uloga ljekarnika u lijecenju astme

7/25/2019 Uloga Ljekarnika u Lijecenju Astme

1/26

1

ULOGA LJEKARNIKA U LIJEENJU ASTME

autor: Katarina Fehir ola, univ. mag. pharm.

recenzija: prof. dr. sc. Neven Tudori

Zagreb, svibanj, 2013. godine


2/26

2

Hrvatska ljekarnika komora je u suradnji s PLIVOM napravila online teaj zaljekarnike Uloga ljekarnika u lijeenju astme. To je trei teaj za ljekarnike koji seprovodi putem interneta na portalu PLIVAmed.net, zdravstvenom portaluspecijaliziranom za zdravstvene radnike, koji ima desetgodinje iskustvo u

provoenju strunog usavravanja lijenika putem interneta.Teaj za ljekarnike Uloga ljekarnika u lijeenju astme vrednovan je prema Pravilnikuo sadraju, rokovima i postupku strunog usavravanja i provjere strunosti magistrafarmacije s jednim bodom.

Ova broura sastavni je dio online teaja za ljekarnike te e posluiti ljekarnicima zapripremu za rjeavanje testa provjere znanja iz tog podruja. Test je dostupan samou elektronskom obliku i mogue mu je pristupiti samo jednom. Za prolaz trebateostvariti 60% tonih odgovora.elimo vam puno uspjeha u sudjelovanju u ovom prvom online teaju!


3/26


4/26

4

Definicija i osnovne informacije o astmi

Cilj lijeenja astme je nestanak simptoma, odravanje maksimalne plune funkcije,postizanje vee kvalitete ivota oboljelog, smanjenje morbiditeta i mortaliteta tesprjeavanje trajnih oteenja plune funkcije.

Astma je kronina upalna bolest koju karakterizira preosjetljivost bronha na razliitepodraaje iji je rezultat bronhospazam. Osnovni patofizioloki mehanizam astmejest upala dinih putova. Astma je kronina nezarazna bolest iji su glavni simptomikaalj, sviranje (piskanje) u prsima i pritisak u prsnom kou, koji se javlja naveer ilirano ujutro. Za nastanak simptoma odgovorna je bronhoopstrukcija koju uzbronhospazam uzrokuju pojaana mukozna sekrecija i edem sluznice dinih putova.

Cilj lijeenja astme je potpuna kontrola bolesti. Pod kontrolom bolestipodrazumijevamo nestanak simptoma, odravanje maksimalne plune funkcije,postizanje vee kvalitete ivota oboljelog, smanjenje morbiditeta i mortaliteta,sprjeavanje trajnih oteenja plune funkcije.GINA (engl. Global Initiative for Asthma) daje globalne smjernice za lijeenje iprevenciju astme koje su prihvaene i u Hrvatskoj. Informacije u ovom pregledu su uskladu s GINA smjernicama.

Prevalencija astme u svijetu

Astma je jedna od najeih kroninih bolesti u svijetu, te je veliki socijalni iekonomski teret za gospodarstvo svake zemlje. Procjenjuje se da od astme bolujevie od 300 milijuna ljudi. U zemljama u razvoju prevalencija oboljenja je manja, alise biljei porast incidencije to se moe povezati s poveanom urbanizacijom. Astmase moe javiti u bilo kojoj ivotnoj dobi, ali se najee javlja u djece. Prevalencija

astme u svijetu se kree izmeu 1-18%, ovisno o zemljopisnim podrujima. Procjenaje da bi do 2020. godine moglo biti jo 100 milijuna novih bolesnika s astmom.

Najopsenija epidemioloka studija o prevalenciji atopijskih bolesti i astme u djece jestudija ISAAC (engl. International Study of Asthma and Allergies in Childhood) koja jezapoeta prije dvadesetak godina. Studija je provedena u 3 faze. U prvu fazu studijebilo je ukljueno 56 zemalja i 156 centara irom svijeta sa 304.796 djece u dobi od 6do 7 godina i 463.801 dijete u dobi od 13 do 14 godina. Prema rezultatima ovestudije, prevalencija piskanja tijekom 12 mjeseci u skupini djece u dobi od 13 do 14godina varira od 2,1% do 32,2% u razliitim populacijama, s najniom prevalencijomu Indoneziji, Albaniji, Rumunjskoj i Grkoj, a najviom u Velikoj Britaniji, NovomZelandu i Australiji. Prva faza studije pokazala je postojanje velikih razlika u

prevalenciji simptoma, sugerirajui da su imbenici okolia vrlo vani kao podlogabolesti. Druga faza studije nije uspjela jasno odrediti imbenike okolia direktnovezane za etiopatogenezu tih bolesti. Zavrna trea faza dokazala je da tijekomnekoliko posljednjih desetljea u veini zemalja prevalencija astme i dalje raste. Unovije vrijeme u svijetu biljei se plato porasta astme, postoje pokazatelji da je daljiporast prevalencije zaustavljen, barem u zemljama s visokom prevalencijom.

Epidemioloka istraivanja astme u odrasloj populaciji takoer pokazuju porastprevalencije, ali ne tako znaajan kao u djece. Studija ECRHS (engl. EuropeanCommunity Respiratory Health Survey), koja je jedina usporediva meunarodnaepidemioloka studija o astmi u odraslih i koja je obuhvatila odrasle osobe u dobi od

20 do 44 godina, iz 13 centara u 10, preteno europskih zemalja, pokazala je sline


5/26

5

rezultate. Najvia prevalencija astme u odraslih zabiljeena je u Australiji, NovomZelandu i Velikoj Britaniji (8 - 11,9 %), a najnia u Estoniji, Italiji i Grkoj (2 - 2,9%).

Prevalencija astme u Hrvatskoj

Astma je danas najea kronina bolest djeje dobi. Kod djece i mladeiprevalencija astme kree se izmeu 5-8%.

Prevalencija astme u Hrvatskoj smatra se srednje visokom oko 5-8 %. ISAAC studijaprovedena u Hrvatskoj svrstala je nau zemlju u podruje umjerene prevalencije. Kaoproblem u statistikoj obradi navodi se velik broj bolesnika koji nema postavljenudijagnozu. Astma je danas najea kronina bolest djeje dobi. Kod djece i mladeiprevalencija astme kree se izmeu 5-8%. Na temelju upitnika, modificiranog premakriterijima studije ISAAC, prevalencija piskanja za 12 posljednjih mjeseci u kolskedjece u Zagrebu, u dobi od 10 do 14 godina, iznosi 6,02%, dok je u Primorsko-goranskoj upaniji u djece u dobi od 6 do 7 godina prevalencija piskanja 9,7%, a udjece u dobi od 13 do 14 godina 8,4%.

Morbiditet i mortalitet

Iz svakodnevne prakse postoje brojni dokazi o znaajnom utjecaju astme na mnogeaspekte bolesnikova ivota, o emu svjedoe istraivanja o utjecaju astme nakakvou ivota. Astma kao kronina bolest uvelike ograniava fiziki, emocionalni isocijalni aspekt ivota bolesnika, utjee na obitelj, kolovanje i karijeru. Loe ilineadekvatno kontrolirana astma esto uzrokuje izostanke iz kole ili s radnog mjestai smanjenu radnu produktivnost.

Zbog estih izostanaka iz kole ili s radnog mjesta, ogranienja tjelesnih aktivnosti

bolesnika, smanjene produktivnosti, prijevremenog mortaliteta i hospitalizacija, astmaima vaan socioekonomski utjecaj na svaku zemlju. Iako se trokovi preventivnoglijeenja astme ine visokima, cijena neodgovarajueg zbrinjavanja astme jo jemnogo vea (smatra se do 3000 eura vie po bolesniku godinje). Trokovi lijeenjaastme individualni su za svakog pacijenta. Hitno lijeenje je skuplje nego planiranolijeenje astmatiara. Gledajui iz perspektive pacijenta i drutva, trokovikontrolirane astme ine se visoki, ali trokovi nelijeene astme su ak i vei. Astma jeprema zdravstvenim trokovima na 5. mjestu. Analize trokova pokazale su da jetroak za lijeenje astme vei nego u prolom stoljeu iako je smanjen brojhospitalizacija i hitnih intervencija. Ovim smanjenjima pridonijeli su bolji lijekovi.

Smrtnost u astmi se znaajno smanjila, ali ipak i dalje postoji. Mortalitet na globalnojrazini je 0,23/100 000. Mortalitet u sluaju astme u Europi je procijenjen na 180 000smrti godinje.

Patofiziologija astme

Za nastanak simptoma astme odgovorna je bronhoopstrukcija koju uz bronhospazamuzrokuju pojaana mukozna sekrecija i edem sluznice dinih putova.

Osnovni patofizioloki mehanizam astme je upala dinih putova, a povremena ivarijabilna opstrukcija dinih putova i bronhalna hiperreaktivnost (BHR) njezine suizravne i mjerljive manifestacije. Za nastanak simptoma odgovorna je

bronhoopstrukcija koju uz bronhospazam uzrokuju pojaana mukozna sekrecija iedem sluznice dinih putova.


6/26

6

Upalna reakcija u dinim putovima ukljuuje interakciju velikog boja stanica imedijatora i dovodi do:1. hiperreaktivnosti - preosjetljivosti bronha na razliite stimulanse,2. edema sluznice dinih putova,3. hipersekrecije bronhijalnih lijezda i poveanog stvaranja sluzi,

4. hipertrofije glatkih miia,5. remodeliranja (trajne promjene strukture) dinih putova.

