wybrane zagadnienia modelowania w biomechanice kości

PRACE IPPT · IFTR REPORTS 6/2007

Tomasz Lekszycki

WYBRANE ZAGADNIENIA MODELOWANIAW BIOMECHANICE KOSCI

INSTYTUT PODSTAWOWYCH PROBLEMÓW TECHNIKIPOLSKIEJ AKADEMII NAUK

WARSZAWA 2007

ISBN 978–83-89687-24-1ISSN 0208-5058

Redaktor Naczelny:doc. dr hab. Zbigniew Kotulski

Recenzent:prof. dr hab. inz. Romuald Bedzinski

Praca wpłyneła do redakcji 19 kwietnia 2007 r.

Instytut Podstawowych Problemów Techniki PANNakład 100 egz. Ark. wyd. 16.4

Oddano do druku w pazdzierniku 2007 r.

Druk i oprawa: Drukarnia Braci Grodzickich, ul. Geodetów 47A, Piaseczno

Podziekowania

Bardzo dziekuje mojej Rodzinie za nieskonczona cierpliwosc i wyrozumia-łosc podczas długiego okresu prac nad rozprawa.Wszystkim kolegom z Instytutu Podstawowych Problemów Techniki PANa szczególnie niezyjacemu juz profesorowi Joachimowi Teledze jestemwdzieczny za rzeczowe dyskusje, zas przyjaciołom z Rzymu a szczególnieprofesorowi Francesco dell’Isola za goscinnosc, wsparcie duchowe i mobi-lizowanie mnie do szybkiego ukonczenia prac w ostatnim okresie edycjimanuskryptu.Niektóre z wyników przedstawionych w pracy, a szczególnie w rozdzia-le dotyczacym wpływu osteoporozy na procesy przebudowy kosci, zostałyuzyskane w czasie badan prowadzonych w ramach krajowego projektu ba-dawczego Nr. 3T11F00727 finansowanego poczatkowo przez MinisterstwoNauki i Informatyzacji, a potem przez Ministerstwo Nauki i SzkolnictwaWyzszego.

Spis tresci

1 Wstep 91.1 Wprowadzenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.2 Cel i zakres pracy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2 Budowa i podstawowe funkcje kosci 232.1 Wprowadzenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232.2 Podstawowe funkcje kosci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242.3 Makroskopowa budowa kosci . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

2.3.1 Kosci długie, płaskie i krótkie . . . . . . . . . . . . . . 262.3.2 Kosc zbita i gabczasta . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272.3.3 Okostna i sródkostna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302.3.4 Chrzastka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302.3.5 Połaczenia pomiedzy koscmi . . . . . . . . . . . . . . . 322.3.6 Połaczenia kosci z miesniami . . . . . . . . . . . . . . 332.3.7 Szpik kostny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

2.4 Tkanka kostna i jej mikrostruktura . . . . . . . . . . . . . . 342.4.1 Komórki tkanki kostnej . . . . . . . . . . . . . . . . . 342.4.2 Substancja miedzykomórkowa kosci . . . . . . . . . . 402.4.3 Mikrostruktura tkanki kostnej . . . . . . . . . . . . . 41

2.5 Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

3 Procesy formowania, przebudowy i gojenia kosci 493.1 Mechanizmy powstawania kosci . . . . . . . . . . . . . . . . . 503.2 Rola komórek w modelowaniu i przebudowie kosci . . . . . . 533.3 Procesy remodelowania kosci . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

3.3.1 Zasadnicze etapy procesu remodelowania tkanki kost-nej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

3.3.2 Formowanie osteonów . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

5

6 SPIS TRESCI

3.4 Funkcjonalna adaptacja kosci, system odczuwania i przetwa-rzania sygnałów mechanicznych . . . . . . . . . . . . . . . . . 663.4.1 Podstawowe mechanizmy odpowiedzialne za funkcjo-

nalna adaptacje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 673.4.2 Mikrograwitacja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

3.5 Procesy gojenia kosci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693.6 Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

4 Matematyczne i komputerowe modelowanie funkcjonalnejadaptacji kosci, przeglad głównych metod 714.1 Wprowadzenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 714.2 Syntetyczny przeglad wybranych modeli adaptacji kosci . . 76

4.2.1 Prawo Wolffa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 764.2.2 Teoria Frosta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774.2.3 Teoria Pauwelsa i Kummera . . . . . . . . . . . . . . . 804.2.4 Teoria adaptacyjnej sprezystosci Cowina . . . . . . . 824.2.5 Inne modele przebudowy tkanki kostnej . . . . . . . . 854.2.6 Modele oparte na metodach optymalizacji . . . . . . . 88

4.3 Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

5 Hipoteza optymalnej reakcji kosci i jej konsekwencje 935.1 Wprowadzenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 935.2 Ogólne sformułowanie problemu . . . . . . . . . . . . . . . . 985.3 Przykłady wykorzystania hipotezy optymalnej reakcji do wy-

prowadzenia szczególnych modeli adaptacji kosci . . . . . . . 1175.3.1 Model ciagły . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1205.3.2 Model beleczkowy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1265.3.3 Model oparty na mechanizmach oddziaływan miedzy-

komórkowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1335.4 Problemy identyfikacji zwiazane z modelowa-

niem adaptacji kosci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1465.5 Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

6 Zwiazki pomiedzy zadaniami optymalnego projektowania,modelami adaptacji kosci i hipoteza optymalnej reakcji 1496.1 Wprowadzenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1496.2 Zwiazki pomiedzy optymalizacja a przebudowa kosci . . . . 1506.3 Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169

SPIS TRESCI 7

7 Wpływ osteoporozy na procesy przebudowy kosci 1717.1 Wprowadzenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1727.2 Modelowanie procesów przebudowy kosci w obecnosci oste-

oporozy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1767.3 Komentarz dotyczacy uwzglednienia efektów biologicznych . 1777.4 Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182

8 Przykłady wykorzystania matematycznych modeli adapta-cji kosci w symulacjach komputerowych 1858.1 Adaptacja kosci przed i po wstawieniu endoprotezy. Model

ciagły . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1878.2 Wybrane przykłady wykorzystania beleczkowego modelu prze-

budowy kosci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1898.3 Obliczenia z uzyciem modelu opartego na oddziaływaniach

miedzy komórkami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1968.4 Sposoby oceny i porównywania wyników obliczen numerycz-

nych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2008.5 Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205

9 Zakonczenie, wnioski i perspektywy przyszłych badan 209

Bibliografia 219

DODATKI 240

A Spis rysunków 243

B Podstawowa notacja stosowana w tekscie 247

C Słownik wybranych terminów biologicznych 249

Skorowidz 256

Streszczenie 259

Abstract 263

8 SPIS TRESCI

Rozdział 1

Wstep

1.1 Wprowadzenie

Modelowanie jest pojeciem bardzo szerokim i ma wiele znaczen w zalez-nosci od kontekstu w jakim wystepuje. Mówiac o modelu co innego bedziemiał na mysli biolog, co innego malarz a jeszcze co innego architekt, ma-tematyk czy inzynier. Niniejsza praca bedaca rozprawa habilitacyjna sta-nowiaca podsumowanie pewnego etapu badan prowadzonych przez autorajest głównie poswiecona zagadnieniom zwiazanym z poszukiwaniem ma-tematycznych opisów procesów przebudowy kosci zwiazanych z jej funk-cjonalna adaptacja oraz wykorzystaniem tych opisów do komputerowychsymulacji badanych zjawisk. Po krótkim wprowadzeniu w nastepnej cze-sci tego rozdziału omówiono szczegółowo cel i zakres pracy.

Efektem funkcjonalnej adaptacji, zachodzacej przez całe zycie człowie-ka, jest dopasowanie kształtu kosci, jej wewnetrznej struktury oraz mi-krostruktury tkanki kostnej do zmiennych w czasie warunków biomecha-nicznych, a w szczególnosci - do obciazen mechanicznych. Jako przykładyprocesów w których adaptacja kosci i zwiazana z tym przebudowa tkankikostnej naleza do najwazniejszych (ale nie jedynych) czynników wpływa-jacych na przebieg zjawiska mozna wymienic miedzy innymi zmiany poendoprotezoplastyce i współpraca z implantami, procesy obecne podczaspourazowego gojenia kosci czy zmiany podczas braku aktywnosci fizycznejpacjenta. Nowym problemem niezwykle waznym i niosacym wielkie per-spektywy na przyszłosc sa hodowle tkankowe i idaca za tym koniecznoscopracowania odpowiednich modeli wzrostu, róznicowania sie i przebudowytkanek oraz ich współpracy ze scaffoldami, szczególnie biodegradowalny-

9

10 ROZDZIAŁ 1. WSTEP

mi, w warunkach in vitro i in vivo. Prace nad modelowaniem wspomnia-nych procesów maja niezaprzeczalne znaczenie zarówno teoretyczne jak ipraktyczne. Innym waznym zagadnieniem jest problem rozwoju osteoporo-zy i zwiazanych z tym zmian w strukturze kosci. W takich sytuacjach pro-cesy przebudowy tkanki kostnej zostaja zaburzone w wyniku czego zwiek-sza sie porowatosc tkanki i zmniejsza wytrzymałosc kosci na obciazeniamechaniczne. Mówiac o teoretycznych aspektach wystarczy nadmienic zemodele takie przyczyniaja sie do lepszego zrozumienia badanych zjawisk,moga posłuzyc do planowania zazwyczaj kosztownych, czasochłonnych ipracochłonnych eksperymentów biologicznych czy medycznych dzieki moz-liwosci wstepnych symulacji komputerowych w celu eliminacji mniej po-trzebnych doswiadczen i optymalnego doboru warunków eksperymentu,czy wreszcie moga słuzyc do weryfikacji pewnych hipotez i wyników badaneksperymentalnych. Jesli chodzi o aspekty praktyczne, lista jest tak długaze nie sposób wszystkiego wymienic. Dla przykładu wspomnijmy jedynie okomputerowo wspomaganym planowaniu operacji ortopedycznych, o pro-jektowaniu endoprotez i innych implantów w tym - biologicznych otrzyma-nych przy wykorzystaniu inzynierii tkankowej i hodowli tkankowych i oplanowaniu terapii rehabilitacyjnych w tym - o sterowanym czynnikamifizycznymi i farmakologicznymi przyspieszonym procesie zrostu i gojeniasie tkanek.

Badania o których mowa znajduja sie na pograniczu kilku pozornie od-ległych od siebie dziedzin nauki, w szczególnosci mechaniki (lub ogólniej- fizyki), biologii, medycyny, chemii i informatyki. Wymagaja wiec scisłejwspółpracy specjalistów mówiacych nieraz innymi jezykami. W szczegól-nosci komunikacja pomiedzy inzynierami a przedstawicielami nauk me-dycznych i biologicznych moze byc na poczatku współpracy utrudniona.Podejmujac sie tej pracy autor w pełni zdawał sobie sprawe z mozliwychzagrozen. Z jednej strony, pozostajac na poziomie duzej ogólnosci moznasie narazic ze strony specjalistów na zarzut o zbyt płytkim potraktowaniutematu. Z drugiej strony, w dobie wielkiej specjalizacji trudno oczekiwacaby ktos był specjalista w kilku odrebnych dziedzinach nauki. Koncen-trujac sie wiec na jednej z dziedzin, narazamy sie na niebezpieczenstwoze pozostałe, które równiez maja istotny wkład w istote całego proble-mu, nie zostana nalezycie potraktowane a wiec uzyskane wyniki mogaposiadac ograniczona wartosc. Na dodatek postepujac w ten sposób za-wezamy w znacznym stopniu grupe potencjalnych czytelników - odbior-ców którzy mogliby chciec skorzystac w prezentowanego materiału. Wyni-ki przedstawione w tej pracy sa efektem wieloletniej bliskiej współpracy

1.1. WPROWADZENIE 11

autora z licznymi lekarzami ortopedami, chirurgami przeprowadzajacymina co dzien operacje lecz równoczesnie prowadzacymi badania medyczne,z badaczami pracujacymi w dziedzinie inzynierii tkankowej oraz z pro-ducentami endoprotez i innego sprzetu medycznego wykorzystywanego wchirurgii ortopedycznej. Było to mozliwe dzieki udziałowi lub koordynacjiprzez autora krajowych grantów badawczych w dziedzinie biomechanikikosci jak i dzieki udziałowi w grantach miedzynarodowych co umozliwi-ło kontakt i współprace z badaczami z czołowych osrodków europejskich.Niniejsza praca jest napisana przez inzyniera głównie dla inzynierów zaj-mujacych sie zagadnieniami zwiazanymi z biomechanika kosci nie wyklu-czajac jednak takiej ewentualnosci ze zainteresowany ta tematyka badaczo wykształceniu nie-inzynierskim zechce siegnac po lekture. Przy pisaniustarano sie wiec zachowac zdrowy rozsadek, tak aby zachowujac scisłosc iprzejrzystosc sformułowan w ramach standardów powszechnie przyjetychw mechanice osrodków ciagłych równoczesnie w miare mozliwosci utrzy-mac prostote prezentacji materiału. Siła rzeczy, autor majac wykształcenietechniczne, ciezar pracy przeniósł na mechanike i symulacje komputero-we. Jednak równoczesnie poswiecono wiele uwagi aspektom biologicznymi medycznym omawianych problemów i włozono znaczny wysiłek w to abypraca nie zakwalifikowała sie do licznej grupy publikacji, w których teo-retyczne rozwazania matematyczne czy w zakresie mechaniki osrodkówciagłych nazywane sa biomechanika mimo ze maja niewiele wspólnego lubnic z biologia i rzeczywistymi procesami zachodzacymi w zywych organi-zmach. Stad tez obecnosc drugiego i trzeciego rozdziału w pracy. Rozdziałyte maja spełnic dwie wazne role. Z jednej strony powinny pomóc czytel-nikowi, który nie ma wiedzy w zakresie nauk biologicznych i medycznych,poznac i usystematyzowac podstawowy materiał który zdaniem autora jestabsolutnie niezbedny w pracy nad modelowaniem i analiza procesów za-chodzacych w zywych układach takich jak układ kostny. Z drugiej strony wtych rozdziałach - a szczególnie w trzecim - poza materiałem który moznaznalezc w podrecznikach akademickich z histologii i fizjologii komórek ze-brano równiez wyniki wybranych ostatnich badan publikowane w miedzy-narodowych czasopismach specjalistycznych. Dotyczy to szczególnie me-chanizmów odpowiedzialnych za przebudowe tkanki kostnej, udziału i roliposzczególnych komórek oraz sposobów komunikowania sie miedzy nimi iprzesyłania informacji w całym, bardzo złozonym układzie automatycznejregulacji, którego tylko niewielkim fragmentem sie tu zajmujemy. Studiu-jac literature niezbedna w tej pracy autor uczył sie pokory uswiadamiajacsobie w miare nauki jak niewiele wie i jak niezmiernie skomplikowane sa


układy biologiczne w porównaniu do produktów wytworzonych przez czło-wieka, niezaleznie od stopnia powiekszenia uzytego w czasie obserwacji.Byc moze specjalisci pracujacy w zakresie nauk medycznych i biologii mo-gliby powiedziec ze materiał zawarty w rozdziałach drugim i trzecim jestniepełny, jednak nalezy sobie uswiadomic ze po pierwsze nie powiedzianojeszcze ostatniego słowa i wciaz prowadzone sa intensywne badania w celulepszego zrozumienia procesów odpowiedzialnych za adaptacyjna przebu-dowe tkanki kostnej a po drugie - nawet przy istniejacym stanie wiedzytrudno jest zaproponowac takie modele, które by z jednej strony uwzgled-niały mozliwie wiele efektów a z drugiej aby nadawały sie do praktycznychobliczen, zazwyczaj wymagajacych zaawansowanych komputerów i bardzoduzej mocy obliczeniowej.

