Vorstellung & Ausblick Mitsubishi Pharma

Neues zu ARGATRA®Multidose

Gabriele RaffersederKey Account Managerin Österreich

23/04/112

Agenda

1.) Vorstellung Mitsubishi Tanabe Pharma Group

2.) Ausblick zu Mitsubishi Pharma

3.) Neues zu Argatra®Multidose

23/04/113

“A Hand, gently enfolding the health ofpeople around the world”

23/04/114

23/04/115

Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation - History

1678 1901 1934 1950

Green Cross

1998 2001 2007

Yoshitomi Welfide Corp.

Mitsubishi Pharma Corp.

Tokyo Tanabe Mitsubishi-Tokyo Pharma-ceuticals

Mitsubishi TanabePharmaCorp.

Tanabe Seiyaku

Mitsubishi Chemical

(Note: Merck KGaA, Darmstadt, Germany formed in 1668)

23/04/117

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Mitsubishi Pharma Research & Development (Beijing) Co., Ltd.

(Beijing, China)

Mitsubishi Tanabe Pharma Korea Co., Ltd.

(Seoul, Korea)

Mitsubishi Pharma (Guangzhou) Co., Ltd.Guangdong Tanabe Pharmaceutical Co., Ltd.

(Guangzhou, China)

Mitsubishi Pharma Europe Ltd.(London, UK)

Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

(Osaka, Japan)

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MP Healthcare Venture Management Inc.

(Boston, MA, USA)

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Tianjin Tanabe Seiyaku Co., Ltd.

(Tianjin, China)

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Tai Tien Pharmaceuticals Co., Ltd.

Taiwan Tanabe Seiyaku Co., Ltd. (Taipei, Taiwan)

Mitsubishi Tanabe Pharma Holdings America, Inc.Mitsubishi Tanabe Pharma America Inc.

Mitsubishi Tanabe Pharma Development America Inc.(Warren, NJ, USA)

Synthelabo-Tanabe Chimie S.A.(Paris, France)

●

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T.P. Indonesia

(Jakarta, Indonesia)

Tanabe U.S.A., Inc.Tanabe Research Laboratories U.S.A., Inc.

(San Diego, CA, USA)

Tanabe Europe N.V.(Brussels, Belgium)

Mitsubishi Pharma Deutschland GmbH(Düsseldorf, Germany; Vienna, Austria)

Mitsubishi Tanabe Pharma Overseas Group Subsidiaries

23/04/1188

Holding Structure

GermanyGermanyGermanyGermany AustriaAustriaAustriaAustria

23/04/1110

MTPC Japanese Sales by Therapeutic AreaMTPC Japanese Sales by Therapeutic Area

CARDIOVASCULAR SYSTEMCARDIOVASCULAR SYSTEM

23.5%23.5%

22.4%22.4%

NERVOUS SYSTEMNERVOUS SYSTEM

ALIMENTARY TRACT,METABOLALIMENTARY TRACT,METABOL

BLOOD + BLOOD + B.FORMING ORGANSB.FORMING ORGANS

SYSTEMIC SYSTEMIC ANTI-INFECTIVES ANTI-INFECTIVES

RESPIRATORY RESPIRATORY SYSTEMSYSTEM

ANTINEOPLAST+ANTINEOPLAST+IMMUNOMODULNIMMUNOMODULN

11.5%11.5%

10.5%10.5%

9.3%9.3%

·· TANATRIL TANATRIL·· HERBESSER HERBESSER·· MAINTATE MAINTATE·· LIPLE LIPLE ·· SERMION SERMION

·· RADICUT RADICUT·· DEPAS DEPAS·· CEREDIST CEREDIST·· URSO URSO

·· OMEPRAZON OMEPRAZON· CHOLEBINE· CHOLEBINE

•ANPLAGANPLAG•NEUARTNEUART•NOVASTAN NOVASTAN (ARGATRA, ARGANOVA) (ARGATRA, ARGANOVA)

·· VENOGLOBULIN IHVENOGLOBULIN IH·· MEARUBIK MEARUBIK

·· THEODUR THEODUR·· TALION TALION

· · REMICADEREMICADE

7.2%7.2%

6.2%6.2%

23/04/1111

23/04/1112

Pipeline (Major Development Projects)

23/04/1113

Pipeline (ex-Japan)

23/04/1114

Pipeline (Licensing-out)