Limfocitisu kljune stanice alergijske upale. Dijelimo ih u dvije grupe T i B. LimfocitiB stvaraju imunoglobuline (IgG, M, A, D i E) ime postaju nositelji humoralneimunosti. Limfociti T, sazrijevaju u timusu, glavne su stanice celularnog imunolokogodgovora. Limfociti T se obino dijele u pomonike (Th, CD4+) i citotoksine (Tc,CD8+). Aktiviranjem limfocita oslobaaju se kemijski vrlo aktivni medijatori, citokinikoje s obzirom na podrijetlo nazivamo limfokinima. Th limfociti se s obzirom na vrstucitokina koje oslobaaju mogu podijeliti na: Th0, Th1,Th2 limfocite. Najvaniji citokini

koje oslobaaju Th1 limfociti su INF-i IL-2 dok Th2 limfociti lue IL4 koji stimulira

limfocite B i odatle sintezu IgE, te IL3 i IL5 koji stimulira aktivnost drugih upalnihstanica, prvenstveno eozinofila.Mastociti i bazofilitakoer sudjeluju u alergijskoj upali u dinim putovimaastmatiara. Na povrini ovih stanica nalaze se receptori za IgE. Vezanjem molekulaIgE za te receptore upalne stanice postaju aktivirane. Ako molekula alergena koji jeuzrokovao stvaranje IgE povee dvije susjedne molekule IgE na povrini mastocita ilibazofila doi e do aktivacije te upalne stanice i oslobaanja razliitih upalnihmedijatora u njezinu okolinu. Neki od osloboenih medijatora, histamin, triptaza,leukotrijeni uzrokuju akutne simptome alergijske astme. U roku od nekoliko satistvaraju se medijatori kasne alergijske reakcije - citokini (interleukini, faktor nekrozetumora - TNF i faktori stimulacije kolonija granulocita i makrofaga) koji imaju vanu

ulogu u nastajanju i odravanju kronine upale dinih putova kod bronhijalne astme.Bronhalna hiperreaktivnost (BHR) je jedno od osnovnih obiljeja astme. U iremsmislu BHR znai poveanu preosjetljivost i povean stupanj suenja dinih putovakao odgovor na razliite podraaje koji u normalnim uvjetima ne mogu proizvestitakav odgovor. Tu su vani okolini initelji (npr.virusna infekcija) i genetskapredispozicija. Glavni uzrok hiperreaktivnosti bronha je upala. Upalni medijatoriobino mijenjaju aktivnost autonomnog ivanog sustava u traheobronhalnom stablui to prvenstveno poveavajui tonus simpatikusa koji uzrokuje suenje dinih putova.Hiperreaktivnost bronha se moe objektivno dokazati razliitim provokacijskimtestovima. Pozitivan rezultat tog testa je vrijedan, katkada i odluujui dijagnostikikriterij.

Klasifikacija astme

Prema svojoj etiologiji astma moe biti ekstrinzina, alergijska, uzrokovana tipom 1alergijske reakcije na okoline alergene i posredovana protutijelima klase IgE iliintrinzina, kriptogena koja se javlja nakon treeg desetljea ivota u kojoj jekoncentracija IgE normalna. Poseban oblik astme je pojava egzacerbacije naingestiju acetilsalicilne kiseline u sklopu trijade astma, polipoza i intolerancijaanlagetika i "astma u naporu", tj. bronhospazam u naporu nakon izlaganja suhom ihladnom zraku.

1. Alergijska (atopijska, ekstrinzika) astmakoja je ea kod djece nego kododraslih. Pacijenti koji boluju od atopijske astme obino pate i od drugih atopijskih


7/26

7

oboljenja, naroito od alergijskog rinitisa i atopijskog dermatitisa. Rizik se poveavaako postoji obiteljska povijest atopije. Nivo IgE antitijela se moe odreivati u krvi.Kod velikog broja pacijenata postoji pozitivna obiteljska anamneza alergijskihoboljenja. Alergeni koji dovode do senzibilizacije su najee: alergeni grinje kunepraine, pelud drvea, trava i korova. Alergijska astma obino prolazi u odraslom

dobu, ali se moe poslije i ponovno javiti.2.Nealergijska (neatopijska, intrizika) astmauglavnom se javlja kasnije (poslije30 godine ivota) i nije povezana s alergijom (atopijom). Nije praena alergijskimoboljenjima i nivo IgE je normalan. Ovaj oblik astme moe biti izazvan naporima,lijekovima (npr. astma uzrokovana acetilsalicilnom kiselinom), snanim emocijama ilise javlja u sklopu kronine opstruktivne bolesti plua, virusnih infekcija ili uslijedizlaganja tetnim tvarima na radnom mjestu (sluaj kod osoba kod kojih astmanastaje kao profesionalno oboljenje).

Prema smjernicama GINA iz 2004. nalaz plune funkcije prije poetka lijeenja astmesluio je kao temelj klasifikacije bolesti prema njezinoj teini, ali i kao temelj

preporuka za njezino lijeenje. Astma se tada klasificirala kao povremena,intermitentna i trajna, perzistentna, tj. blaga, umjerena, teka i vrlo teka (tablica 1).Posljednje dvije vrste, trajna teka i trajna vrlo teka zahtijevaju hospitalno lijeenje.Stupanj teine odreuje se prema najloijem parametru.S vremenom se ova klasifikacija napustila jer bolesnik nakon zapoetog lijeenja ipoboljanja plune funkcije prelazi iz jedne u drugu kategoriju.

Tablica 1. Stupnjevi astme kod nelijeenih bolesnika prema GINA smjernicamaiz 2004. godine

1. stupanj

Povremenaastma

2. stupanj Blaga

trajna astma

3.

stupanj Umjerenatrajna astma

4.

stupanj Tekatrajna astma

Dnevnisimptomi

< 1x tjedno ili bezsimptoma

1 x tjedno,ali2 x mjeseno > 1 x tjedno esti

Teina itrajanjenapada

Od nekoliko satido nekoliko dana.Nema simptoma

izmeu napada

Teina napadanekad remetiuobiajene

dnevne aktivnosti

Napadizahtijevajusvakodnevno

udisanjesalbutamola

Napadi su tekii esti teograniavaju

fiziku aktivnost

PlunafunkcijaPEF

80%oekivanog, PEFvarijabilnost 30%

60 %oekivanog,PEFvarijabilnost >30%

Prema najnovijim, revidiranim kriterijima GINE promoviran je novi pristup u procjenistanja bolesnika u lijeenju astme. Naglasak je stavljen na kontrolu bolesti, a ne nanjezinu teinu. Po ovim smjernicama kontrola astme znai da bolesnik nema dnevnih

simptoma ili su oni prisutni dvaput na tjedan i rjee, nema ogranienja aktivnosti nitinonih simptoma, a potreba za simptomatskim lijekovima kao to je salbutamol,


8/26

8

prisutan je dva puta na tjedan ili rjee. Pluna funkcija u ovih bolesnika je normalna,a egzacerbacije bolesti nema.

Dijagnostiki postupci

Klinika dijagnoza astme u znatnoj je mjeri temeljena na tipinim anamnestikimpodacima o simptomima kao to su epizode zaduhe, sipnje (wheezing), kalja ipritiska u prsima.

Dijagnoza astme postavlja se na temelju anamneze i klinike slike, a potvruje semjerenjima plune funkcije spirometrijom. Klinika dijagnoza astme u znatnoj je mjeritemeljena na tipinim anamnestikim podacima o simptomima kao to su epizodezaduhe, sipnje (wheezing), kalja i pritiska u prsima. Pri procjeni simptoma vano jeutvrditi podatke o njihovu nastanku (nakon izlaganja alergenu, naporu, iritansima,oneienjima zraka, lijekovima), sezonskoj pojavnosti, pozitivnoj obiteljskojanamnezi za astmu i druge alergijske bolesti. Obrasci simptoma koji znaajnosugeriraju dijagnozu astme jesu varijabilnost, pogoranja nou te dobar odgovor nalijekove za astmu. Detaljna anamneza mora ukljuiti podatke o povezanostisimptoma s astmom (npr. obiteljska anamneza), procjenu teine bolesti teidentifikaciju moguih pokretaa napadaja i pogoranja.Mjerenje plune funkcije (funkcionalna dijagnostika) spirometrijski ili mjerenjemvrnog ekspiracijskog protoka (PEFR, engl. peak expiratory flow rate) omoguavaprocjenu teine bronhoopstrukcije, reverzibilnosti i varijabilnosti bronhoopstrukcije teomoguava potvrdu dijagnoze. U bolesnika koji imaju simptome koji su konzistentni sdijagnozom astme, a imaju urednu plunu funkciju mjerenje reaktivnosti bronha moepomoi u postavljanju dijagnoze. Osnovni preduvjeti za provoenje funkcionalnogtestiranja za dijagnozu astme jesu prethodno iskljuivanje akutnih upalnih stanja

dinog sustava. To su: akutna upala dinih putova, cijepljenje ivom vakcinom,neposredno udisanje dinih iritansa, puenje i sl.

Spirometrija

Spirometrija je metoda kojom se objektivno mjeri pluna funkcija, a daje podatke oplunom kapacitetu i protocima u dinim putovima, te daje uvid u stupanjneprohodnosti dinih putova. Spirometrijski nalazi pomau dijagnosticiranju astme,odreivanju stupnja teine bolesti ili napada i modificiranju doze lijekova.

