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WELCOME TO SINGAPORE APASL 2013. 慢性乙型肝炎的治疗 : 新概念和新策略 1 st CCIFLDI, Wuhan, China. Prof Seng Gee Lim 肝病主任 消化和肝病科 国立大学医学院 新加坡. 中文幻灯制作:同济医院感染科韩梅芳医师 (经主讲人确认). 慢性乙肝的治疗. 筛查. 诊断. 病例 选择. 治疗. 监测. 停药. 治疗指征 慢性肝炎 HBV 复发 明显肝纤维化 肝硬化 失代偿肝硬化. 非治疗指征 免疫耐受期 HBV 感染 HBV 携带状态. 慢性乙型肝炎感染. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
慢性乙型肝炎的治疗 : 新概念和新策略1st CCIFLDI, Wuhan, China
Prof Seng Gee Lim肝病主任消化和肝病科国立大学医学院新加坡中文幻灯制作:同济医院感染科韩梅芳医师 (经主讲人确认)
慢性乙肝的治疗筛查诊断病例选择治疗 监测停药
原则 问题确定患者 筛查率 >2%
确定 HBsAg+ ~99% 准确率选择那些有疾病进展风险的患者 20-40%
采用何种治疗 ?IFN 或哪一种 NA?短或长疗程?
监测治疗中的患者 检测和频率停药规则 停药后复发 (50-
60%)
治疗指征• 慢性肝炎• HBV 复发• 明显肝纤维化• 肝硬化• 失代偿肝硬化
非治疗指征• 免疫耐受期 HBV 感染• HBV 携带状态
慢性乙型肝炎感染
Liaw et al, APASL. February 16-19th, 2012. Taipei, Taiwan (Full publication Hepatol Int DOI 10.1007/s12072-012-9365-4 [epub ahead of print]).
慢性乙肝的治疗治疗病例选择• 评估
− ALT 水平− HBV DNA− HBeAg− 肝纤维化程度− 肝病分期
• 采用选择标准( 并非每个患者都需要治疗 )
筛查诊断病例选择治疗 监测停药
治疗病例选择标准指南 HBeAg-
positiveHBeAg-
negativeALT 水平 ≥2 x ULN ≥2 x ULN
HBV DNA 定量 ≥104 IU/ml ≥103 IU/ml
肝纤维化程度 ≥ 中度 ≥ 中度* 对于那些需要治疗的患者,必须至少满足包括 HBV DNA 在内的两个条件
Liaw et al, APASL. February 16–19th, 2012. Taipei, Taiwan (Full publicationHepatol Int DOI 10.1007/s12072-012-9365-4 [epub ahead of print]). EASL, J Hepatol 2012; 57: 197-85. Lok et al, Hepatology 2009; 50: 661-2 (http://www.aasld.org)
肝硬化的诊断方法 超声 CT MRI
敏感性 (%) 65-95 65-84 68-87
特异性 (%) 38-93 68-80 70-92
正确率 (%) 64-88 67-72 68-70
Kudo et al, Intervirology 2008; 51 (Suppl 1): 17-26. Ito et al, Radiology 1999; 211: 723-36.Kristin et al, Scan J Gastroenterol 2005; 40: 76-82
瞬时弹性检测
Shaheen et al, Am J Gastroenterol 2007; 102: 2589-600. Castera et al J Hepatol 2008; 48: 835-47
Metavir score All HBV NAFLD/NASH PSC/PBCHCV
% >F2 fibrosis 50-82% 58% 49-50.4% 60% 2.5-65%Cut off level 4-7.9 7 6.6-8.7 7.3 4.5-8.7AUROC 0.74-0.86 0.81 0.86-0.87 0.920 0.72-0.83
磁共振弹性图成像 (MRE)
声波 60Hz成像时间 : 32s
活动驱动器
被动驱动器
Courtesy of Prof RL Ehman, Mayo Clinic, USA
剪切硬度 (kPa)
0
10
4
6
8
2传统 MRI
没有关于机械特性的信息
MRE
剪切硬度图
正常肝组织弹性值在 2.9 (kPa) 或以下
55 岁男性慢性乙肝患者
43 岁女性肥胖 志愿者Normal
Shea
r Stif
fnes
s (k
Pa)
0
10
4
6
8
2
Significant Fibrosis
Shea
r Stif
fnes
s (k
Pa)
0
10
4
6
8
2
Metavir score F1 F2 F3 F4 tech successMR E 0.962 0.994 0.985 0.998 94%瞬时弹性检测 0.803 0.837 0.906 0.930 84%APRI 0.676 0.709 0.816 0.820 100%
Huwart et al, Gastroenterology 2008; 135: 32-40
比较 MRE, Fibroscan 和 APRI 指数曲线下面积用以评估肝纤维化准确性
慢性乙肝治疗可减少 HCC
未治疗 抗病毒治疗无肝硬化 1.6% 0.5%肝硬化 16.6% 6.5%全部 6.4% 2.8%
* 仅 3 个未治疗患者的高质量研究和 1 个随机对照试验,大多数患者有肝硬化* 平均随访期为 40 个月
Papatheodoridis, J Hepatol 2010
将来患者的选择
指标 Score性别 ( 参考 : 女性 ) 男性 3年龄 (1-yr increment) 1 (5 years)饮酒史 ( 参考 : no) Yes 1
