un modèle de médecine stratifiée appliquée en transplantation rénale à partir de données de...
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Un modèle de médecine stratifiée appliquée en transplantation rénale à partir de
données de cohorte et de biomarqueurs
VALORISATIONS DES DONNEES
Magali Giral, Institut de Transplantation Urologie Néphrologie
CHU Nantes
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
Di atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
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ITUN
CHU de Nantes
La cohorte DIVAT
COHORTE PROSPECTIVE DE TRANSPLANTES RENAUX
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Un groupe de Recherche en biostat/épidémio
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La cohorte DIVAT
Necker
& St Louis
Toulouse
Montpellier
Lyon
Nancy
Nantes
ü Suivi des pa.ents transplantés rénaux jusqu’au retour en dialyse ou décès.
ü Cohorte crée en 1994 (N=11 000).
ü 8 CHU français (Nantes, Necker, Nancy, Toulouse, Montpellier, Lyon, Saint Louis, Nice)
ü Coordina.on Scien.fique: Pr Giral (ITUN Nantes)
ü Coordina.on Biosta.s.que : Dr Y. Foucher (MCU EA4275)
ü 800 greffes par an.
ü 30% des greffes en France.
ü 300 items clinico-‐biologiques.
ü Contrat de consor.um (cellule juridique CHU Nantes)
www.divat.fr
Nice
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üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
Di atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
Di atDonnées InformatiséesValidées en TransplantationBIOCOL
La BiocollecLon DIVAT/CENTAURE
ITUN CHU de Nantes
! Initiée en 2002 au CHU de Nantes ! Appel d’Offre Inserm/ministère de la recherche
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TYPE DE PRÉLÈVEMENTS
NOMBRE DE PRÉLÈVEMENTS NOMBRE DE PATIENTS
CELLULES DMSO 19252 1798
SÉRUM 18972 2425
SANG TOTAL 13667 1013
URINE 8321 1432
CELLULES TRIZOL 8294 1765
PAXGENE 3916 1597
URINE PROT 3315 378
URINE ANTI-PROT 3305 378
PLASMA EDTA 2764 823
PLASMA 2136 460
URINE FRAICHE 689 385
URINE CULOTARN 661 378
La BiocollecLon DIVAT/CENTAURE
Un groupe de Recherche en épidémiologie de transplanta.on
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üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
Di atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
Des cliniciens -‐ Magali Giral PUPH -‐ Aurélie Meure]e PH -‐ Grégoire Couvrat PH -‐ Anne Hélène Quérard PH -‐ Jacques Dantal PUPH -‐ Karine Renaudin MCU PH -‐ Marion Chapal CCA Un data manager -‐ Katy Trébern Launay Post doc Un informaLcien -‐ Pascal Daguin
Des BiostaLsLciens -‐ Yohann Foucher MCU -‐ E.enne Dantan MCU -‐ Jean Benoit Hardouin MCU -‐ Marine Lorent Post doc -‐ Florence Gillaizeau Doc. -‐ Florent Leborgne Doc. -‐ Marie Cécile Fournier Doc. Economiste de la santé -‐ Philippe Tessier
Qualité de Vie
A. MeureUe J.B. Hardouin *
Anatomo pathologie
G. Couvrat / K. Renaudin E. Dantan *
DGF
M. Chapal & Y. Foucher *
Greffons Marginaux
A.H. Quérard & E. Dantan *
PronosLc à long-‐terme
M. Giral & Y. Foucher *
Risque Carcinologique
J. Dantal & Y. Foucher *
Le système d’informaLon
M. Giral & K. Launay-‐Trébern *
S. Lebouter
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Un groupe de Recherche en épidémiologie de transplanta.on
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
Di atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
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PREDICTIVE SCORE OF GRAFT FAILURE (Y.Foucher. KI. 2010)
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
Di atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
Une recherche transla.onnelle pour une prise en charge personnalisée
