"VACUNACIóN CONTRA LA PERTUSSIS. PASADO Y PRESENTE"

SESIóN II: VACUNACIONES CONTRA LA PERTUSSIS Y SUS IMPLICACIOMES

Por el Dr. François Simondon, del Instituto ORSTOM Montpellier (Francia).

Estableceré dos partes diferenciadas, una en relación a los programas vacunales de la tosferina y otra que se referirá a la vacuna de esta enfermedad. En cuanto a la vacuna de la tosferina trataremos el tema de la eficacia y de seguridad vacunal, y en lo que respecta a los programas de vacunación nos referiremos a la efectividad y a lo que denomino intolerancia social, así como a la incidencia de efectos adversos y, por último, a la trascendencia del programa vacunal y la vacuna en sí misma.

Si nos centramos en las vacunas, me referiré en primer lugar al desarrollo inicial de las vacunas de célula entera, su aplicación en el pasado y en la actualidad, y proporcionaré información sobre algunos aspectos analíticos en el estudio de la eficacia de la vacuna. En cuanto a las vacunas acelulares, hablaré sobre los estudios de eficacia de las vacunas, que se han llevado a cabo, tanto en el pasado como la actualidad. También mencionaré la discusión que existe hoy sobre la instauración de vacunas combinadas, la efectividad y la intolerancia social, es decir, que trataré de resumir las actuales dudas que se tienen sobre las vacunas de la tosferina según los tres primeros apartados que he esbozado. Por último, explicaré las conclusiones a las que he llegado.

En primer lugar, hay que decir que el desarrollo inicial de la célula entera estaba muy relacionado con el descubrimiento del patrón de bacteria de Bordet y Gengou. El primer ensayo se llevó a cabo en 1912 y muy pronto las vacunas de la tosferina aparecieron en el listado de nuevos f5rmacos y remedios no oficiales en Estados Unidos. Hasta la década de los años treinta, las vacunas se preparaban con bacteria muerta aunque había cantidades desconocidas procedentes de los cultivos en fase 1 o fase 2. Estaban mezclados con otros patógenos y eran empleados tanto para llevar a cabo el tratamiento como para la profilaxis. La evaluación de su eficacia era bastante subjetiva. Como consecuencia, los resultados sobre eficacia fueron inconsistentes y las vacunas se retiraron de esta lista.

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Duiante la década de los años treinta y cuarenta hubo un incremento paulatino del proceso vacunal -la base de los cultivos era mejor- ya que las vacunas estaban elaboradas sólo con cultivos naturales y antigénicos procedentes de la fase 1, siguiendo los trabajos realizados por Leslie y Gardener. Así, cuanto mejores eran los procesos de inactivación,

de opacidad empleadas en Estados Unidos y en Europa eran diferentes hasta hace poco. También se consiguió progresar en la valoración epidemiológica de la eficacia de la vacuna.

coherencia de los resultados se tradujo en eficacia. Esto supuso el uso rutinario de la célula

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mejores eran las dosis a aplicar, aunque considero que esto es discutible, porque las unidades

Ya en 1936, se creó la primera vacuna con precipitado de aluminio. Con posterioridad,, la

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entera, que se inició durante la década de los años cincuenta, y aunque en algunos países todavía se usa de esta forma, empezó a discutirse su utilización eñ la década de los años setenta. Durante el uso rutinario, ha habido una producción y empleo generalizados de las vacunas adsorbidas combinadas con DNT e IPV. El uso de fermentaciones permitió el incremento en la producción y una generalización mundial de su uso. También se obtuvo un buen cumplimiento de los programas de vacunación.

De esta manera entramos en la era de la efectividad en la vacunación. Como resultado, a partir de 1966, ha habido una disminución repentina en la incidencia de la enfermedad, tanto con la vacuna sola de la tosferina como en su forma combinada (DNT, IPV). En la Figura 1, podemos observar la evolución epidemiológica de la pertussis en Francia.