ALT, U/L ( 参考 : < 45) ≥ 45 1HBeAg ( 参考 : 阴性 ) 阳性 2HCC 家族史 ( 参考 : no) Yes 2HBV DNA / 基因型( 参考 : < 100 / not tested) 100 ~ < 104 B 2 100 ~ < 104 C 3 104 ~ < 105 B 2 104 ~ < 105 C 5 ≥ 105 B 4 ≥ 105 C 5
风险评估指标
*Model 5; **Coefficients translated into integer scoresPoster presentation Digestive Disease Week, Washington DC, May 19-24, 2007Chen C-J, et al. Hepatol Int 2008;2:A188–189(Abstract FP135), and oral presentation at APASL 2008.
预测 10 年 HCC 的绝对风险率Case Study
年龄 45
性别 Male
饮酒爱好 Yes
血清 ALT IU/L 45
HBeAg Negative
HBV DNA/ 基因型 106 and/C
HCC 家族史 Yes (No)
总的风险评估得分 15 (13)
预测 10 年 HCC 风险率 ~30% (15%)
Poster presentation Digestive Disease Week, Washington DC, May 19-24, 2007Chen C-J, et al. Hepatol Int 2008;2:A188–189(Abstract FP135), and oral presentation at APASL 2008.
HCC 风险列线图
0.0130–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64
Age
0.1
1
10
100
Ris
k of
HC
C (%
)
5-year risk10-year risk
风险因素评分性别 酒精嗜好 ALT, U/L HBeAg HCC 家族史女性 0 No 0 < 45 0 Negative 0 No 0
男性 3 Yes 1 ≥ 45 1 Positive 2 Yes 2
风险因素评分HBV DNA, copies/mL HBV 基因型< 100 Not tested 0100~< 104 B 2100~< 104 C 3104~< 105 B 2104~< 105 C 5≥ 105 B 4≥ 105 C 5
Poster presentation Digestive Disease Week, Washington DC, May 19-24, 2007Chen C-J, et al. Hepatol Int 2008;2:A188–189(Abstract FP135), and oral presentation at APASL 2008.
慢性乙肝风险评估尚未解决的问题• 仅评估了基因型 B and C
− 基因型 A 和 D 的作用尚不清楚• 仅限于亚洲人群
− 非亚洲人群未评估• 开始治疗的风险 cut off 值未确定
− 何时开始治疗 ?− 我们能显示治疗后降低 HCC 风险吗 ?
慢性乙肝的治疗治疗• 分为口服核苷(酸)类似物和免疫调节剂 ( 注射 )• 一线治疗 推荐强效、低耐药、有效性• 二线治疗 仅当一线药物有副作用,或不能获得或短期治疗时
病例选择
筛查
治疗 监测停药
诊断
方案 1: 长疗程口服核苷(酸)类似物
HBeAg+初治乙肝患者采用不同抗病毒药物其 E抗原血清学转换率的比较 *
1. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006, 6. Lau, NEJM 2006
*目前已知数据比对 –非头对头研究
Years
LAM ADV ETV LdT
累积转换率 (%)
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 1 2 1 2 3 4 50
75
1419
2632
28
1118
23 2429
21
3139
2230
2125 26
31
40
TDF
TDF 治疗 5 年可减轻肝硬化
• 96 名肝硬化患者 (Ishak 肝纤维化评分 ≥ 5) 进行配对基线和 5 年后肝穿比较, 74% (n=71) 的患者有肝硬化的逆转 (5 年 Ishak 肝纤维化评分 <5), and 73% (n= 70) 5 年时肝纤维化评分下降 ≥2 分, 94 名未加用 FTC 的患者中, 25% (n=24) 的患者没有改变, 73% 的患者有肝硬化的逆转; 26% 的患者没有改变。
Marcellin et al, AASLD 2011: 1375
n = 24
n = 14
n = 41n = 15
n = 1n = 1
Cha
nge
from
Bas
elin
e in
Fib
rosi
s Sc
ore
-5-4
-3-2
-10
+1+2
+3+4
+5
Tenofovir is not approved in all markets for CHB
HBsAg 清除率
Chang TT et al. N Engl J Med 2006; 354:1001-1010; Marcellin P et al. N Engl J Med 2008; 359: 2442-2455; Buster EH et al. Gastroenterology 2008; 135: 459-467; Gish R et al. Gastroenterology 2007;133: 1437-1444; Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J et al. AASLD 2009. Abstract 483; Janssen HL et al. Lancet 2005; 365:123-129.