PronosLc à long-‐terme
M. Giral & Y. Foucher *
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1997 2006
Acute Gra* Rejec-on
an- class II an- class I
Proteinuria
Beta-‐Blocker
Conver-ng Enzyme Inhibitors
CNI tox High Blood pressure
Kidney Biopsy : Ac.ve chronic humoral rejec.on GA, C4d+ and an. donor Ab
Une recherche transla.onnelle pour une prise en charge personnalisée
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Un modèle de recherche translaLonnelle pour une prise en charge straLfiée
DIVAT-‐Cohort
Développements et validations de modèles pronostiques
Outils d’aide à la prise de décision médicale
Evaluation de l’efficience pour
personnaliser la prise en charge des patients
Données cliniques
Recherche en modélisation pronostique Biostatistique et épidémiologique
Hébergeur de santé
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Exemple du KTFS (Kidney Transplant Failure Score)
ü Modélisation : ü Echantillon d’apprentissage Base DIVAT multicentrique (N=2169) ü 8 paramètres cliniques :
ü Age du receveur à la greffe ü Sexe du receveur ü Nombre de transplantation précédentes ü Dernière créatinine du donneur ü Episode de rejet aigu à un an ü Créatinine du receveur à 3 mois post-greffe ü Créatinine du receveur à 12 mois post-greffe ü Protéinurie du receveur à 12 mois post-greffe
ü Evaluation des capacités pronostiques en interne : ü Courbe ROC dépendante du temps
(N=2169, sur-ajustement faible) ü AUC(8 ans) = 0,78 et CI 95%=[0,73 ; 0,80]
Pa.ents
ModélisaLon
Evalua.on des capacités
pronos.ques
Construc.on d’un ou.l d’aide à la
décision
Valida.on de l’efficience
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Exemple du KTFS (Kidney Transplant Failure Score)
A clinical scoring system highly predictive of long-term kidney graft survival. Foucher Y, Daguin P, Akl A, Kessler M, Ladrière M, Legendre C, Kreis H, Rostaing L, Kamar N, Mourad G, Garrigue V, Bayle F, H de Ligny B, Büchler M, Meier C, Daurès JP, Soulillou JP, Giral M. Kidney Int. 2010 Dec;78(12):1288-94.
BREVET KTFS 2011. Numéro d'enregistrement: 0959043. Titre : Method and device for determining a risk of graft rejection
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Exemple du KTFS (Kidney Transplant Failure Score)
ü Différentes interfaces pour une utilisation en pratique :
ü Depuis l’interface Integralis (dossier patient) ü Depuis le web (www.divat.fr) ü Depuis un Smartphone
Pa.ents
Modélisa.on
Evalua.on des capacités
pronos.ques
ConstrucLon d’un ouLl d’aide à la
décision
Valida.on de l’efficience
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Exemple du KTFS (Kidney Transplant Failure Score)
ü PHRC National 2011 TéléGRAFT (PI A. Meurette, ITUN)
Pa.ents
Modélisa.on
Evalua.on des capacités
pronos.ques
Construc.on d’un ou.l d’aide à la
décision
ValidaLon de l’efficience
Calcul score KTFS Calcul score KTFS
Low Risk KTFS < 4,17
High Risk KTFS > 4,17
Randomisa.on (N=700)
STANDARD TELECONSULTATION
Low Risk KTFS < 4,17
High Risk KTFS > 4,17
6 consult/an
4 consult/an
1 consult/an 3 video/an
6 consult/an 6 video/an
Critère de jugement: efficacité / qualité de vie / coûts
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Exemple du KTFS (Kidney Transplant Failure Score)
A personalized follow-up of kidney transplant recipients using video conferencing based on a 1-year scoring system predictive of long term graft failure (TELEGRAFT study): protocol for a randomized controlled trial. Foucher Y, Meurette A, Daguin P, Bonnaud-Antignac A, Hardouin JB, Chailan S, Neau K, Papuchon E, Gaboriau S, Legendre C, Morélon E, Tessier P, Giral M. BMC Nephrol. 2015 Jan 28;16(1):6.