23/04/1115

Argatroban

hochwirksamer, selektiver, direkter Thrombininhibitor (DTI) 1972 von Shosuke Okamoto synthetisiert ist in verschiedenen Ländern

als Antikoagulanz zugelassen diente zur Behandlung

von bisher weltweit mehr als 350 000 Patienten

Weltweit die Nr. 1bei HIT II (IMS 2007)

Neues zu ARGATRA®

23/04/1116

Neue Dosisempfehlungen in der FI

23/04/1117

Multidose – Handhabung (1)

23/04/1118

Multidose – Handhabung (2)

23/04/1119

Multidose – Handhabung (3)

23/04/1120

Argatroban

hochwirksamer, selektiver, direkter Thrombininhibitor (DTI) 1972 von Shosuke Okamoto synthetisiert ist in verschiedenen Ländern

als Antikoagulanz zugelassen diente zur Behandlung

von bisher weltweit mehr als 350 000 Patienten

ArgatrobanEinführung

23/04/1121

Argatroban Physikochemische / pharmazeutische Eigenschaften

Argatroban ist

ein weißes, geruchloses, kristallines Pulver

in Wasser schwer löslich

23/04/1122

ArgatrobanWirkmechanismus

Argatroban bindet nur an das aktive Zentrum des Thrombins (monovalente Bindung). Die Bindung ist reversibel.

Argatroban

Di Nisio M, et al. N Engl J Med 2005; 353: 1028–1040

Argatroban (monovalenter DTI)

Thrombin Argatroban-Thrombin-Komplex

23/04/1123

ArgatrobanWirkmechanismus

Direkte Thrombininhibitoren binden sowohl freies wie auch Fibrin-gebundenes Thrombin!Argatroban (monovalenter DTI) Fibrin

Fibrin-gebundenes Thrombin

Argatroban-Thrombin-Komplex

23/04/1124

ArgatrobanWirkmechanismus

Argatroban

bindet nur an die katalytische Bindungsstelle von Thrombin bindet reversibel an Thrombin braucht keinen Kofaktor für die Bindung an Thrombin hemmt freies und Fibrin-gebundenes Thrombin hemmt alle Thrombinwirkungen, inkl. Fibrinbildung, Aktivierung

von FV, FVIII, FXIII und Thrombozyten, Thrombozytenaggregation und Protein-C-Aktivierung

ist also ein direkter, monovalenter, reversibler Thrombininhibitor

23/04/1125

ArgatrobanPharmakodynamik

Dosis-Wirkungsbeziehung*

Rasches Erreichen eines Steady state-Plasmaspiegels (1 - 3 h)

0

10

20

30

40

50

60

0 2 4 6 8 10Zeit (Stunden)

a P

TT

(s)

aPTT-Ausgangswert

Argatroban-Infusion 2,5 µg/kg min

* Gesunde Probanden, Phase I

23/04/1126

ArgatrobanPharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)

Argatroban erreicht sehr schnell den Steady state-Plasmaspiegel (1 - 3 h).

Die Eliminationshalbwertszeit ist kurz (52 min).

Zwischen Dosis, Plasmaspiegel und der antikoagulatorischen Wirkung von Argatroban besteht eine lineare Beziehung.

Die Metabolisierung erfolgt in der Leber.

23/04/1127

Eigenschaft potenzieller Nutzen

lineare Dosis-Wirkungsbeziehung vorhersagbare und konsistente antikoagulatorische Wirkung

kurze Halbwertszeit gute Steuerbarkeit der Therapie – schnelles Nachlassen der Wirkung bei Bedarf, z. B. bei invasiven Eingriffen

ArgatrobanPharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)

23/04/1128

Eigenschaft potenzieller Nutzen

Metabolisierung über die Leber keine Anpassung der Initialdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

antikoagulatorische Wirkung durch Schwankungen der Nierenfunktion nicht beeinträchtigt

keine alters- oder geschlechts-bedingten Veränderungen von Pharmakokinetik und -dynamik

keine Anpassung der Initialdosis aufgrund von Alter oder Geschlecht erforderlich

ArgatrobanPharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)

23/04/1129

Eigenschaft potenzieller Nutzen

schneller Wirkungseintritt Wirkung setzt schnell nach Beginn der Infusion ein

reversible Thrombinbindung trägt zu schnellem Nachlassen der Wirkung bei

Inhibierung von freiem und Fribrin-gebundenem Thrombin

verhindert weiteres Thrombuswachstum

ArgatrobanPharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)

23/04/1130

ArgatrobanSicherheitsprofil – Überdosierung

Bei übermäßiger Antikoagulation mit oder ohne Blutung: Absetzen von Argatroban oder Reduzierung der Infusionsgeschwindigkeit.