Figura 1

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1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990

ORSTOh4,1997 Source : Dr. P. Dégui

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De forma parecida, como se informó a través de los datos procedentes de Japón (Figura 2), la introducción de la vacuna de la tosferina se combinó con la de la difteria y el tétanos, con lo que la efectividad de la vacuna demuestra ser constante.

Figura 2

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1945 1955 1965 1975 1985 1995

ORSTOM, 1997. Source : H. SATO, 1995.

Hay tres aspectos analíticos diferentes que quisiera discutir en el estudio de la eficacia de las vacunas. En primer lugar, los modelos animales. Hay muchos modelos animales para llevar a cabo los experimentos, pero ninguno es bueno. Los primeros estudios realizados con perros y primates (1908), se iniciaron de forma muy temprana y sólo en los primates se pudo remediar la enfemedad. Se fracasó con el resto de modelos animales (Inoculación intranasal en ratones lactantes y ratones tratados con aerosol Sato)) para imitar la tosferina. Si bien es cierto que hay un modelo de ratas que puede producir excepcionalmente tosferina (Ratas tratadas intratraquealmente (Wood)), está bastante alejado de provocar la enfermedad de fosma natural. También hay otros dos Últimos modelos que se usan de forma rutinaria para la producción y evaluación de la potencia y la toxicidad de las vacunas (Inoculación intracerebral de ratones (Kendrick) y análisis de ganancia de peso en ratones). Por tanto, podemos concluir diciendo, que hasta ahora nd se ha hallado un buen modelo para la protección, aunque analizando las revisiones sobre este tema, todos los especialistas afirman que el modelo basado en primates podría ser bueno. Pero las revisiones efectuadas por Ulet o por Pitman dicen que este tipo de estudio resulta demasiado caro. También es posible que se ejerza algún tipo de presión desde la industria farmacéutica para conseguir datos en humanos que enfaticen este aspecto.

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ORSTOM, 1997. Source Cleiiience et al., 1997.

En segundo lugar, es importante destacar la ausencia de correlaciones de protección. Se ha pretendido establecer una correlación quirúrgica con pruebas analíticas del tipo de fijación del complemento y de aglutinación, pero hasta ahora no se han obtenido correlatos de protección adecuados. Durante la década de los años cincuenta se estudió exhaustivamente la posibilidad de llevar a cabo pruebas cutáneas aunque, siguiendo el ejemplo de la difteria, no se obtuvo ningún éxito. Sin embargo, los tests quirúrgicos se emplean para hallar datos respecto a la inmunogenicidad y, en cierta manera, como correIato de protección. A partir de esto podríamos plantearnos si lo empleado para la inmunogenicidad de la célula entera se podría aplicar a las combinaciones acelulares.

EI tercer punto se refiere al desarrollo de ensayos control aleatorizados (Figura 3). Ha habido una mejora en la metodología de Ia evaluación de la eficacia de las vacunas y parece ser que para todos los fármacos. Esta mejora se resume en el cl5sico ensayo control aleatorizado, con una selección de la población objeto de estudio, obtención del consentimiento informado, cumplimiento de los criterios de elegibilidad, aleatorización o asignación de forma aleatorizada de dos grupos diferentes y seguimiento. Centraremos esta información en tres puntos: la elección del grupo comparativo, el diagnóstico de la tosferina y el seguimiento del proceso.

Figura 3

DEVELOPMENT OP RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS

a Growp A PERTUSSIS (Experimental) /d

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* Infarmed eonseat Graup E * Eligibility (C~mpadson) NO PERTUSSIS

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En cuanto al grupo comparativo, en estudios recientes sobre las vacunas acelulares se han incluido todo tipo de grupos de referencia. Se ha trabajado con grupos placebo, grupos con la vacuna de uso rutinario y, por lo que nosotros sabemos, hay una vacuna de refeIencia conservada en el Stade Senim Instiftite de Dinamarca que todavía se mantiene vigente aunque no ha sido empleada en otros ensayos. Se trata de una vacuna que no confiere una protección adecuada.