非头对头研究;来自不同患者人群和试验设计
NAs 长期治疗与长效干扰素素有限疗程比对( 1 年)
EntecavirTenofovirPeginterferon
* 同时 HBV DNA持续阴性 .
HB
sAg
Loss
(%)
2 3 66
40
20
05 88
NA1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs
5
HBeAg 阳性
Patie
nts
(%)
< 1 0 4 0
40
20
0< 1
12NA 0
6
1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs
HBeAg 阴性
Lai CL et al. N Engl J Med 2006;354:1011-1020. Marcellin P et al. N Engl J Med 2008; 359: 2442-2455. Marcellin P et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P et al. APASL 2009. Abstract PE086. Shouval D et al. J Hepatol. 2009; 50: 289-295. Marcellin P et al. AASLD 2009. Abstract 481.
长期核苷(酸)类似物治疗 : 小结• 使用高基因屏障药物,可以获得超过 5 年以上持续病毒抑制, HBV DNA 持续阴性• 使用 NAs 可以获得组织学改善,减缓肝硬化发展• 终末期肝病的改善
− 减少 HCC 发生率− 改善失代偿期肝病
方案 2: 长效干扰素治疗
Peginterferon alfa for CHB
Lau et al, N Engl J Med 2005; 352: 2682-95; Marcellin et al, N Engl J Med 2004; 351: 1206-17
HBeAg SC ALT Normal
HBV DNA <400 c/mL
HBeAg SC ALT Normal
HBV DNA <400 c/mL
0
100
2739
25
***32
**41
***14
24
46
69
†27
*39
***14
20
62
40
1928
5
(%)
†p=0.02; *p=0.006 vs LAM; **p=0.002 vs LAM***p<0.001 vs LAM
Week 48 (EOT) Week 72
ALT Normal HBV DNA _x000d_<400
c/mL
ALT Normal HBV DNA_x000d_<4
00 c/mL
0
100
38
63 *59
***19
49
87
**60
***20
73 73
44
7
PegIFN (n=177)PegIFN + LAM (n=179)LAM (n=181)(%)
Week 48 (EOT) Week 72
HBeAg (+) disease
HBeAg (-) disease
Peginterferon alfa for CHB
Janssen et al, Lancet 2005;365:123-29
HBeAg SC ALT Normal
HBV DNA <400 c/mL
HBeAg SC ALT Normal
HBV DNA <400 c/mL
0
100
2231
10
29 32
7
25
^51
^33 29
35
9
(%)
^p<0.0001
Week 48 (EOT) Week 72
HBeAg (+) disease
pegIFN + LAM not superior to pegIFN alone
pegIFN 治疗后 HBeAg 血清学转换率EOT Year 1 Year 3 Year 5
HBeAg pos2 37% 51% 55% 60%
Wong, Hepatol 2010
Year 1 Year 3 Year 5
HBeAg neg1 3% 9% 12%
HBeAg pos2 7.3-10% (week 78) 11% ?
pegIFN 治疗后 HBsAg 血清学转换率
1. Moucari et al, Hepatology 2009; 49: 1151-72. Sonneveld et al, Hepatology 2010; 52: 1251–7
HBeAg+ 患者延长 Peg-IFN 疗程研究31 名使用 Peg-IFN 治疗 48 周有部分应答患者
• HBV DNA <105 copies/mL 未出现 HBeAg 血清学转换• 分为两组 :
• 延长 Peg-IFN 治疗 24 周 ( 延长治疗组 )
• 停药
Jiang et al. data on file.
72周时延长疗程可获得更好地病毒学应答率
P= 0.14
P= 0.043
P= 0.23
Jiang et al. data on file.
