Prof. dr Zorica LazićFakultet medicinskih nauka, Univerzitet u KragujevcuKlinika za pulmologiju,Klinički centar,Kragujevac

Hronična Hronična inflamacija inflamacija disajnih putevadisajnih puteva

HHiperreaktivnostiperreaktivnost disajdisajnnih putevaih puteva ReverzibilnaReverzibilna opstrukcija opstrukcija

Ponavljene epizode vizinga, osećaja Ponavljene epizode vizinga, osećaja nedostatka vazduha, teskobe u grudima nedostatka vazduha, teskobe u grudima i kašalji kašalj

Karakteristike astmeKarakteristike astmeKarakteristike astmeKarakteristike astme

1970s–1980s

Bronhokonstrikcija

(Spirometrija)

1980s–1990s

Inflamacija(PC20, Inflam ćelije, FeNO)

1990s–2000s

Remodelovanje

Smanjiti simptome

Prevenirati simptomePrvenirati napade

Prevenirati remodelovanje

Prevenirati simptomePrvenirati napade

Bronhijalna Hiperreaktivnost

Trajna opstrukcijaSimptomi

Uvodjenje antiasmatskih lekova

PotpunakontrolaPotpunakontrola

GINA

velika upotreba SABA

isoprenalin 1940

salbutamol 19681975

1980povećanje upotrebe IKS

1985

1990

LABA

fiksna kombinacija IKS/LABA

19951997

LTRA

2004

bronhospazam inflamacija remodelovanje

Anti-IgEAnti IL-4,5

Novi IKS

IKS 1972Beklometazon dipropionat

Hronična inflamacijaHronična inflamacija

StruStrukturne promenekturne promene

AAkutna inflamacijakutna inflamacija

SteroidSteroidni ni odgovorodgovor

VremeVreme

InflamInflamacija u astmiacija u astmi

Steroidi to mogu sprečiti

KonceptMinimalMinimalnenePerPerzzistentistentneneinflaminflamacijeacije

SSimptomimptomii

Simptomi astme

Inflamacijadisajnih puteva

Kontrolišemo simptome, Kontrolišemo simptome, da li i inflamaciju ?da li i inflamaciju ?

Terapija zasnovana na broju eozinofila u sputumu bila je uspešnija (manje egzacerbacija) u poređenju sa terapijom koja se bazirala na simptomima i preporukama BTS

Green RH et al Lancet 2002;360:1715–1721.

Inflamatorni markeri kao terapijski Inflamatorni markeri kao terapijski vodiči vodiči (eozinofili u sputumu)(eozinofili u sputumu)

Egzacerbacije

120

100

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Meseci

BTS terapija (n=37)

Terapija zasnovana na nalazu sputuma (n=37)

Održanja eozinofilia 1-3% sa najmanjom dozom antiiinflamatornog leka< 1% prekid terapije; >3% veće doze antiinflamatornog leka Steroidi per os 24 vs. 73 (p = 0,008) Hospitalizacija zbog egzacerbacije (1 vs. 6; p = 0,047)

35 vs. 109 p = 0,01

Supresija inflamacije

Prekidanje akutnog napada

Prevencija novih napada

Inhalacioni kortikosteroidi (IKS)Antileukotrijeni (LTRA)Dugo delujući β2 agonisti (LABA)Sporooslobađajući teofilinOralni kortikosteroid (najniža doza)Anti-IgE

β2 agonisti kratkog dejstva

Bez dnevnih simptoma (ili minimalno*)

Bez ograničenja aktivnosti

Bez noćnih simptoma

Bez (ili minimalna) potrebe za lekovima

za otklanjanje simptoma

Normalna funkcija pluća

Bez egzacerbacija

Cilj lečenja astme je postizanje kontrole

*minimalno = dva puta nedeljno ili ređe

Pokazatelji Kontrolisana(sve od sledećeg)

Delimično kontrolisana

(jedan od pokazatelja u

bilo kojoj nedelji)

Nekontrolisana

Dnevni simptomi Nema (≤ 2x nedeljno)