Bronhoopstrukcija se moe mjeriti na vie naina. Osnovne metode za procjenubronhoopstrukcije jesu spirometrija s mjerenjem dinamikih plunih volumena iprotoka te mjerenje PEFR-a.Spirometrijska procjena trebala bi biti poetna funkcionalna procjena pri utvrivanjudijagnoze astme te ju treba provesti prije uvoenja inicijalne terapije kako bi seutvrdile prisutnost i teina poetne bronhoopstrukcije.

Spirometrijska metoda mjeri statike i dinamike plune volumene i kapacitete teprotoke (vitalni kapacitet [VC], forsirani vitalni kapacitet [FVC], forsirani ekspiratornivolumen u 1. sekundi [FEV1], Tiffeneauov indeks [FEV1/FVC], vrni ekspiratorniprotok [PEF], forsirani ekspiratorni protok pri 25% FVC-a [FEF75], forsiraniekspiratorni protok na 50% FVC-a [FEF50], forsirani ekspiratorni protok na 75% FVC-a [FEF25]). Spirometrijsko mjerenje ima dobro utemeljen protokol za kontrolu

kvalitete te propisane odgovarajue standarde od kojih je posljednji objavljeni i


9/26

9

aktualni standard za izvoenje spirometrijskog mjerenja. Spirometrijska mjerenjatreba uvijek provoditi u istim uvjetima, koristei se po mogunosti istim spirometrom.

FEV1 manji od 80% oekivanoga takoer je pokazatelj opstrukcije uz istodobnoprisutan omjer FEV1/FVC < 70%.

Teina opstrukcije dijeli se na blagu - FEV1 50% oekivanoga, umjerenu - FEV1 30% oekivanoga i teku - FEV1 < 30% oekivanoga.Optimalno, inicijalna spirometrija takoer bi trebala ukljuiti mjerenje prije i nakonprimjene bronhodilatatora kratkog djelovanja, salbutamola, u svih bolesnika u kojih serazmatra dijagnoza astme bez obzira na inicijalni stupanj bronhoopstrukcije.Reverzibilnost bronhoopstrukcije jest poboljanje spirometrijskih vrijednosti za 15% i200 mL (moraju biti zadovoljena oba kriterija) 15-20 minuta nakon primjenesalbutamola. Odsutnost reverzibilnosti ne iskljuuje astmu.

Ako lijeniku nije dostupan spirometar za mjerenje plune funkcije, kao zamjenamoe se upotrijebiti mjeraPEF-a (mjerenje PEFR-a). Nakon inicijalnog mjerenjamogue je na gore navedeni nain procijeniti reverzibilnost plune funkcije (kriterij za

reverzibilnost jest poveanje PEFR-a za 20% i 60 L/min). Mjerenje PEFR-a jejednostavno i jeftino te omoguava praenje plune funkcije u bolesnika i izvanordinacije lijenika, no unatotomu kod nas ga koristi manje od 1% ljudi. MjerenjemPEFR-a mogue je procijeniti i treu karakteristiku plune funkcije u astmatiara, a toje varijabilnost. Serijsko mjerenje PEFR-a osim to omoguava postavljanjedijagnoze astme u bolesnika s urednom plunom funkcijom te negativnim testomreverzibilnosti tako to dokumentira dnevnu i meudnevnu varijabilnost plunefunkcije (dnevna varijabilnost > 20% dijagnostika je za astmu), dobar je izbor zamjerenje odgovora na terapiju.

Bronhoprovokacijski testoviBronhoprovokacijsko testiranje pomae u potvrivanju prisutnosti hiperreaktivnostidinih putova, dok negativni nalaz najee iskljuuje dijagnozu astme.

Bronhoprovokacijski test metakolinom ili histaminom koristan je kada suspirometrijske vrijednosti u granicama normale ili granine, posebice u bolesnika spovremenim simptomima. Bronhoprovokacijsko testiranje pomae u potvrivanjuprisutnosti hiperreaktivnosti dinih putova, dok negativni nalaz najee iskljuujedijagnozu astme.Bronhoprovokaciju treba provoditi u odgovarajuoj ustanovi osposobljenozdravstveno osoblje u skladu sa smjernicama Amerikoga torakalnog drutva (engl.ATS - American Thoracic Society) objavljenima 1999. godine. Metakolin seprimjenjuje u rastuim dozama, a pad FEV1 za 20% smatra se pozitivnim testom kojiupuuje na hiperreaktivnost bronha. Opstrukcija uz FEV1 < 65-70% oekivanevrijednosti prije poetka testa kontraindikacija je za izvoenje testa.

Eukapnijska hiperventilacija

Eukapnijska hiperventilacija uz udisanje hladnog ili suhog zraka alternativna jemetoda bronhoprovokacijskom testiranju. Rabi se za procjenu u bolesnika s astmomprouzroenom naporom te pokazuje nalaze usporedive s onima pri testiranju

metakolinom.


10/26

10

Testiranje u naporu

Spiroergometrija je standardna metoda za procjenu pacijenata s bronhospazmomprouzroenim naporom. Testiranje ukljuuje 6 - 10 minuta submaksimalnog naporapri 85 - 90% oekivane maksimalne srane frekvencije i mjerenje spirometrije nakonnapora tijekom 15 - 30 minuta. Definirana granina vrijednost za pozitivnost testa jestpad FEV1 za 15% nakon napora.

Procjena alergijskog statusa

Procjena alergijskog statusa je vrlo vana u obradi pacijenata za koje se sumnja daimaju alergijsku bolest dinih putova. Tim procjenama mogu se detektirati moguipokretai napada. Danas se u redovitoj klinikoj praksi za procjenu alergijskogstatusa koriste in vivo (koni ubodni test) i in vitro metode (odreivanje specifinihIgE-protutijela).

Koni ubodni test (SPT) preporuen je kao primarna metoda za dijagnozu alergije

posredovane IgE-om u veini alergijskih bolesti. Ova metoda ima dobru osjetljivost ispecifinost, omoguuje istodobno multialergeno testiranje, brzo oitanje nalaza,fleksibilnost, ima niske trokove, prihvatljive je sigurnosti i omoguuje prezentacijurezultata bolesniku. Anamneza i SPT su zlatni standard" u identifikaciji klinikirelevantne alergije. Pozitivan nalaz ovih testova upuuje na senzibilizaciju, a ne naalergijsku bolest. Poviena razina ukupnog IgE-a i eozinofila nespecifini su nalazi teje potrebno razmotriti i druge mogue uzroke njihove prisutnosti.

Potencijalne mane SPT-a ukljuuju varijabilnost nalaza uzrokovanu tehnikom osobekoja testira i osobe koja test oitava i interpretira. SPT-om se moe utvrditipreosjetljivost na gotovo sve alergene koji uzrokuju alergijski rinitis i astmu uz korisnuprocjenu razine preosjetljivosti na odreeni alergen. Za testiranje treba rabitistandardizirane alergenske pripravke poznate koncentracije izraene ustandardiziranim biolokim jedinicama. Odabir alergena koji se rabe za inicijalnotestiranje treba biti primjeren regiji i podneblju u kojem se obavlja testiranje ili iz kojegbolesnik potjee. Po potrebi se inicijalni odabir dopunjava dodatnim alergenima,ovisno o anamnestikim podacima. Uz odabrane alergene obavezne su pozitivna(otopina histamina konc. 10 mg/mL) i negativna (otapalo) kontrola. U naempodneblju minimalan odabir alergena treba ukljuivati alergene: grinja kune praine(Dermatophagoides pteronyssinus), epitela make i psa te peluda trava (Poaceae),breze (Betula pendula), lijeske (Corylus avellana), limunike (Ambrosia artemisiifolia)i crnog pelina (Artemisia vulgaris). U osoba iz priobalja testiranje treba dopuniti

alergenima peluda crkvine (Parietaria officinalis), masline (Olea europaea) iempresa (Cupressaceae).

Indikacije za SPT u alergijskim bolestima ukljuuju: rinitis, rinokonjunktivitis, rinosinusitis, alergijski konjunktivitis, astmu, atopijski dermatitis, reakcije na hranu koje se manifestiraju kao anafilaksija, akutna urtikarija ili

akutno pogoranje egzema, suspektnu alergiju na lateks, te stanja u kojima specifini IgE moe imati ulogu u patogenezi (npr. odabrani

sluajevi kronine urtikarije).Kontraindikacije ukljuuju:


11/26

11

difuzna dermatoloka stanja, jaki dermografizam, lou suradnju bolesnika, bolesnike koji ne mogu prekinuti uzimanje antihistaminika i/ili drugih lijekova

koji utjeu na nalaz testa, trajnu teku/nestabilnu astmu, trudnou, novoroenaku i dojenaku dob, te bolesnike na terapiji beta-blokatorima.

Priprema bolesnika za SPT ukljuuje iskljuivanje lijekova koji mogu utjecati na nalaztestiranja ili koji mogu biti kontraindicirani zbog utjecaja na nekodljivost:

1) antihistaminike treba izostaviti 1-4 dana,2) antagoniste histaminskih H2-receptora 1 dan,3) antidepresive kao to su doksepin, drugi triciklici i tetraciklici, 1-2 tjedna ili vie,4) fenotijazine 2 tjedna,5) antimigrenozne lijekove, anti-emetike i neuroleptike 2 tjedna.

Oralni kortikosteroidi i leukotrijenski modifikatori ne utjeu na konu reakciju ak ni priproduenom uzimanju. Produena primjena topikih kortikosteroida (kreme i masti)moe smanjiti konu reaktivnost. Beta-blokatori i ACE-inhibitori kontraindicirani su usituacijama kada postoji visok rizik od razvoja sustavne anafilaksije jer moguinterferirati s normalnim kompenzacijskim mehanizmima u anafilaksiji ili sdjelovanjem adrenalina.

