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January 2013 Volume 13 Number 1 Trends in Medicine 1

Original Article

A dietary supplement including omega-3 fatty acids and monacolin K iseffective in mild-moderate isolated hypercholesterolemia and mixeddyslipidemia

SummaryIn general population borderline values of blood lipids are highly prevalent. When mixed dyslipidemia (hightriglycerides, low high-density lipoprotein-cholesterol and small dense low-density cholesterol particles) isdiagnosed, treatment is quite insidious. The scope of this retrospective study was to evaluate the prevalence ofmixed dyslipidemia and single lipids alterations in general population, and to evaluate the effect of a proprie-tary nutraceutical compound containing a mix of lipid-lowering agents in dyslipidemic subjects. High levels oftryglicerides were detected in 32.7% of the sample, isolated hypercholesterolemia in 23.1%, and mixed dysli-pidemia in 44.2%. Eighty-seven percent of subjects with mixed dyslipidemia reduced their lipids after a 12weeks supplementation. The nutraceutical compound resulted safe and effective in ameliorate both choleste-rol and triglycerides levels.

Perrone Filardi P, Mammucari M, Maggiori E. A dietary supplement including omega-3 fatty acids and monacolin Kis effective in mild-moderate isolated hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Trends Med 2013; 13(1):1-7.©2013 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Key words:cardiovascular diseaselipid-lowering agentsmixed dyslipidemianutraceuticals

La dislipidemia è considerata insieme all’ipertensione, al diabete mellito di tipo 2 (DM-

2), al fumo ed all’obesità, uno dei cinque maggio-ri fattori di rischio per malattie cardiovascolari(CVD)1,2. Nell’ambito delle varie classi di lipidi, ilcolesterolo totale e la frazione LDL (C-LDL) gio-cano un ruolo rilevante e costituiscono ad oggi iltarget primario del trattamento ipolipemizzante3,4.Negli ultimi anni tuttavia una notevole mole didati ha delucidato il ruolo delle altre componentidel profilo lipidico, inizialmente del colesteroloHDL (C-HDL) e dei trigliceridi (TG), successi-vamente di alcune sostanze pro-ossidanti e pro-infiammatorie che facilitano la perossidazione del-le LDL ed il loro accumulo nello spazio suben-doteliale5-7. Lo studio di questi fattori di rischio emer-genti (omocisteina, proteina C-reattiva, fibrinoge-no, etc), e le modalità con cui essi contribuisconosia alla formazione delle placche aterosclerotichesia alla loro maggiore vulnerabilità, ha in partemodificato le conoscenze circa la patogenesi del-l’aterosclerosi: in questo nuovo scenario il cole-sterolo totale e la frazione LDL svolgono un ruolocomprimario insieme ai trigliceridi, al colestero-

Pasquale Perrone Filardi1,Massimo Mammucari2, Enrica Maggiori3

1. Dipartimento di Scienze Biomediche Avanzate, UniversitàFederico II, Napoli2. Medico di assistenza primaria ASL RMF3. Medico di assistenza primaria ASL RME

Un supplemento nutrizionale a base di omega-3e monacolina K è efficace sia

nell’ipercolesterolemia isolata che nelledislipidemie miste di grado lieve-moderato

Massimo Mammucarie-mail: [email protected]

2 Trends in Medicine January 2013 Volume 13 Number 1

P. Perrone Filardi, M. Mammucari, E. Maggiori

lo-HDL ed alle sostanze ossidanti8,9. Negli ultimianni vari studi hanno cercato di “pesare” il ruolodelle varie componenti lipidiche e non lipidichenella cardiopatia ichemica, con risultati interes-santi. Per esempio nel recente Japan DiabetesComplications Study (JDCS), i trigliceridi sono risul-tati un fattore di rischio forte quanto le LDL nella deter-minazione degli eventi coronarici maggiori10. Per quantoriguarda invece il colesterolo-HDL esso era ap-parso un predittore di rischio più forte del cole-sterolo totale ed LDL già nell’Helsinki Heart Stu-dy e questo dato è stato confermato da trial re-centi, sicché il colesterolo-HDL appare oggi comeun bersaglio privilegiato dei farmaci in svilup-po11,12. In attesa di molecole attive su questi nuovitarget la tendenza attuale è quella di ampliare lo“spettro di azione” dei trattamenti ipolipemizzantiesistenti. Si tratta di un’esigenza già emersa dal-l’analisi dei risultati dei grandi trial di interventocon statine, nei quali nonostante le riduzioni as-sai ampie del colesterolo-LDL, anche molto al disotto dei 130 mg/dL previsti dalle linee guida perla prevenzione primaria nei pazienti con più fat-tori di rischio, residuava un eccesso di eventi nonulteriormente riducibile, neppure con incrementisignificativi del dosaggio o con l’uso di statine “amaggior potenza”13,14.Oggi sappiamo che il problema del rischio ecce-dente è dovuto alla scarsa capacità delle statine dicolpire con eguale efficacia tutti i target coinvoltinella formazione della placca. In un recente trialcondotto su pazienti ambulatoriali si è chiaramen-te evidenziato che non si riusciva a ridurre il ri-schio cardiovascolare a valori <20% nella mag-gior parte dei trattati con fluvastatina come unicoipolipemizzante, neppure raddoppiando il dosag-gio del farmaco15. La crescente consapevolezzache la monoterapia con statine lascia aperta unafinestra di rischio troppo ampia in una quota troppo ele-vata di pazienti suggerisce l’uso di terapie combinate.Purtroppo, nel caso delle dislipidemie miste l’in-cremento del dosaggio della statina o la combi-nazione di una statina con un fibrato induconoaumentato rischio di miopatia. In questi casi lapresenza contemporanea di più alterazioni lipidi-che, anche lievi, esercita un effetto moltiplicativo piut-tosto che additivo sul rischio cardiovascolare16,17.Purtroppo, le forme miste con valori borderlinedelle singole componenti lipidiche, pur risultan-do particolarmente sensibili all’approccio multi-target, non sono trattate. Questa categoria di sog-getti non dovrebbe essere indirizzata subito al trat-tamento farmacologico, ma in linea con le indica-zioni dei documenti di consenso, sottoporsi a va-

riazioni positive dello stile di vita (dieta ed attivitàfisica) eventualmente integrando l’alimentazionecon sostanze naturali ad azione ipolipemizzante18.In questo contesto un ruolo crescente è attribui-to ai nutraceutici di nuova generazione caratteriz-zati da un complesso multicomponente, che pos-sono essere somministrati in tutte le dislipidemieindipendentemente dalla frazione lipidica preva-lente. Se infatti si analizza il profilo lipidico me-dio del soggetto a basso rischio, per il quale risul-ta utile iniziare una prevenzione primaria, ci sirende conto della grande variabilità delle compo-nenti lipidiche: numerosi studi hanno dimostratoche le forme miste sono altamente prevalenti nel-la popolazione generale19,20. Inoltre, anche dopotrattamento con statine, numerosi pazienti conti-nuano a presentare uno o più alterazioni lipidi-che, in particolare ipertrigliceridemia e bassi va-lori di HDL21.Nel presente studio sono stati esaminati i dati diinclusione ed i risultati di una coorte costituita dasoggetti con differenti dislipidemie che, dopo unciclo di 12 settimane di variazione dello stile divita, avevano iniziato l’assunzione di un nutra-ceutico multicomponente.