> 2 x nedeljno

Tri ili više pokazatelja delimično

kontrolisane astme u toku

bilo koje nedelje

Ograničena aktivnost Nema Neka

Noćni simptomi/buđenje

Nema Neki

Potreba za lekovima za otklanjanje simptoma/hitno lečenje

Nema (≤ 2x nedeljno)

> 2 x nedeljno

Plućna funkcija (PEF ili FEV1)

Normalna<80% predviđenog ili

najbolje lične (ako se zna)

Egzacerbacije NemaJedna ili više/ godišnje

Bilo koje nedelje ‡

Korak 1 Korak 2 Korak 3 Korak 4 Korak 5

Edukacija

Po potrebi brzode- lujući β2-agonist

Po potrebi brzodelujući β2-agonist

Izaberi jedan Izaberi jednuDodati jedan

ili više Dodati jedan

ili oba

Niska doza IKS

Niska doza IKS plus dugodelujući

β2-agonist

Srednja ili visoka doza IKS plus dugodelujući

β2-agonist

Oralni kortikosteroid (najniža doza)

Opcije lekova za kontrolu

Modifikatori leukotriena**

Srednja ili visoka doza IKS

Modifikatori leukotriena

Lečenje saAnti-IgE

Niska doza IKS plus modifikator leukotriena

Sporooslobađajući teofilin

Niska doza IKS plus sporooslobađajući

teofilin

Smanjiti PovećatiStepenast pristup

inhalacioni kortikosteroidi

Zlatni standard

u Astmi

Kod svih oblika perzistentne astme

Maksimalna korist/minimalni rizik

U kombinaciji sa drugim lekovima

Modifikatori leukotriena, dugodelujući beta 2 agonisti ...)

primeniti najmanju dozu

Suprimiraju inflamatorni odgovor◦ Smanjuju infiltraciju i aktivnost inflamatornih ćelija ◦ Smanjuju edem mukoze disajnih puteva◦ Smanjuju sintezu i oslobadjanje inflamatornih medijatora

Suprimiranjem inflamacije redukuju BHR

GM-CSFGM-CSF IL-8IL-8 eotaxineotaxin

acetilacija acetilacija histonahistona

InflamInflamatorni stumulusiatorni stumulusi

Nepušači

NF-NF-B B

GRGR

HDAC2HDAC2

acetilacija histonaacetilacija histona

KortikosteroidiKortikosteroidi

SteroidSteroidniniodgovorodgovor

Kortikosteroidi - supresija inflamacije

Duvanski dimDuvanski dim

OOksidativni stresksidativni stres

acetilacija histonaacetilacija histona

PeroxynitritePeroxynitrite

Pušači

HDAC2HDAC2

NF-NF-B B

GM-CSFGM-CSF IL-8IL-8 eotaxineotaxin

rezistencija rezistencija na steroidena steroide

GM-CSFGM-CSFIL-8IL-8eotaxineotaxin

Rezistencija kod pušača sa astmom

Efekti kortikosteroida u astmi

• Redukuju težinu simptoma astme

• Popravljaju plućnu funkciju

• Redukuju primenu SABA

• Redukuju egzacerbacije/ hospitalizacije/ mortalitet

• Usporavaju pogoršanje plućne funkcije

• Mogu prevenirati remodelovanje disajnih puteva

• Popravljaju kvalitet života

Bez noćnih

simptoma

Dani

% p

ob

oljšan

je

100%

PEFFEV1

BHR

GodineMeseciNedelje

Bez primene SABA

…….Egzacerbacije……

Lekovi za kontrolu astme

Stalna potreba za korišćenjem lekova za brzo otklanjanje

simptoma je znak da inflamacija nije pod kontrolom

Suissa S et al., N Engl J Med 2000;343:332-336

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5R

ate

rati

o f

or

death

fr

om

asth

ma

No. of canisters of inhaledcorticosteroids per year

IKS smanju smrtnost u astmi

ERS/ATS Joint Course on Basics in Asthma – Oslo June 8-10 2005

Stepen smrtnosti zbog astme bio je 2.25 puta viši ukoliko IKS nisu korišćeni.

