditions

Angiogenesisinhibition

Excessivewater loss

EpidermisFissures

XEROSIS

Teleangiectasia

Alterationof VEGF

expression

Pyogenic granuloma

Paronychia

Fullicular rash

Tossicità cutanea: farmaci anti-EGFR

� CURE PALLIATIVE E ASSISTENZA DOMICILIARE � il ruolo del medico di medicina generale in Oncologia dovrebbe avere come obiettivo principale, dopo la diagnosi, il trattamento di supporto e la gestione al domicilio durante la chemioterapia e nella malattia avanzata in BSC.

BISOGNI DEL PAZIENTE CON TUMORE colorettale:- tossicità da chemioterapia ( astenia, neutropenia, febbre, anemia, inappetenza,

mucosite, parestesie, …)

- difficoltà fisiche ad accedere al DH Oncologico � terapie di supporto e prelievi di sangue a domicilio � attivazione ADI

- difficoltà ad alimentarsi � contatti con i nutrizionisti

- dolore non controllato

Sono in corso studi per l’attivazione dei Medici di Cure Palliative già al momento della diagnosi

sarebbe necessario iniziare da subito una COLLABORAZIONE tra ONCOLOGI, MEDICI DI BASE, PALLIATIVISTI per la migliore gestione dei bisogni del paziente

con tumore avanzato

TERAPIA