Obiettivi

Obiettivi del presente studio erano: 1) valutare laprevalenza delle dislipidemie più frequenti regi-strate nella popolazione inclusa; 2) valutare la ri-sposta al supplemento nutraceutico in relazionealla dislipidemia riscontrata; 3) valutare la rispo-sta al supplemento nutraceutico in relazione allapresenza di sovrappeso/obesità.La valutazione della risposta in relazione al punto(3) è stata eseguita perché numerosi studi indica-no che il soggetto obeso è meno responsivo aifarmaci ipolipemizzanti rispetto alla contropartenormopeso, in particolare per quanto riguarda itrigliceridi e la frazione HDL22,23.

Disegno dello studio e soggettiinclusi

Studio retrospettivo su una popolazione di 52soggetti di entrambi i sessi (maschi=61.5%), conun’età media di 50.6 anni. Questa coorte originada uno studio precedentemente condotto su uncampione di 61 soggetti non responder alle varia-zioni dello stile di vita per tre mesi e che, per taleragione, avevano iniziato l’assunzione di un sup-plemento nutrizionale ipolipemizzante (EZIME-GA™; Biofutura Pharma SpA, Milano-Italia)24.


A dietary supplement including omega-3 fatty acids and monacolin K

Al termine delle 12 settimane risultarono valuta-bili 52 soggetti, che costituiscono il campioneanalizzato nel presente studio.

Analisi dei dati

I dati ottenuti sono stati analizzati con tecnichedi statistica descrittiva ed espressi come media ±Deviazione Standard (DS) e come valori percen-tuale. Il confronto fra gruppi è stato condottocon il test t di Student. La significatività statisticaè stata fissata per valori di p<0.05.

Risultati

Per misurare l’efficacia dell’intervento ipolipemiz-zante, i valori di cut-off per le singole frazionilipidiche sono stati fissati secondo le linee guidaNCEP del 2004 (National Cholesterol EducationProgram ATP III) per le popolazioni a rischiocardiovascolare moderato (≤10% a 10 anni)25. Sullabase di questo documento sono da considerarsidesiderabili i seguenti valori: colesterolo totale <200mg/dL; colesterolo-LDL <130 mg/dL; coleste-rolo-HDL >40 mg/dL negli uomini e >50 mg/dL nelle donne; trigliceridi <150 mg/dL. I sog-getti sono stati stratificati in 3 gruppi. Quelli concontemporaneo incremento dei trigliceridi e di unao più frazioni del colesterolo sono stati classifica-ti come affetti da “dislipidemia mista”.

Stratificazione dei soggetti per tipo didislipidemia

Alterazioni di tutte le componenti lipidiche sum-menzionate erano presenti in poco meno dellametà dei soggetti analizzati (44%). Assai menofrequente è risultata la presenza di ipercolestero-lemia isolata (23%). Dopo vari tentativi è statopossibile stratificare il campione in tre sottogruppirelativamente omogenei: 1) pazienti con preva-

lente ipercolesterolemia, ovvero con aumento delcolesterolo totale ed LDL; 2) pazienti con preva-lente ipertrigliceridemia (e bassi livelli di HDL);3) pazienti con contemporanea alterazione di tut-te le componenti lipidiche (tabella 1).L’alterazione singola più frequente è risultata es-sere l’ipertrigliceridemia, presente in forma isola-ta nel 32.7% del campione e associata all’iperco-lesterolemia in altri 23 casi, per complessivi 43/52 soggetti colpiti (82.7%). Nei soggetti con iper-trigliceridemia, i livelli medi di TG sono risultatipari a 226 mg/dL, mentre nei pazienti con disli-pidemia mista i valori di TG erano mediamentepiù bassi (153 mg/dL). Nei pazienti con cole-sterolemia isolata i valori medi di CT sono risul-tati pari a 241 mg/dL, con valori di LDL pari a169 mg/dL.Infine, nei pazienti con dislipidemia mista i va-lori medi di CT erano pari a 225 mg/dL, le LDLerano pari a 138 mg/dL ed i valori di TG pocooltre la norma. Il profilo lipidico dopo stratifica-zione per tipo di dislipidemia è rappresentato infigura 1.I dati rilevati circa l’incidenza delle varie formesono in linea con quelli di altri studi nei quali sia-no stati inclusi soggetti con caratteristiche clini-che simili alla popolazione da noi analizzata, adeccezione di una maggiore prevalenza di ipertri-gliceridemia e di bassi valori di colesterolo HDL.

Effetti della supplementazione sul profilolipidico

I soggetti inclusi nello studio avevano assunto per12 settimane un supplemento nutrizionale (Ezi-megaTM) contenente monacolina K (3 mg), poli-cosanoli (10 mg), omega-3 (604 mg), L-carnitina(100 mg), resveratrolo (10 mg), CoQ10 (10 mg),vitamina B6 (3 mg) e vitamina B12 (2.5 mcg). Apartire dall’ottava settimana erano state registrate

Totale inclusi (n°) 52

Età media (aa ±DS) 50.6 (±17.1)

Maschi n° (%) 32 (61.5%)

Indice di Massa Corporea (IMC) <25 19 (36.5%)

Indice di Massa Corporea (IMC) ≥25 33 (63.5%)

Profilo lipidico

Ipercolesterolemia isolata (↑CT+↑C-LDL) 12 (23.1%)

Ipertrigliceridemia (↑TG+↓C-HDL) 17 (32.7%)

Dislipidemia mista (↑CT+↑TG+↓C-HDL) 23 (44.2%)

Tabella 1. Profilo lipidico e caratteristiche cliniche del campione.



variazioni significative di tutti i parametri lipidici,con incremento ulteriore degli effetti nelle suc-cessive quattro settimane. Al termine dello stu-dio era stato osservato sull’intero campione unincremento delle HDL di 7 mg/dL, pari al 17.9%,ed una parallela riduzione dei trigliceridi del 20.7%.La riduzione del colesterolo totale era risultata parial 14.1%.Di seguito è riportata l’analisi delle risposte allasupplementazione dopo stratificazione dei sog-getti sulla base del profilo lipidico.

Soggetti con dislipidemia mistaIn questo sottogruppo l’87% dei soggetti (20/23) è rientrato nel range di normalità per tutti iparametri lipidici, con variazioni statisticamentesignificative (figura 2).Al termine dello studio i soggetti di questo grup-po presentavano valori di colesterolo totale pari a191 mg/dL e valori di colesterolo LDL pari a 111

mg/dL. Le variazioni dei trigliceridi e del coleste-rolo HDL sono risultate rispettivamente pari a-9.2% e +21.2%. Dei 3 soggetti non responder,uno era affetto da obesità severa (IMC=43) e tri-gliceridemia pari a 411 mg/dL e due presentavanovalori di CT pari a 288 e 302 mg/dL.

Soggetti con ipercolesterolemiaSolo il 23.1% del campione presentava incrementoisolato del colesterolo, l’alterazione meno frequen-te da noi osservata. In questo sottogruppo i valo-ri medi di colesterolo totale ed LDL erano rispet-tivamente pari a 241 e 169 mg/dL. I soggetti conquesti valori di colesterolemia, anche se aderentiad un piano nutrizionale mirato, raramenteraggiungono i valori desiderabili. Diversamentedalla trigliceridemia e dalla frazione HDL, l’au-mento del colesterolo totale ed LDL costituisceinfatti l’alterazione lipidica meno sensibile sia allarestrizione dietetica che all’incremento dell’atti-vità fisica. Si tratta però della dislipidemia chemeglio risponde al trattamento con statine. Inquesto sottogruppo è stata osservata una ridu-zione media della colesterolemia totale di 39 mg/dL (-16.2%) e della frazione LDL di 38 mg/dL(-22.5%), con un incremento di 2 mg/dL dellafrazione HDL (figura 3).Dei 12 soggetti con ipercolesterolemia isolata il66.7% è risultato total responder, ovvero con ridu-zione di CT e C-LDL entro i valori desiderabili inrelazione al livello di rischio, mentre 4 soggetti concolesterolo totale oltre 250 mg/dL si sono atte-stati a valori medi di 214 mg/dL. Se si consideral’incremento dei valori di HDL di 2 mg/dL il pro-filo lipidico di questi soggetti è sensibilmente mi-gliorato e, non essendo presenti altri fattori di ri-schio, essi non sono stati avviati ad ulteriori mi-sure ipolipemizzanti.