Stepen smrtnosti smanivao se za 21% sa svakim dodatnim kanisteron IKS upotrebljenim tokom godine

Redovna primena redukujerizik 4 puta

Manje od 50% pacijenata koristi inhalacione

kortikosteroide.

*IKS – Inhalacioni kortikosteroidi

45%

21% 18%13%

9%

50

40

30

20

10

0

Since being diagnosed with asthma, have you ever switched from one asthma medication to another or discontinued an asthma medication because…? Base: Currently or Has Ever Used Asthma Medication (Patients)

Razlozi da bolesnici sami promene ili prekinu terapiju

Sao

pšte

na in

cide

nca

(%)

Prestanak tegoba

Osetili neželjene efekte

Zabrinutost zbog mogućuh neželjenih efekata

Lek je bio previše skup

Lek nezgodan za uzimanje

Inflamacija disajnih puteva perzistira uprkos primene IKS

Louis R et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9-16.

20,00010,000

1,000

100

10

1

Eozinofili 103/gsputum

Kontrolna grupa

Blaga i srednje teška

IKSmala doza

(n=10)

IKSvisoka doza

(n=15)

OKS(n=10)

OKS ± IKS(n=7)

teška astma

p<0.01

p<0.001

p<0.001

p<0.01Klinička studija 74 bolesnika

Zašto se inflamacija održava i pored primene IKS?

Inhibicija steroid-

senzitivnih medijatora

LTRA

The slide represents an artistic rendition.Adapted from Diamant Z, Sampson AP Clin Exp Allergy 1999;29:1449–1453; Barnes PJ Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21–S27;

Claesson H-E, Dahlén S-E J Intern Med 1999;245:205–227; Price DB et al Thorax 2003;58:211–216.

IKS

Blokada efekta

leukotrijena

Cisteinil leukotrijeniSteroid-senzitivni

medijatori(npr. citokini)

Korak 1 Korak 2 Korak 3 Korak 4 Korak 5

Edukacija

Po potrebi brzode- lujući β2-agonist

Po potrebi brzodelujući β2-agonist

Izaberi jedan Izaberi jednuDodati jedan

ili više Dodati jedan

ili oba

Niska doza IKS

Niska doza IKS plus dugodelujući

β2-agonist

Srednja ili visoka doza IKS plus dugodelujući

β2-agonist

Oralni kortikosteroid (najniža doza)

Opcije lekova za kontrolu

Modifikatori leukotriena**

Srednja ili visoka doza IKS

Modifikatori leukotriena

Lečenje saAnti-IgE

Niska doza IKS plus modifikator leukotriena

Sporooslobađajući teofilin

Niska doza IKS plus sporooslobađajući

teofilin

Smanjiti PovećatiStepenast pristup

Za odrasle i adolescente, primeniti nisku dozu inhalacionih kortikosteroida sa inhalacionim

dugodelujućim β2-agonistom u fiksnoj kombinaciji

ili odvojene komponente (Kategorija A)

Inhalacija dugodelujućeg β2-agonista se ne sme

koristiti kao monoterapija

Korak 3 – Lek za otklanjanje simptomaplus jedan ili dva za kontrolu

Lečenje za postizanje kontrole astme

Kombinacija IKS + LABA

++

++

KortikosteroidKortikosteroid ββ22-agonist-agonist

ββ22-adrenoreceptor-adrenoreceptor

BronhodilatacijaBronhodilatacijaAntiinflamacijski efekatAntiinflamacijski efekat

GlukokortikoidniGlukokortikoidnireceptorreceptor

Fiksna kombinacija ICS+LABA deluje efikasnije nego istovremena primena pojedinačnih lekova koji čine tu fiksnu kombinaciju (ev.A).

Intermitentna Laka Umerena Teška Vrlo teška

Faktori okruženja Edukacija, Akcioni plan, praćenje

Brzo delujući bronhodilatator SABA po potrebi

Niske Umerene Visoke

Inhalacioni kortikosteroidi

Dodatna terapija

OKS

Prilagodjavanje te

rapijeSABA po potrebi

Postepeno povećanje IKS

Intermitentna Laka Umerena Teška Vrlo teška

Faktori okruženja Edukacija, Akcioni plan, praćenje

Brzo delujući bronhodilatator SABA p.p.