1.2 Cel i zakres pracy

Niniejsza praca stanowi podsumowanie znaczacego etapu badan prowa-dzonych przez autora w zakresie modelowania procesu funkcjonalnej ad-aptacji kosci. Badania te, zarówno teoretyczne jak i oparte na nich symu-lacje komputerowe, w duzym stopniu wynikały z jednej strony z potrzebpraktycznych formułowanych przez chirurgów ortopedów zas z drugiej zbraku, mimo duzej liczby publikacji na ten temat, zadowalajacych modeliktóre by spełniały szereg waznych wymogów. Przebudowa tkanki kostnejjest procesem niezwykle złozonym, zaleznym od wielu czynników naturybiologicznej, fizycznej i innych zachodzacym bez przerwy w ciagu zycia or-ganizmu nawet w stanie równowagi biomechanicznej co prowadzi do cia-głego odnawiania tkanki. Jednak efekty mechaniczne odgrywaja bardzoznaczaca role w sterowaniu tym procesem.W ostatnich dziesiecioleciach pojawiło sie w publikacjach wiele modeli ma-tematycznych i komputerowych przeznaczonych do badania przebudowykosci w wyniku jej funkcjonalnej adaptacji. Jednak pomimo znacznej licz-by i duzej róznorodnosci zaproponowanych modeli wciaz prowadzone saszerokie badania majace doprowadzic do satysfakcjonujacego rozwiaza-nia. Wynika to z dwóch waznych przyczyn. Po pierwsze, zjawiska zwia-zane z przebudowa tkanki kostnej nie sa jeszcze do konca poznane, wiecw miare upływu czasu pojawiaja sie coraz to nowe informacje pogłebia-jace wiedze dotyczaca tego zagadnienia. Po drugie istnieje dysproporcjapomiedzy złozonoscia rozpatrywanego zjawiska a co za tym idzie kompli-kacja ewentualnego modelu matematycznego opisujacego badane proce-sy a mozliwosciami prowadzenia praktycznych obliczen komputerowych

1.2. CEL I ZAKRES PRACY 13

opartych na złozonych modelach teoretycznych. Po trzecie, dotychczasowepropozycje maja szereg istotnych wad wynikajacych po czesci z wymienio-nych tu wczesniej dwóch pierwszych powodów. Przytłaczajaca wiekszosczaproponowanych modeli nalezy go grupy modeli fenomenologicznych (dotej grupy mozna zaliczyc zarówno modele zapisane w rygorystyczny sposóbz uzyciem zwiazków matematycznych jak i rózne algorytmy numeryczne).Poniewaz nie uwzgledniaja one mechanizmów rzeczywistych procesów za-chodzacych w zywym organizmie a wynikaja bardziej z naszej wiedzy opar-tej na obserwacji, mimo ze nieraz niezle odwzorowuja odpowiedz układu naokreslone zaburzenia nie nadaja sie do badania natury procesów odpowie-dzialnych za adaptacje kosci i nie przyczyniaja sie do lepszego zrozumieniaproblemu. Ponadto czesto takie modele stanowia zamknieta całosc i sa ma-ło przydatne do tego aby w miare pogłebiania naszej wiedzy rozszerzac jeo dodatkowe elementy uwzgledniajace nowe efekty. Nieliczna grupa mode-li (tez fenomenologicznych) oparta jest na załozeniu ze kosc, jej kształt istruktura, reprezentuje pewne optymalne rozwiazanie. Pomijajac juz faktduzej dowolnosci w wyborze kryterium optymalizacji i dodatkowych ogra-niczen podejscie to umozliwia jedynie zbadanie asymptotycznego rozwia-zanie do którego dazył by układ (w tym przypadku - kosc) gdyby pozosta-wał w ustalonych, niezmieniajacych sie w czasie warunkach, co oczywiscienie jest realizowane w rzeczywistych sytuacjach. Ponadto traktuje sie tukosc jako “element konstrukcji mechanicznej” nie biorac pod uwage zad-nych aspektów biologicznych. Nie daje takie sformułowanie mozliwosci sle-dzenia w czasie procesu zmian w kosci ani lepszego zrozumienia badanychzjawisk. Wreszcie bardzo nieliczne prace, w których podejmowane sa pró-by stworzenia modeli uwzgledniajacych nie tylko efekty mechaniczne leczrówniez procesy biochemiczne i innej natury na poziomie komórkowym imolekularnym, prowadza do złozonego opisu matematycznego i zwiazków,które w praktyce mozna rozwiazac jedynie przy bardzo upraszczajacychzałozeniach. Z drugiej strony w przypadku prób uzycia metod przyblizo-nych trzeba miec na uwadze fakt ze ze wzgledu na ograniczenia sprze-towe i koszty obliczen numerycznych istnieje powazny konflikt pomiedzydokładnoscia opisu i poziomem na którym jest on robiony (poziom moleku-larny, komórkowy, tkanka czy cała kosc) a skala w jakiej prowadzone sapotem obliczenia numeryczne (nano, mikro, makro). Nietrudno wyobrazicsobie trudnosci w przypadku próby analizy całej kosci przy uwzglednieniuzjawisk zachodzacych w kazdej komórce.

Jak widac istnieje istotna luka w sposobach formułowania opisu zja-wisk zwiazanych z funkcjonalna adaptacja kosci. Wynika stad potrzeba


stworzenia ogólnego, jednolitego podejscia spełniajacego szereg wymaganktóre umozliwi, w przeciwienstwie do postulowanych modeli fenomenolo-gicznych, formalne wyprowadzenie zwiazków odpowiedzialnych za adapta-cyjna przebudowe kosci. Przede wszystkim podejscie takie powinno prowa-dzic do opisu umozliwiajacego analize zmiennosci w czasie cech charakte-ryzujacych badana kosc czy tkanke. Podejscie to powinno byc na tyle ogól-ne aby umozliwiac wyprowadzenie róznych modeli w zaleznosci od potrzebi wyboru badanych procesów, powinno umozliwic uwzglednienie róznorod-nych efektów nie tylko natury mechanicznej, oraz powinno sie nadawac doprostej rozbudowy istniejacych juz modeli poprzez uwzglednianie dodatko-wych efektów w miare pogłebiania naszej wiedzy.

Cel pracyZasadniczym celem niniejszej pracy jest próba wypełnienia istniejacej lu-ki, opracowanie i przetestowanie na wybranych przykładach takiego po-dejscia w modelowaniu adaptacyjnych własnosci kosci, które spełniało bywspomniane wyzej wymagania, a w szczególnosci posiadajacego nastepu-jace cechy.

• Ogólnosc - algorytm umozliwiajacy formalne wyprowadzenie komple-tu zwiazków odpowiedzialnych za procesy przebudowy kosci w ra-mach przyjetych załozen uwzgledniajacych wybrane efekty.Jednym z niebezpieczenstw zwiazanych z postulowanymi modelamijest mozliwosc pominiecia przy postulowaniu matematycznego opisubadanego zjawiska niektórych ze zwiazków, które sa aktywne tylko wpewnych szczególnych sytuacjach. Mozliwosc formalnego i systema-tycznego wyprowadzenia kompletu zaleznosci wynikajacych z przyje-tych załozen oraz z uwzglednionych w sformułowaniu efektów wyklu-cza taka ewentualnosc. To zagadnienie bedzie szerzej dyskutowane wdalszych czesciach pracy, m. in. przy okazji omawiania hipotezy opty-malnej reakcji oraz w rozdziale dotyczacym zwiazku postulowanychmodeli z optymalizacja konstrukcji.

• Mozliwosc uwzglednienia lub wyłaczenia w sformułowaniu róznychefektów natury mechanicznej, biologicznej i innych.W prowadzonych badaniach nad modelowaniem zjawiska przebudo-wy tkanki kostnej wynika potrzeba właczania w miare pogłebianianaszej wiedzy o naturze zachodzacych procesów coraz to nowych efek-tów. Moga one miec rózna nature, lub mówiac bardziej precyzyjnie -maja zazwyczaj mieszana nature, gdzie efekty biochemiczne, fizycz-


ne i mechaniczne sa od siebie nawzajem zalezne. Budujac model,który w odróznieniu od modeli fenomenologicznych miałby uwzgled-niac rzeczywiste procesy zachodzace w zywym organizmie potrze-bujemy narzedzia umozliwiajacego w standardowy sposób właczeniedo sformułowania odpowiednich zwiazków matematycznych zwiaza-nych z nowymi efektami (oczywiscie musimy tu załozyc ze uwzgled-niane efekty dadza sie przedstawic przy uzyciu zwiazków matema-tycznych). Moze równiez zaistniec sytuacja odwrotna - gdy zacho-dzi potrzeba sprawdzenia jaka bedzie reakcja układu gdy pominiemywybrane efekty. Wtedy trzeba by miec mozliwosc prostego usunieciaz modelu odpowiednich elementów.

• Mozliwosc stworzenia nie tylko opisu prowadzacego do asymptotycz-nych rozwiazan odpowiadajacych ustalonym w czasie warunkom leczrówniez takiego opisu który umozliwi sledzenie zmian zachodzacychw czasie.Procesy przebudowy tkanki zachodza bardzo wolno w porównaniudo chwilowych obciazen mechanicznych oddziałujacych na organizm.Gojenie sie czy zmiana wewnetrznej struktury kosci i jej zewnetrzne-go kształtu trwaja nieraz tygodnie czy nawet miesiace. Dlatego wyda-je sie uzasadnione aby w rozwazaniach nie sledzic szczegółowo chwi-lowych wartosci sił mechanicznych i za obciazenie przyjac pewienusredniony poziom obciazen chwilowych wolno zmienny w czasie (naprzykład według cyklu dobowego, tygodniowego itp.) Z drugiej stronywiadomo z doswiadczen ze periodyczne obciazenia zmienne w cza-sie maja wiekszy wpływ na przebudowe kosci anizeli stałe. Badajacproces przebudowy trwajacy tygodnie mozna to jednak uwzglednic wuproszczony sposób bez koniecznosci szczegółowej analizy dynamicz-nych zjawisk zachodzacych w skali liczonej w ułamkach sekundy. No-we podejscie powinno zapewniac otrzymywanie opisu umozliwiaja-cego analize tych wolno-zmiennych w czasie procesów (liczonych wdniach i tygodniach).

• Przydatnosc i wygoda w przypadku wykorzystywania wyników doprowadzenia symulacji komputerowych.Po wyprowadzeniu kompletu zwiazków matematycznych opisujacychzmienne w czasie procesy zachodzace w kosciach zazwyczaj chcemyrozwiazac ten złozony układ równan i nierównosci rózniczkowych,całkowych i algebraicznych aby zbadac efekty przebudowy tkankiw róznych warunkach. Jednak analityczne rozwiazanie bez robienia


bardzo upraszczajacych załozen zazwyczaj jest niemozliwe. Dlategotrzeba sie podeprzec mozliwosciami jakie oferuja techniki kompute-rowe i zadowolic sie rozwiazaniami przyblizonymi. Sposób w jaki siedoszło do ostatecznych zwiazków które nalezy rozwiazac ma nierazistotny wpływ na metode implementacji komputerowej i rozwiazanieproblemu. Poniewaz symulacje komputerowe procesów przebudowykosci zwiazane sa z koniecznoscia prowadzenia czasochłonnych i za-sobochłonnych obliczen jest sprawa istotna aby proponowane sfor-mułowanie dawało mozliwosc wygodnej i efektywnej implementacjikomputerowej.

• Wyprowadzone przy uzyciu zaproponowanego podejscia przykładowemodele powinny dawac wyniki zbiezne z obserwacjami klinicznymiczy rezultatami badan eksperymentalnych.Poniewaz zaproponowane podejscie ma miec charakter ogólny, a wiecbedzie sie nadawac do wyprowadzenia dowolnej liczby róznych mo-deli zaleznych od przyjetych ogólnych załozen i szczególnych efek-tów uwzglednionych w sformułowaniu. Dlatego tez nie jest celem tejpracy zaproponowanie jakiegos jednego szczególnego modelu, któ-ry ewentualnie miał by byc lepszy od innych. Przydatnosc modeluzalezy od tego do czego on ma słuzyc, dlatego sa potrzebne róznemodele wykorzystywane w zaleznosci od potrzeb. Jednakze zapropo-nowane podejscie powinno byc jednak przetestowane na wybranychprzykładach. Tak wiec po wyprowadzeniu przykładowych modeli po-winny byc przeprowadzone symulacje komputerowe aby sprawdzicefekt przebudowy tkanki kostnej w niektórych warunkach. Wynikitych symulacji powinny byc porównane, w zaleznosci od przypadku,z obserwacjami klinicznymi czy wynikami badan eksperymentalnychaby sprawdzic czy rezultaty obliczen sa zblizone do efektów przebu-dowy tkanki w zywych kosciach.

Zakres pracyJak juz wczesniej wspomniano przedmiotem pracy jest zagadnienie mode-lowania procesów przebudowy i adaptacji kosci a w szczególnosci - zapro-ponowane przez autora oryginalne, ogólne sformułowanie oparte na wpro-wadzonej hipotezie nazwanej “hipoteza optymalnej reakcji”, umozliwiajaceformalne wyprowadzenie kompletu zwiazków matematycznych definiuja-cych rózne modele. Róznorodnosc modeli jest absolutnie niezbedna, gdyz


w przypadku tak skomplikowanych układów jak układy biologiczne beda-ce przedmiotem tych badan nie mozna liczyc na to ze przy pomocy jednegouniwersalnego modelu uda sie opisac wszystkie zjawiska majace udział wbadanych procesach. Dlatego w zaleznosci od przeznaczenia oraz efektówjakie zamierzamy uwzglednic próbujemy opracowac rózne, wyspecjalizo-wane modele przebudowy kosci. Do obserwacji zjawisk zwiazanych z re-modelowaniem kosci trzeba stosowac rózne skale czasu na przykład chwi-lowe obciazenia mechaniczne zmieniaja sie w ułamkach sekund, niektórez procesów odbywajacych sie na poziomie molekularnym czy komórkowymobserwowane sa w przeciagu minut czy godzin, zauwazalne procesy prze-budowy tkanki trwaja dni, tygodnie i miesiace. Dlatego w pracy przyjetozałozenie ze analizowane zjawiska remodelowania obserwujemy w skaliczasowej liczonej w dniach i tygodniach, zas efekty szybkich procesów sauwzgledniane w postaci wolno-zmiennych w czasie ich wartosci usrednio-nych. W pracy swiadomie pominieto efekty inercyjne, zakładajac ze w raziepotrzeby mozna je w przyblizonej analizie uwzglednic w postaci dodatko-wego udziału w wartosciach usrednionych obciazen. Nie wyklucza to jed-nak mozliwosci rozszerzenia zaproponowanego sformułowania w przyszło-sci w celu scisłego uwzglednienia zjawisk zachodzacych szybko w czasie,choc aktualnie autor ma przekonanie ze nie nalezy to do najwazniejszychproblemów na których nalezy skupic uwage w najblizszych pracach.