Figura 1. Stratificazione dei soggetti per profilo lipidico.

Figura 2. Variazione dei parametri lipidici nei sog-getti con dislipidemia mista a 12 settimane.



Soggetti con ipertrigliceridemiaLa combinazione di elevati livelli di trigliceridi ebassi valori di C-HDL era presente in quasi unterzo del campione analizzato (17/52 soggetti).In questo sottogruppo era presente la maggiorprevalenza di eccesso ponderale: 15 soggetti(88.2%) presentavano un IMC ≥25 e di questi 9erano obesi (IMC>30).Al termine delle 12 settimane di supplementazio-ne sono state registrate variazioni medie dei TGdi 85 mg/dL (-35.3%), con parallelo incrementodelle HDL di 5 mg/dL (+12.8%). Le variazionidei trigliceridi sono risultate sensibilmente più am-pie di quelle registrate negli altri due sottogruppi(figura 4).Nei soggetti con eccesso adiposo, la dislipidemiapiù frequentemente osservata è quella caratterizza-ta da incremento dei TG, riduzione del colesteroloHDL e formazione di LDL piccole e dense (LDL-pd), una frazione particolarmente aterogena.Questo particolare profilo è noto per favorireun’elevata velocità di progressione delle placche eper questo motivo è descritta come dislipidemiaaterogena. Essa è tipica dei soggetti obesi iperinsu-linemici. Lo studio da cui sono stati ottenuti i datiqui presentati non prevedeva il dosaggio delleLDLpd e ciò non ha permesso di valutare l’im-patto del supplemento sulla perossidazione lipi-dica, ne di porre diagnosi di dislipidemia ateroge-na. La normalizzazione della trigliceridemia (<150mg/dL) è avvenuta in 14 soggetti (82,4%) men-tre valori di HDL>40 mg/dL sono stati registratiin tutti i soggetti sottoposti al regime di supple-mentazione.

Effetti in relazione all’Indice di MassaCorporea - IMC

Non sono state osservate variazioni significativedella risposta per nessuno dei parametri lipidicidopo stratificazione dei soggetti per indice dimassa corporea. La normalizzazione del profilolipidico è infatti avvenuta in 15/19 soggetti nor-mopeso (78.9%) ed in 25/33 soggetti con IMC≥25 (75.8%), con una riduzione dei valori plasma-tici di ampiezza pressoché simile nei due gruppi.La mancata risposta completa (normalizzazionedi tutti i parametri lipidici) nel 21% dei soggetticon supplemento nutrizionale, è risultata associatain 5 casi a residuo di un singolo parametro lipidi-co ancora alterato, nei rimanenti 3 soggetti a duesoli parametri lipidici alterati.

Discussione

Gli studi che hanno esaminato la prevalenza deiprincipali gruppi di alterazioni lipidiche sono scarsie relativamente recenti: nella popolazione gene-rale l’ipercolesterolemia-LDL e l’ipertrigliceride-mia hanno una prevalenza pressoché simile, dipoco inferiore al 30%. La sovrapposizione di en-trambe queste alterazioni è presente nel 7-8% deicasi20. Percentuali più basse sono state riscontra-te per altri gruppi di alterazioni, e nello studio diLaforest la combinazione di ipertrigliceridemia /ipercolestrolemia / bassi valori di HDL, era con-temporaneamente presente nel 2-3% della popo-lazione esaminata. Naturalmente la prevalenzadelle alterazioni combinate aumenta se si analizzauna popolazione dislipidemica all’inclusione. Nello

Figura 3. Variazioni di colesterolo totale, LDL edHDL dopo 12 settimane di supplementazione.

Figura 4. Riduzione dell’ipertrigliceridemia ed in-cremento della frazione HDL.



studio osservazionale di Van Gense condotto suuna popolazione dislipidemica trattata con stati-ne, il 40-50% dei pazienti non raggiungeva il goalterapeutico e la combinazione di ipertrigliceridemia, iper-colestrolemia-LDL e bassi livelli di HDL era presentenel 39% dei trattati con vari tipi di statine26.

I risultati da noi ottenuti in termini di distribuzio-ne delle alterazioni lipidiche sono simili a quelliriportati da altri. Per quanto riguarda le percen-tuali di pazienti responder alla supplementazione, inostri risultati sono migliori di quelli riportati daaltri autori dopo monosomministrazione di stati-ne19,26. I maggiori tassi di risposta da noi registratisono da attribuire a due possibili fattori: a) l’ele-vata efficacia della combinazione utilizzata nellostudio, nella quale sono presenti monacolina K,omega-3 e policosanoli in concentrazioni elevate,con un netto vantaggio sul controllo della trigli-ceridemia e della frazione HDL rispetto alla solastatina; b) incrementi lipidici di grado lieve-mo-derato (borderline) all’inclusione, compatibilmen-te con gli obiettivi dello studio e l’efficacia attesadel nutraceutico in esame.Non è stato possibile misurare i benefici delle al-tre componenti presenti nel composto, in parti-colare delle componenti antiossidanti (resveratroloe CoQ10), da cui ci si attenderebbe una riduzionedelle LDLpd. Numerosi studi in vitro ed in vivohanno dimostrato che il resveratrolo è in grado diridurre l’ossidazione delle lipoproteine, probabil-mente rallentando l’aterogenesi27,28. Per contro ilCoQ10 sembra non solo potenziare le difese an-tiossidanti ma migliorare la risposta al trattamen-

to dell’atorvastatina sulla frazione HDL, in parti-colare in presenza di ipertrigliceridemia29,30. Que-sti dati sembrerebbero confermati dai risultati ot-tenuti nel nostro sottogruppo con ipertrigliceri-demia e bassi valori di HDL, nel quale l’incre-mento del colesterolo HDL è risultato pari al12.8%, assai maggiore che negli altri due sotto-gruppi.

Conclusioni

In considerazione di quanto sopra riportato, i ri-sultati ottenuti sono da considerasi molto positi-vi, con tassi di risposta completa compresi fra il75% e l’80%. Questi effetti sono apparsi indipen-denti dal tipo di alterazione lipidica prevalente,con la stessa ampiezza sia nei soggetti con alte-razione singola sia in quelli con alterazioni multi-ple. Questo risultato è di particolare rilevanza cli-nica per l’elevata presenza di forme miste anchein soggetti “apparentemente sani”, con diagnosi occasio-nale di dislipidemia e relativamente giovani, quali eranoquelli del campione valutato in questo studio.L’analisi qui presentata fa seguito ed approfondi-sce la prima condotta al termine dello studio esuggerisce che il target ottimale del supplementoutilizzato in questo studio è costituito da soggetticon dislipidemia singola o mista, con valori di co-lesterolo totale ed LDL rispettivamente fino a 250e 170 mg/dL e con valori di trigliceridemia fino a230 mg/dL. Gli effetti sulle HDL sembrano parti-colarmente elevati nei pazienti con concomitanteipertrigliceridemia. Studi mirati sulle LDLpd sa-rebbero di grande interesse clinico.