HBeAg 阴性慢乙肝患者延长 pegIFN 治疗
Shen, Guandong GH & Academy of Med Sciences, EASL 2012
方案 3: 联合治疗
联合• 可能的联合方案
− Nucleoside+nucleoside 未增加疗效− Nucleoside+immunomodulator 可能的疗效− Combined immunomodulator 临界疗效
• 联合治疗的优点− 更好的 HBV DNA 抑制 用路线路可能有用− 更好的血清学转换 未获得− 降低耐药 可证明
• 结论 : 目前联合治疗在成本计算上未能证明其优势,可证明的优点是减少耐药发生
PegIFN + NA 联合治疗HBeAg/n Combination HBsAg kinetics HBsAg loss
Wursthorn1 HBeAg 阳性 /26 pegIFNa2b +
ADV 48w 72% 减少 15%
Takkenberg2HBeAg 阳性或阴性 /80
pegIFNa2a + ADV 48w NA 15%
Marcellin3 HBeAg 阳性 /159pegIFNa2a +
LDT 48w
HBsAg decline ≥0.5log 61% vs 40%
(LDT) vs 28% (pegIFN)
由于提前结束未获得 HBsAg loss数据
Gilead GS-US-174-0149
HBeAg 阳性或阴性 /720
pegIFN+TDF vs pegIFN
(16w)+TDF vs pegIFN 48wvs
TDF 120w
进行中 进行中1. Wursthorn K et al. Hepatology 2006;44:675-684. ;
2. Takkenberg B, et al. EASL; 2009. p. s8. ;3. Marcellin P et al. J Hepatol 2010;52:S6 .
在使用 NAs 的患者加用 PegIFN 或者转换成 PegIFN?
• 在使用 ETV 患者中加用 peginterferon alfa 可增加 HBsAg 减少和 HBeAg 转阴率 – 来自全球随机试验数据报道 (ARES study): Sonneveld, AASLD 2012
• 新治疗策略 : 在 HBeAg 阳性慢乙肝长期使用ETV 患者中使用长效干扰素序贯治疗优化 HBeAg血清学转换 /HBsAg 清除率的多中心临床研究( OSST ) : 宁琴 Ning, AASLD 2012
OSST 研究设计 (N=200, China)( 中期分析数据 . 宁琴等 . 2011 AASLD)
ETV (0.5mg/d 1-3y (n=200)
• HBV DNA <103cp/mL
• qHBeAg < 100 PEIU/mL
PEG IFN alfa 180 µg 48W(n=100)
ETV( 0.5mg Qd )8W
ETV 0.5mg Qd 48W(n=100)
随机,开放标记,多中心临床研究 , 疗效评估指标 : HBeAg 清除率 /转换率 , HBsAg 清除率
Randomization 1:1
48 周时 HBsAg 清除率和转换率( OSST 研究)
13%
0
P < 0.05
7/53
6%
3/530
WEEK 48
PEG IFN α-2a (n=53)
ETV (n=49)
Patie
nts
(%)
展 望
Modified from Chan HLY et al. J of Hepatol 2011
Myrcludex B
Bay 41-4109
REP 9AC
新的小分子治疗乙肝药物Nucleoside Analogues Mechanism Company Status
MIV-210 抑制 DNA 多聚酶 Medivir/Daewoong South Korea II 期
Amdoxovir(DAPD) 抑制 DNA 多聚酶 RFS Pharm LLC
Tucker, GA II 期LB80380 (ANA380) 抑制 DNA 多聚酶 LG Life Sciences,
S. Korea II 期Non-nucleoside antivirals Mechanism Company Status
Myrcludex B 抑制 HBV 侵入细胞 Myr-GmbH,Germany IA 期 , 德国
HAP CompoundBay 41-4109 抑制病毒核心颗粒 AiCuris, Germany I 期 REP 9AC 抑制 HBsAg 释放 REPLICor Inc.
Montreal, Quebec I 期
Adpated from: http://www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htm
结论• 并非所有的患者需要治疗,要选择那些有疾病进展风险的患者进行治疗
− 风险指标 : HBV DNA 定量 , ALT, 和组织学检查评估风险• 非侵入性检查如 Fibroscan 和 MRE 可能代替肝活检• 对于 HCC高危风险人群的治疗正在进展中,今后的指南可能会包括此类患者• 治疗方案包括 :
(1) 长期口服 NAs 类药物与长期疗效有关 改善患者 ALT,持续抑制病毒,提高 HBeAg 血清学转换 肝硬化减轻,减少 HCC
(2) 长效干扰素治疗后,能使少数人逐年提高HBsAg 清除率(3) 目前正在探索干扰素和 NAs联合优化治疗方案,以获得更佳疗效