Ze wzgledu na i tak dosyc szeroki zakres materiału bedacego przedmio-tem pracy w zaproponowanym ogólnym sformułowaniu nie uwzglednionoefektów zwiazanych z przepływami cieczy przez porowate materiały i in-terakcji pomiedzy stała “matryca” a płynami wypełniajacymi pory, wiecejmozna na ten temat przeczytac np. w Cowin i Doty [44]. Jest to jeden zmozliwych kierunków przyszłych badan tym bardziej ze zarówno transportsubstancji niezbednych do normalnej aktywnosci komórek jak i charakte-rystyki mechaniczne przepływów bedace prawdopodobnie jednym z waz-nych bodzców fizycznych pobudzajacych komórki do działania moga bycwaznymi elementami przyszłych, udoskonalonych modeli biomechanicz-nych. Ogólny schemat postepowania oparty na zaproponowanej w pracyhipotezie optymalnej reakcji i słuzacy do wyprowadzenia zwiazków defi-niujacych nowy model adaptacji kosci bedzie w dalszym ciagu obowiazy-wał, jest to jeden z przykładów ilustrujacych zalety omawianej w dalszychrozdziałach metody.

Sposród wielu róznych odmian modelowania istotnych w biomechanicekosci, w niniejszej pracy skupiono sie jedynie na modelowaniu polegajacymna poszukiwaniu matematycznego opisu zjawisk towarzyszacych proceso-


wi funkcjonalnej adaptacji i wykorzystaniu tego opisu w symulacjach kom-puterowych. A zatem tak wazne zagadnienia jak graficzne modelowanie iwizualizacja kosci do komputerowo-wspomaganego planowania operacji,tworzenie trójwymiarowych siatek dla obliczen z wykorzystaniem metodyelementów skonczonych w oparciu o skany otrzymane przy uzyciu tomo-grafii komputerowej czy rezonansu magnetycznego, poszukiwanie modelizwierzecych do badan nad przebudowa tkanki kostnej, tworzenie modelifizycznych kosci przy uzyciu metod szybkiego prototajpingu (rapid proto-typing) na potrzeby testów mechanicznych oraz projektowania endoprotezi inne nie zostały tu poruszone. Sa to wazne zagadnienia lecz wykraczajacepoza ramy tego opracowania, patrz np. patrz np. [19], [22], [24], [45], [42],[70].

Modelowanie w takim znaczeniu jakie jest przedmiotem niniejszej pra-cy jest zwiazane z problemem identyfikacji. Poniewaz jednym z głównychzastosowan tworzonych modeli sa przyszłe obliczenia numeryczne waznymzadaniem jest wyznaczenie wartosci parametrów wystepujacych w rozwa-zanych modelach. W przypadku modelowania układów biologicznych ta-kich jak kosci, w celu okreslenia wartosci potrzebnych parametrów nie-zbedne sa eksperymenty biologiczne i medyczne. Przy olbrzymiej rózno-rodnosci metod eksperymentalnych stosowanych w badaniach biologicz-nych i metod diagnostycznych wykorzystywanych w medycynie identyfi-kacja jest bardzo szerokim zagadnieniem i zasługiwałaby na osobna pra-ce. Dlatego tez zagadnienia zwiazane z identyfikacja, mimo ze wazne, niesa przedmiotem niniejszej pracy - autor nie prowadzi eksperymentalnychprac biologicznych i uwazał ze dyskusje tak waznego tematu nalezy raczejpozostawic specjalistom pracujacym w tej dziedzinie.

Cała praca składa sie z dwóch zasadniczych czesci. W pierwszej, pozapierwszym rozdziałem zawierajacym wstep oraz okreslajacym zakres i celpracy znajduja sie jeszcze rozdziały 2, 3 i 4. Te czesci maja raczej charak-ter przegladowy i nie zawieraja oryginalnych cech, poza kilkoma komen-tarzami dotyczacymi głównie zwiazków znanych modeli z optymalizacjakonstrukcji oraz ze sformułowaniem opartym na hipotezie optymalnej re-akcji kosci. W dalszych rozdziałach, a wiec poczawszy od rozdziału piatego,zamieszczono oryginalne wyniki uzyskane przez autora podczas prowadzo-nych badan w zakresie modelowania adaptacyjnych własnosci kosci.

W rozdziale drugim zebrano podstawowe informacje na temat budowyi funkcji kosci. Po syntetycznym omówieniu zasadniczych funkcji pełnio-nych przez układ kostny w organizmie skoncentrowano sie na makrosko-powej budowie kosci, ich rodzajach i podstawowych elementach. Nastepna


czesc tego rozdziału poswiecona jest budowie tkanki kostnej, jej mikro-strukturze oraz komórkom majacym najwazniejszy udział w formowaniu iprzebudowie tkanki.

Nastepny, trzeci rozdział zawiera syntetyczne omówienie podstawowychprocesów i mechanizmów odpowiedzialnych za formowanie, przebudowe igojenie sie kosci. Omówiono zasadnicze etapy remodelowania sie tkankikostnej i tworzenia osteonów, role poszczególnych komórek w mechani-zmach sledzenia stanu mechanicznego w kosci, przekazywania sygnałówdo komórek kosciotwórczych i kosciogubnych oraz procesy resorpcji i for-mowania nowej tkanki. Poniewaz wiedza zebrana w tych dwóch rozdzia-łach, to znaczy w drugim i trzecim, ma zasadnicze znaczenie w przypad-ku prac nad modelowaniem z uwzglednieniem efektów biomechanicznychzamieszczenie tego materiału w pracy było zdaniem autora konieczno-scia. Dlatego tez poza podstawowymi informacjami, które mozna odnalezcw podrecznikach akademickich specjalnosci biologicznych i medycznych,uwzgledniono tu równiez wyniki badan publikowane w ostatnich latachw specjalistycznych czasopismach naukowych. Dotyczy to w szczególnosciinformacji dotyczacych mechanizmów przebudowy tkanki kostnej.

Rozdział czwarty zawiera syntetyczny przeglad najwazniejszych mode-li przebudowy kosci, które znalazły najszersza akceptacje wsród badaczyw ciagu ostatnich kilku dziesiatków lat. Poczawszy od tak zwanego prawaWolffa, poprzez najbardziej znaczace modele fenomenologiczne oraz teo-rie adaptacyjnej sprezystosci Cowina omówiono kolejno pojawiajace sie wpublikacjach propozycje właczajac modele oparte na wykorzystaniu metodoptymalizacji konstrukcji oraz niektórych prób głebszego potraktowaniaproblemu z uwzglednieniem wybranych efektów biologicznych.

Dalsze rozdziały zawieraja materiał stanowiacy oryginalny wkład au-tora w badaniach dotyczacych modelowania efektów zwiazanych z adapta-cyjnymi procesami zachodzacymi w zywych kosciach.W rozdziale piatym sformułowano i przedstawiono hipoteze optymalnejreakcji kosci zaproponowana przez autora tej pracy. Ta hipoteza, wedługktórej przyjmuje sie ze kosc nie musi w aktualnej chwili czasu reprezen-towac optymalnej struktury i kształtu lecz reaguje w taki sposób na zmie-niajace sie w czasie warunki biomechaniczne aby ta reakcja w kazdymmomencie zapewniła, w zakresie aktywnych ograniczen, najefektywniej-sze zmiany prowadzace do najszybszej poprawy kryterium jakosci, stanowipodstawe sformułowania umozliwiajacego formalne wyprowadzenie kom-pletu zwiazków matematycznych definiujacych dany model przebudowy,a wiec opisujacych adaptacyjna reakcje kosci. Nastepnie zaproponowano


ogólny schemat sformułowania wariacyjnego, który moze byc wykorzysta-ny do wyprowadzenia opisu matematycznego szczególnych modeli prze-budowy kosci, zaleznych od przyjetych ogólnych załozen i specyficznychefektów wybranych do analizy. W celu ilustracji wykorzystania zapropono-wanego sformułowania do wyprowadzenia szczególnych modeli w dalszychczesciach tego rozdziału zamieszczono trzy przykłady. Jeden to prosty mo-del w którym zakłada sie ze niejednorodny, izotropowy materiał w efekcieprocesów adaptacyjnych zmienia swa gestosc (lub moduł Younga). Jest tow pewnym sensie nieco uproszczonym odpowiednikiem jednego z modelipostulowanych przez Huiskesa i współautorów z ta zasadnicza róznica zetu jest on formalnie wyprowadzony dzieki zastosowaniu zaproponowane-go ogólnego sformułowania. Drugi z przytoczonych przykładów to modelbeleczkowy, w którym zakłada sie ze materiał jest zbudowany z wielkiejliczby beleczek, połaczonych ze soba i tworzacych skomplikowana “kon-strukcje ramowa” mówiac jezykiem inzynierskim. Po przyłozeniu obciazenmechanicznych, na skutek adaptacyjnych zmian w kosci sztywnosci tychbeleczek ulegaja zmianom w czasie tworzac strukture podobna do obser-wowanych w prawdziwych kosciach. Trzeci przykład modelowania przy-toczony w tym rozdziale jest najbardziej zaawansowany i uwzglednia od-działywania pomiedzy wyspecjalizowanymi komórkami odpowiedzialnymiza przebudowe tkanki. Jest to przykład modelu nielokalnego w którymwłasnosci materiału w wybranym punkcie przestrzeni podlegaja ewolucjiw czasie w odpowiedzi na sygnały dostarczane przez komórki z otoczeniatego punktu. Prowadzi on do powstania porowatych struktur w którychkształt, wielkosc i rozłozenie porów w przestrzeni sa zalezne od zmienia-jacych sie w czasie obciazen mechanicznych i warunków brzegowych. Wy-prowadzony tu formalnie model moze byc porównywany z jednym z modelipostulowanych przez Huiskesa i współpracowników. Niemozliwe jest, zewzgledu na rózne załozenia przyjete w obu przypadkach, dokonanie scisłe-go porównania, ale przyjmujac pewne analogie mozna powiedziec ze wy-prowadzony tu model jest uogólnieniem modelu postulowanego wczesniejprzez wspomnianych powyzej badaczy.

Szósty rozdział pracy jest poswiecony zwiazkom pomiedzy modelowa-niem funkcjonalnej adaptacji kosci a zadaniami optymalnego projektowa-nia. Od wielu lat ciagnie sie przy róznych okazjach dyskusja na tematewentualnej optymalnosci struktury i kształtu kosci. W niniejszym roz-dziale pokazano ze istnieje bliski zwiazek pomiedzy postulowanymi mo-delami nalezacymi do szerokiej klasy modeli a zadaniami optymalnegoprojektowania. Rozpatrzono dwie klasy zadan adaptacji kosci - remodelo-


wanie powierzchniowe i wewnetrzne a nastepnie wyprowadzono warunkioptymalnosci dla dwóch klasycznych juz problemów optymalizacji, opty-malizacji kształtu i optymalizacji gestosci materiału. Przy tej okazji prze-dyskutowano równiez róznice pomiedzy modelami postulowanymi i opar-tymi na załozeniu o optymalnosci konfiguracji kosci z jednej strony a mo-delami wyprowadzonymi przy uzyciu zaproponowanego tu sformułowaniaopartego na hipotezie optymalnej reakcji kosci. Wskazano na szereg zaletsformułowania bedacego przedmiotem tej pracy w porównaniu do modeliopartych na załozeniu ze struktura kosci jest optymalna.

Siódmy rozdział pracy zawiera zwiezła dyskusje dotyczaca modelowa-nia procesów przebudowy kosci w obecnosci osteoporozy, która jest w cza-sach starzejacych sie społeczenstw jednym z głównych zagrozen podeszłe-go wieku. Choroba ta, a raczej jej efekty objawiaja sie przede wszystkimzwiekszeniem porowatosci tkanki i pogorszeniem własnosci mechanicz-nych kosci a w rezultacie dramatycznym wzrostem ryzyka urazów. Te efek-ty moga byc potraktowane jako szczególny przypadek ogólnego sformuło-wania bedacego przedmiotem jednego z poprzednich rozdziałów. Poniewazogólne podejscie polega na wariacyjnym sformułowaniu problemu, w któ-rym do wybranego globalnego kryterium jakosci kosci dołacza sie w miarepotrzeb dodatkowe zwiazki opisujace efekty wybrane do rozwazan, wpływchoroby mozna uwzglednic na wiele sposobów poczynajac od najprostsze-go gdzie definiuje sie funkcje opisujaca zmiany w czasie całkowitej ma-sy kosci, po bardziej wyrafinowane w których dla przykładu mozna wy-korzystac równania opisujace produkcje hormonów w organizmie, trans-port hormonów i wpływ ich stezenia na aktywnosc komórek kosciotwór-czych i kosciogubnych. Dodatkowo mozna jeszcze na przykład uwzgled-nic wpływ czynników farmakologicznych. Aby zilustrowac mozliwosci ofe-rowane przez zaproponowana metode w obszernym komentarzu dotycza-cym uwzgledniania efektów biologicznych zamieszczonym w koncowej cze-sci rozdziału przedstawiono szkic wyprowadzenia przykładowego, nowego“prawa remodelowania” oraz przedyskutowano otrzymane wyniki wskazu-jac równoczesnie miejsca gdzie w miare potrzeby mozna do sformułowaniadołaczyc opis dodatkowych efektów biologicznych.