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Review

Efficacy of levodropropizine in the pediatric setting:a meta-analysis of published studies

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1Respiratory Medicine and PulmonaryRehabilitation Section, Clinic Center,Private Hospital, Naples, Italy2Medical Department, Dompé SPA,Milan, Italy3Department of Medicine, Albert EinsteinCollege of Medicine and MontefioreMedical Center, Bronx, NY, USA4Pneumology Unit, University ofBologna, S.Orsola Malpighi Hospital,Bologna, Italy

Federico SaibeneMedical Department,Dompé SPA,Milan, Italye-mail: [email protected]

SummaryCough in children is among the most common symptoms and may have a deep impact on children’s andparents’ sleep and quality of life, thus often requiring an empiric treatment with antitussive agents. Levodro-propizine is a very well tolerated peripheral drug, while central cough suppressants (opioids and non opioids)may be associated with side effects that limit their use especially in children. After comprehensive literaturesearch, a meta-analysis of 4 clinical studies of levodropropizine vs. control, including a total of 780 patients,was performed with the aim to evaluate the overall comparative efficacy of levodropropizine in the pediatricpopulation. Meta-analysis of all standardized efficacy parameters (cough frequency, severity, and night awake-nings) showed a highly statistically significant difference in the overall antitussive efficacy in favor of levodro-propizine vs. control treatments (p=0.0044). The heterogeneity test for the efficacy outcome was not statisti-cally significant (p=0.0856). Our meta-analysis indicates that levodropropizine is an effective antitussive drugin children, with statistically significant better overall efficacy outcomes vs. central antitussives (codeine, clope-rastine, dextromethorphan), in terms of reducing cough intensity, frequency and nocturnal awakenings. Theseresults further reinforce the favorable benefit/risk profile of levodropropizine in the management of cough inthe pediatric setting.

De Blasio F, Lanata L, Dicpingaitis PV, et al. Efficacy of levodropropizine in the pediatric setting:a meta-analysis of published studies. Trends Med 2013; 13(1):9-14.©2013 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Introduction

Cough in children is among themost common problems refer-red to pediatricians, and occursmore frequently in preschoolthan in older children1,2.The etiology and managementapproach for cough in childrendiffers greatly to that in adults,so the empirical approach com-monly used in adults is unsuita-ble for children3. Clinical evalua-tion of cough in children shouldinclude an assessment of envi-ronmental factors, particularlytobacco smoke, parental concer-ns and expectations4.Most children with acute coughare likely to have an uncompli-cated viral acute upper respira-tory tract infection (URTI), butthe possibility of a more seriousproblem, especially aspirationof foreign material, shouldalways be considered2,4.

Cough resulting from URTI, al-though usually self-limitingwithin 7 to 15 days, may be adistressing symptom that causessignificant anxiety to parents forits frequency and severity. Cou-gh may have a deep impact onthe sleep of both children andparents, on the children’s scho-lastic and sport activities andthus on their quality of life4,5.Therefore, an empiric treatmentwith antitussive agents is oftenused in pediatric cough, eventhough the administration ofinappropriate or unnecessarymedications for cough may beassociated with side effects1,6.Mainly two classes of antitussi-ve drugs are available for the tre-atment of cough in children:centrally acting (opioids and nonopioids) cough suppressants,and peripherally acting antitus-sives. Codeine, dextromethor-

Key words:levodropropizinepediatricantitussivescoughmeta-analysis


F. De Blasio, L. Lanata, P.V. Dicpingaitis, et al.

phan and cloperastine areamong the most common cen-trally acting agents that are be-lieved to inhibit cough primari-ly by their effect on the coughcenter, while levodropropizine isan orally administered non-opioid agent exerting periphe-ral antitussive action that resul-ts from inhibition of the coughreflex at the peripheral nervelevel (sensory C fibres) withmodulation of sensory neuro-peptides within the respiratorytract7-9.In recent years, much attentionhas been drawn to the fact thatsome antitussive agents com-monly used in the pediatric po-pulation are not supported byadequate efficacy data, especiallyin light of potentially associatedside effects1. Centrally actingcough suppressants, althoughlargely used, have no consistentevidence of efficacy and thereare increasing reports of asso-ciation with serious adverseevents in children3.

Methods

A comprehensive systematic li-terature search was performedon the main electronic databa-ses (PubMed/MEDLINE,EMBASE, and Cochrane Li-brary) from their inceptionthroughout January 2012, toidentify original clinical studiesof levodropropizine for the tre-atment of cough in the pedia-tric population.The inclusion criteria used toselect studies were established apriori. Only controlled studies(vs. both active control and pla-cebo) including pediatric patien-ts and assessing efficacy en-dpoints related to cough outco-mes were selected for our analy-sis. Non controlled studies andstudies evaluating only safetyendpoints were excluded.

A meta-analysis of studies me-eting eligibility criteria was per-formed with the aim to evalua-te the overall efficacy of levo-dropropizine versus control inchildren. Due to the small num-ber of clinical trials in the pe-diatric population and conside-ring their different clinical en-dpoints, the efficacy variables ofthe selected studies were stan-dardized in order to allow com-parison of the overall efficacyof levodropropizine versus con-trol groups. Our meta-analysiswas performed after standardi-zation on the overall efficacyvariables assessed as endpointsin the eligible studies (i.e., reduc-tion in cough frequency, coughseverity, and night awakenings).For each study, original Abso-lute Mean Delta were calculatedas the mean differences betwe-en the baseline and final valuesof efficacy parameters in levo-dropropizine and controlgroups, with the respective (ap-proximate) standard deviations(SD) and the number of cases(N) studied in single treatmentgroups. Standardized Mean Del-ta were calculated by means ofthe original Absolute Mean Del-ta (with their SD and N) andrepresent a fraction or multipleof unitary standard deviations,expressed as standardized uni-ts10-12.

Study Selection

A total of 9 published clinicalstudies conducted with levodro-propizine in the pediatric settingwere identified by means of oursystematic literature search, in-volving an overall population of1242 children.Out of these, 4 studies includinga total of 780 patients met theeligibility criteria and were se-lected for our meta-analysis.Three studies of levodropropi-

zine were performed vs. centralantitussives (Banderali 199513,Kim 200214, and De Blasio20127), while one study was per-formed vs. placebo (Fiocchi199115).The study of De Blasio et al.7

evaluated the use of antitussivedrugs in 433 children who re-quired medical consultation foracute cough. A subgroup of 161children received antitussive tre-atment with levodropropizine(N = 101) or central cough sup-pressants (codeine or cloperasti-ne, N = 60). Both peripheral andcentral antitussives were effec-tive in reducing the frequencyand intensity of cough. Howe-ver, a significant advantage wasobserved for levodropropizinevs. central drugs in terms of hi-gher cough resolution (p =0.0012) and lower unsuccessfultreatment. The superiority ofthe peripheral antitussive levo-dropropizine vs. central drugs interms of cough resolution wasindependent from cough seve-rity, with statistically significantdifference also in the subgroupsof patients with higher coughintensity (moderate and severe).In a double blind randomizedstudy carried out by Kim et al.14,the efficacy of levodropropizi-ne was compared to the centralantitussive dextromethorphanin 77 children with bronchitis.After 2-3 days of administra-tion, both severity and frequen-cy of cough were reduced moresignificantly in the levodropro-pizine group than in the dextro-methorphan group (p = 0.003).Also the final efficacy score re-sulted significantly higher withlevodropropizine vs. dextro-methorphan (p = 0.003),showing a more favorable anti-tussive effectiveness of levodro-propizine in comparison to dex-tromethorphan.Banderali et al.13 evaluated in a


Efficacy of levodropropizine in the pediatric setting

double blind randomized studythe efficacy of levodropropizi-ne compared to dropropizine inthe management of non-pro-ductive cough in 258 pediatricpatients. The results demonstra-ted statistically significant decre-ases in the frequency of cou-ghing spells and nocturnalawakenings with both levodro-propizine and dropropizine,without significant differencebetween treatment groups.The efficacy of levodropropizi-ne vs. placebo on nocturnal cou-gh was investigated by Fiocchiet al.15 in a small double blindrandomized study in 12 childrenwith asthma. The number ofnocturnal awakenings was signi-ficantly reduced with levodro-propizine (p = 0.008) but notwith placebo (p = 0.159).The main characteristics of pu-blished studies evaluating the

antitussive efficacy of levodro-propizine vs. control in the pe-diatric setting are summarized inTable 1.Main efficacy outcomes of the4 clinical trials included in thismeta-analysis were frequency ofcough, severity of cough, andnocturnal awakenings.Other 5 published open-labeluncontrolled studies evaluatingthe antitussive effect and tole-rability of levodropropizine inchildren, involving a total of 462children, were excluded fromour analysis according to selec-tion criteria16-20.