Describiremos los ensayos más recientes de la vacuna acelular, y nos remontaremos a aquellos aspectos relacionados con la elección del grupo comparativo. Hay que recordar también que es importante no sólo la elección de la vacuna, sino también el programa y las asociaciones de la vacuna. En cuanto al programa, éste es especialmente impostante. Creemos que para analizar los datos más actuales sobre las vacunas acelulares, es importante destacas el programa empleado en el ensayo de Gotemburgo para la vacuna acelular monovalente (la vacuna PT), basado en la vacunación a los 3, 5 y 11 meses, así como la Última parte del ensayo sueco (fase III y también la fase II) llevada a cabo por Patrick Collin. También es importante tener en consideración la combinación de las vacunas. Por consiguiente, resumiríamos lo dicho hasta ahora afirmando que hay una imperiosa necesidad de contar con una referencia única. Esta es una recomendación clásica de los libros de texto sobre ensayos clínicos o de epidemiologia, pero esto no se ha llevado a cabo para las vacunas acelulases en los últimos 10 años.

En cuanto al diagnóstico de la tosferina, quisiéramos centramos en la necesidad de la estandarización y especificidad para la definición de caso. En 1991 la OMS estableci6 la definición de caso usando los elisayos control aleatorizados que trataban sobre la eficacia de la vacuna. Ésta remite a los clásicos 21 días de tos pasoxistica, confimada por uno de los tres siguientes criterios: cultivo serológico, aumento en dos veces con PT o FHA y asociación epidemiológica, que represe.nta la relación entre el contacto familiar y el caso confirmado medianre cultivo. La estandanzación del cultivo y de las muestras serológicas ha sido muy positiva, pero quisiéramos remarcar que no se ha realizado en la tos paroxística pasa el aspecto clínico de la enfemedad. EI primer objetivo que nos proponemos cumplir cuando vacunamos contra la tosferina es controlar la enfermedad.

El último aspecto que me gustaría tratar en cuanto al seguimiento, es la duración del mismo. Disponemos de los datos procedentes de un ensayo sobre la tosferina llevado a cabo en Senegal. En la Figura 4 aparece una escala donde se muestra el porcentaje de niños libres de enfennedad. Empezamos el seguimiento transcumdo un mes después de haber aplicado la tercera dosis, es decir, a los 8 meses de edad. Cuando llevamos a cabo el seguimiento de estos niños, comprobamos que la protección es similar hasta que se alcanzan los 18 meses de edad y, a partis de aquí, se confinna una menor protección con la vacuna acelular. Se debe interpretar este hecho con cautela porque cuanto mayor es el seguimiento más amplio es el intervalo de confianza de las estimaciones. Pero lo que queremos remarcar es que cuando se hace un cálculo aproximado de la eficacia de la vacuna, se debería añadir al seguimiento 6 meses o 2 ó 3 años, porque hay mucha diferencia entre los distintos estudios que han sido presentados.

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Figura 4

METHODOLOGICAL ASPECTS OF VACCINE EFFICACY EVALUATION

Survival curves by age for acellular and whole cell pertussis vaccines 0

o 1 2 3 4 5 ORSTOM, 1991. Age in years

Volviendo al tema de las vacunas acelulares, éstas o el concepto que tenemos de las mismas no son muy nuevas. En una revisión llevada a cabo por Felton, se mencionan un gran número de trabajos realizados en la década de los años treinta. La eficacia clínica empezó a evidenciarse en 1938, a raiz de un artículo de Singer Brooks (San Francisco), donde se af&a que no era efectiva si se comparaba con la vacuna de la célula entera y con los niños no inmunizados. En 1947 en los ensayos del MS, llevados a cabo durante la década de los años cincuenta, se constató el efecto protector de la vacuna Pillemer. En 1955, Felton informó de la buena protección de la vacuna acelular comparada con la de la célula entera. Uno de los problemas que se constató en esta comparación es que la célula entera era una vacuna pura y no adsorbida. También podemos recordar que entre 1962 y1977 se elaboró una vac& acelular en Estados Unidos (Trisolgen), aunque no se evidenció que tuviera una protección alta. Tras estas incursiones iniciales, se realizaron los excelentes estudios llevados a cabo en Japón, que eran totalmente diferentes de cuanto se había hecho hasta la fecha. Partieron de la experimentación animal y aún se siguen utilizando de forma rutinaria desde 1981.