Strength in numbers—predicting long-term transplant outcomes Prediction of renal allograft outcomes has been elusive despite the number of risk factors that correlate with graft failure. Using a large French transplant database and novel statistical methods, Foucher et al. have produced a predictive scoring system for graft failure worthy of study in other populations. Braun, W. E. & Schold, J. D. Nat. Rev. Nephrol. 7, 135–136 (2011); published online 1 February 2011;
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Un modèle de recherche translaLonnelle pour une prise en charge personnalisée
U1064
Biocol DIVAT-‐Cohort
Développements et validations de modèles pronostiques
Outils d’aide à la prise de décision médicale
Biomarqueurs
Evaluation de l’efficience pour personnaliser la prise
en charge des patients
Données cliniques
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Recherche en modélisation pronostique Biostatistique et épidémiologique
Recherche de biomarqueurs Du risque immunologique
Contractualisation CNIL Ethique
Un modèle de recherche translaLonnelle pour une prise en charge personnalisée
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
üDi atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
Di atDonnées InformatiséesValidées en Transplantation
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IDENTIFICATION OF BLOOD BIOMARKERS of CHRONIC REJECTION ü Phenotypes ü Transcriptomic ü Genomic
PREDICTIVE SCORE OF GRAFT FAILURE (
KTFS
BIOCOL
INSERM 1064 S. Brouard
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IntégraLon de biomarqueurs dans le KTFS
J Am Soc Nephrol. 2014 Aug;25(8):1856-68. doi: 10.1681/ASN.2013080848. Epub 2014 Mar 20. Expansion of highly differentiated cytotoxic terminally differentiated effector memory CD8+ T cells in a subset of clinically stable kidney transplant recipients: a potential marker for late graft dysfunction. Yap M1, Boeffard F1, Clave E2, Pallier A1, Danger R1, Giral M1, Dantal J1, Foucher Y3, Guillot-Gueguen C4, Toubert A2, Soulillou JP5, Brouard S1, DegauqueN1.
INSERM 1064 / EA4275 SPHERE N. DEGAUQUE / Y.FOUCHER
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Qualité du greffon
Rejet aigu
Rejet chronique
tolérance
Cancer/infection
K/Infection/Tol Rejet De greffe
Qualité du greffon
straLfier le risque
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Qualité de vie/Qaly Coût médico-éco
Efficacité Prise en charge
stratifiée
IntégraLon de la noLon de QoL et de l’efficience
Threshold definiLon of a prognosLc marker in straLfied medicine: extension of the expected uLlity funcLon for Lme-‐to-‐event data. E.enne Dantan1, PhD, Yohann Foucher1,2, PhD, Marine Lorent1, PhD, Magali Giral2,3, MD, PhD, Philippe Tessier1, PhD (en prépara.on)
Rejet chronique
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U1064
DIVAT Biocol
DIVAT Cohort
Score KTFS (Y. Foucher, Kidney Int. 2010) Brevet CHU Nantes
Développement d’interphace Web/Smatrphone (P. Daguin)
Données cliniques mul.centriques
8 CHUs
Personnaliser la prise en charge à par.r du score KTFS par visioconsulta.on PHRC TELEGRAFT 2011 (PI A. Meure]e)
Enrichissement du score KTFS par biomarqueurs
Contrat d’interface CHU S. Brouard/ N. Degauque
Collabora.on industrielle Visiomed
Données de QOL Médico-‐ Economiques P. Tessier /V. Sebille
DGOS Factura-on
télémédecine (méthode des choix discrets)
Collabora.on industrielle Visiomed
Modèle Final
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Modèle Final
800
BREVET
Collabora.on industrielle Visiomed
Roche Sanofi Novartis Astellas Chiesi
ARS
Sigaps
Ciffre Université
Sigrec
DSIT
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Epidemiology for Kidney Transplantation in Europe Entrepôt de données commun Européen pour Cross ValidaLon données épidémiologiques et de Cross Valida.on des Biomarqueurs en transplanta.on Sou-en SANOFI
Le Projet EKiTE Y. Foucher/M.Giral/Brouard
OSLO A. Anders
Barcelone O. Bestard
Louvain M. Naessens
DIVAT Turin
Pr. Biancone
Berlin Oellinger