Results

Table 2 shows the original Ab-solute Mean Delta (with SD andN) calculated for each efficacyparameter (cough frequency,cough severity, and night awake-

Study Sample Size Age Design Condition Results

De Blasio 433 children 1-15 yrs Levodropropizine URTI-related Significantly higher20127 vs. Cloperastine/ Cough cough resolution

Codeine (p=0.0012) and lowerunsuccessful treatmentwith levodropropizine,independently fromcough intensity.

Kim 77 children 2-3 yrs Double blind Bronchitis Significantly higher200214 randomized Cough reduction in cough

Levodropropizine severity and frequencyvs. with levodropropizineDextromethorphan (p=0.003).

Banderali 258 children 2-14 yrs Double blind Non-Productive Significant decrease in199513 randomized Cough cough frequency and

Levodropropizine night awakenings withvs. Dropropizine both levodropropizine

and dropropizine.

Fiocchi 12 children 2-8 yrs Double blind Asthmatic Significant reduction in199115 randomized Cough nocturnal awakenings

Levodropropizine with levodropropizinevs. Placebo (p=0.008), not with

placebo.

nings) assessed in each of theeligible clinical studies, both inlevodropropizine and controlgroups.The results of the standardiza-tion of different efficacy varia-bles, in order to make the effi-cacy parameters comparable, arealso shown in Table 2 as Stan-dardized Mean Delta (with 95%C.I. and p values between treat-ment groups).The results of the meta-analy-sis of all standardized parame-ters, representing overall antitus-sive efficacy, showed a highlystatistically significant differen-ce in efficacy in favor of levo-dropropizine versus control tre-atments (including central cou-gh suppressants), with a p-va-lue of 0.0044 (Table 3).The size of antitussive effect oflevodropropizine vs. control tre-atments in the pediatric setting

Table 1. Clinical Studies of Levodropropizine vs. Control in Children.


F. De Blasio, L. Lanata, P.V. Dicpingaitis, et al.

is shown in the overall efficacymeta-analysis chart (Figure 1).Concerning the estimated effi-cacy outcomes, levodropropizi-ne was superior to controls inall 4 clinical studies, also rea-ching a statistically significantdifference (p < 0.05) in 2 stu-dies1,14.In our meta-analysis, the test ofheterogeneity for the efficacyoutcome was not statistically si-gnificant (p = 0.0856).

Studies/ Levodropropizine Controls

StandardizedParameters Absolute SD N Absolute SD N Mean Delta 95% C.I. p

Mean Delta Mean Delta Lower Upper

Banderali19958/Frequency -8.4 17.3 130 -7.7 13.7 126 -0.045 -0.291 0.202 0.7216

Kim200214/Frequency -1.3 1.14 38 -0.7 1.12 37 -0.525 -0.996 -0.055 0.0290

Banderali19958/Nocturnalawakenings -1.0 2.55 132 -1 2.46 126 0.000 -0.246 0.246 1.0000

Fiocchi199115/Nocturnalawakenings -1.06 0.81 12 -0.46 0.74 12 -0.747 -1.639 0.146 0.0966

Kim200214/Severity -1.2 1.0 38 -0.7 0.99 37 -0.495 -0.967 -0.028 0.0391

De Blasio20127/Severity -1.58 0.96 101 -1.1 1.13 60 -0.465 -0.792 -0.139 0.0055

Differences indicate improvement in efficacy parameters

Levodropropizine Standardized 95% C.I. pvs. Mean Delta

Lower LowerControls

-0.205 -0.344 -0.066 0.0044

Table 2. Absolute and Standardized Mean Delta (lLevodropropizine vs. Controls).

Table 3. Meta-analysis of Overall Antitussive Efficacy (lLevodropropizine vs. Controls).

Discussion andConclusions

Cough is very common in chil-dren of all ages and its frequen-cy and severity may have a deepimpact on children’s and paren-ts’ sleep and quality of life, the-refore often requiring an empi-ric treatment with antitussiveagents7.This standardized meta-analysisof published clinical studies,

despite some limitations mainlylinked to the small number oftrials included in the analysis andthe different efficacy variablesassessed, provides an overviewof the major comparative evi-dence on levodropropizine interms of efficacy in the pedia-tric setting.The results of our meta-analy-sis indicate that levodropropizi-ne is an effective antitussivedrug in children, showing stati-


Efficacy of levodropropizine in the pediatric setting

stically significant better outco-mes vs. central antitussive drugs(codeine, cloperastine, dextro-methorphan) in terms of ove-rall efficacy in reducing coughintensity, frequency and nightawakenings.

with serious side effects thatlimit their use especially in chi-ldren, thus further reinforcingthe favorable benefit/risk pro-file of levodropropizine in themanagement of pediatric cou-gh1.

Figure 1. Meta-analysis of the efficacy of levodropropizine vs. controls in pediatric studies.

Banderali (frequency of cough)

Kim Dong Soo (frequency of cough)

Banderali (awakenings)

Fiocchi (awakenings)

Kim Dong Soo (severity of cough)

De Blasio (severity of cough)

Meta-analysis: P=0.004Heterogenity: P=0.0856

Levodropropizine better Control better

No difference

-3 -2 -1 0 1

These positive overall efficacyresults are particularly impor-tant considering that levodro-propizine is a very well tolera-ted peripheral antitussive drug7,while centrally-acting coughsuppressants may be associated

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Clinical case

Artrosi e osteoporosi cronica secondaria localizzataDeficit biomeccanico delle ginocchia

Aniello LangellaMedico Chirurgo, Specialista in Ortopedia e TraumatologiaSpecialista in FisioterapiaVia V. De Sica, 534079 Staranzano -GO-

Secondary localized chronic osteoarthritis and osteoporosisBiomechanical deficit of the knee

SummaryCaso clinico di paziente di sesso femminile, in sovraccarico ponderale di 63 anni di razza caucasica. Presentaun grave quadro di gonartrosi bilaterale con alterata dinamica articolare per deviazione assiale in varo da unlato e valgo dal contro laterale. Si sono evidenziate radio graficamente lesioni di osteoaddensamento da unlato e osteorarefazione dal contro laterale. La paziente è stata trattata con clodronato a dosi posologiche per4 mesi con risultati soddisfacenti sia soggettivi che oggettivi.

Langella A. Secondary localized chronic osteoarthritis and osteoporosis. Biomechanical deficit of the knee.Trends Med 2013; 13(1):15-17.©2013 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Anamnesi fisiologica

Soggetto di sesso femminile, di anni 63, di razzabianca nazionalità sovietica; nata a Mosca; coniu-gata, casalinga; buone le condizioni generali; al-tezza 167, peso 89 chilogrammi.