Testiranje se najee provodi na koi prednje strane obiju podlaktica ili na koi lea.Mjesta testiranja na koi treba jasno oznaiti uz minimalni razmak od 2 cm kako bi seizbjeglo eventualno preklapanje jako pozitivnih testova.

Kap alergena treba poloiti na kou na oznaeno mjesto te probosti kou kroz kap spomou standardizirane lancete (vrha od 1 mm). Vano je sprijeiti razlijevanjealergena preko drugih mjesta za testiranje. To se moe postii ienjem koealkoholom ili eterom ime se ukloni prekomjerna kona masnoa. Nakon zavrenogtestiranja kapljice alergena treba ukloniti opreznim polaganjem stanievine, bezrazmazivanja. Openita je preporuka da reakciju na histamin treba oitati nakon 10-15 min, a reakcije na alergene nakon 15-20 min .

Standardizirana metoda oitavanja podrazumijeva mjerenje srednjeg promjera urtikes pomou prozirnog ravnala s podjelom u milimetrima.

Simptomatski i temeljni lijekovi u lijeenju astmeAstmu karakterizira trajno prisutna upala dinih putova i promjenjivo suenje dinihputova i sukladno tome lijekove za astmu dijelimo na simptomatske, bronhodilatatorei temeljne, protuupalne lijekove. Kombiniranjem temeljnih i simptomatskih lijekova uveine bolesnika moe se postii dobra ili potpuna kontrola bolesti.

Danas sve meunarodne smjernice postavljaju inhalacijske kortikosteroide (IKS) kaoprvi lijek u lijeenje trajne astme svih stupnjeva kod odraslih i djece. IKS sunajuinkovitiji u smanjenju upalnog procesa i njima se kao monoterapijom postieznaajna kontrola bolesti. Njihova primjena omoguuje dobru kontrolu bolesti isprjeava gubitak plune funkcije.

Uz IKS, temeljni lijek u lijeenju astme je antagonist leukotrijenskih receptora (LTRA)montelukast. Ovaj lijek se rabi u monoterapiji blage trajne astme te kao dodatak IKS


12/26

12

u teim oblicima bolesti. U cilju brzog uklanjanja simptoma rabe se simptomatskilijekovi i to simpatikomimetici, selektivni beta-2 agonisti brzog i kratkog djelovanja.Kod nas je to salbutamol za upotrebu po potrebi. Poveana ili trajna potreba zasalbutamolom, vie od dva puta tjedno upuuje na lou kontrolu bolesti i ukazuje napotrebu promjene osnovne terapije. Simpatikomimetici (bronhodilatatori) s

produenim djelovanjem (LABA) dodaju se bolesnicima sa srednje tekom i tekomtrajnom astmom. Monoterapija s LABA je apsolutno kontraindicirana u astmi jer moedovesti do slabljenja kontrole astme i do po ivot opasnih egzacerbacija astme.

Stupnjeviti pristup u lijeenju astme

U lijeenju astme temeljenom na kontroli bolesti preporuen je tzv. stupnjeviti pristup:

1. stupanj: simptomatski lijek po potrebi, povremena upotreba beta 2-agonistakratkog djelovanja;

2. stupanj: simptomatski lijek i jedan osnovni lijek; niske doze inhalacijskih

kortikosteroida (IKS) kao prvi izbor;3. stupanj: simptomatski lijek i kombinacija osnovnih lijekova; niske doze inhalacijskihkortikosteroida (IKS) u kombinaciji s beta 2-agonistom dugog djelovanja (LABA);

4. stupanj: kombinirati srednju ili visoku dozu IKS s LABA;

5. stupanj: dodavanje oralnih glukokortikoida ili anti IgE.

Tablica 2. Stupnjevito lijeenje astme (prireeno prema GINA smjernicama,revizija 2009.)

Stupanj 1 Stupanj 2 Stupanj 3 Stupanj 4 Stupanj 5

SABA po potrebiOdabir temeljneterapije

Odabrati jednood

Odabrati jednood

Dodati jedno ilivie od:

Dodati jedno ilivie od:

Niske dozeIKS-a

Niske doze IKS+ LABA

SrednjevisokedozeIKS+LABA

Oralnikortikosteroidi(najnia doza)

LTRA Srednjevisokedoze ICS-a

LTRA Anti-IgE

Niske dozeIKS+LTRANiske dozeIKS+SR teofilin

SR teofilin

IKS - inhalacijski kortikosteroidi; LABA - dugodjelujui simpatomimetici; SABA -kratkodjelujui simpatomimetici; LTRA - antagonisti leukotrijenskih receptora; SR -postupno otputanje

Temeljna terapija u stupnjevima 2-4 istaknuta sjenanjem ("bold") je terapija prvogizbora. Nie navedeni lijekovi u 2. i 3. stupcu su manje uinkoviti alternativni odabiri.Nie navedeni lijekovi u 4. i 5. stupcu dodaju se prema potrebi lijekovima prvog

izbora za 4. stupanj.


13/26

13

Za poetno lijeenje astme u nelijeenih bolesnika najee se primjenjuju lijekovi 2.ili 3. terapijskog stupnja. Ako bolesnik uz lijekove pojedinog terapijskog stupnja imaobiljeja nekontrolirane ili djelomino kontrolirane astme, potrebno je prijei na viiterapijski stupanj. Obrnuto, ako je astma u potpunoj kontroli u razdoblju duljem od 3mjeseca doputeno je prijei na nii terapijski stupanj. (Farmakoterapijski prirunik,

2010.). Kada se postigne kontrola bolesti, rabi se pristup "step down", odnosno usluaju nepostizanja kontrole, "step up".

Bronhodilatatori

Ako se beta 2 agonisti kratkog djelovanja koriste vie od 2 puta tjedno, znai daastma nije dobro regulirana i da su potrebni lijekovi za kontrolu bolesti.

Njihov primarni uinak u astmi je dilatacija bronha, a to je posljedica njihovadirektnog djelovanja na 2adrenoreceptore u glatkom miiju. 2 agonisti stimuliraju

2 adrenergike receptore u bronhijima to dovodi do aktivacije adenil-ciklaze ipoveane sinteze ciklikog adenozin monofosfata (cAMP-a). cAMP poveavadeponiranje kalcijevih iona (Ca2+) u sarkoplazmatskom retikulumu ime se smanjujeintracelularna koncentracija Ca2+iona neophodnih za kontrakciju, te nastajerelaksacija bronhijalne muskulature (bronhodilatacija) i smanjuje se oslobaanjemedijatora upalne reakcije. Dodatno, ti lijekovi mogu poveati kliners sluzidjelovanjem na cilije, smanjuju edem inhibirajui eksudaciju plazme, stabilizirajustaninu membranu mastocita .

2 adrenergiki agonisti najee se daju u obliku inhalacija aerosola, praka, a nekiod njih se mogu davati i oralno ili injekcijama. U lijeenju astme upotrebljavaju sedvije skupine 2 adrenergikih agonista:

- beta 2 agonisti kratkog djelovanja: salbutamol i terbutalin. Daju se inhalacijom,maksimalni uinak pojavljuje se unutar 30 minuta, a traje etiri do est sati. Navedenilijekovi upotrebljavaju se za kontrolu simptoma, iskljuivo po potrebi. Koristimo ih unapadima astme i za prevenciju simptoma kronine astme. Ako se ovi lijekovi koristevie od 2 puta tjedno, znai da astma nije dobro regulirana i da su potrebni lijekovi zakontrolu bolesti.

- beta 2 agonisti dugog djelovanja (salmeterol, formeterol, indakaterol). Daju seinhalacijama i djeluju oko 12 sati. Ne koriste se po potrebi, daju se redovito, aliiskljuivo kao dodatna, adjuvantna terapija bolesnicima u kojih se astma ne moeprimjereno regulirati inhalacijskim glukokortikoidima. Ovi lijekovi sprjeavaju nonu

astmu i osiguravaju produljenu zatitu protiv naporom izazvane bronhokonstrikcije.Dugo djelujue 2 adrenergike agoniste treba koristiti iskljuivo u kombinaciji sinhalacijskim kortikosteroidima, kontraindicirani su kao monoterapija u lijeenju astme.

Neeljeni uinci beta dva adrenergikih agonista

Neeljeni uinci 2 adrenergikih agonista posljedica su sistemske apsorpcije.Najei nepoeljni uinak ovih lijekova je tremor. Tremor nastaje zbog stimulacije 2receptora u skeletnim miiima.


14/26

14

Tablica 3. 2 adrenergiki agonisti registrirani u Hrvatskoj

Monoterapija

salbutamol Odrasli: 1-2 inhalacije u napadu ili svakih6 sati (max 8/dan)

Djeca (7-12 g.) 1 inhalacija svakih 8 sati(max 6/dan)

salmeterol Inhaler

Odrasli: 2 x 25g (moe se poveati na 4x25g ); Djeca 2 x 25g

Diskus

Odrasli: 2 x 50g

Djeca: (iznad 4 g.) 1 x 50g na dan

indakaterol 1 kapsula od 150g dnevno primijenjenaputem inhalera (max doza je 300g)primjenjuje se svakog dana u isto vrijeme

Kombinacija adrenergika i inhalacijskih kortikosteroida

salmeterol+ flutikazon 2 x dnevno po 100,250 ili 500 gflutikazona/50g salmeterola

budenozid+formoterol 1-2 inhalacije 2 x dnevno 80/4,5g;

160/4,5g; 320/9gbeklometazon + formoterol 1-2 udaha 2 x dnevno 100/6 g (max4

udaha dnevno)

Antimuskarinski lijekovi

Iako su s vremenom antikolinergici postali prva linija bronhodilatacijskog lijeenjakronine opstruktivne plune bolesti (KOPB), mnogi ih lijenici tradicionalno propisujui u astmatiara.Najvaniji antiasmatik iz ove skupine je ipratropij.