Ósmy rozdział zawiera szereg wybranych przykładów - wyników sy-mulacji komputerowych przeprowadzonych z wykorzystaniem dyskutowa-nych we wczesniejszych rozdziałach modeli wynikajacych z przyjecia hipo-tezy optymalnej reakcji kosci. Pokazano efekt remodelowania kosci udowejpod stałym w czasie obciazeniem po wstawieniu endoprotezy stawu bio-drowego dla symulacji prowadzonych z uzyciem modelu ciagłego w którym


ewolucji podlega gestosc tkanki lub moduł Younga (patrz Rozdz. 5). Takiesymulacje prowadza do struktur o charakterze szachownicy, podobnych dotych jakie otrzymywane sa w obliczeniach z uzyciem analogicznych po-stulowanych modeli fenomenologicznych. “Efekt szachownicy” jest rezul-tatem zastosowanej w obliczeniach numerycznych dyskretyzacji i moznasie go pozbyc poprzez odpowiednia modyfikacje algorytmu obliczeniowego.W nastepnej czesci zamieszczono szereg przykładów otrzymanych przy wy-korzystaniu modelu beleczkowego, (patrz Rozdz. 5). Okazuje sie, ze mimoprostoty tego modelu prowadzi on do wyników przypominajacych praw-dziwe struktury obserwowane w kosciach. Dzieki temu moze posłuzyc doprostych obliczen słuzacych do oceny zmian wytrzymałosci kosci w mia-re ewolucji jej mikrostruktury. Pokazano przypadki remodelowania kosciw obecnosci osteoporozy oraz po wstawieniu róznych endoprotez. W trze-ciej czesci wykorzystano do obliczen model nielokalny, w którym uwzgled-nia sie podstawowe mechanizmy oddziaływan miedzy komórkami (patrzRozdz. 5). Dzieki temu otrzymane w wyniku symulacji procesu przebudo-wy struktury tkankowe nie maja charakteru szachownicy. Otrzymywanew wyniku obliczen struktury, rozkład, kształt i wielkosc porów sa uzalez-nione od przyłozonych obciazen mechanicznych i łudzaco przypominaja ob-razy tkanek w zywych kosciach. Model ten moze byc przydatny do badanlokalnych zmian tkanki na skutek róznych efektów na przykład na inter-fejsie z implantem lub w przypadku rozwoju osteoporozy. Drugi z nich zi-lustrowano wynikami obliczen numerycznych. Istotnym problemem przytworzeniu modeli teoretycznych i ich weryfikacji jest sposób porównywa-nia otrzymanych wyników z obserwacjami klinicznymi oraz rezultatamiinnych obliczen. Problem ten poruszono w koncowej czesci tego rozdziału.

Dziewiaty rozdział zawiera podsumowanie całej pracy oraz dyskusjeperspektyw dalszych badan w tym kierunku.

W Dodatku załaczono krótki słownik najwazniejszych terminów biolo-gicznych zwiazanych z tematyka dyskutowana w pracy, spis ilustracji oraznajwazniejsza notacje stosowana w zwiazkach matematycznych.

Praca zawiera skorowidz w którym zebrano kilkadziesiat najwazniej-szych haseł wystepujacych w tekscie oraz spis literatury zawierajacy po-nad dwiescie pozycji cytowanych w niniejszym opracowaniu.

Rozdział 2

Budowa i podstawowefunkcje kosci

2.1 Wprowadzenie

W rozdziale tym sa omówione podstawowe funkcje kosci oraz ich budo-wa makroskopowa i mikroskopowa. Poniewaz przy modelowaniu procesówzwiazanych z remodelowaniem adaptacyjnym kosci konieczne jest zrozu-mienie podstawowych mechanizmów odpowiedzialnych za rozpatrywanezjawiska włozono tu duzy wysiłek aby zebrac najwazniejsze informacje iprzedstawic je w sposób zrozumiały dla inzyniera. Zebrany materiał pocho-dzi zarówno z akademickich podreczników z histologii i fizjologii komórekdla studiów specjalnosci medycznych i biologicznych jak i z najnowszychprac naukowych publikowanych w miedzynarodowych czasopismach spe-cjalistycznych. Wybrane informacje sa istotne, jak sie wydaje autorowi,z punktu widzenia badacza chcacego modelowac procesy biomechanicznezachodzace podczas przebudowy tkanki i adaptacji kosci. Nalezy sobie jed-nak zdawac sprawe z tego ze na wiele pytan nie ma jeszcze zadowalajacychodpowiedzi i zespoły naukowe w licznych laboratoriach wciaz pracuja nadwyjasnieniem jakie sa mechanizmy kontroli procesów remodelowania ko-sci, jak komórki odczuwaja stan obciazen mechanicznych w kosci i w jakisposób informacje przepływaja od jednych do innych grup komórek i wieleinnych. Dlatego to co teraz wydaje sie nam pewnikiem moze za dziesiec latokazac sie nieaktualne.

Aby zajac sie modelowaniem adaptacji kosci trzeba wczesniej poznacprocesy zachodzace w tkance kostnej i zrozumiec mechanizmy odpowie-dzialne za jej przebudowe. Dlatego tez w tym rozdziale zostana pokrótce

23

24 ROZDZIAŁ 2. BUDOWA I PODSTAWOWE FUNKCJE KOSCI

omówione zasadnicze cechy kosci, ich budowa i funkcje. Nastepnie w dal-szej czesci skupimy sie na roli róznych komórek bioracych udział w pro-cesach przebudowy i adaptacji kosci do zmiennych warunków mechanicz-nych. Niestety pomimo intensywnych badan jest jeszcze sporo pytan, naktóre nie znamy odpowiedzi, szczególnie zwiazanych z mechanizmami roz-poznawania przez wyspecjalizowane komórki stanu mechanicznego kosci,przekazywaniem informacji innym komórkom oraz całym łancuchem od-działywan prowadzacym do przebudowy mikrostruktury tkanki kostnej.Jedna z trudnosci w badaniach majacych na celu wytłumaczenie jak koscreaguje na zmienne warunki zewnetrzne jest to, ze procesy z tym zwiaza-ne sa bardzo złozone i zalezne od wielu czynników róznej natury, zarównofizycznych jak i biochemicznych. Ponadto na proces przebudowy składajasie efekty sterowane przez czynniki lokalne jak i przez sygnały pochodza-ce z centralnego układu nerwowego. Dlatego jest bardzo wazna rzecza abyumiejetnie oddzielic rózne efekty. W tej pracy skupimy sie na efektach ste-rowanych sygnałami lokalnymi, głównie natury mechanicznej. Wyjatkiembedzie tu przypadek zmian osteoporotycznych, które sa wywoływane głów-nie przez czynniki biochemiczne (nie wyklucza to jednak przypadku oste-oporozy wywołanej brakiem, lub zbyt niskimi obciazeniami mechaniczny-mi takimi jak na przykład w sytuacji przebywania przez długi czas w sta-nie niewazkosci lub podczas długiego okresu choroby gdy chory w bezruchutygodniami lezy w łózku). Wydawac by sie mogło ze kosc w porównaniu dooka czy serca jest organem bardzo prostym, sa to jednak tylko pozory. Jakzobaczymy w dalszej czesci tego rozdziału tkanke kostna mozna rozpatry-wac na róznych poziomach “powiekszenia” i mozna w niej rozróznic co naj-mniej 5 poziomów organizacji. Jesli chodzi o najwazniejsze funkcje, to koscispełniaja kilka bardzo waznych zadan w organizmie. Oczywiscie podstawo-wym zadaniem układu kostnego jest funkcja podporowa. Maja one równiezduze znaczenie w zapewnieniu mozliwosci ruchowych organizmu. Ponadtokosci ochraniaja wewnetrzne organy przed urazami zewnetrznymi. Jed-nak poza tymi funkcjami mechanicznymi kosci stanowia wazny magazynsoli mineralnych oraz odgrywaja zasadnicza role w regulacji elektrolitówco jest niezbedne dla funkcjonowania organizmu.

2.2 Podstawowe funkcje kosci

Kosci sa podstawowymi elementami układu kostnego. Sa one zbudowanez tkanki twardej i okreslaja kształt i wielkosc ciała. Z jednej strony wielez kosci pełni funkcje podporowa tak jak na przykład kosci udowe, które

2.2. PODSTAWOWE FUNKCJE KOSCI 25

umozliwiaja człowiekowi zachowanie pozycji pionowej i podtrzymuja cie-zar ciała. Z drugiej zas, wiele z nich ochrania inne narzady przed uraza-mi tak jak na przykład czaszka, która chroni mózgowie czy kregi ochra-niajace rdzen kregowy. Inna funkcja mechaniczna wielu z kosci połaczo-nych ze soba poprzez stawy jest umozliwienie organizmowi ruchu - wraz zmiesniami stanowia one złozony mechanizm zapewniajacy funkcje rucho-we organizmu. Aby kosci wypełniały prawidłowo swa mechaniczna rolew organizmie musza spełniac szereg wymagan. Przede wszystkim muszacharakteryzowac sie odpowiednia wytrzymałoscia mechaniczna. Lokalnenaprezenia w układzie kostnym jakie pojawiaja sie podczas normalnegofunkcjonowania zdrowego człowieka osiagaja czesto bardzo duze wartosci.Dzieki swej budowie wewnetrznej i kształtom zewnetrznym oraz zdolnosciadaptacji do zmiennych warunków zewnetrznych kosci, ogladane okieminzyniera sa bardzo efektywnymi konstrukcjami.

Poza funkcjami mechanicznymi kosci pełnia wazne funkcje biologiczne.Wewnatrz wielu kosci znajduje sie tak zwana jama szpikowa. Jest onazbiornikiem specjalnej tkanki - szpiku kostnego. Zadaniem szpiku jest m.in. wytwarzanie czerwonych krwinek, erytrocytów, pewnego rodzaju bia-łych krwinek, granulocytów oraz płytek krwi.

Kosci oprócz wspomnianych powyzej zadan pełnia jeszcze inna waznafunkcje w organizmie - odgrywaja istotna role w regulacji stezenia elek-trolitów a szczególnie w homeostazie wapnia. Sole wapnia bedace skład-nikami substancji miedzykomórkowej nie tylko determinuja w znacznymstopniu własnosci mechaniczne kosci lecz równiez sprawiaja ze kosci sarezerwuarem waznych do funkcjonowania organizmu jonów. To stad sauwalniane w miare potrzeby i wprowadzane do krwi i płynów tkankowychjony Ca2+, Mg2+, HPO2− i H+. Jony wapnia uczestnicza w regulacji wieluwaznych procesów oraz funkcji komórek i tkanek. Sa niezbedne do akty-wacji róznych systemów enzymatycznych, podziału i ruchu komórek, ichczynnosci wydzielniczych, skurczu miesni i przenoszenia bodzców. Wraz zhormonami i cyklicznymi mononukleotydami stanowia trzy współpracuja-ce ze soba systemy regulujace funkcje komórek. Oddziałujac wzajemnie nasiebie moga one wzmagac lub osłabiac reakcje komórek na bodzce.Homeostaza tkanki kostnej oraz jonów wapnia i innych elektrolitów sa zło-zonymi procesami zaleznymi od procesów budowy i resorpcji tkanki kost-nej, a te sa kontrolowane miedzy innymi przez liczne hormony, z którychnajwazniejsze to czynne metabolity witaminy D3 działajace jak hormonysteroidowe, parathormon (PTH), kalcytonina, hormon wzrostu, hormonytarczycy, hormony płciowe i glikokortykoidy. Tak wiec jest to skompliko-


wany układ w którym poszczególne składniki oddziałuja na siebie.

2.3 Makroskopowa budowa kosci

W dalszych czesciach tego rozdziału zostały zebrane podstawowe informa-cje na temat makroskopowej budowy kosci. Omówiono pokrótce podziałkosci ze wzgledu na ich kształty (kosci długie, krótkie i płaskie). Nastep-nie omówiono podział tkanek kostnych ze wzgledu na ich strukture (kosczbita i gabczasta). Pokrótce omówiono równiez inne tkanki, które bioraudział w formowaniu i przebudowie kosci (okostna, sródkostna, chrzast-ka). Wreszcie omówiono połaczenie pomiedzy koscmi oraz połaczenia kosciz miesniami gdyz maja one istotne znaczenie w przenoszeniu obciazen me-chanicznych na kosci.

2.3.1 Kosci długie, płaskie i krótkie

Ze wzgledu na zewnetrzny kształt mozna kosci podzielic na długie, płaskiei krótkie.

W typowej kosci długiej, na przykład piszczelowej czy udowej wyróz-nia sie nasady (epiphyses) i czesci przynasadowe (metaphyses) oraz cylin-dryczny trzon (diaphysis), patrz Rys. 2.1 i 2.2. Nasady i czesci przynasa-dowe sa zbudowane z kosci gabczastej otoczonej od zewnatrz cienka war-stwa kosci zbitej. W okresie wzrostu organizmu pomiedzy nasada a czesciaprzynasadowa znajduje sie chrzastka wzrostowa (cartilago crescens), którawraz z przylegajacymi do niej beleczkami czesci przynasadowej zapewniawzrost kosci. Trzon kosci jest zbudowany z istoty zbitej, ma wydłuzony cy-lindryczny kształt i zawiera wewnatrz jame szpikowa (cavum medullare)wypełniona szpikiem. Zewnetrzne powierzchnie nasad kontaktujace sie wstawach z innymi koscmi sa pokryte warstwa chrzastki niezbednej do pra-widłowego funkcjonowania stawów działajacych jak “zawiasy”.

Kosci płaskie, jak na przykład kosci pokrywy czaszki, sa zbudowane zdwóch stosunkowo grubych warstw z istoty zbitej oddzielonych istota gab-czasta, tzw. sródkosciem. Taka budowa zapewnia znaczna wytrzymałoscmechaniczna kosci.Kosci krótkie, na przykład kregi, pokryte sa równiez tak jak i kosci płaskiewarstwami istoty zbitej i wypełnione sa wewnatrz istota gabczasta.

2.3. MAKROSKOPOWA BUDOWA KOSCI 27

Rys. 2.1: Zdjecie kosci długiej (kosc udowa).

2.3.2 Kosc zbita i gabczasta

Makroskopowa budowa kosci jak i ich mikrostruktura sa scisle zwiazanez funkcjami jakie spełniaja one w organizmie. Juz na pierwszy rzut okadaje sie zauwazyc duza róznorodnosc kształtów i rozmiarów kosci. Rów-niez w przekrojach mozna z łatwoscia, nawet gołym okiem, wyróznic dwacharakterystyczne typy tkanki: tzw. kosc zbita i gabczasta, patrz Rys. 2.3.Istota zbita (substantia compacta) stanowi twardy i wytrzymały mecha-nicznie materiał. Ma on wysoce uporzadkowana mikrostrukture widocznana przykład podczas badan mikroskopowych, która w wyniku aktywnoscikomórek kosciogubnych i kosciotwórczych ulega przebudowie.

Istota gabczasta (substantia spongiosa) jest silnie porowata strukturazbudowana z sieci połaczonych ze soba beleczek i płytek, patrz Rys. 2.4.Struktura kosci gabczastej, grubosc, ułozenie i orientacja beleczek nie jest


Rys. 2.2: Schemat przedstawiajacy makroskopowa budowe kosci długiej.


Rys. 2.3: Struktura kosci - “kosc gabczasta” widoczna wewnatrz od stronykanału szpikowego oraz “kosc zbita” pokrywajaca kosc od zewnatrz.

Rys. 2.4: Kosc gabczasta. Rysunek przedstawia obszar o długosci około 30mm.


przypadkowa. Zalezy ona miedzy innymi od obciazen mechanicznych jakiedziałaja na kosc i podlega zmianom w okresie zycia organizmu - przebu-dowuje sie w miare zmieniajacych sie w czasie oddziaływan fizycznych ibiologicznych. Zagadnienie adaptacji kosci do zmiennych warunków me-chanicznych, a wiec przebudowy jej struktury i kształtu, jest przedmiotemtej pracy i jest szerzej omówione w dalszych czesciach.