Anamnesi patologica remota

Ipertensione arteriosa essenziale in cura farma-cologica da circa 6 anni; al ginocchio dx fratturaprobabilmente piatto mediale circa 25 anni fa.

Anamnesi patologica prossima

A visita accompagnata da badante con ausilio dibastone, lamenta dolore alle ginocchia da circa 12mesi; scarsa risposta alla terapia fans (chetopro-fene a dosi piene); il dolore è scarso ai movimen-ti, maggiore al risveglio e durante le prime fasidella deambulazione.Riferisce dolore sub continuo alle ginocchia emaggiormente a destra. Rilevo modica ipotrofia

muscolare di coscia a destra a 15 cm. dal marginerotuleo superiore. Non termotatto. Presente ver-samento articolare bilaterale maggiore a sinistra;non rilevo disturbi clinicamente evidenti del cir-colo venoso superficiale e profondo e né disturbivascolari arteriosi; alluce valgo dx di 2° grado conflogosi cronica. Il dato clinico all’esame ispettivoevidente è la presenza di deviazione valga a de-stra e vara a sinistra. In ortostasi la paziente pre-senta un disassamento del bacino con pendenzaa destra, accentuata lordosi lombare e ante pul-sione del tronco. L’esame della sensibilità super-ficiale e profonda mostra lieve ipoestesia in L5 adestra da ascrivere a verosimile interessamentodel ramo sensitivo dermatomerico sia in relazio-ne al valgismo che da possibile cointeressa mentodel disco L4-L5 ed L5-S1. Laségue lievementepresente (dopo il 60°) a destra; lieve Wassermannbilaterale ma di difficile interpretazione data laretrazione cronica degli ischio crurali; rot presen-ti e simmetrici; presenti e positivi i Valleix a de-stra fino al poplite. L’esame funzionale del ginoc-chio destro attivamente mostra deficit della fles-sione di circa 30° e a sinistra di 20° circa; presentiscrosci articolari su tutto il range; dolenzia mar-cata compartilemtale mesiale a sinistra emediale\laterale a destra; presente tendinite dellazampa d’oca a destra. Schema deambulazione conzoppia da cadenza a destra con lieve andaturaanserina, lieve allargamento della base d’appog-


Clinical case

gio, deficit propriocettivi evidenti in appoggiomonopodalico a destra e assenza di controllo nelloschema in tandem. Il quadro clinico di maggiorilievo tuttavia resta la asimmetrica deviazionedell’asse di carico sagittale della femoro-tibiale edella femoro-rotulea, con un ginocchio varo ar-trosico a sinistra e valgo artrosico a destra1.

Le indagini strumentali

Visionate le radiografie eseguite in assenza di ca-rico con le quali si evidenzia un grave quadro digonartrosi cronica bilaterale maggiormente a si-nistra, in un quadro di grave rimaneggiamento deiprofili anatomici dei piatti tibiali, delle volute fe-morali, delle spine intercondiloidee, dell’articola-zione femororotulea; sono presenti produzioni

osteofitosiche importanti che si aggettano anchenello spazio articolare su entrambe le ginocchia,ma a maggiore espressione sinistra; a sinistra èpresente, un quadro di sclerosi, dove prevalgonofenomeni di osteoaddensamento a carico dei piattitibiali e della rotula; a destra prevalgono fenome-ni di osteorarefazione con abbondanti perdite intravate al pilone tibiale e comparsa di aree geodi-che alla voluta mediale del femore. Il dato stru-mentale più saliente tuttavia resta la grave gonar-trosi con prevalenza di fenomeni sclerotici a sini-stra e osteopenici a destra in un varismo sinistroe valgismo destro.Ho richiesto una rmn delle ginocchia ed una ra-diografia sotto carico. La paziente rifiuta ulterioriesami in quanto soffre di claustrofobia. Il labora-torio generico e specifico (fosfatasi alcalina, cal-cemia, fosforemia, dosaggio della D3, pth, tsh efrazioni libere) non ha evidenziato alterazioni ri-levanti e tali da modificare la diagnosi clinica. Resaedotta della necessità di sottoporsi ad esami stru-mentali più importanti e necessari, resa edotta dellanecessità di sottoporsi al vaglio di un chirurgoortopedico, e trovandomi nella condizione ope-rativa di dover trattare la paziente secondo i pro-pri desiderata, ho iniziato un trattamento con clo-dronato 100 mg per via orale per 4 mesi.Ho richiesto al controllo la valutazione dei datibioumorali di laboratorio. Inoltre ho richiestoprima del trattamento la compilazione della Nu-meric Pain Intensivity Scale, assieme alla Self Scaleche prevede una serie di risposte a quesiti relativialla vita di relazione, alle attività motorie specifi-che per il segmento scheletrico trattato e generi-che.


Clinical case

Risultati discussione e conclusioni

Prima del trattamento la paziente aveva compila-to una Numeric Pain Intensivity Scale con valore5 e nella scheda della Self Scale aveva posto l’ac-cento sulle grandi difficoltà a posturarsi a letto,salire le scale, sede e rialzarsi, provvedere alla curadel corpo e deambulare nell’ambito dell’abitazio-ne. Dopo il trattamento durato quattro mesi esenza evidenti effetti indesiderati, la paziente ave-va riferito un valore di Numeric Pain IntensivityScale pari a 7 e con soddisfazione aveva riferitouna maggiore autonomia nel deambulare nell’am-bito della casa e nel sedersi e alzarsi. Inoltre avevaridotto l’utilizzo del fans (riferito in anamnesi).Nello specifico caso dove coesistono fenomenidi osteosclerosi e addensamenti a fenomeni di

osteorarefazione accompagnati da gravissimi di-sturbi della citoarchitettonica condrale, il clodro-nato ha risposto in maniera buona e soddisfacen-te (almeno nel periodo così ristretto di trattamen-to) in quanto la molecola, come noto ha espleta-to la propria azione di inibizione sulla produzio-ne di diversi mediatori che favoriscono l’infiam-mazione2, andando a contrastare e inibire la pro-duzione colla genica delle MMP-13. Stando inol-tre alla bibliografia, viene evidenziata una azioneinibitoria macrofagica in vitro della IL-1b, TNFα,NO4. L’azione del clodronato, inoltre sulla matri-ce condrale sembra molto attiva nel ridurre la di-struzione e quindi il “catabolismo” dei proteogli-cani, andando così a svolgere un’azione di prote-zione sul metabolismo condrale con sensibile ri-duzione degli indici di flogosi bio umorali5.

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TiM


tonicaDuplice spinta

MICRONIZED P

HLEB

OTROPIC TECHN

OLO

GY•

NEW


Clinical case

Trattamento con acido ialuronico intra-articolarein paziente con rizoartrosi

Emilio BattistiSpecialista in ReumatologiaCentro TAMMEF – Università di SienaOsp. S. Maria alle Scotte - Siena

Treatment with intra-articular hyaluronic acid in a patient with rizoarthrosis

SummaryL’utilizzo di acido ialuronico nel trattamento intra-articolare in varie forme di artrosi (ginocchio e anca) è unaprocedura terapeutica utilizzata nella pratica clinica già da diversi anni con buoni risultati. Nel presente casoviene preso in esame una paziente di 59 anni affetta da rizoartrosi bilaterale dei pollici con dolore e limitazio-ne funzionale da circa 2 anni, che è stata trattata con un ciclo di 3 infiltrazioni eco guidate di acido ialuronico1 ml 1 volta alla settimana.Al termine del trattamento si è rilevato un miglioramento della sintomatologia dolorosa e della funzionalitàarticolare persistente ai successivi controlli dopo 4 e 24 settimane dalla fine del ciclo.