Ipratropijantagonizira kontrakciju bronha uzrokovanu parasimpatikom stimulacijom,koja se pojavljuje u astmi uzrokovanoj razliitim iritanatnim podraajima, a moe sepojaviti i u alergijskoj astmi. Ipratropij je kvarterni derivat N-izopropilatropina.Navedeni lijek nije selektivan blokator muskarinskih receptora pa je mogue dablokadom M2autoreceptora na kolinergikim ivanim zavrecima poveavaoslobaanje acetilkolina, a da smanjuje uinkovitost njegova antagonizma na M3receptorima glatkog miija.

Ipratropij inhibira poveanje sekrecije sluzi te moe poveati mukocilijarni klinersbronhijalne sekrecije u astmi. Ne utjee na kasnu fazu upale u astmi. Ipratropij sedaje u obliku inhalacija. Vrlo se slabo apsorbira u cirkulaciju te ne djeluje znaajno na

muskarinske receptore, osim na one u bronhima. Maksimalan uinak lijeka pojavljujese oko 30 minuta nakon promjene, a traje 3-5 sati. Rijetko uzrokuje nuspojave,


15/26

15

siguran je i dobro podnoljiv lijek. Moe se primijeniti s 2 adrenergikim agonistima isteroidima kad oni sami ne mogu kontrolirati astmu. Rabi se i kao bronhodilatator upojedinih bolesnika s kroninim bronhitisom te s bronhospazmom uzrokovanim 2adrenergikim antagonistima.

Tablica 4. Registrirani antimuskarinski lijekovi u Hrvatskoj

ipratropij 2 inhalacije 3-4 x dnevno

Terapija odravanja: do 12 inhalacijadnevno Lijeenje napada: 2-3 inhalacijskedoze1 doza je 20 g.

KsantiniU klinikoj medicini se upotrebljava teofilin (1,3-dimetilksantin), koji se moe koristiti ikao teofilin etilendiamin, poznat kao aminofilin. Teofilin ima bronhodilatornodjelovanje, ali je manje uinkovit u odnosu na 2 adrenergike agoniste.Relaksirajui uinak na glatkom miiju propisuje se inhibiciji fosfodiesteraze,izoenzima s posljedinim povienjem razine cAMP-a i antagonizmi adenozina. Ubolesnika s astmom primjenjuje se u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidima ilikao alternativa inhalacijskim kortikosteroidima. Intravenski se daje u tekim akutnimnapadajima bronhalne astme. Koristi se i za olakanje simptoma kronineopstruktivne plune bolesti. Manje je efikasan od inhalacijskih lijekova. Njegova

upotreba je ograniena uskim terapijskom indeksom, po ivot opasnom toksi

no

u(manifestira se konvulzijama, aritmijama) i brojnim kliniki vanim interakcijama

(ciprofloksacinom, eritromicinom i dr. lijekovima). Neeljena djelovanja mogu sepojaviti vepri plazmatskim koncentracijama teofilina viim od 110 mol/l.Odreivanje plazmatskih koncentracija teofilina neophodna su kod bolesnika u kojihse lijek daje intravenski. Kao nuspojave lijeka ponekad se javljaju probavni simptomi(anoreksija, munina, povraanje), nervoza, tremor. Ozbiljne nuspojave na razinikardiovaskularnog sustava i SS-a mogu se pojaviti kad koncentracije lijeka u plazmiprijee 200 mol/l. Najozbiljniji nepoeljni uinak na razini kardiovaskularnog sustavasu aritmije, koje mogu biti fatalne.

Ksantini se daju u obliku oralnih retard pripravaka i nije mogua primjena

inhalacijama. Udarna doza aminofilina moe se dati u obliku spore intravenskeinjekcije, a potom se nastavlja s intravenskom infuzijom lijeka.

Teofilin se dobro apsorbira iz probavnog trakta, a metabolizira se u jetri. Poluvrijemeeliminacije lijeka u plazmi u odraslih je oko osam sati, a znatno varira u razliitihosoba.

Brojne su interakcije teofilina s drugim lijekovima. Koncentraciju u plazmi sniavajulijekovi koji poveavaju aktivnost enzima P450 kao to su rifampicin, fenobarbital,fenitoin, karbamazepin. Suprotno lijekovi koji inhibiraju P450 kao to su oralnikontraceptivi, eritromicin, ciprofloksacin, blokatori kalcijevih kanala, flukonazol,cimetidin, poveavaju koncentraciju teofilina u plazmi.


16/26

16

Tablica 5. Registrirani ksantini u Hrvatskoj

aminofilin Tablete 100, 350 mgDoziranje je individualno.

teofilin Retard tablete od 125, 200, 300, 350 mgNajee se daju 2 x dnevno (max 1 gdnevno).

Kortikosteroidi

Ubrzo nakon otkria kortikosteroida, sredinom prolog stoljea, poeli su se uspjenokoristiti u lijeenju astme. Njihova dugotrajna primjena, esto potrebna u teimstanjima, bila je limitirana nuspojavama. To je potaknulo razvoj inhalacijskih oblikaovih lijekova.

Protuupalno djelovanje kortikosteroida

Osnovu protuupalnog djelovanja kortikosteroida u astmi ini smanjeno djelovanjecitokina, posebice Th2 citokina koji cirkuliraju i aktiviraju eozinofile koji su odgovorniza poticanje produkcije IgE te ekspresiju IgE receptora.Protuupalno djelovanje koritkosteroida bazira se i na inhibiciji sinteze prostaglandina,leukotrijena i interleukina (IL) IL-4 i IL-5. Pored toga kortikosteroidi smanjujuproliferaciju mastocita, eozinofila i T limfocita i njihovu infiltraciju u bronhijalnumukozu i smanjuju vaskularnu permeabilnost. Bronhodilatorno djelovanje

kortikosteroida potjee od smanjene sinteze prostaglandina i leukotrijena. Oni neuzrokuju brzu relaksaciju bronhijalne muskulature jer ne djeluju direktno na glatkimii, te stoga imaju mali efekt na akutnu bronhokonstrikciju. Kortikosteroidi u terapijiastme potenciraju efekat adrenergikih agonista na glatke miie bronhija, jerpoveavaju broj adrenergikih receptora u pluima.

Inhalacijski kortikosteroidi

Inhalacijski kortikosteroidi daju se kod svake trajne astme kod osoba kod kojih jeneophodna primjena inhalacijskih 2 adrenergikih agonista vie od dva puta tjedno,ako simptomi remete spavanje vie od jednom tjedno ili ako je pacijent u posljednje

dvije godine imao pogoranje astme koje je zahtijevalo primjenu sistemskihkortikosteroida.

Inhalacijski kortikosteroidi (IKS) trenutno su zlatni standard u lijeenju trajne astme.IKS su djelotvorniji od ostalih osnovnih lijekova u svim aspektima kontrole astme,poboljanju simptoma i plune funkcije te smanjenju bronhalne hiperreaktivnosti. Onisu jedini temeljni lijekovi koji dugotrajnom upotrebom smanjuju rizik od smrti uslijedastme.

Inhalacijski kortikosteroidi daju se kod svake trajne astme kod osoba kod kojih jeneophodna primjena inhalacijskih 2 adrenergikih agonista vie od dva puta tjedno,ako simptomi remete spavanje vie od jednom tjedno ili ako je pacijent u posljednje

dvije godine imao pogoranje astme koje je zahtijevalo primjenu sistemskihkortikosteroida. Ovi lijekovi su efikasni u profilaksi, ali ne i u napadu astme jer nemaju


17/26

17

bronhospazmolitiko djelovanje. Prednost primjene inhalacijskih kortikosteroida je utome to omoguuju kontrolu simptoma bez da izazivaju znaajnije sistemske efekte.

Kod osoba koje pue ili su bivi puai mogu biti potrebne vee doze lijeka jerpuenje smanjuje njihovo djelovanje. Doze ihalacijskih kortikosteroida se razlikuju.Obino se doziraju dva puta dnevno, ali maksimalne doze kod teih oblika astme idu

i do etiri puta dnevno.IKS se razlikuju po svojim farmakokinetskim i farmakodinamskim karakteristikama tepo jakosti vezanja za receptore glukokortikoidnih receptora. Relativni afinitet vezanjane smatra se apsolutnom odrednicom jakosti lijeka. Neki spojevi imaju vrlo visokafinitet vezanja, a nisu djelotvorni. Relativni afinitet vezanja korelira s relativnomjakosti. Jakost ne utjee na terapijski indeks, dok se razlike u djelotvornostijednostavno izbjegavaju primjenom ekvipotentnih doza lijekova (tablica 6.).Najvanije odrednice relativne usporedivosti doza jesu jakost i dostupnost lijeka upluima.