2.3.3 Okostna i sródkostna

Zewnetrzne i wewnetrzne powierzchnie kosci sa pokryte warstwa tkan-ki łacznej zwanej odpowiednio okostna (periosteum) i sródkostna (endo-steum). Okostna zbudowana jest z dwóch warstw, zewnetrznej warstwywłóknistej i przylegajacej do kosci warstwy rozrodczej w której zlokalizo-wane sa komórki osteogenne. W sytuacji równowagi tzn. wtedy gdy niezachodzi wzrost kosci na grubosc, warstwa wewnetrzna w której znajdujasie “uspione” komórki osteogenne jest cienka. Komórki osteogenne okost-nej uwaza sie za komórki macierzyste majace rózne mozliwosci róznico-wania sie w chondroblasty lub osteoblasty. Zalezy to, jak sie aktualnieuwaza, od parcjalnego cisnienia tlenu w srodowisku. Sa równiez hipote-zy według których róznicowanie sie komórek i tworzenie róznych tkanek(włóknista, chrzastka, kosc) zalezy od lokalnego cisnienia i predkosci prze-pływu płynów w tkance [162]. W okresie wzrostu kosci lub gojenia złamanmozna zaobserwowac znaczny wzrost aktywnosci okostnej. Nastepuje wte-dy wzmozona proliferacja komórek, młodsze lokalizuja sie w poblizu włók-nistej warstwy zewnetrznej, zas starsze znajdujace sie w poblizu kosci róz-nicuja sie w osteoblasty odpowiedzialne za budowe tkanki kostnej.Sródkostna wysciełajaca wewnetrzne powierzchnie kosci (jamy szpikowe,kanały odzywcze, kanały osteonów i beleczki kosci gabczastej) jest zbudo-wana z ciagłej warstwy spłaszczonych komórek osteogennych. W sytuacjirównowagi ich aktywnosc jest bardzo mała, jednak w czasie przebudowylub gojenia sie kosci komórki te proliferuja i róznicuja sie w osteoblasty,które sa odpowiedzialne za budowe tkanki kostnej.

2.3.4 Chrzastka

Chrzastka (cartilago) jest tkanka z grupy tkanek łacznych oporowych. Wprzeciwienstwie do tkanki kostnej nie wykazuje sie duza wytrzymałosciamechaniczna oraz nie posiada zdolnosci gojenia. W odróznieniu do tkan-ki kostnej nie zawiera ona naczyn krwionosnych. Pomimo wielu cech da-jacym tkance kostnej przewage nad tkanka chrzestna ta ostatnia pełni


jednak dwie bardzo wazne role, bez których kosci nie spełniały by swychzasadniczych zadan. Pierwsza bardzo wazna rola, jaka odgrywa chrzastkaw układzie kostnym to udział w formowaniu sie młodej kosci a nastepniew jej wzroscie na długosc. W najwiekszym uproszczeniu mozna to przed-stawic nastepujaco. Młoda, jeszcze nie całkiem wykształcona kosc jest zbu-dowana z chrzastki szklistej. Dzieki rozwojowi i wrastaniu naczyn krwio-nosnych komórki osteogenne w zewnetrznej warstwie zaczynaja sie róz-nicowac w osteoblasty, które wytwarzaja tak zwany mankiet kostny oko-łochrzestny wokół trzonu kosci. W obrebie trzonu kosci komórki chrzastkidojrzewaja staja sie hipertroficzne, zas odkładane sole wapniowe powodujazaburzenie procesów dyfuzji substancji odzywczych co pociaga za soba de-generacje chrzastki i obumarcie chondrocytów (komórki budujace tkankechrzestna), patrz Rys. 2.5. Do wapniejacej chrzastki przenikaja mniej wie-cej w połowie długosci trzonu naczynia krwionosne dostarczajac komórkiosteogenne. Komórki te proliferuja zas czesc z nich róznicuje sie w oste-oblasty, które sa odpowiedzialne za budowe tkanki kostnej. Powstaja pier-wotne beleczki, które nastepnie sa przebudowywane wskutek działalnosciosteoblastów budujacych tkanke oraz osteoklastów - komórek rozpuszcza-jacych tkanke. W wyniku działalnosci tych komórek w centralnym rejoniekosci długiej powstaje jama szpikowa. Wzrost kosci wzdłuz długosci odby-wa sie głównie dzieki wzrostowi chrzastki nasadowej. W miare przyrostutej chrzastki jej warstwa graniczaca z koscia sukcesywnie sie degenerujena wskutek hipertrofii komórek, naczynia krwionosne wnikaja w nia i wrezultacie przekształca sie ona w tkanke kostna. Pozostaje jedynie cienkawarstwa chrzastki na powierzchni stawowej. W przypadku kosci długichkostnienie nasad odbywa sie w oddzielnych punktach w obrebie nasad doktórych przenikaja przez okostna naczynia krwionosne.

Druga wazna rola jaka pełni chrzastka w kosci to umozliwienie prze-suwania sie wzgledem siebie elementów kosci w stawach oraz zapewnie-nie mozliwie równomiernego rozłozenia obciazen mechanicznych na po-wierzchniach stawowych. Chrzastka charakteryzuje sie bardzo małymwspółczynnikiem tarcia i idealnie nadaje sie na powierzchnie trace. Zasdzieki temu ze jest stosunkowo podatnym materiałem porowatym w któ-rym pory wypełnione sa ciecza mogaca sie przemieszczac, dopasowuje swójkształt do kształtu kontaktujacego sie elementu zapewniajac korzystnyrozkład naprezen. Dodatkowo spełnia role “amortyzatorów” w przypadkugwałtownych obciazen mechanicznych.Jak wiec widac zarówno udział chrzastki w procesie wzrostu kosci jak ijej rola w połaczeniach stawowych moga byc waznymi elementami przy


Rys. 2.5: Chrzastka. Ilustracja z lewej strony przedstawia chrzastke nagranicy z formujaca sie tkanka kostna (pow. x100). Z prawej - ta samagranica w powiekszeniu (pow. x600).

modelowaniu niektórych efektów w kosciach.

2.3.5 Połaczenia pomiedzy koscmi

Połaczenia pomiedzy koscmi stanowia wazny element w sytuacjach gdypodczas matematycznego czy komputerowego modelowania zjawisk zacho-dzacych w kosciach trzeba wziac pod uwage mechaniczne obciazenia. Istot-nie, poniewaz siły działajace na kosc pochodza miedzy innymi z oddziały-wan pomiedzy kontaktujacymi sie koscmi, typ połaczenia w duzym stopniudeterminuje rozkład i kierunek sił w obszarze kontaktu.

Rozróznia sie trzy podstawowe typy połaczen odrózniajace sie budowai ruchomoscia, a mianowicie: połaczenia włókniste (juncturae fibrosae) doktórych zaliczane sa szef (sutura), wklinowanie (gomphosis) i wiezozrost(syndesmosis), połaczenia chrzastkowe (juncturare cartilagineae), do któ-rych zalicza sie chrzastkozrost (sunchondrosis) i spojenie (symphisis) orazpołaczenia maziowe (juncturae synoviales) do których naleza stawy ma-ziowe (articulationes synoviales). Dwa pierwsze typy połaczen charaktery-zuja sie słaba ruchomoscia, zas trzecie umozliwia znaczny wzgledny ruchpomiedzy koscmi. Siły kontaktowe, szczególnie w stawach, zaleza od wieluczynników.Szczegółowa dyskusja tego zagadnienia wykracza poza ramy niniejszejpracy. W modelowaniu procesów przebudowy i funkcjonalnej adaptacji ko-sci wystarcza uproszczone modele obciazen w stawach odzwierciedlajaceusrednione wartosci sił. Zagadnienie to jest szerzej dyskutowane w roz-


dziale dotyczacym modeli funkcjonalnej adaptacji kosci.

2.3.6 Połaczenia kosci z miesniami

Połaczenia kosci z miesniami stanowia wazny element modelowania wsze-dzie tam gdzie istotna role odgrywaja mechaniczne obciazenia. Tak jak ipołaczenia miedzy koscmi determinuja one kierunki i obszary oddziały-wania zewnetrznych sił. Siły wytwarzane na skutek skurczu miesni prze-noszone sa na kosci za posrednictwem sciegien, których głównym skład-nikiem sa równolegle do osi sciegna ułozone włókna kolagenowe. Niektó-re z nich z jednej strony wrastaja w głab miesnia łaczac sie z włóknamimiesniowymi, zas z drugiej strony przymocowane sa do kosci. Modelowa-nie miesni nie jest przedmiotem tej pracy, wiec czytelnik zainteresowanyzagadnieniami zwiazanymi z budowa i działaniem miesni moze pogłebicswoje wiadomosci korzystajac z licznych podreczników z histologii i anato-mii.Modelowanie sił wytwarzanych w miesniach jest złozonym problemem,który mógłby byc przedmiotem osobnej pracy. Dlatego tutaj modelowaniesił przekazywanych z miesni do kosci jest potraktowane w uproszczonysposób. Waznymi elementami, które maja zasadniczy wpływ na procesyprzebudowy i adaptacji kosci sa kierunki i wartosci sił zewnetrznych. Pro-blem zmiennosci sił w czasie jest omówiony w rozdziale poswieconym mo-delowaniu procesów przebudowy i funkcjonalnej adaptacji tkanki kostnej.

2.3.7 Szpik kostny

Szpik kostny stanowi ok. 5% masy ciala człowieka i jest magazynowany wkosciach długich i kosciach płaskich czaszki i miednicy. Znajduje sie głów-nie w komorach szpikowych kosci. Do głównych funkcji szpiku kostnegomozna zaliczyc, patrz np. [186]:

• wytwarzanie wszystkich komórek krwi oraz komórek tucznych i ko-mórek dendrytycznych,

• odnowa komórek macierzystych,

• niszczenie zuzytych, wadliwych i uszkodzonych erytrocytów,

• przechowywanie zelaza, reakcje immunologiczne.


Szpik kostny zawiera dwie główne populacje komórek macierzystych: me-zenchymalna (poczatek dla tkanki łacznej, kostnej, sródbłonka, skóry, rów-niez miesni gładkich) oraz krwiotwórcza czesc zrebu, która generuje wszyst-kie linie komórek krwi.

2.4 Tkanka kostna i jej mikrostruktura

W rozdziale tym sa zebrane najwazniejsze z punktu widzenia modelowa-nia wiadomosci dotyczace budowy tkanki kostnej, jej najwazniejszych ele-mentów oraz jej mikrostruktury. Sa to bardzo istotne informacje przy nie-zbedne przy modelowaniu własnosci mechanicznych kosci oraz procesówwzrostu, przebudowy i gojenia. Dlatego, prócz podstawowych informacjidostepnych w podrecznikach akademickich starano sie tu uwzglednic rów-niez wyniki ostatnich badan publikowanych w czasopismach naukowych.

2.4.1 Komórki tkanki kostnej

Jak juz wczesniej wspomniano tkanka kostna jest tak zwana tkanka twar-da i stanowi szczególna odmiane tkanki łacznej. Jedna z jej charaktery-stycznych cech dzieki której moze ona wypełniac swe funkcje mechanicznejest jej szczególna budowa - komórki stanowiace niewielka czesc całkowitejmasy kosci otoczone sa duza iloscia zmineralizowanej, silnie uporzadkowa-nej substancji miedzykomórkowej, której czesc organiczna zwana jest ma-cierza miedzykomórkowa. Mikrostruktura tej substancji podlegajaca cia-głym zmianom jest kontrolowana przez wyspecjalizowane komórki z któ-rych niektóre pełnia role “czujników” monitorujacych stan mechanicznykosci, inne sa odpowiedzialne za tworzenie i mineralizacje substancji mie-dzykomórkowej zas jeszcze inne za jej rozpuszczanie. Specjalizacja komó-rek sprawia ze cały proces przebudowy lub inaczej remodelowania tkankikostnej jest bardzo złozony lecz równoczesnie doskonale zorganizowany.Pomimo ze nie wyjasniono jeszcze do konca wszystkich procesów odpowie-dzialnych za remodelowanie kosci istnieje wiele przesłanek umozliwiaja-cych zrozumienie, przynajmniej czesciowo, najwazniejszych mechanizmów.Maja one rózny charakter, poza biochemicznymi czynniki mechaniczne od-grywaja tu zasadnicza role. Bedzie o tym mowa w dalszej czesci tego roz-działu.

W tkance kostnej wystepuja trzy typy zróznicowanych komórek speł-niajacych rózne role i współdziałajacych pomiedzy soba. Sa nimi osteobla-sty, osteoklasty oraz osteocyty. Oprócz nich sa równiez obecne pluripoten-

2.4. TKANKA KOSTNA I JEJ MIKROSTRUKTURA 35

cjalne komórki osteogenne bedace zródłem zróznicowanych komórek bio-racych udział w procesie budowy i remodelowania kosci.

Komórki osteogenne

Komórki osteogenne majace zdolnosci intensywnego dzielenia sie i rózni-cowania w osteoblasty lub chondroblasty sa obecne zarówno w rozwijajacejsie jak i w dojrzałej tkance kostnej. Maja one nieco wydłuzony, spłaszczony,nieregularny kształt i róznia sie tylko nieznacznie od komórek mezenchy-malnych, z których powstały. Komórki mezenchymalne dziela sie niesyme-trycznie, to znaczy podczas podziału powstaje jedna komórka identycznaz macierzysta a druga zdolna do róznicowania staje sie zdeterminowanakomórka progenitorowa, z której po dalszych podziałach powstaja w peł-ni wyspecjalizowane komórki. Dzieki takiemu schematowi podziału licz-ba komórek mezenchymalnych pozostaje stała, patrz. np. Muschler i Mi-dure, [142], Sawicki [186]). W dojrzałej kosci komórki osteogenne moznaznalezc w wewnetrznej warstwie okostnej oraz w sródkostnej, która po-krywa jamy szpikowe, powierzchnie beleczek kosci gabczastej oraz kanałyodzywcze i kanały osteonów. Sa one równiez obecne w zrebie szpiku. W nor-malnym stanie w dojrzałej kosci komórki osteogenne pozostaja w spoczyn-ku. Jednak moga one byc uaktywnione poprzez odpowiednie bodzce jak naprzykład złamanie kosci. Zaznacza sie wtedy wzrost ich aktywnosci prze-jawiajacy sie zwiekszeniem syntezy RNA. Komórki zaczynaja sie dzielic cow rezultacie prowadzi do powstawania chondroblastów lub osteoblastówdzieki róznicowaniu sie niektórych z nowo-powstałych komórek. Kierunekróznicowania sie komórek osteogennych (osteoblasty lub chondroblasty)jest prawdopodobnie zalezny od wielu czynników, nie jest to jeszcze całko-wicie wyjasnione. Według jednej z hipotez jednym z waznych czynnikówmoze byc cisnienie parcjalne tlenu w otoczeniu komórek. Komórki, któreznajduja sie z dala od naczyn krwionosnych róznicuja sie w chondroblastyodpowiedzialne za tworzenie chrzastki zas te do których naczynia krwiono-sne dostarczaja niezbedne składniki róznicuja sie w osteoblasty tworzacetkanke kostna, patrz np. Ostrowski [147]. Z wyników najnowszych badanwynika ze w róznicowaniu sie komórek znaczaca role odgrywa tzw. GJIC(Gap Junctional Intracellular Communication), patrz np. Donahue, [55].