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Dependiendo de qué ensayos procedían, algunos carecían de vacunas de célula entera, otros tenían una célula entera más placebo, otros utilizaban placebo y solamente Italia y Suecia tienen la misma vacuna de célula entera de referencia. Aunque es una referencia peculiar, puesto que no era la vacuna localmente empleada, sólo se usaba en el país patrocinador (Figura 5).

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Figura 5

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ORSTOM, 1991.

Como evidencia el doctor Plotkin, es clara la presencia de bastantes diferencias en cuanto a la duración de la tos. Así, comprobamos que cualquier fase de tos puede tener una

de21 días.

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duración superior a los 21 días. La tos espasmódica también puede prolongarse durante más j

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i ; Un ejemplo de ausencia de estandarización del tipo de tos podría proceder de Reino

Unido, donde se usan alternativamente y con un significado similar, los conceptos de "tos paroxística" y "tos espasmódica". Este ejemplo se relacionaria con lo afirmado sobre los

idioma a otro. En Francia la enfermedad está muy bien caracterizada y se tiene una definición muy precisa de lo que es una tos paroxística. En conclusión, no podemos estar seguros de que en todos los estudios que aluden a la tos espasmódica o paroxística, se haga

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aspectos clínicos de la tosferina, puesto que es muy difícil traducir los conceptos de un

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mención al mismo grado de gravedad de la enfermedad. .i/ 1

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Todo lo dicho hasta ahora tiene una fuerte influencia en la estimación de la eficacia de la vacuna; lo que se puede explicar con el hecho de que cuando un episodio tusígeno dura más de 21 días se convierte en tos espasmódica, y entonces hay un aumento en la eficacia de la vacuna. Su protección es mayor cuando la enfermedad es más grave.

En cuanto a la vacuna combinada, si nos remontamos al pasado, hay que destacar la importancia de una revisión muy interesante llevada a cabo por Cockburn y publicada en el boletín de la OMS en 1955. Cockbum afirma que el primero en mezclar,antígenos fue Castellani (no se proporciona la fecha). Estos antígenos eran muy similares: tifoideo más paratifoideo A y B. En realidad, el primero en combinar antígenos diferentes fue Ramon (1926). Combinó el toxoide de la difteria con la vacuna tifoidea y observó un incremento en la respuesta de la antitoxina. Esto fue la base para la inoculación de los soldados franceses con D-TAB desde 1931, con la adición del tétanos en 1934. En su artículo, Cockbum concluye diciendo que: "Necesitamos más infoimaci6n sobre los intervalos de tiempo para reforzar las dosis y sobre la importancia de la interferencia, cuando se utiliza una mezcla de antígenos para este propósito." Creemos que esta afirmación aún est6 vigente. Aunque muchos de estos estudios los podemos llevar a cabo mediante exámenes serológicos, la evaluación del componente de la tosferina debe depender de ensayos controlados, en niiïos que puedan estar expuestos a la infección. Este tema será tratado más adelante.

Podemos resumir el presénte de la vacuna combinada con la adición de Hib, hepatitis B o IPV, a las vacunas acelulares. A continuación damos una serie de datos que deben ser considerados para DT, Hib, hepatitis B, e IPV, como correlaciones de protección. Carecemos de un modelo de protección para la tosferina acelular pero también para la cClula entera. Las interacciones son impredecibles. Creemos que es imposible llevar a cabo ensayos clínicos para todas las combinaciones posibles. Por lo tanto, aún se cuestiona la validez de los estudios estadísticos inmunogénicos, que son usados para desarrollar las vacunas combinadas. En una reciente revisión (1995), Connaught y I-Iarpuley concluyeron que la combinación de vacunas no podía basarse en estudios de inmunogenicidad. Por lo tanto, ya hemos dado un paso hacia delante.