Tablica 6. Registrirani inhalacijski kortikosteroidi u HrvatskojIKS Niska dnevna

doza (g)Srednja dnevna

doza (g)Visoka dnevna

doza (g)

beklometazondipropionatQvar

100-200 >200-400 >400-800

flutikazonpropionat 100-250 >250-500 >500-1000

budezonid 200-400 >400-800 >800-1600

ciklenozid 80-160 >160-320 >320-1280

Oralni kortikosteroidi

Sistemski kortikosteroidi su efikasni u prevenciji i u napadu astme. Meutim, zbogmoguih neeljenih efekata treba ih koristiti samo za dugotrajnu kontrolu astme kodpacijenata kod kojih druga terapija nije bila efikasna. Osim krae primjene ubolesnika u kojih nije postignuta kontrola astme primjenom inhalacijskihkortikosteroida, kao i u onih koji imaju akutne napadaje. Oralni prednizolon iprednizon su najee koriteni kortikosteroidi. Poetak djelovanja oralnihkortikosteroida je odloen i moe proi od 4-12 sati do postizanja klinikog efekta. Iztih razloga nuno je zapoeti terapiju rano u toku akutnih egzacerbacija simptomaastme.

Nuspojave oralnih kortikosteroida

Kao nepoeljni uinci IKS-a javljaju se orofaringealna kandidijaza i disfonija (uslijedatrofije glasnica). Orofaringealna kandidijaza moe se sprijeiti ispiranjem ustavodom nakon primjene IKS-a. Moguje i kaalj te iritacija grla.

Sistemska neeljena djelovanja IKS-a su rijetka kada se primjenjuju u niskim isrednjim dozama. Meutim, pri primjeni veih doza (1000-1500g/dan) mogu se javitisupresija nadbubrene lijezde, smanjena kotano-mineralna gustoa, moe doi do

atrofije koe.


18/26

18

Kod kratkotrajne primjene oralnih kortikosteroida kao nuspojave se javljajuporemeaji u ponaanju, povean apetit, kandidijaza i poremeena kontrola nivoaglukoze kod dijabetiara. Ako se koriste due od 10 dana mogu nastati brojnasistemska neeljena djelovanja: retencija tekuine, poveanje apetita i tjelesne mase,hipertenzija, fragilnost kapilara, peptiki ulkus, hiperglikemija, psihoza, zastoj u rastu

(kod djece), osteoporoza, glaukom, katarakta.Steroidi mehanizmom negativne povratne sprege inhibiraju funkciju hipotalamo-hipofizne osovine i sekreciju adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i kortizola. Ovasupresija je ovisna o dozi i obino se dogaa pri primjeni doza prednizona veih od7,5 mg/dan. Poslije kratkotrajne primjene steroidne terapije znaajnija supresija seobino ne javlja, ali se nakon due terapije moe javiti i stoga se doza obaveznomora postepeno smanjivati.

Antagonisti leukotrijenskih receptora

Antagonisti leukotrijena olakavaju protok zraka kroz bronhije, smanjuju upalu dinihputova i smanjuju uestalost egzacerbacija astme. Efekti ovih lijekova su slabiji oddjelovanja IKS-a.

Cisteinil leukortijeni moni su agonisti kontrakcije glatke muskulature dinih putova.Prema GINA smjernicama koriste se kao monoterapija ili uz IKS (inhalacijskekortikosteroide).

Antagonist cisteinil-leukotrijena je montelukast.

Antagonsti leukotrijenskih receptora sprjeavaju astmu uzrokovanu acetilsalicilnomkiselinom i naporom te smanjuju rane i kasne odgovore na inhalirane alergene.

Montelukast inhibira vezanje leukotrijena za receptore. Antagonisti leukotrijena

olakavaju protok zraka kroz bronhije, smanjuju upalu dinih putova i smanjujuuestalost egzacerbacija astme. Efekti ovih lijekova su slabiji od djelovanja IKS-a.Glavna prednost ovih lijekova jest da se moe davati oralno, to je prednost koddjece. Na tritu je dostupan preparat prilagoen za djecu u obliku granula, tabletaza vakanje i tableta koji se daju jednom dnevno.

Neeljena djelovanja su rijetka, a najee se pojavljuju glavobolja i probavniporemeaji.

U Hrvatskoj je registriran montelukast. Odrasli uzimanju 10 mg dnevno, naveer shranom ili bez nje. Djeca od 6-14 godina daje se 1 tableta (5 mg) naveer, ali ako seuzima s hranom, treba ga uzeti 1 sat prije ili 2 sata poslije uzimanja hrana. Za djecu

od 2-5 godina daje se 4 mg dnevno, a za djecu od 6 mjeseci-5 godina daje se 1vreica granula jednom dnevno. Sadraj vreice daje se izravno u usta ili pomijeansa licom hrane.

anti IgE antitijela

Omalizumab (anti-IgE) je monoklonsko antitijelo koje sprjeava vezivanje IgE zareceptore visokog afiniteta na bazofilima i mastocitima. Koristi se kao dodatnaterapija kod pacijenata starijih od 12 godina s alergijom i tekom perzistentnomastmom kao cilj smanjenja doza IKS.


19/26

19

Lijeenje egzacerbacije astme, smjernice u lijeenju i inhaleriCilj lijeenja egzacerbacije astme je rijeiti ili barem ublaiti bronhoopstrukciju ikorigirati hipoksemiju to je prije mogue i na taj nain dovesti do subjektivnog i

objektivnog poboljanja.Temelj terapije ini ponavljana primjena inhalacijskih bronhodilatatora brzog djelovanja, rano uvoenje sustavnihglukokortikoida i adekvatna oksigenoterapija. Algoritam lijeenja egzacerbacije astme predloen je od Globalneinicijative za astmu (engl. Global Initiative for Asthma, GINA).

Do akutnog pogoranja astme najee dolazi uslijed kontakta s alergenima, infekcije, napora, a moe biti iposljedica neadekvatnog lijeenja.

Preuzeto iz asopisa Medicus 2011;20(2):157-162.

GINA smjernice

GINA (engl. Global Initiative for Asthma) daju globalne smjernice za lijeenje i prevenciju astme. GINA jeosnovana 1993. godine. 2002. godine osnovan je GINA Science Committee koja se bavi prouavanjemobjavljenih istraivanja o astmi, te preporuuje promjene u smjernicama za lijeenje i prevenciju. GINA smjernicesu prihvaene i u Hrvatskoj.

Tablica 7. Stupnjevito lijeenje astme (prireeno prema GINA smjernicama, revizija 2009. godina)

Stupanj 1 Stupanj 2 Stupanj 3 Stupanj 4 Stupanj 5

SABA po potrebi

odabir temeljne terapije

odabrati jedno od: odabrati jedno od: dodati jedno ili vieod:

dodati jedno ili vieod:

niske doze IKS niske dozeIKS+LABA

srednje visokedoze IKS+LABA

oralnikortikosteroidi(najnia doza)

LTRA srednje visokedoze IKS

LTRA anti IgE

niske doze IKS +LTRA

SR teofilin

niske doze IKS +

SR teofilin

SABA

Tablica preuzeta iz asopisa Medicus 2011: 20(2): 181-185.

Legenda: SABA simpatomimetici kratkog djelovanja, LABA simpatomimetici dugog djelovanja, IKS inhalacijski kortikosteroidi, LTRA antagonisti leukotrijenskih receptora

Temeljna terapija u stupnjevima 2-4 istaknuta debljim slovima je terapija prvog izbora. Nie navedeni lijekovi u 2. i3. stupnju su manje uinkoviti alternativni odabiri. Nie navedeni lijekovi u 4. stupnju i lijekovi u 5. stupnju dodajuse prema potrebi lijekovima prvog izbora za 4. stupanj.


20/26

20

Vrste inhalera

Primjena lijekova u terapiji astme najefikasnija je putem inhalacije. Meutim, ukoliko se inhalacija nepropisnoizvodi dolazi do poveanog odlaganja lijeka u orofarinksu i poveane uestalosti neeljenih efekata. ak 75%

pacijenata nepravilno koristi inhalere.Danas na tritu postoji tri tipa ureaja za inhalacije: nebulizeri- inhalatori ili elektrorasprivai, MDI (metered-dose pressurized inhaler) - inhaler aerosola ili rasprivafiksnih doza te DPI (dry powder inhaler) - inhaler suhogpraha ili rasprivaprakastog lijeka.

MDI (pressurized metered dose inhaler) - inhaler aerosola (rasprivafiksnih doza)

poveaj slikuRasprivai fiksnih doza kojima se udie lijek koji se nalazi u aerosolu imaju uobiajenu skraenicu MDI (engl.metered dose inhaler). MDI koji sadre -agoniste ili kortikosteroide postali su temelj lijeenja astme. Ovepumpice sadre potisni plin. Uslijed visokog tlaka unutar spremnika, aktiviranjem MDI oslobaa se pojedinanadoza lijeka. Upotreba ovih MDI zahtijeva dobru koordinaciju aktiviranja MDI i udisaja.

Glavna pogreka pri koritenju MDI-a je prebrzo udisanje, potrebno je udisati sporom i dubokom inhalacijom.Mana MDI inhalera je nedostatak brojaa doza i zbog potisnog plina mogu izazvati kaalj. MDI je jo uvijek tipinhalera koji se najvie propisuje unatotome to ga veliki dio bolesnika ne koristi pravilno. Statistiki podacigovore da ak 72% astmatiara ne koristi pravilno MDI ako im nisu dane upute, a 48% ih koristi krivo i kad su imdane upute za pravilno koritenje. Pravilnom primjenom MDI ak 1/3 doze lijeka ne dopire do plua. Tu je vanopreporuiti bolesniku, ukoliko izostaje pravilna koordinacija udaha i pritiska, da se koriste komore za inhaliranje

(spaceri).Etape pravilnog koritenja:

- Protresti pumpicu.