Osteoblasty

Jak juz wspomniano wczesniej osteoblasty powstaja w wyniku róznicowa-nia sie osteogennych komórek pochodzenia mezenchymalnego i nie maja


Rys. 2.6: Zdjecie mikroskopowe ilustrujace ułozenie komórek osteogennychw sródkostnej. Widoczna jest tkanka kostna oraz warstwa spłaszczonychosteoblastów (pow. x600).

zdolnosci do dalszych podziałów. Sa one owalnymi komórkami o srednicy20 - 30 µm zlokalizowanymi zazwyczaj na powierzchniach tworzacej sietkanki kostnej. Osteoblasty sa komórkami wydzielniczymi odpowiadaja-cymi za wazne procesy zachodzace w tkance kostnej; za synteze nowej or-ganicznej macierzy miedzykomórkowej, przebudowe istniejacej substancjimiedzykomórkowej oraz biora udział w jej mineralizacji. Pokrywajac po-wierzchnie nowo powstajacej tkanki tworza jednolita warstwe “broniacadostepu” przed znacznie wiekszymi osteoklastami, które sa odpowiedzial-ne za rozpuszczanie substancji miedzykomórkowej, patrz Rys. 2.6. W sta-nie “uspienia” gdy nie biora udziału w tworzeniu nowej tkanki przyjmujapłaskie kształty a ich jadra sie wydłuzaja. W normalnym stanie aktywno-sci maja okragłe jadra i zasadochłonna cytoplazme. Osteoblasty posiadajawypustki cytoplazmatyczne z pomoca których łacza sie z sasiadujacymiosteoblastami oraz zagłebionymi w macierzy miedzykomórkowej osteocy-tami. Te połaczenia moga słuzyc do komunikacji pomiedzy komórkami za-pewniajac transport jonów i zwiazków chemicznych. Wraz z osteocytami iosteoklastami tworza złozony system biomechaniczny, nie do konca jeszczepoznany, odpowiedzialny za wzrost i przebudowe kosci i ich adaptacje dozmieniajacych sie warunków zewnetrznych i wewnetrznych.

Główna funkcja osteoblastów jest synteza i wydzielanie składników


macierzy miedzykomórkowej kosci: kolagenu typu I oraz proteoglikanów.Maja one wyrazna budowe biegunowa - w czesci cytoplazmy znajduja-cej sie w poblizu kosci znajduje sie wiele pecherzyków wydzielniczych,aparat Golgiego i szorstka siateczka sródplazmatyczna. Procesy budowyi przebudowy tkanki kostnej zachodza przy współudziale innych komó-rek. Na powierzchniach osteoblastów jest obecna glikoproteina RANKL.Jest to byc moze wazny element złozonego systemu remodelowania koscigdyz glikoproteina RANKL z osteoblastów moze sie łaczyc z glikoprote-ina RANKL obecna na powierzchniach prekursorów osteoklastów. Dziekitakiemu bezposredniemu kontaktowi komórek prekursory kosciogubnychosteoklastów sa pobudzane do róznicowania sie. Tak wiec osteoblasty zjednej strony wytwarzaja macierz miedzykomórkowa. Z drugiej strony bio-ra udział w wymianie informacji pomiedzy nimi a prekursorami osteokla-stów dzieki czemu moze byc regulowana produkcja osteoklastów. Dodatko-wo osteoblasty wydzielaja jeszcze białko osteoprotegeryne, które moze siewiazac z ich glikoproteina RANKL blokujac w ten sposób kontakt z prekur-sorami osteoklastów i pobudzanie ich do róznicowania sie w osteoklasty.

Druga wazna funkcja osteoblastów zwiazana z procesem tworzenia ko-sci jest ich udział w mineralizacji tkanki kostnej. Wydzielaja one białkaosteonektyne i osteokalcyne oraz kolagenoze i inne hydrolazy, które sa po-trzebne do zainicjowania i regulacji procesu mineralizacji.

Aktywnosc osteoblastów jest miedzy innymi regulowana przez witami-ne D3 oraz przez parathormon - hormon gruczołów przytarczycznych. Napowierzchni osteoblastów znajduja sie receptory obu tych zwiazków.W swietle ostatnich badan istnieja przesłanki aby sadzic ze działalnoscosteoblastów jest równiez regulowana przez sygnały przesyłane z osteocy-tów, które maja zdolnosc odczuwania zmian stanu mechanicznego w tkan-ce kostnej. Szersza dyskusja dotyczaca tego problemu znajduje sie w czescidotyczacej remodelowania i funkcjonalnej adaptacji kosci.

Osteoblasty sa komórkami mało mobilnymi. Podczas normalnej aktyw-nosci osteoblastów znajdujacych sie na powierzchni tkanki kostnej jestprodukowana macierz organiczna kosci i moze sie zdarzyc ze niektóre zosteoblastów zostana otoczone ze wszystkich stron ta macierza. Przekształ-caja sie one wtedy w inne komórki biorace udział w przebudowie kosci -osteocyty, które stanowia wazny element tzw. “mechanosensory system” -systemu sledzenia i reagowania na zmieniajacy sie w czasie stan mecha-niczny kosci dzieki czemu ma ona zdolnosc adaptacji.


Osteocyty

Osteocyty sa komórkami powstałymi z osteoblastów, które podczas wytwa-rzania tkanki zostały całkowicie “zakopane” w macierzy miedzykomórko-wej. Sa najliczniejsza grupa komórek kostnych. W zdrowej dorosłej koscijest ich około dziesieciokrotnie wiecej niz osteoblastów, patrz np. Cowin[45]. Młode osteocyty maja budowe podobna do osteoblastów, jednak wmiare starzenia zachodza w nich powazne zmiany strukturalne i czynno-sciowe. Przyjmuja one spłaszczony kształt zas ich pecherzyki wydzielnicze,aparat Golgiego i szorstka siateczka sródplazmatyczna sa słabo rozwinie-te. Traca one równiez wiele z organelli zas wytwarzaja długie wypustkicytoplazmatyczne dzieki którym moga sie kontaktowac z sasiadujacymiosteocytami, lezacymi na powierzchni kosci osteoblastami oraz z systememkrwionosnym. Gdy osteoblasty wskutek swej działalnosci zostaja otoczo-ne macierza miedzykomórkowa i przekształcaja sie w osteocyty macierzmiedzykomórkowa w ich sasiedztwie nie ulega mineralizacji. Dzieki temujamki kostne gdzie znajduja sie osteocyty oraz kanaliki kostne w którychułozone sa ich wypustki cytoplazmatyczne sa wyscielone niezmineralizo-wana macierza miedzykomórkowa. Osteocyty łaczac sie ze soba poprzezwypustki cytoplazmatyczne tworza trójwymiarowa siec. Dzieki temu mo-ga przekazywac informacje z głebi tkanki do jej powierzchni gdzie znajdujasie osteoblasty i osteoklasty. Taka struktura umozliwia równiez transportsubstancji odzywczych i metabolitów z obszarów w poblizu naczyn krwio-nosnych znajdujacych sie blizej powierzchni tkanki do osteocytów połozo-nych głebiej. Ten transport jest mozliwy na głebokosc kilkunastu osteocy-tów ułozonych w łancuchu.

Trójwymiarowa siec osteocytów spełnia jeszcze inna bardzo wazna dlaprzebudowy i adaptacji kosci role. Osteocyty połaczone w siec maja zdol-nosc “odczuwania” wielkosci i rozkładu odkształcen. Istnieja równiez ob-serwacje przemawiajace za tym ze osteocyty wykorzystuja informacje opredkosci przepływu płynów w kanalikach oraz o naprezeniach stycznychdo “mierzenia” stanu mechanicznego w tkance i przekazuja odpowiedniesygnały do komórek kosciotwórczych i kosciogubnych zlokalizowanych napowierzchni tkanki. Do tego celu sa wykorzystywane połaczenia pomiedzywypustkami cytoplazmatycznymi (ang. gap junction). Te połaczenia sa ka-nalikami, w membranie na koncach wypustek, łaczacymi cytoplazme sa-siednich komórek. Dzieki temu moga byc wymieniane pomiedzy komórka-mi niewielkie molekuły jak na przykład małe jony czy miedzykomórkoweczasteczki sygnalizacyjne (np. wapn). Tak wiec osteocyty spełniaja w kosci


role czujników mechanicznych. Mechanizm “odczuwania” przez osteocytystanu mechanicznego nie jest jeszcze w pełni poznany. Równiez jeszczenie do konca wyjasniono jak działa system przekazywania informacji doosteoblastów i osteoklastów. Najwazniejsze hipotezy próbujace wyjasnic tezagadnienia sa omówione w czesci tej pracy poswieconej remodelowaniukosci.

Osteoklasty

Osteoklasty czyli komórki kosciogubne pochodza, odmiennie niz osteobla-sty i osteocyty, z pluripotencjalnych komórek szpiku. Sa to duze, zazwy-czaj owalne, wielojadrzaste komórki o srednicy 20 - 100 µm odpowiedzial-ne za resorpcje tkanki kostnej. Koncentruja sie na powierzchniach kosciw obszarach gdzie zachodza intensywne procesy modelowania i przebu-dowy, np. w tak zwanych zatokach erozyjnych (lacunae erosionis). Oste-oklasty powstaja z jednojadrowych prekursorów przez ich fuzje (zazwy-czaj 5 - 10 komórek prekursorowych). Jak juz wspomniano wczesniej przyokazji omawiania osteoblastów, na powierzchniach prekursorów osteokla-stów znajduje sie glikoproteina RANKL mogaca sie wiazac z glikoproteinaRANKL obecna na powierzchniach osteoblastów. W wyniku takiego wia-zania jest pobudzana synteza czynnika transkrypcji c-Fos, który indukujetranskrypcje genów niezbednych do róznicowania prekursorów i aktywa-cji osteoklastów. Z drugiej strony c-Fos moze czasem aktywowac gen dlacytokiny - interferonu β, która z kolei hamuje róznicowanie prekursorówosteoklastów prowadzac do zmniejszenia intensywnosci procesów rozpusz-czania tkanki, (patrz np. Sawicki [186], Jee [97], Moskalewski i Sawicki[134]). Według Jee [97], nie jest jasne czy osteoklasty posiadaja recepto-ry dla parathormonu, estrogenów i witaminy D. Według Sawickiego [186]osteoblasty nie posiadaja receptorów dla parathormonu oraz witaminy D idlatego resorpcja kosci musi odbywac sie przy współudziale osteoblastów,które takie receptory posiadaja. Wiadomo równiez ze na zwiekszenie ak-tywnosci osteoklastów wpływaja tez cytokiny wydzielane przez limfocytyT. Procesy przekazywania informacji i regulacji procesów przebudowy ko-sci nie sa jeszcze w pełni wyjasnione. Wydaje sie ze istnieje wiele czynni-ków róznego pochodzenia majacych wpływ na kontrole procesów przebu-dowy tkanki i sa one nieraz od siebie zalezne.

Według Jee (patrz Cowin) jeszcze niewiele wiadomo na temat cykluzyciowego osteoklastów in vivo. Wydaje sie ze długosc ich zycia nie prze-kracza 7 tygodni. Zatrzymanie procesu resorpcji kosci jest zwiazane z mi-


gracja osteoklastów z powierzchni kosci do przestrzeni szpikowej gdzie na-stepuje ich apoptoza.

Powierzchnie osteoklastów skierowane do kosci maja szczególna budo-we, znajduje sie na nich duzo wypustek cytoplazmatycznych ułozonych wcharakterystyczny rabek szczoteczkowy (ang. - ruffled border). Zapewniaon z jednej strony zwiekszenie powierzchni kontaktu komórki z tkankakostna zas z drugiej ułatwia utrzymanie duzego stezenia produktów wy-dzielanych przez osteoklasty niezbednych do rozpuszczania kosci, patrzRys. 2.7

Rys. 2.7: Schematyczny obraz osteoklasta. Pokazano rabek szczoteczko-wy oraz zatoke erozyjna utworzona w efekcie resorpcji zmineralizowanejtkanki.

2.4.2 Substancja miedzykomórkowa kosci

Komórki w tkance kostnej stanowia tylko jej niewielka czesc zas pozostałaprzestrzen jest wypełniona duza iloscia zmineralizowanej substancji mie-dzykomórkowej, w której ok. jednej czwartej udziału masowego ma tzw.macierz kosci - bedaca substancja organiczna, jedna czwarta stanowi wo-


da, zas pozostała połowa to sole wapniowe, patrz Rys. 2.8. Głównym skład-nikiem organicznej czesci tkanki jest kolagen typu I (ok. 90% ) oraz biał-ka niekolagenowe (ok. 10% ). Produkcja kolagenu jest realizowana przezosteoblasty i przebiega dwuetapowo, najpierw zachodzi synteza czasteczekprokolagenu w komórkach a nastepnie juz pozakomórkowo - transformacjaprokolagenu w tropokolagen, jego sieciowanie i tworzenie włókienek kola-genowych o srednicy ok. 80 nm, które łacza sie w grubsze włókna o sred-nicy 2 - 8 µm. Czesc zmineralizowana stanowi wiekszosc substancji mie-dzykomórkowej i determinuje w duzym stopniu jej własnosci mechanicz-ne. Powstaje ona w wyniku aktywnosci komórek kosciotwórczych i składasie głównie z małych kryształków hydroksyapatytu (Ca10(PO4)6(OH)2) owymiarach kilkudziesieciu nanometrów. Grupy OH w hydrohsyapatyciemoga byc czesciowo zastepowane grupami weglanowymi, cytrynianowy-mi magnezem i fluorem. Procesy zwiazane z tworzeniem i transformacjaskładników tkanki kostnej sa szerzej omówione w czesci dotyczacej remo-delowania kosci.