En cuanto a los programas de vacunación, disponemos de un diagrama que hemos tomado de un artículo de Chanan Orenstein perteneciente a una revisión sobre la evaluación de la eficacia de la vacuna (Figura 6). Lo que ellos denominaron madurez de los programas de vacunación, es un concepto que se puede ubicar en Ia era prevacunal, con una incidencia elevada de la enfermedad, un descenso en la incidencia debido al aumento de la cobertura vacunal y un incremento de los efectos adversos. Esto es cuanto se ha observado con el uso rutinario de las vacunas de célula entera. Este diagrama no es específico para la tosferina, también puede resumir lo que se observó en el caso de la viruela durante el siglo pasado o lo que puede ser observado con el sarampión.

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Figura 6

2. VACCINATIQNS Evdutim af immunbtian programs

o o CD (9 o Prevaccine increasing Loss of Resumption Eradication

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Incidence i-, Coversgy '~dverse '\ '\,, Eradication

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Maturity - ORSTOM, 1997. Sourcc ; Chen and Orensloin. 1996.

En la Figura 7, se observa la incidencia de pertussis, difteria y tétanos en Japón: una disminucidn de la incidencia de la enfermedad a la que sigue lo que en ese pa@ se denomina un accidente. Tras la pérdida de confianza, es decir, tras la disminución de la cobertura vacunal, la incidencia de la enfermedad aumenta y, después se recupera la confianza. Hay que decir que en Japón se aplicaba una nueva vacuna acelular (creemos que, por los datos mencionados anteriormente en cuanto a la experiencia inglesa, podría tratarse de la misma vacuna), sin embargo, han vuelto a usar la vacuna de célula entera procedente de Gran Bretaña.

Figura 7

2. VACC€NATIQNS : Effectiveness Incidence of Pertussis, Diphtheria and Tetanus in Japan.

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ORSTOM, 1997.

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Se deberían estudiar los programas de vacunación en series amplias, para comprobar su efectividad, como lo hizo la doctora Miller en 1995 (Roma) (Figura 8). Ésta tomó como punto de partida un modelo simple de casos susceptibles: nacimiento, fase latente y fase de infección. Se registró el compartimento inmune tras la recuperación. Las infecciones actúan de esta forma y la vacunación actúa como una transferencia directa desde lo susceptible hasta lo inmune. EI modelo a seguir puede ser breve, pero más complejo si la población en un tiempo determinado se traslada del compartimento inmune al susceptible al disminuir la inmunidad. Estas personas son susceptibles de progresar; por lo que otro efecto de la infección es el incremento natural. En consecuencia, aquellos que proceden del compartimento inmune permanecen en el mismo. Como se puede comprobar, hemos simplificado este modelo a dos compartimentos: desde susceptible a inmune. En la era prevacunal no se vacunaba, por lo que, en este caso, el compartimento inmune no merma el susceptible.

Figura 8

I Simple Model , I Waning

I Complex Model Birth n

Susceptible

Infection O. .-

Infectiaus Recovery

V Death

ORSTOM, 1997. Source : Dr E. MILLER '

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En el período denominado de "luna de miel", llamado así por los matemáticos, procedente de lo susceptible y de la enfermedad infecciosa, hay infecciones y vacunaciones que transforman el compartimento susceptible en inmune, por lo que el compartimento inmune se amplía (Figura 9). Hemos creado una escala de tiempo arbitrario desde hace 20 años para la tosferina. En ésta, el periodo de "luna de miel" tiene lugar cuando la infección casi ha desaparecido y se lleva a cabo la vacunación, lo que transferirá desde susceptible a inmune.

Figura 9

I PRE-VACCINATIONERA 1

u "HONEYMOON"

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I I 20 years

ORSTOM, 1997. Source : Adapted from E. MILLER

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Posteriormente, tiene lugar la inmunización menguante, con lo que el compartimento de susceptibles se amplia y pueden producirse brotes epidémicos; por ello, en las poblaciones extensamente vacunadas este proceso ha sido denominado "brotes epidémicos postluna de miel" (Figura 10). Todo esto implica que, si queremos calcular la efectividad sostenida de los programas de vacunación, tendremos que sustituir la función de las dosis de recuerdo naturales por las de introducir la revacunación.