Die Antikoagulationsparameter (aPTT) kehren innerhalb von 2 - 4 h nach Absetzen von Argatroban in den Normalbereich zurück.

Die Aufhebung des Antikoagulationseffekts kann bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung länger dauern.

Gegen Argatroban gibt es kein spezifisches Antidot.

Bei lebensbedrohlichen Blutungen oder Verdacht auf erhöhte Argatroban-Plamaspiegel: Argatroban sofort absetzen und aPTT bestimmen (oder andere Gerinnungstests durchführen), Behandlung des Patienten symptomatisch und unter Einleitung unterstützender Maßnahmen.

3030

23/04/1131

ArgatrobanDosierung und Anwendung

Zubereitung der Infusionslösung

Argatra® 100 mg/ml Konzentrat ist vor der Anwendung mit einem wässrigen Infusionsmedium 1:100 zu verdünnen

Eine Minute lang gut durchmischen Zur Verdünnung werden empfohlen

• Isotonische Kochsalzlösung (NaCl 9 mg/ml = 0,9 %ige Infusionslösung)

• Glucose-Infusionslösung 5 % (50 mg/ml)

• Natriumlactat-haltige Infusionslösungen (z. B. Ringer-Lactat-Lösung)

23/04/1132

Argatra® (Argatroban) Dosierung und Anwendung

Infusionsgeschwindigkeiten abhängig vom Körpergewicht

Vor der Gabe von Argatra® muss Heparin abgesetzt und die aPTT bestimmt werden.

Infusionsgeschwindigkeit in ml/h einer gebrauchsfertigen Lösung mit 1 mg Argatra®

Körpergewicht (kg) 2,0 μg/kg x min* 1,0 μg/kg x min 0,5 μg/kg x min**0,25 μg/kg x

min***

45 5,4 2,7 1,35 0,68

50 6,0 3,0 1,50 0,75

55 6,6 3,3 1,65 0,83

60 7,2 3,6 1,80 0,90

65 7,8 3,9 1,95 0,98

70 8,4 4,2 2,10 1,05

*Initialdosis bei Erwachsenen mit HIT II ohne Leberfunktionsstörung**Dosis bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Fachinformation 2010)***rechnerisch ermittelt, gerundet auf zweite Nachkommastelle

23/04/1133

Argatra® (Argatroban) Dosierung und Anwendung

*Initialdosis bei Erwachsenen mit HIT II ohne Leberfunktionsstörung**Dosis bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Fachinformation 2010)***rechnerisch ermittelt, gerundet

Infusionsgeschwindigkeit in ml/h einer gebrauchsfertigen Lösung mit 1 mg Argatra®

Körpergewicht (kg) 2,0 μg/kg x min* 1,0 μg/kg x min 0,5 μg/kg x min**0,25 μg/kg x

min***

75 9,0 4,5 2,25 1,13

80 9,6 4,8 2,40 1,20

85 10,2 5,1 2,55 1,28

90 10,8 5,4 2,70 1,35

95 11,4 5,7 2,85 1,43

100 12,0 6,0 3,00 1,50

105 12,6 6,3 3,15 1,58

110 13,2 6,6 3,30 1,65

115 13,6 6,9 3,45 1,73

120 14,4 7,2 3,60 1,80

125 15,0 7,5 3,75 1,88

23/04/1134

ArgatrobanDosierung und Anwendung

Übersicht über die besonderen Anwendungsmerkmale

einfache Dosierung schneller Wirkungseintritt lineare Dosis-Wirkungsbeziehung Inhibierung von freiem und Fibrin-gebundenem Thrombin kurze Halbwertszeit reversible Thrombinbindung Prüfung des Therapieerfolges durch aPTT

23/04/1135

ArgatrobanDosierung und Anwendung

Übersicht über die besonderen Anwendungsmerkmale

Ausscheidung vorwiegend durch Metabolismus in der Leber keine alters- oder geschlechtsbedingten Veränderungen von

Pharmakokinetik und -dynamik geringes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen keine Kreuzreaktion mit heparininduzierten Antikörpern nicht antigen

Durch das pharmakokinetische Profil ist eine Antikoagulation mit Argatroban• gut zu überwachen

• gut zu steuern.