Battisti E. Treatment with intra-articular hyaluronic acid in a patient with rizoarthrosis. Trends Med 2013; 13(1):19-20.©2013 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Caso clinico

L’osteoartrosi della mano (OA) è una malattiacomune nei pazienti di età superiore ai 55 anni,soprattutto nelle donne in postmenopausa. Mol-te terapie sono state utilizzate, compresi i farmaciantiinfiammatori non steroidei, gli splint, le inie-zioni di corticosteroidi ed il trattamento chirurgi-co conservativo quando le precedenti opzionisono fallite.Il caso in esame è quello di una donna di 59 anni,coniugata, che lavora come impiegata da 35 anninella pubblica amministrazione. Ha avuto 2 gra-vidanze con parto eutocico, in menopausa a 51anni e nell’anamnesi remota non presenta pato-logie degne di note, né traumi o interventi chirur-gici.Da circa 2 anni soffre di dolore alla 1° articola-zione trapezio-metacarpale bilateralmente e si ècurata con antiinfiammatori al bisogno e circa unanno fa ha eseguito una infiltrazione con steroidi.E’ stata inviata dal suo medico curante per unariacutizzazione del quadro doloroso e per una li-

mitazione dei movimenti delle mani, con il so-spetto di una artrite. Ha eseguito un prelievoematico e dagli esami di laboratorio sono risultatinella norma sia gli indici di flogosi, sia gli indica-tori di patologie articolari infiammatorie e autoim-munitarie. La radiografia delle mani rilevava se-gni di artrosi di grado 2 secondo Kellgren eLawrence a livello della 1° articolazione trapezio-metacarpale e metacarpo-falangea bilateralmen-te. Dopo una prima visita e la somministrazionedi un antiinfiammatorio per os per 5-6 giorni eun antiinfiammatorio topico per 15 giorni si èdeciso di sottoporla a trattamento infiltrativo conacido ialuronico anche per valutare l’efficacia e latollerabilità di un acido ialuronico a basso pesomolecolare intra-articolare sul dolore e lo statofunzionale di una paziente con rizoartrosi.La paziente non si era mai sottoposta a terapiainfiltrativa con acido ialuronico e non aveva rice-vuto infiltrazione di corticosteroidi da più di unanno e dopo aver firmato il consenso informato,non assumeva antiinfiammatori nelle 2 settimaneantecedenti il trattamento.Le mani della paziente sono state trattate una conacido ialuronico e l’altra, di controllo, con solu-zione salina e sono state eseguite tre iniezioni in-tra-articolari, una volta alla settimana per 3 setti-mane, di 1 ml di acido ialuronico nella giunzionetrapezio-metacarpale del pollice destro e con 1


ml di soluzione salina nella contro-laterale; tuttele infiltrazioni sono state effettuate sotto guida diapparecchio ecografico ESAOTE MyLabGuide.Prima dell’inizio del trattamento (basale), dopo 4settimane e dopo 24 settimane dalla fine del cicloinfiltrativo veniva valutata la Scala analogica visi-va (VAS) del dolore con valori da 0 a 100, la forzadi presa e l’indice funzionale di Dreiser. Nell’ana-lisi statistica le differenze sono state confrontatecon test t di Student.La paziente ha completato il trattamento senza lacomparsa di disturbi locali o di effetti collaterali.Miglioramenti statisticamente significativi rispet-to al basale sono stati rilevati nel dolore VAS (p =0,003), nella forza di presa (p = 0,002) e nel pun-teggio dell’indice funzionale di Dreiser (p= 0,001)alla 4° settimana, miglioramenti che persistevanoanche alla 24° settimana nell’articolazione carpo-metacarpale del pollice destro, trattata con acidoialuronico. Nell’articolazione controlaterale dicontrollo, non è stato registrato miglioramentodei parametri, solo una lieve diminuzione del pun-teggio della scala del dolore VAS alla 4° settima-na, ma alla 24° settimana il risultato non era stati-sticamente significativo.

Discussione

La rizoartrosi del pollice è l’artrosi della base delpollice che interessa l’articolazione fra il trapezioed il primo osso metacarpale. Questa articolazio-ne è una delle sedi più comuni dove si sviluppal’artrosi primaria, patologia degenerativa delle ar-ticolazioni che interessa comunemente anche l’ar-ticolazione distale delle dita. La rizoartrosi è piùimportante dal punto di vista funzionale perchél’articolazione della base del pollice compie im-portanti movimenti per la sua funzione prensile.Infatti la malattia si manifesta con dolore nei

movimenti di prensione del pollice soprattuttonegli sforzi come girare una chiave, aprire unrubinetto,ecc. Con l’aggravarsi della malattia com-pare un gonfiore duro alla base del pollice e vienelimitato il movimento.Il trattamento è conserva-tivo e consiste nell’utilizzo di antiinfiammatori edi tutori che tengano il pollice in una posizione diriposo. Possono essere utilizzati anche infiltrazionicon corticosteroidi e più recentemente con l’usodi acido ialuronico.L’acido ialuronico, un polimero naturale apparte-nente alla classe dei glicosaminoglicani (mucopo-lisaccaridi acidi), è un importante componente ditutte le matrici extracellulari ed è presente in con-centrazioni particolarmente elevate nella cartila-gine e nel liquido sinoviale. Il principio attivo èuna frazione di acido ialuronico ad alto peso mo-lecolare, con elevato grado di purezza e di defini-zione molecolare, che possiede particolari proprie-tà biochimiche, chimico-fisiche e farmacologiche.La somministrazione intra-articolare di acido ialu-ronico nelle articolazioni artrosiche induce unanormalizzazione della viscoelasticità del liquido si-noviale ed una attivazione dei processi di ripara-zione tissutale a livello della cartilagine articolare.L’esatto meccanismo attraverso il quale l’acidoialuronico intra-articolare produce diminuzionedel dolore, potrebbe dipendere da una sovra-re-golazione della sintesi di cartilagine come pure l’ini-bizione delle citochine infiammatorie e dei fagocitie quindi ulteriori studi sono indispensabili.Il nostro studio ha dimostrato che la sommini-strazione intra-articolare 1ml una volta alla setti-mana per 3 settimane è efficace sul dolore, forzadi presa e sulla funzionalità nel trattamento dellerizoartrosi e può essere alternativa, come riscon-trato da altri e riportato in lavori scientifici inter-nazionali, alla iniezione di corticosteroidi nell’oste-oartrosi della base del pollice.

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Riacutizzazione di BPCO (AECB) e Diabete Mellito

Clinical case

Exacerbation of COPD (AECB) and Diabetes Mellitus

AbstractL’associazione BPCO e diabete mellito è frequente; le AECB aumentano all’aumentare del disturbo metaboli-co e viceversa lo scompenso metabolico è più frequente in corso di AECB. Non tutto è ancora conosciutoriguardo le cause dell’aumento del numero di AECB nel diabetico; sicuramente nella BPCO si ha una coloniz-zazione batterica bronchiale dovuta al rimodellamento bronchiale ed alle alterazioni immunitarie locali inassociazione con l’immunodepressione del diabetico; il tutto rende conto della frequenza di riacutizzazionibatteriche. Inoltre l’aumentato livello di glucosio presente nel lume bronchiale in corso di iperglicemia è unottimo pabulum per alcuni ceppi batterici: G negativi e stafilococco aureus sono quelli maggiormente rappre-sentati. Una buona copertura antibiotica rivolta verso questi batteri associata ad una terapia antidiabeticaottimale ed un buon controllo della BPCO riducono il numero delle AECB.