Niske Umerene Visoke

Inhalacioni kortikosteroidi

Dodatna terapija

OKS

Prilagodjavanje te

rapije

SABA ili ICS/formoterol p.p.

fiksna kombinacija IKS/formoteroli za kontrolu i za otklanjanje simptoma

SMARTMART

SABA umesto fiksne kombinacije IKS/LABA kao reliever se preporučuje kod bolesnika sa blagom astmom koji su na monoterapiji IKS.

Kod bolesnika starijih od 12 godina sa umereno teškom astmom koja je nekontrolisana primenom fiksne kombinacije IKS/LABA , preporučuje se primena fiksne kombinacije budesonid/formoterol kao lek za otklanjanje simptoma u istoj dozi koja se primenjuje za postizanje kontrole

Preporuka

’’09.09.

Inhalator u kome se nalazi kombinacija formoterola i budesonida može da se koristi i za brzo olakšanje disanja i za kontrolisanje bolesti.

Pokazano je da ovo rezultira redukcijom egzacerbacija i poboljšanjem kontrole astme odraslih i adolescenta malim dozama lekova. (DOKAZ A)

Vizing

FEV1

Dispneja

Kašalj

Upotreba SABA

PEF varijabilnost

Dobra kontrola

Loša

kontrola

Patients with poorly controlled asthma

Patients with well-controlled asthma

Kontrola astme nije zadovoljavajućaKontrola astme nije zadovoljavajuća

Eur Resp Rev 2012

58% ima noćna buđenja najmanje jednom nedeljno

70% ima nedostatak daha više nego 3–6 puta nedeljno

80% koristi lekove za otklanjanje simptoma najmanje 2–3 puta nedeljno

Desfougeres JL et al. Accepted. ERS 2007

9 od 10 pacijenata veruje da je normalno što im astma ometa svakodnevni život

Bellamy D et al. Prim Care Respir J, 2005; 14: 252-258

Gde je problem? Pogrešna dijagnoza

Neadekvatna procenaLoša saradnja

Neadekvatna promena terapije.

Neredovna kontrola

Varijabilan Većina inhalatora ne stiže do

malih disajnih puteva

Mali disajni putevi značajni u patogenezi astme

Teško se procenjuju

< 2mm

Karakteristike aerosola

Veličina česticaGustina

LipofilnostHigroskopnost

Karakteristike pacijenata

Težina bolestiVrsta inhalatora

Inhalacioni manevarInspirijumski volumeninspirijumski protok

Zadržan dah

1. Leach CL et al. Chest 2002;122:510-516.2. Newman S et al. Respir Med 2006;100:375-384.3. Usmani OS et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1497-504.

Veličina čestica: 6µm 3µm 1.5µm

Ukupna plućna depozicija: 46% 51% 56.3%

Depozicija u malim dis. put.: 24.6% 34.3% 43.9%

MMAD (µm) 3

(Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)

ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group

MMAD (µm) 3 2

(Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)

ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group

MMAD (µm) 3 2 1.5

(Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)

ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group

generacije

0

1

2

3

4

5

15

23

Adcock I.M. et al; Am J Respir Crit Care Med 1996;154:771-82

Alveole Vaskularni endotel Vaskularni glatki mišići Epitel disajnih puteva Inflamatorne ćelije

Courtesy ITW – Dutch Inhalation Technology Working Group

Generacije

0

1

2

3

4

5

15

23

(Barnes PJ, Nature 1982:299;444)

Glatki mišići disajnih puteva

Epitelne ćeije

Vaskularni endotel i glatki mišići

Presinaptički završeci

Inflamatorne ćelije (eoz, limfocit, mastociti makrofagi)

ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group

Proceniti kontrolu astme Lečiti do postizanja kontrole Pratiti radi održavanja kontrole

Proceniti, lečiti i pratiti prema stepenu kontrole astme, a ne stepenu težine

GINA 2006 (www.ginasthama.org)