- Izdahnuti iz plua zrak sve do granice nelagode.

- Staviti pumpicu u usta.

- Zapoeti polagan, dubok i snaan udah te istovremeno pritisnuti inhaler.

- Udahnuti do granice nelagode i zadrati zrak 5-10 sekundi. Lagano izdahnuti.

- Ukoliko je propisano jo jednom ponoviti.

- Isprati usta vodom.

*za ciklenozid vrijedi postupak primjene, osim zadnjeg upozorenja - kod primjene ciklonozida nije potrebno ustaispirati sa vodom.

Inhaler s aerosolom koji se aktiviraju udisajem BAI (breath activatedinhaler)

Otkrie BAI-a, odnosno dahom aktiviranog inhalera predstavlja vaan napredak utehnologiji MDI ureaja.

Inhalatori koji se aktiviraju na dah slini su MDI jer se doza lijeka dozira pomou potisnog plina. U inhalerima jepotisni plin HFA (hidrofluoroalkan) koji je ekoloki prihvatljiv. Ti inhaleri su korisni u bolesnika koji imaju tekoa s

koordinacijom ili probleme pri koritenju MDI.


21/26

21

Qvar Autohaler

Autohaler je udahom aktivirani inhaler kod kojeg je eliminirana potreba koordinacije inhalacije i aktivacije lijeka.Pri tom nainu upotrebe bolesnik jednostavno skine poklopac, podigne polugicu i potom udahne lijek. U ovom

obliku, lijek dolazi u ultra sitnim esticama, ime se postie znaajno bolja penetracija lijeka.Etape pravilnog koritenja:

- Otvorite poklopac i podignite polugu da stoji uspravno.

- Izdahnite.

- Stavite inhaler u usta i okruite ga usnama, udahnite polagano i duboko.

- Zadrite dah oko 10 sekundi i polako izdahnite.

- Spustite polugu i zatvorite poklopac.

Pravilno koritenje Autohalera dostupno je na portalu http://www.plivazdravlje.hr/astma/autohaler

Tablica 8. MDI na hrvatskom tritu

Inhaler Aktivna supstancija

Klasini MDI salbutamol; salmeterol; flutikazon; ipratropijbromid; flutikazon+salmeterol

MDI s ultrafinim esticama Beklometazondipropionat; ciklenozid;beklometazondipropionat + formoterol

DPI (dry powder inhaler) - inhaler suhog praha (rasprivaprakastoglijeka)

poveaj slikuDPI dry poweder inhaler u njemu su sitnije estice lijeka obino pomijeane s krupnijim esticama laktoze kojeslue kao nosalijeka. Svi DPI se koriste udisajem koji treba biti snaan i brz. U ovakvom spremniku lijek nije podpritiskom. DPI rjeava i problem koordinacije spomenut kod MDI. Poto je za aktivaciju potreban snaan udah, ovioblici nisu pogodni za djecu i starije kronino iscrpljene plune bolesnike.

Za razliku od MDI-a gdje su razlike u vanjskom izgledu i nainu promjene vrlo male, kod DPI-a postoje velikerazlike u izgledu ureaja i nainu primjene lijeka.

Loa strana DPI-a je nekooperabilnost bolesnika, ne mogu se koristiti putem komora.Etape pravilnog koritenja:

- Diskus se otvori tako da se jednom rukom dri vanjski dio, a palac druge ruke stavi u utor za palac i gura odsebe dok se ne uje klik.

- Diskus se stavi pored usta i pomakne ruica dok se ne uje klik.

- Diskus se jo uvijek dri dalje od usta i izdahne do granice nelagode.

- Nastavak staviti u usta i udahnuti naglo i duboko.

- Odmaknuti diskus i zadrati dah oko 10 sekundi, polagano izdahnuti.

- Zatvoriti diskus. Staviti palac u utor i okrenuti prema sebi dok se ne uje klik.

- Isprati vodom usta.

Novolizer lijek se ne nalazi pod pritiskom, lijek izlazi snagom udaha (aktivira se, okine udisajem).


22/26

22

Etape pravilnog koritenja:

- Drati vodoravno, primiti za utore sa strane i skinuti poklopac.

- Pritisnuti na crveno dugme dok se ne uje klik, indikator promijeni boju iz crvene u zelenu, opustiti crvenodugme.

- Izdahnemo do granice nelagode.

- Nastavak staviti u usta i udahnuti naglo i duboko, dok se ne uje klik, a indikator se ponovno promijeni ucrvenu.

- Zadrati zrak oko 10 sekundi i polako izdahnuti.

- Zatvoriti novolizer.

- Isprati usta vodom.

Tablica 9. DPI u Hrvatskoj

Inhaler Aktivna supstancija

diskus salmeterol+flutikazon

turbohaler formoterol+budezonid

novolizer budezonid

Atomizatori

Atomizatori su ureaji za doziranje aerosola. Sastoje se od maske za lice kroz koju se dozira struja zraka ili kisikakoja sadrava finu maglicu otopine lijeka (obino bronhodilatatora). esto se koriste u hitnim sluajevima za brzolijeenje bolesnika koji ima napadaj astme, ali su primjenjivi i za kunu upotrebu.

Komore (spaceri)

Nekim pacijentima je komplicirana njihova upotreba, skuplja je od samog MDI-a, komora je velika, treba ju istiti,moe se primijeniti samo doza po doza i nije prihvaena od strane bolesnika.

Ukoliko pacijent nije u stanju pravilno upotrijebiti dozirni inhaler, kao to je slu aj kod male djece, ili ima problemas koordinacijom pritiska i udaha, poput starijih osoba, ili pak kod visoke iritabilnosti dinih putova, preporuuje sekoritenje pomagala tvz. spacera. To su pomagala koja olakavaju udisanje lijekova kod osoba koji imaju malusnagu udisaja ili tekoe pri primjeni. Radi se o plastinim rezervoarima koje bolesnik jednim krajem stavlja u usta,a u drugi stavlja pumpicu. Udisanjem iz komore i izdisajem kroz nos maksimalno se poveava koliina lijeka kojiulazi u plua. Za primjenu ovih komora nije potrebna koordinacija. Primjenom komore reducira se orofaringealnidepozit, popravlja se depozit u pluima, a primjena je dobra za akutnu egzacerbaciju. Ipak, nekim pacijentima je

komplicirana njihova upotreba, skuplja je od samog MDI-a, komora je velika, treba ju istiti, moe se primijenitisamo doza po doza i nije prihvaena od strane bolesnika.

Volumatic

poveaj slikuVolumatik je zrana komora za odrasle i djecu iznad 5 godina.

Pravilna primjena volumatika:- Protresti inhaler, skinuti pokopac, staviti usnik u otvor na volumatik.


23/26

23

- Staviti nastavak za usta i obuhvatiti ga usnama.

- Uspraviti inhaler i pritisnuti da se oslobodi jedna doza lijeka.

- Duboko izdahnuti, a zatim udahnuti sporo i duboko i zadrati dah 2-3 sekunde.

- Ponovno izdahnuti, te udahnuti zadravajui dah oko 5 sekundi.

- Saekati oko 10 sekundi do unoenja druge doze lijeka.

Babyhaler

poveaj slikuBabyhaler je komora za djecu do 5 godina.

Pravilna upotreba babyhalera:- Prije upotrebe provjeriti jesu li oba plava zalistka ispravna. Odrasla osoba pritisne masku babyhalera na svojausta i paljivo udie i izdie, time se provjerava pomiu li se zalistci pravilno. Kod svakog udisaja treba sepomicati vanjski, a kod izdisaja unutranji zalistak.

- Protresti inhaler, skinuti poklopac.

- Staviti usnik inhalera u drana babyhaleru.

- Potrebno je babyhaler drati vodoravno i pritisnuti na inhaler da se oslobodi jedna doza.

- Postaviti masku preko usta i nosa djeteta i drati dok dijete ne udahne 5-10 puta, oko 15 sekundi.

- Ako je potrebno dati dvije doze, postupak treba ponoviti.

Plan lijeenja astme i kontrola astme - uloga ljekarnikaUzroci loe kontrole astme su brojni, no meutim jedan od najvanijih uzroka jesvakako loa edukacija bolesnika i loa primjena inhalera. Edukacija bolesnika opravilnoj upotrebi lijeka u obliku inhalera je najefikasnija strategija za reduciranjegreaka. Upravo tu veliku ulogu imaju ljekarnici.

Astma plan

Najjednostavniji nain jaanja miia je pojaano disanje, duboki i spori udisaji i izdisaji.Vjebe dubokog disanja rezultiraju punijim i jaim disanjem, jaa se prsni ko i uveava seunos kisika.Vjebe disanja su potrebne za jaanje dinog sustava kako bi se stekle navike kojima e se ouvati i unaprijeditizdravlje. Najjednostavniji nain jaanja miia je pojaano disanje, duboki i spori udisaji i izdisaji. Vjebe dubokogdisanja rezultiraju punijim i jaim disanjem, jaa se prsni ko i uveava se unos kisika. Vjebe disanja provodifizioterapeut specijaliziran za postupke u bolestima dinog sustava i provode se u specijaliziranim ustanovama.Vjebe disanja su vrlo vane jer bolesnici s astmom obino imaju plitko disanje koje je nedovoljno za uinkovituizmjenu plina.