2.4.3 Mikrostruktura tkanki kostnej

W tkance kostnej rozróznia sie wiele poziomów organizacji od skali makropoprzez mikro do poziomu nano. W tej czesci pracy zostana omówione jedy-nie wybrane elementy mikrostruktury które, jak sie wydaje, maja podsta-wowe znaczenie w procesach przebudowy i funkcjonalnej adaptacji kosci.Zanim jednak przejdziemy do rozwazan na temat osteonów - podstawo-wych elementów strukturalnych i czynnosciowych tkanki zbitej, zostanatu zebrane podstawowe informacje na temat rodzajów tkanki kostnej wy-stepujacej w organizmie.- Niedojrzała tkanka kostna (grubowłóknista)Tkanka grubowłóknista jest tkanka wystepujaca głównie w poczatkowychetapach zycia organizmu, w zyciu płodowym i we wczesnym okresie zy-cia pozapłodowego. W okresie dorosłego zycia wystepuje jedynie w miej-scach połaczenia sciegien z koscmi, w wyrostkach zebodołowych, w błedni-ku kostnym i w szwach czaszki. Pojawia sie równiez w obszarach gojeniasie kosci po urazach, lecz po pewnym czasie zostaje zastapiona przez doj-rzała tkanke drobnowłóknista. Tkanka grubowłóknista ma budowe splo-towata a jej nazwa jest zwiazana z postacia kolagenu, wystepuje on w niejw odróznieniu od dojrzałej tkanki drobnowłóknistej w grubych i nieregu-larnych peczkach. W porównaniu do kosci dojrzałej jest w niej wiecej ko-mórek a osteocyty, o duzych rozmiarach i nieregularnych kształtach sa w


Rys. 2.8: Schemat wewnetrznej struktury kosci zbitej.


niej rozmieszczone chaotycznie. Charakteryzuje sie ona nizsza wytrzyma-łoscia mechaniczna niz tkanka drobnowłóknista co jest zwiazanie z mniej-sza krystalizacja minerałów oraz z nieregularnym ułozeniem włókien ko-lagenowych. Jej wystepowanie w nadmiernych ilosciach w dorosłych or-ganizmach moze byc zwiazane ze zmianami chorobowymi takimi jak naprzykład osteoporoza czy tzw. marmurkowatosc kosci.- Dojrzała tkanka (drobnowłóknista)Tkanka drobnowłóknista jest dojrzała tkanka wystepujaca w kosciach dłu-gich i płaskich. Powstaje z tkanki grubowłóknistej w wyniku remodelowa-nia realizowanego przez komórki kosciogubne i kosciotwórcze. Wiecej natemat tego procesu jest w czesci poswieconej remodelowaniu kosci. Tkan-ka drobnowłóknista jest zbudowana z blaszek kostnych o grubosci do 8µm,w których równoległe, ułozone pojedynczo (a nie w peczkach jak w koscigrubowłóknistej) cienkie włókna kolagenowe o grubosci 1 - 4µm splecionez włókienek kolagenu o srednicy ok. 75 nm sa sklejone substancja pod-stawowa i zaimpregnowane solami wapnia. Włókna w blaszce kostnej saułozone równolegle do siebie zas kierunek ułozenia włókien w sasiednichblaszkach rózni sie o pewien kat co wpływa na zwiekszenie mechanicznejwytrzymałosci tkanki. Blaszkowata tkanka drobnowłóknista jest podsta-wowym budulcem kosci gabczastej i kosci zbitej.- Kosc gabczastaKosc gabczasta ma strukture porowata, w której pory wypełnione sa szpi-kiem zas szkielet zbudowany jest z tkanki drobnowłóknistej. Mozna jaznalezc w nasadach i przynasadach kosci długich, w jamach szpikowychoraz wypełnia wnetrze kosci płaskich. Struktura szkieletu kosci gabcza-stej składajacego sie z beleczek i płytek połaczonych ze soba i tworzacychrusztowanie jest zdeterminowana przez proces remodelowania kosci i ule-ga zmianom w ciagu zycia organizmu - kształty i rozmiary porów w zdro-wej kosci zaleza w duzej mierze od warunków mechanicznych w jakichpracuje kosc. Dzieki adaptacyjnym zdolnosciom porowata struktura ko-sci gabczastej “dopasowuje” sie do obciazen mechanicznych zapewniajacznaczna wytrzymałosc przy stosunkowo niewielkiej masie (wiecej na tentemat mozna znalezc w czesci dotyczacej funkcjonalnej adaptacji kosci).Jak wspomniano, szkielet kosci gabczastej jest zbudowany z tkanki drob-nowłóknistej. Składa sie ona z blaszek kostnych. Pomiedzy blaszkami, po-rozrzucane w pewnych odległosciach od siebie, znajduja sie jamki w któ-rych leza osteocyty. Osteocyty te łacza sie ze soba oraz z innymi komór-kami znajdujacymi sie na powierzchniach beleczek dzieki długim wypust-kom cytoplazmatycznym ułozonym w kanalikach kostnych tworzac złozo-


Rys. 2.9: Schematyczny obraz blaszkowej struktury kosci zbitej.

na trójwymiarowa siec. Na powierzchniach beleczek wyscielonych sród-kostna moga znajdowac sie osteoblasty i osteoklasty.- Kosc zbitaPodstawowym budulcem kosci zbitej sa, tak jak i w przypadku kosci gab-czastej, blaszki kostne powstałe w wyniku działalnosci komórek bioracychudział w procesie remodelowania tkanki. Rozróznia sie cztery typy bla-szek: a) blaszki podstawowe zewnetrzne tworzace zewnetrzna warstwe ko-sci, b) blaszki podstawowe wewnetrzne zlokalizowane w wewnetrznej war-stwie kosci od strony jamy szpikowej, c) blaszki systemowe składajace siena osteony zwane dawniej systemem Hawersa, d) blaszki miedzysystemo-we wypełniajace przestrzen pomiedzy osteonami i bedace pozostałosciamipo poprzednich osteonach zniszczonych podczas przebudowy tkanki, patrzRys. 2.9

Zasadniczymi elementami strukturalnymi kosci zbitej sa osteony. Ma-ja one złozona budowe umozliwiajaca wypełnianie wielu z biologicznychfunkcji kosci oraz, dzieki swej strukturze, zapewniaja jej odpowiednia wy-trzymałosc mechaniczna. Osteon ma kształt walca, patrz Rys. 2.10

Zbudowany jest z kilku do kilkunastu, koncentrycznie połozonych jed-na w drugiej cylindrycznych blaszek kostnych oddzielonych warstwamicementu. Blaszki te sa z tkanki drobnowłóknistej zas włókna kolageno-


Rys. 2.10: Schemat ilustrujacy budowe typowego osteonu - fragment prze-kroju poprzecznego (po prawej) oraz w powiekszeniu osteocyty połaczonewypustkami cytoplazmatycznymi (po lewej).

we w sasiadujacych ze soba blaszkach sa obrócone wzgledem siebie o pe-wien kat. Grubosc pojedynczej blaszki waha sie w granicach 3 - 8 µm. Po-miedzy blaszkami składajacymi sie na osteon znajduja sie porozrzucanew pewnych odległosciach od siebie jamki kostne w których zagniezdzonesa osteocyty. Osteocyty maja zazwyczaj po kilkadziesiat długich wypustekcytoplazmatycznych dzieki którym łacza sie ze soba tworzac złozona trój-wymiarowa siec. Wypustki te ułozone sa w cienkich kanalikach kostnychłaczacych ze soba sasiadujace jamki kostne.

Wewnatrz osteonu, centralnie połozony w jego osi, znajduje sie kanałosteonu, zwany tez kanałem Haversa o srednicy w granicach 20 - 100 µm.Wyłozony jest on sródkostna. W kanale tym przebiegaja nerwy i naczyniakrwionosne otoczone tkanka łaczna wiotka. Kanały Haversa sa połaczo-ne z powierzchnia kosci oraz z jama szpikowa dzieki kanałom odzywczymzwanym tez kanałami Volkmanna, które sa ułozone prostopadle lub uko-snie do osi osteonu. Do kanałów tych od strony okostnej wnikaja naczyniaodzywcze. Cały ten system krazenia krwi i substancji odzywczych, na któ-ry składaja sie kanał osteonu z naczyniami krwionosnymi, jamki kostnew których znajduja sie osteocyty, kanaliki kostne z wypustkami cytopla-


Rys. 2.11: Osteony (z lewej powiekszenie x100, z prawej x600). Widocznesa kanały Hawersa oraz pustki po osteocytach pomiedzy sasiadujacymiblaszkami.

zmatycznymi osteocytów oraz kanały odzywcze Volkmana stanowia skom-plikowany i niezwykle wrazliwy system odzywczy osteocytów oraz systemprzekazywania informacji pomiedzy komórkami. Zasade funkcjonowaniatego systemu wykorzystuje jedna z hipotez próbujaca tłumaczyc mecha-nizmy remodelowania kosci. Według niej, na skutek cyklicznych obcia-zen mechanicznych powstaja w tkance kostnej mikrouszkodzenia. Czescz nich zostaje naprawiona. Jednak pozostałe mikrouszkodzenia prowadzado zniszczenia wzajemnych połaczen pomiedzy osteocytami oraz systemuodzywczego niezbednego do ich funkcjonowania. W efekcie tego osteocytyumieraja co powoduje w tym rejonie wzmozona aktywnosc komórek koscio-gubnych oraz idacych za nimi komórek kosciotwórczych. W efekcie prowa-dzi do przebudowy tkanki kostnej. Szersza dyskusja na ten temat znajdujesie w czesci poswieconej remodelowaniu kosci.

Osteony sa z jednej strony efektem remodelowania tkanki kostnej, a zdrugiej strony determinuja w duzej mierze lokalne anizotropowe własno-sci tkanki, które z kolei majac wpływ na rozkład naprezen i odkształcen wobciazonej mechanicznie kosci wpływaja na procesy remodelowania i funk-cjonalnej adaptacji kosci. Jak wiec widac, z punktu widzenia inzyniera jestto układ ze sprzezeniem zwrotnym podobny do układu automatycznej re-gulacji.

2.5. PODSUMOWANIE 47

2.5 Podsumowanie

W tym rozdziale zebrano podstawowe informacje na temat budowy i funk-cji kosci. Po syntetycznym omówieniu zasadniczych funkcji pełnionychprzez układ kostny w organizmie skoncentrowano sie na makroskopowejbudowie kosci, ich rodzajach i podstawowych elementach. Nastepna czesctego rozdziału poswiecona jest budowie tkanki kostnej, jej mikrostruktu-rze oraz komórkom majacym najwazniejszy udział w formowaniu i prze-budowie tkanki - osteoblastom, osteoklastom i osteocytom. Omówiono tezbudowe osteonu - podstawowej struktury składowej tkanki kostnej deter-minujacej w duzym stopniu jej własnosci anizotropowe. To własnie osteonysa efektem zorganizowanej działalnosci komórek kosciogubnych (osteokla-stów), kosciotwórczych (osteoblastów) i sensorów (osteocytów) w odpowie-dzi na stan obciazen kosci.

Rozdział 3

Procesy formowania,przebudowy i gojenia kosci

W rozdziale tym zebrano najistotniejsze z punktu widzenia modelowaniainformacje dotyczace procesów formowania, przebudowy i gojenia sie koscii roli komórek w tych procesach. Informacje tu zawarte pochodza zarównoz podreczników akademickich wydziałów biologicznych i medycznych jak iz najnowszych publikacji naukowych w miedzynarodowych czasopismachspecjalistycznych. Nalezy jednak zdawac sobie sprawe z tego ze w momen-cie pisania tej pracy wciaz jeszcze wiele szczegółów dotyczacych mechani-zmów bioracych udział w procesach adaptacji kosci nie jest jasnych i na-dal w wielu laboratoriach na swiecie prowadzone sa intensywne badaniadotyczace układów lokalnego i centralnego sterowania procesami przebu-dowy tkanki kostnej, sposobu odczuwania przez komórki stanu obciazen wkosci i przekazywania informacji do komórek kosciotwórczych i kosciogub-nych oraz wiele innych. Prace te umozliwia lepsze poznanie istoty proce-sów formowania, przebudowy i gojenia sie kosci a co za tym idzie otworza wprzyszłosci nowe mozliwosci leczenia, operowania czy zapobiegania choro-bom. W aktualnych i przyszłych badaniach modelowanie procesów zacho-dzacych w kosciach odgrywa istotna role. Z jednej strony pomaga ono zro-zumiec mechanizmy róznej natury (np. biochemiczne biomechaniczne, bio-fizyczne) lub potwierdzic obserwacje eksperymentalne czy wyniki badanteoretycznych. Z drugiej majac do dyspozycji dobre modele mozna przewi-dziec reakcje układów biologicznych na róznorakie wymuszenia a zatemograniczyc liczbe trudnych, drogich i czasochłonnych a czasem niemozli-wych eksperymentów.

49

50 ROZDZIAŁ 3. PROCESY FORMOWANIA, PRZEBUDOWY ...

3.1 Mechanizmy powstawania kosci

Mozna wyróznic dwa zasadnicze mechanizmy powstawania kosci. Pierw-szy, prowadzacy do powstania kosci czaszki, twarzy i czesciowo łopatki iobojczyka jest procesem zachodzacym na podłozu tkanki łacznej własci-wej. Stad pochodzi jego nazwa - kosciotworzenie na podłozu błoniastym.Drugi odbywa sie przy udziale chrzastki, nazywa sie kosciotworzeniem napodłozu chrzestnym i prowadzi do tworzenia w szczególnosci kosci długich.

Rys. 3.1: Wczesne etapy tworzenia kosci na podłozu błoniastym. Komór-ki mezenchymatyczne (1) róznicuja sie w komórki osteogenne (2). Z nichpowstaja osteoblasty (3), które otoczone przez substancje miedzykomórko-wa (6) przekształcaja sie z czasem w osteocyty (4). Widoczne sa równieznaczynia włosowate (5).

Kosciotworzenie na podłozu błoniastym odbywa sie w błonie mezenchyma-tycznej, w której sa obecne włókna kolagenu typu I i pojawiaja sie na-czynia włosowate prowadzac do róznicowania sie komórek osteogennych.Komórki te róznicuja sie w osteoblasty wydzielajace macierz organicznakosci. Macierz ta ulega mineralizacji zas te z osteoblastów które zosta-ły całkowicie otoczone substancja miedzykomórkowa przekształcaja sie zczasem w osteocyty. Powstaje w ten sposób zaczatek beleczki kostnej. Najej powierzchni lokalizuja sie komórki osteogenne, które róznicuja sie wosteoblasty tworzace na powierzchni beleczki szczelna błonke. Te syntety-zujac macierz miedzykomórkowa tworza nastepna warstwe osteoidu. Po-miedzy kolejnymi warstwami osteoidu znajduja sie “zakopane” w jamkach

3.1. MECHANIZMY POWSTAWANIA KOSCI 51

kostnych osteoblasty. Przekształcajac sie w osteocyty wytwarzaja długiewypustki cytoplazmatyczne ułozone w kanalikach kostnych. Osteocyty ła-cza sie ze soba oraz z powierzchnia beleczki przy pomocy wypustek cyto-plazmatycznych tworzac w ten sposób trójwymiarowa siec niezbedna dofunkcjonowania systemu odzywiania oraz przekazywania informacji. Sub-stancja miedzykomórkowa w sasiedztwie osteocytów i ich wypustek cy-toplazmatycznych nie mineralizuje sie, patrz rysunki Rys. 3.2 i Rys. 3.2.Ma to znaczenie przy rozpatrywaniu lokalnych własnosci mechanicznychtkanki. Ta informacja jest wykorzystywana w jednej z hipotez do czescio-wego wyjasnienia w jaki sposób osteocyty “odczuwaja” stan mechanicznyw kosci. Jest to szerzej dyskutowane w czesci poswieconej remodelowaniutkanki.

Rys. 3.2: Pózniejsze etapy tworzenia kosci na podłozu błoniastym. Pierwot-na beleczka zbudowana jest z tkanki, grubowłóknistej. Na jej powierzchniukładaja sie osteoblasty produkujac osteoid który ulega mineralizacji. Wi-doczne sa równiez duze osteoklasty ułozone w zatokach erozyjnych.