23/04/1136

Argatroban – Anwendung bei KindernZusammenfassung

Argatroban stellt ein alternatives Antikoagulanz bei Kindern dar

mögliche Ausweichtherapie bei Vorliegen einer HIT

gute therapeutische antikoagulatorische Laborparameter bei einer Vielzahl von Indikationen• Prophylaxe oder Behandlung einer Thrombose, Herzkatheter-Behandlung, Hämodialyse,

ECMO oder VAD, kardiopulmonaler Bypass

Hursting MJ, et al. J Pediatr Hematol Oncol 2006; 28: 4–10

23/04/1137

Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie

Bei Hämodialyse

Notwendigkeit der Antikoagulation• häufig UFH

Nachteile• ausreichende Antithrombinspiegel notwendig

• unvorhersagbare Antikoagulationseffekte

• fehlende Hemmung von Fibrin-gebundenem Thrombin

• heparinbedingte immunologische Reaktionen

Fischer KG. Hemodialysis International 2007; 11: 178–189

23/04/1138

Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie

Bei Patienten mit dauerhafter Dialysepflicht (End Stage Renal Disease = ESRD)

sind in bis zu 12 % der Fälle

heparininduzierte Antikörper nachweisbar.

Luzzato G, et al. Thromb Res 1998; 89: 115–122

23/04/1139

Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie

Argatroban wird (im Gegensatz zu Hirudin)

vorzugsweise über die Leber metabolisiert und

die terminale und die Effekt-Halbwertszeit (aPTT; ACT) bei eingeschränkter Nierenfunktion weisen keine signifikanten Unterschiede zu der bei gesunden Probanden auf.

Swan SK and Hursting M. Pharmacotherapy 2000; 20: 318–329

23/04/1140

Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie

Bei chronischem Nierenversagen (End Stage Renal Disease = ESRD) wird eine intermittierende Hämodialyse durchgeführt.

„Murray-Studie“: 38 Hämodialysen bei 13 Patienten

Zielparameter:Schema Dosierung

A 250 μg/kg Bolusgabe vor Beginn der Hämodialyse

Nach 2 h wurde eine 2. Bolusgabe (250 μg/kg) verabreicht, falls der ACT-Wert auf < 140 % des Ausgangswertes abgefallen war.

B 250 μg/kg Bolusgabe gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 2,0 μg/kg x min.

Die Infusion wurde 1 h vor Beendigung der Hämodialyse abgesetzt.

C Dauerinfusion mit 2,0 μg/kg x min.

Die Infusion wurde 4 h vor Beginn der Hämodialyse begonnen und bis zur Beendigung der Hämodialyse fortgeführt.

Murray PT, et al. Kidney Int 2004; 66: 2446–2453

23/04/1141

Schemaaktivierte Koagulationszeit (Activated Clotting Time – ACT)

Ausgangswertnach 1-stündiger

Hämodialyse1 Stunde nach Absetzen

A 131 ± 14 153 ± 24 (aPTT 66 ± 15) 141 ± 9

B 131 ± 14 200 ± 30 (aPTT 91 ± 28) 134 ± 15

C 131 ± 14 197 ± 33 (aPTT 84 ± 23) 154 ± 23

Murray PT, et al. Kidney Int 2004; 66: 2446–2453

Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie – intermittierende Hämodialyse

23/04/1142

Argatroban – Klinische ErfahrungenNierenersatztherapie – Hämodialyse

Weitere Dosierungsempfehlungen

Fischer et al. (intermittierende HD)• 250 µg/kg Bolus + Infusion von 1,7 - 3,3 µg/kg x min

Reddy et al. (CVVH/F)• bei Pat. ohne zusätzliche Leberfunktionsstörung

Infusion 0,2 - 2,8 µg/kg x min• bei Pat. mit zusätzlich milder bis moderater Leberfunktionsstörung

Infusion 0,1 - 1,7 µg/kg x min

Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Argatroban kontraindiziert.

Fischer KG. Hemodialysis International 2007; 11: 178–189Reddy BV, et al. Ann Pharmacother 2005; 39: 1601–1605

23/04/1143

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Gabriele RaffersederKey Account Managerin

Mobil +43-(0)664-2505757 – eMail g.rafferseder@m-pharma.atwww.mitsubishi-pharma.at

www.argatra.at