Za kontrolu astme potrebno je izbjegavati faktore koji provociraju napad. Neki od faktora su:

- duhanski dim bolesnici i njihovi ukuani ne smiju puiti. Puenje smanjuje efikasnost IKS-a i mogu isprovociratiastmatini napad. I pasivno puenje ima negativan utjecaj.

- kuna praina, grinje - potrebno je iz kue ukloniti tepihe da se smanji kuna praina.

- gljivice - smanjenje vlanosti zraka na manje od 50 % smanjuje mogunost nastanka gljivica.

- ivotinjska dlaka - pacijenti koji su alergini na ivotinjsku dlaku ne bi smjeli drati kune ljubimce.


24/26

24

- profesionalni iritansi - boje, lakovi i sl., ukoliko je pacijent na njih alergian i razvio je tvz. profesionalnu astmutreba razmisliti o promjeni aktivnosti

- pelud drvea i korova - astmatiari ne smiju izlaziti van kada je u zraku puno alergena, u vrijeme cvjetanja kadaje visoka koncentracija peludi u zraku. Preporuuje se izlaziti rano ujutro ili kasno naveer.

- respiratorne infekcije - potrebno se cijepiti protiv gripe.

- lijekovi - potreban je oprez kod uzimanja acetilsalicilne kiseline, nesteroidnih antireumatika, blokatora.

Kontrola astme

Efikasna kontrola astme zahtijeva "proaktivni" i preventivni pristup bolesti, slino kontroli oboljelih od dijabetesa ipovienog krvnog tlaka.

Tijekom posljednjih desetljea postignut je znaajan napredak u razumijevanju i lijeenju astme. U veinisluajeva bolesnici s astmom posjeuju lijenika zbog hitnog stanja. Efikasna kontrola astme zahtijeva"proaktivni" i preventivni pristup bolesti, slino kontroli oboljelih od dijabetesa i povienog krvnog tlaka. Preporuase redovita kontrola bolesnika s astmom svaka tri mjeseca. Dobro kontrolirana astma je karakterizirana dnevnimsimptomima, ne vie od dva puta tjedno, i nonim simptomima ne vie od dva puta mjeseno. Peak flow mora biti

normalan. Vrlo je vano pacijentima napomenuti vanost samokontrole.

MjeraPEF-a (peak flow metar)

Kontrola astme se vri i individualnim mjerenjem maksimalnog ekspiratornog protoka (PEF). Svakodnevnakontrola PEF-a je vrlo vana u kontroli astme.

Mjerenje PEF-a vri se malom jednostavnom napravom kojom bolesnik sam mjeri veliinu protoka zraka uizdisaju. Izmjerene vrijednosti se usporeuju s oekivanom vrijednosti za pojedinu osobu. Oekivane vrijednostisu definirane prema dobi, tjelesnoj visini i spolu bolesnika. PEF se mjeri specijalnim mjeraem koji ima mjernuskalu te indikator ispuhanih vrijednosti.

poveaj slikuPostupci pravilnog mjerenja:

- Vratiti indikator(strelicu) na nulu.

- Mjeraprimiti rukama kao to se dri npr. frula (paziti da se ne blokira izlaz zraka iz mjeraa), usnicamaobuhvatiti oko usnika.

- Duboko udahnuti zrak u plua do granice nelagode.

- Snano i brzo (to je mogue jae) izdahnuti u mjera.

- Oitati vrijednost do koje je doao mjerana skali.

- Ponoviti mjerenje tri puta i zabiljeiti najbolji rezultat.

Pacijenti nakon svakog mjerenja upisuju vrijednosti koje pomau u dijagnosticiranju i kontroli astme.


25/26

25

Tablica 10. Plan lijeenja astme: Svjetlosni signali semafora nakon mjerenja na peak flowmetru

ZELENA ZONA

peak flowvrijednosti: 80 100%

TEGOBE: bez tegoba ili minimalne tegobe,sposoban za rad

Vaa astma je pod kontrolom.

UTA ZONA

peak flowvrijednosti: 60 80 %

TEGOBE: povremeni kaalj, pitanje, osjeajguenja, stezanje u prsima

Normalna aktivnost i poremeen san

Kod eeg prelaenja u utu zonu treba potraitisavjet lijenika.

CRVENA ZONA

peak flowvrijednost: manje od 50%

TEGOBE: stalni kaalj, pitanje, oteano disanje,none tegobe

Jako poremeena sposobnost za rad

OPASNO!!

Odmah potraiti miljenje lijenika.

ACT Asthma Control Test

Upravo zbog problema mjerenja kontrole astme u svakodnevnoj praksi, grupa Quality Metric Inc. razvila je ilicencirala test za odreivanje kontrole astme u obliku upitnika Asthma Control Testa. U opoj populaciji bolesnikaACT i spirometrijska mjerenja pokazali su se jednako uinkovitim metodama za otkrivanje nekontrolirane astme.

ACT je jednostavna mjera kontrole astme. Ovaj upitnik sadri 5 odabranih pitanja koja vrlo pouzdanodiskriminiraju bolesnike s obzirom na razinu plune funkcije i ukupnu kontrolu bolesti. ACT je jednostavna, brza ijeftina metoda i moe se ponoviti pri svakom kontrolnom pregledu.

Upitnik o kontroli astme ACT Asthma Control Test na http://www.plivazdravlje.hr/astma/test/act

Primjer iz prakse

Sluaj 1

K.K., stara 35 godina, javlja se na kliniku zbog astme i alergijskog rinitisa. Kalje i stee ju u prsima obino nou i

rano ujutro tijekom cijele godine. U proljee su ovi simptomi ei i izraeniji. Do sada njene tegobe nisuzahtijevale hitnu intervenciju lijenika jer je uspjela probleme rijeiti salbutamolom koji joj je ordiniran pri prolompregledu i kojeg je koristila dva puta dnevno. U proljee niti primjena salbutamola etiri puta dnevno nije uspjelaukloniti smetnje. Koristi i antihistaminik.

Razmatranje sluaja

Koji tip astme ima ova pacijentica?

Koje bi sve testove trebala napraviti?

Je li uz astmu imala jo neku bolest?

Biste li ovoj pacijentici savjetovali jo neki lijek?

Je li opravdana upotreba antihistaminika ?

Rjeenje sluaja


26/26

Ova pacijentica ima izraenije simptome astme u proljee to se moe povezati s izloenou alergenima okolia.KK ima astmu i alergijski rinitis. Koni test i alergijski testovi bili bi potrebni u cilju utvrivanja etiologije astme.Kako se simptomi pogoravaju u proljee moemo zakljuiti da se radi o tzv. sezonskoj astmi.

Astma kod ove ene nije dobro kontrolirana i potrebno je za suzbijanje simptoma koristiti i temeljne lijekove u ciljuprevencije napada.

Za kontrolu astme vana je dobra kontrola alergijskog rinitisa, stoga je opravdano uzimanje i itranazalnihkortikosteroida, koji su lijek prvog izbora, te antihistaminika.

Sluaj 2

AM, osamnaestogodinji mladi, imao je povremeno piskanje kada je hodao due vrijeme. AM je nedavno poeoii u teretanu, od tada su se njegove epizode piskanja pogorale. Obavljen lijeniki pregled. Njegov PEF je 420L/min. Dijagnosticirana mu je blaga astma. Lijenik je propisao salbutamol (MDI) po potrebi beclometazon (Qvar)dva puta dnevno.

Razmatranje sluaja

Kakvu astmu ima ovaj pacijent?

to je uzrok pogoranja njegovog stanja?

Znamo li uzima li ispravno lijekove?

Rjeenje sluaja

Ovaj pacijent ima astmu koja je vjerojatno uzrokovana naporom, ali ne mogu se iskljuiti grinje i praina u teretani.Stanje mu se pogorava nakon vjebanja. Ovom pacijentu vano je objasniti vanost pravilne upotrebe lijekovaprije vjebanja i kontrole astme. Potrebno ga je savjetovati da lijekove, a to se osobito odnosi na salbutamol,uvijek nosi sa sobom. Salbutamol bi trebao koristiti prije same fizike aktivnosti.

Literatura

1. FrancetiI. i suradnici Farmakoterapijski prirunik, 2010.

2. Guyton A. C, Hall J. E. Medicinska fiziologija, 1995.

3. FrancetiI, ViteziD. Osnove klinike farmakologije, 2007.

4. Rang H. P, Dale M. M, Ritter J. M, Moore P. K. Farmakologija, 2006.

5. Plavec D, Turkalj M, Erceg D. Funkcionalna dijagnostika astme, Medicus 2011; 20(2): 145-149.

6. Plavec D, Turkalj M, Erceg D. Procjena alergijskog statusa u bolesnika s alergijskom bolestima dinog sustava,Medicus 2011; 20(2): 151-156.

7. GINA smjernice, revizija 2009. godina Dostupno na: http://ginasthma.org/ Datum pristupa: 28.2.2013.

8. BencariL. Registar lijekova u Hrvatskoj, 2012.

9. Dhillon S., Raymond R. Pharmacy Case Studies, Pharmaceutical Press, 2009.10. Bergman MarkoviB, Vrdoljak D. Zbrinjavamo li ispravno odrasle bolesnike s astmom u obiteljskoj medicini?,Medicus 2011;20(2):181-185

11. A.VukiDugac.Pravilno koritenje inhalera-put kontroli astme, Medicus 2013. u tisku.

12. S.Grle Popovi.Epidemiologija i znaaj astme, Medicus 2013. u tisku.

13. S.Banac. Epidemioloki aspekti alergijskih bolesti u djece, Pediatr Croat.2012;56:71-76.

uloga ljekarnika u lijecenju astme

Documents