Figura 10

4. MODWECATPBNS INDUCED BY VACCINATION (5)

SUSTAINABLE VACCLNATION PROGRAM EFFECTIVENESS

POST HONEYMOON

I I J t \ V V I time /

ORSTOM, 1997. Source : Adapted fiom E. MLLLER

En cuanto a la vacuna de la tosferina con célula entera, sabemos que tenemos una protección excelente, un escaso número de efectos adversos y un bajo coste. Pero, así mismo, también sabemos que hay vacunas heterogéneas, con lo que tendría que estudiarse cual es la mejor.

, Recientemente, en España se ha llevado a cabo un estudio sobre el coste-eficacia de la vacuna viral. La conclusión a la que se llega en este estudio es que puede ser coste-efectivo introducir una vacuna viral en el programa vacunal español. Debemos tener en cuenta la importancia de examinar la posibilidad de las asociaciones; los programas vacunales son cada vez más complejos durante el primer año de vida, como por ejemplo, el aplicado a la fiebre amarilla o al sarampión, si es B o Hib, en el programa que se establezca.

Para concluir, hemos de decir que la vacuna de la célula entera es ideal y barata. Los brotes epidémicos que aparecen en las poblaciones extensamente vacunadas no significan

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que haya una escasa eficacia, lo que hemos intentado evidenciar es que ésta es la evolución natural de un programa vacunal. Consideramos que se necesitarán más dosis de recuerdo, y a qué edad, es algo que aún está por especificar. En cuanto a las vacunas acelulares, parece que ayudan a controlar la tosferina en Japón. Sin embargo, necesitamos recabar más información sobre la vacuna monovalente en Suecia, puesto que carecemos de datos objetivos para establecer que sea ésta la vacuna de elección. Será más cara y se necesitarán las mismas dosis de recuerdo. En cuanto a las vacunas combinadas, las combinaciones que hay que establecer parecen ser más fáciles para la vacuna celular que para la acelular, y son difíciles de estudiar.

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Finalmente, todavia necesitamos mejorar los modelos animales con aquellos que experimentan tos, Carecemos de modelos de protección y creemos que deberíamos adentrarnos en una fase de seguimiento en lugar de llevar a cabo más ensayos control aleatorizados. En 1996, en un congreso sobre la tosferina, en Washington, se discutió.el hecho de que si los fabricantes podían introducir en el mercado vacunas acelulares, deberían contribuir también al coste de un sistema de vigilancia activo para hacer un seguimiento de su eficacia. Los fabricantes pagarán para que se lleve a cabo un ensayo control aleatorizado pero ¿pagarán para que se realice un buen sistema de vigilancia activo?.

67 ...

1 .

Jules Bordet

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1870 - 1961

SYMPOSIUM INTERNACIONAL SOBRE VACUNACIóN CONTRA

B. PERTUSSIS Y

SU INFLUENCIA EN EL CALENDARIO VACUNAL

INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON PERTUSSIS VACCINATION

AND ITS INFLUENCE ON THE IMMUNIZATION

SCHEDULE

FUNCHAL, 13 AL 16 de Noviembue 1997

INSTINTO BERNA DE ESPANA S.A. S.E.M.P. I..ABORATORIOS LETI, S.A.

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SIUM INTERNACI CUNACIO

TUSSIS Y SU INFLUENCIA EN EL CALEN

FUNCHAL (Madeira) PORTUGAL 13-16 noviembre, 1997

ORGANIZADO CON LA COLABORACIóN DE LA Sociedad Española de Medicina Preventiva Pública e Higiene (S.E.M.P.)

y el patrocinio de Instituto Berna de España, S.A. y Laboratorios LETI, S.A.

PRESIDENTE DEL SYMPOSIUM: Prof. STANLEY A. PLOTKIN. Medical and Scientific Advisor, Pasteur Mérieux

Connaught. EmeFitus Professor, University of Pennsylvania (U.S.A.)