Maiorano Picone A. Exacerbation of COPD (AECB) and Diabetes Mellitus. Trends Med 2013; 13(1):21-23.©2013 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Caso clinico

Giunge alla nostra osservazione una donna di 67anni, di razza bianca, nativa del luogo, pensiona-ta, coniugata con uomo fumatore; ha lavoratocome contadina. In passato è stata più volte ri-coverata nella nostra UO di Medicina per riacu-tizzazione di BPCO e scompenso glicometabo-lico.Durante lo scorso anno è stata ricoverata per 4volte per AECB e scompenso glicometabolico.Oltre alla BPCO ( FEV1= 57% del teorico, IT=59%), in cura con LABA + steroidi inalatori 2volte al dì), soffre di diabete mellito curato coninsulina lenta+metformina, obesità.All’ingresso lamenta accentuazione della disp-nea (MMRC=3-4), tosse produttiva con espet-torato purulento, febbre (TC= 38°). Peso Kg101, altezza cm 164.

L’esame obiettivo del torace evidenzia la presen-za di rumori umidi che in parte si modificanocon la tosse. Esegue un Rx-torace che evidenzia“segni di bronchite cronica, lieve appiattimentodelle basi polmonari”. All’EGA: ridotta satura-zione ossiemoglobinica (SatO

2 in aria ambien-

te=89%, PaO2=57 mmHg) da deficit degli scam-

bi gassosi intrapolmonari; equilibrio acido-basenella norma. Esame spirometrico e Walking testnon eseguiti per la scarsa collaborazione. Esamiematochimici significativi: glicemia di 289 mg%,HbA1c=8.9%, PCR=49, emocromo: anemia(Hb=10) normocromica e normocitica, GB=12000. ECG: tachicardia sinusale. Viene prescittala terapia farmacologica con un chinolonico re-spiratorio inizialmente e.v. e dopo 3 giorni peros per altri 6 giorni, steroide orale alla dose di30 mg di prednisone per 4 giorni, viene confer-mata la terapia inalatoria con LABA + steroidee viene aggiunto Ventolin al bisogno. Si modifi-ca la terapia antidiabetica con prescrizione di 3dosi di insulina pronta ed una dose serale di in-sulina lenta. Il decorso clinico è soddisfacentecon scomparsa della febbre in 3° giornata, mi-glioramento della reologia dell’espettorato in 6°giornata, attenuazione significativa della dispneada sforzo in 7° giornata. La PCR risulta di 22 in

Antonino Maiorano PiconeDirigente MedicoP.O di Sulmona ( AQ)UO di MedicinaAbitazione: via Masaccio 32 65124 Pescara


Clinical case

10° giornata e, al 12° giorno è possibile eseguireun esame spirometrico (FEV1=62% del teori-co, IT=59). Dopo 2 settimane di ricovero la pa-ziente viene dimessa, notevolmente migliorata(dispnea MMRC=2), espettorato biancastro,EGA: satO

2=95% aria ambiente, PaCO2=39%,

HCO3=24, PaO2=96 mmHg; walkin test: per-corsi 280 mt, non desaturazione ossiemoglobini-ca. La terapia domiciliare conferma il LABA +steroide inalatorio, un reologico catarrale, terapiainsulinica con insulina pronta a pranzo e cena,insulina lenta la sera e metformina 2 volte al dìpiù dieta.Torna al controllo ambulatoriale dopo 30 giorni,è migliorata clinicamente, il peso è di 94 Kg, ladispnea è ridotta, la qualità di vita è migliorata(esce di casa, 5 giorni fa è stata in gita). I valoriglicemici sono accettabili (glicemia a digiuno=139mg). L’esame spirometrico è tornato ai valori pre-cedenti il ricovero.

Discussione

Fra le malattie metaboliche il diabete mellito tipo2 si associa più frequentemente alla BPCO (il 21%dei pazienti BPCO presenta, come comorbilità, ildiabete mellito); questa associazione aumenta conl’età si che oltre i 70 anni la frequenza si aggiraintorno al 25%. Questa associazione comporta,nello stesso fenotipo di BPCO, un incremento diAECB che è direttamente collegato al controlloglicemico: valori glicemici > 180 mg% danno luo-go, a parità di altre condizioni, ad un incrementodi almeno 1 AECB/anno; lo scompenso glico-metabolico favorisce la AECB. Il controllo nonottimale della glicemia nel diabetico/BPCO, è daricercare nell’infiammazione cronica caratteristi-ca della BPCO: l’incremento della glicemia diret-tamente proporzionale ai markers infiammatorici rende conto di ciò. Il diabetico va frequente-mente incontro ad infezioni; le cause a tutt’ogginon sono ancora ben chiarite: nel DM troviamouna anomalia dell’immunità cellulo-mediata ed unadiminuzione della fagocitosi, che sono direttamen-te associate al grado di iperglicemia. Inoltre lavascolarizzazione dei vari organi (angiopatia dia-betica) è ridotta con diminuito afflusso di celluledell’immunità. Nella BPCO i bronchi sono colo-nizzati da batteri per difetti dell’immunità legatiall’infiammazione cronica locale ed alle alterazio-ni anatomiche (alterazioni delle ciglia, della vasco-

larizzazione, ecc.). Nella associazione DM-BPCOgli effetti negativi riguardo l’immunità si somma-no. L’incremento della glicemia comporta un au-mento del glucosio nel fluido bronchiale( LEF),che è direttamente proporzionale alla glicemia;questo eccesso di glucosio costituisce un ottimopabulum di crescita per alcuni batteri.I germi più frequentemente isolati nell’espettora-to sono i G- e tra questi lo Pseudomonas aeruginosaè tra i più rappresentati, seguono Haemophilus in-fluenzae, Moraxella catarralis. Più rari sono i G+: lostafilococco aureo è il più frequente.In relazione ai valori glicemici lo Pseudomonas ae-ruginosa è più frequente per valori glicemici >200mg rilevati costantemente per oltre 21 giorni,mentre per valori glicemici <165 mg sono pre-senti altri G- (Moraxella, Haemophilus). Prendendoin considerazione i vari studi riguardanti il nume-ro di riacutizzazione in relazione allo stadioGOLD della BPCO, nel caso in esame (stadio 2GOLD) dovevamo annoverare meno di tre ria-cutizzazioni/anno, mentre ne abbiamo registrate4 nell’ultimo anno. Ciò ci porta ad affermare chel’iperglicemia >180 mg è un fattore di rischiomaggiore per AECB.

Possiamo quindi concludere che:

1) L’iperglicemia nel BPCO/DM è prevalente-mente dovuta all’incremento dei fattori infiam-matori.

2) L’aumento della glicemia al di sopra di valoridi 180 mg favorisce la AECB.

3) L’AECB nel diabetico è dovuto ad infezionebatterica favorita dall’immunodepressione, ca-ratteristica del diabetico e del BPCO, e dall’aumento del tasso glicemico nel fluido bron-chiale( pabulum per germi).

4) I bacilli più frequentemente implicati sono iG- e fra questi, per valori glicemici costante-mente >200 mg% lo Pseudomonas aeruginosa èquello più rappresentato, per valori inferioril’Haemophilus influenzae e la Moraxella catharralissono frequenti.

5) In corso di AECB nel diabetico la terapia anti-biotica empirica va rivolta prevalentementeverso i G-.

6) Un buon controllo glicemico ( HbA1c< 7.0%)ed una corretta terapia della BPCO sono au-spicabili al fine di ridurre le AECB. TiM


Clinical case

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