Kosciotworzenie na podłozu chrzestnym w uproszczeniu mozna przed-stawic nastepujaco. Proces kosciotworzenia rozpoczyna sie w zawiazkuchrzestnym kosci z chrzastki szklistej majacym podłuzny, walcowaty kształtrozszerzony przy obu koncach. Te rozszerzenia na koncach odpowiadajaprzyszłym nasadom kosci zas srodkowa cylindryczna czesc - trzonowi ko-


sci długiej. Pod ochrzestna wysciełajaca zawiazek kosci od zewnatrz, wjego czesci trzonowej komórki mezenchymatyczne róznicuja sie w oste-oblasty, które zaczynaja wytwarzac tkanke grubowłóknista uformowanaw pierwsze beleczki kostne. Powstaje tak zwany mankiet kostny wokółczesci trzonowej. W tym rejonie komórki chrzastki obumieraja, istota pod-stawowa ulega czesciowemu rozkładowi dzieki czemu powiekszaja sie jam-ki chrzestne. Nastepuje tez proces wapnienia polegajacy na odkładaniu siesoli wapnia. Bardzo waznym etapem w tworzeniu kosci na podłozu chrzest-nym jest proces unaczynienia. Chrzastka jest tkanka w której nie ma na-czyn krwionosnych, z drugiej zas strony do prawidłowego funkcjonowaniatkanki kostnej ich obecnosc jest niezbedna. Poprzez otwory w mankieciekostnym z ochrzestnej przedostaja sie do wnetrza zawiazka kostnego pecz-ki tkanki mezenchymalnej zawierajacej komórki macierzyste oraz krwio-nosne naczynia włosowate. Na skutek pojawiajacych sie chondroklastówniszczacych chrzastke jest coraz wiecej przestrzeni dla osteoblastów po-wstajacych z komórek macierzystych. Ich aktywnosc prowadzi do powsta-wania nowych beleczek kostnych. Dzieki szybko postepujacemu procesowikosciotworzenia chrzastka zostaje przekształcona w tkanke kostna w ca-

Rys. 3.3: Schematycznie przedstawione główne etapy formowania sie iwzrostu kosci.

3.1. ROLA KOMÓREK W MODELOWANIU I PRZEBUDOWIE ... 53

łym obrebie trzonu zbudowanego z licznych beleczek kostnych z tkankigrubowłóknistej oraz jamek wypełnionych szpikiem kostnym. Ochrzest-na, która pokrywała trzon kostny przekształca sie w okostna. Równocze-snie z tymi procesami pojawiaja sie liczne osteoklasty, które niszcza nowo-powstała tkanke, szczególnie w srodkowej czesci trzonu, co prowadzi dopowstania jamy szpikowej. Naczynia krwionosne wnikaja coraz głebiej wkosc wzdłuz jej osi ku koncom. Równoczesnie w czesciach przynasadowych,to znaczy w obszarach pomiedzy trzonem a nasadami, komórki chrzastkiszklistej zaczynaja sie gwałtownie dzielic powodujac wzrost zawiazka nadługosc. W obszarach wzrostu chrzastki powstaja jamki chrzestne ułozonew szeregach równolegle do osi zawiazka kosci.Na koncach szeregów jamekchrzestnych od strony trzonu chondrocyty ulegaja hipertrofii, chrzastkadegeneruje, wapnieje i jest rozpuszczana przez chondroklasty. W miejscezniszczonej chrzastki osteoblasty wytwarzaja macierz miedzykomórkowadzieki czemu powstaja nowe beleczki kostne. Jednoczesnie ze wzrostem ko-sci na długosc nastepuje jej wzrost w kierunku promieniowym (poprzecz-nym do osi kosci). Odbywa sie to w ten sposób ze osteoklasty znajdujace sieod strony jamy szpikowej niszcza tkanke kostna powiekszajac porowatosckosci w tym rejonie i zwiekszajac jame szpikowa zas osteoblasty znajduja-ce sie w okostnej na zewnetrznej powierzchni odkładaja nastepne warstwytkanki co prowadzi do zwiekszenia promienia przekroju kosci, patrz rysu-nek Rys. 3.3.

3.2 Rola komórek w modelowaniu i przebudowiekosci

Tkanka kostna jest porowatym, niejednorodnym i silnie anizotropowymmateriałem, który w czasie zycia organizmu podlega ciagłym zmianom -złozone procesy biochemiczne prowadza miedzy innymi do modyfikacji ze-wnetrznego kształtu kosci i jej wewnetrznej mikrostruktury. Przebudowakosci jest generalnie zwiazana z dwoma równolegle ze soba zachodzacymiprocesami, synteza tkanki kostnej oraz z jej resorpcja. Sa one ze soba sci-sle zwiazane w czasie i przestrzeni i odgrywaja zasadnicza role zarówno wformowaniu kosci jak i jej utrzymaniu, gojeniu oraz starzeniu. Jednym znajwazniejszych czynników determinujacych te procesy jest mechaniczneobciazenie kosci i zwiazane z nim pola odkształcen i naprezen. Remode-lowanie kosci sterowane przez zmienne w czasie stany mechaniczne jest


okreslane terminem “funkcjonalna adaptacja kosci”.Co do tego ze w procesach budowy kosci, przebudowy jej mikrostruk-

tury oraz zmiany zewnetrznego kształtu biora udział głównie trzy rodzinykomórek panuje wsród badaczy zgoda. Fakt ze osteoklasty, osteoblasty iosteocyty sa odpowiedzialne za te procesy zostało potwierdzone przez wieleobserwacji i badan. Równowaga pomiedzy iloscia komórek, ich róznicowa-niem, namnazaniem i obumieraniem (apoptoza) jest kontrolowana zarów-no przez lokalne czynniki wzrostu jak i przez ogólnoustrojowe hormony ispełnia zasadnicza role w obrocie metabolicznym kosci. Na podstawie zna-nych wyników badan mozna stwierdzic ze osteocyty spełniaja w systemiefunkcjonalnej adaptacji kosci role czujników mechanicznych zas osteobla-sty i osteoklasty sa głównie “robotnikami” syntezujacymi i resorbujacymitkanke, patrz np. [47, 184, 16, 106, 105]. Osteoblasty sa komórkami ko-sciotwórczymi, wytwarzaja one macierz miedzykomórkowa w obszarachgdzie jest potrzebna lub tam gdzie w celu przebudowy została wczesniejzresorbowana przez osteoklasty. Z drugiej strony, osteoklasty sa odpowie-dzialne za usuwanie tkanki tam gdzie jest ona niepotrzebna lub tam gdziepowinna sie przebudowac. Balans pomiedzy tymi przeciwstawnymi efekta-mi, kosciotworzeniem i resorpcja, jest scisle kontrolowany przez złozone idoskonale zorganizowane oddziaływania pomiedzy komórkami i macierzamiedzykomórkowa. W zaleznosci od sytuacji synteza tkanki moze byc wrównowadze, moze przewyzszac lub byc wolniejsza niz resorpcja. Szybszeformowanie prowadzi do tworzenia grubszej i mocniejszej kosci. Taka sytu-acja moze zaistniec na przykład jako odpowiedz organizmu na zwiekszoneobciazenia mechaniczne. Z drugiej strony moze sie zdarzyc ze szybkosc re-sorpcji przewyzsza proces kosciotworzenia co moze byc wynikiem choroby,na przykład osteoporozy, lub zmniejszonej aktywnosci fizycznej i w efekciemniejszych obciazen mechanicznych. Zaobserwowano równiez takie zmia-ny w organizmach przebywajacych przez długi czas w stanie niewazkoscico łatwo wyjasnic wpływem zmniejszonych obciazen mechanicznych.

Kontrola tych procesów jest mozliwa dzieki bezposredniemu kontakto-wi pomiedzy komórkami jak i przez molekuły wysyłane z komórek senso-rów (najprawdopodobniej osteocyty i komórki wysciółki, ang. lining cellsznajdujace sie na powierzchni tkanki/porów) do komórek kosciogubnych(osteoklasty) i kosciotwórczych (osteoblasty).

W przegladowej pracy Sikavitsas et al. [191] dzieli substancje maja-ce znaczacy wpływ na rozwój kosci na dwie grupy: czasteczki zwiazane zmatryca oraz składniki rozpuszczalne. Wsród tych nalezacych do pierw-szej grupy i majacych najwieksze znaczenie mozna wymienic nastepuja-


ce. Osteokalcyna (ang. osteocalcin) - moze hamowac mineralizacje orazodgrywa role w resorpcji kosci, patrz [169]; osteonektyna (ang. osteonec-tin) - słuzy jako nukleator mineralizacji matrycy, patrz [169]; zasadowefosforany prawdopodobnie pomagaja w tworzeniu kryształków w matry-cy , patrz [169, 58]; fibronektyna (ang. fibronectin) - ma obszary wiazania(ang. binding regions) dla kolagenu, fibryny i komórek. Osteoblasty wyko-rzystuja fibronektyne do połaczen miedzy komórkami gdyz fibronektynama zdolnosc przylegania do podłoza komórek dzieki wiazaniu sie z gliko-proteinami błony komórkowej (jej synteza jest regulowana przez transfor-mujacy czynnik wzrostu β) , patrz [169]; Transformujacy czynnik wzrostuβ reguluje równiez synteze trombospondyny (ang. thrombospondin), którama wpływ na organizacje składników macierzy miedzykomórkowej i mozedziałac jako czynnik wzrostu, patrz [169]; proteoglikany I II (ang. prote-oglycans) - maja wpływ na wzrost i srednice włókien kolagenowych, patrz[169]; osteopontyna (ang. osteopontin) - jest wykorzystywana do połaczenmiedzy komórkami a materia miedzykomórkowa, patrz [169]; BSP (ang.bone sialoprotein) - odgrywa role podobna jak osteopontyna w łaczeniu ko-mórek ale na krótszy okres.

Sikavitsas et al. [191] do najwazniejszych czynników rozpuszczalnychzalicza nastepujace.Białka morfogenu kosci (ang. bone morphogenic proteins) - stymuluja pro-liferacje chondrocytów i osteoblastów, maja wpływ na zwiekszenie inten-sywnosci produkcji macierzy kostnej oraz wywołuja róznicowanie mezen-chymalnych komórek macierzystych do osteoblastów, patrz [15, 175], bio-ra równiez udział w procesie wytwarzania włókien kolagenowych, patrz[186];fibroblastyczne czynniki wzrostu (ang. fibroblast growth factors) - stymu-luja proliferacje komórek mezenchymalnych, wpływaja na rozwój przez an-giogeneze , patrz [175, 25];insulino-podobne czynniki wzrostu (ang. insulin-like growth factors) - sty-muluja proliferacje osteoblastów i chondrocytów oraz indukuja wydziela-nie macierzy miedzykomórkowej przez oba typy komórek [15, 175];płytkowy czynnik wzrostu (ang. plateled-derived growth factor) - stymu-luje proliferacje chondrocytów i osteoblastów, zas w innej koncentracji jestzaangazowany w procesy resorpcji kosci, patrz [15, 175];transformujacy czynnik wzrostu powoduje róznicowanie mezenchymalnychkomórek macierzystych do chondrocytów. Moze on wzbudzac wzrost popu-lacji chondrocytów i osteoblastów. Podobnie jak płytkowe czynniki wzrostumoze równiez w okreslonych warunkach (koncentracjach) wpływac na re-


sorpcje kosci. Byc moze odgrywa on role w powiazaniu ze soba procesówresorpcji i formowania tkanki, patrz [15, 175, 25];naskórkowy czynnik wzrostu (ang. epidermal growth factor) stymulujeproliferacje chondrocytów, równoczesnie zmniejszajac zdolnosci tkanek dosyntezy składników macierzy;parathormon (ang. parathyroid hormone) - powoduje uwalnianie wapniaz macierzy kosci oraz pobudza komórki prekursorowe do róznicowaniaw osteoklasty. Prawdopodobnie równiez hamuje działalnosc osteoblastów,patrz [15];estrogen (ang. estrogen) jest hormonem spełniajacym wiele funkcji, mie-dzy innymi wpływa na zwiekszenie resorpcji kosci przez osteoklasty, patrz[15];deksametazyna (ang. dexamethasone) jest zaangazowana we wczesne sta-dia róznicowania chondrocytów. Pobudza w pełni zróznicowane chondrocy-ty do wydzielania zasadowych fosforanów co moze sugerowac ze ze odgry-wa znaczaca role w wapnieniu chrzastki, patrz [15];tyroksyna (ang. thyroxin ) pobudza resorpcje kosci przez osteoklasty;kalcytonina (ang. calcitonin) hamuje funkcje osteoklastów, patrz [15];prostaglandyny (ang. prostaglandins) - na poczatku hamuje działalnoscosteoklastów, zas po dłuzszym czasie pobudza podział i róznicowanie tychkomórek, patrz [15];interleukina-1 - stymuluje podział prekursorów osteoklastów prowadzacydo przyspieszania resorpcji kosci, patrz [15];witamina D - spełnia wiele funkcji, miedzy innymi wpływa na formowanietkanki kostnej, prawdopodobnie reguluje synteze innych czasteczek np.osteopontyny (ang. osteopontin) i osteonektyny (ang. osteonectin). Równiezma wpływ na resorpcje kosci oraz mineralizacje matrycy, patrz. [15, 124].

Jak widac nawet z tej pobieznej dyskusji remodelowanie tkanki kostnejjest bardzo złozonym procesem zaleznym od wielu, czesto powiazanych zesoba czynników. Homeostaza mineralna jest głównie zalezna od sygnaliza-cji hormonalnej. Strukturalna integralnosc kosci niezbedna do zapewnie-nia mechanicznej funkcjonalnosci szkieletu i odpowiedniej mechanicznejwytrzymałosci kosci jest zapewniona dzieki lokalnym procesom remode-lowania tkanki, patrz np. [210]. Istnieje wiele wyników badan potwier-dzajacych ze mechaniczne obciazenia, w zakresie nie powodujacym me-chanicznego zniszczenia, prowadza do wzrostu produkcji kolagenu, zwiek-szenia liczby osteoblastów, przyspieszenia gojenia złaman oraz lokalnegowydzielania prostoglandyny (ang. prostaglandin). Z drugiej strony w wyni-ku działania obciazen mechanicznych maleje powierzchnia gdzie zachodza


procesy resorpcji z udziałem osteoklastów, patrz np. [35].Osteocyty sa kluczowym elementem systemu remodelowania (ang. me-

chanosensory system) i sa najliczniejszymi komórkami w tkance kostnej.Stanowia one nawet do dziewiecdziesieciu procent wszystkich komórek,patrz np. [149]. Osteocyty nie dziela sie i maja stosunkowo długi czas zy-cia. Wywodza sie one z osteoprogenitorów (ang. osteoprogenitors), z któ-rych czesc róznicuje sie w osteoblasty. Te zas z czasem, a przynajmniej -niektóre z nich, przekształcaja sie w osteocyty jak to jest opisane w dalszejczesci tego rozdziału.

Osteoblasty sa komórkami kosciotwórczymi budujacymi kosc poprzezsynteze kolagenu i nastepnie sterowanie jego kalcyfikacja (wapnieniem).Lokalizuja sie na wewnetrznej powierzchni kosci (powierzchnie porów i ka-nału szpikowego) i po otrzymaniu sygnałów wytwarzaja kolejne warstwykolagenu i innych organicznych substancji bedacych składnikami macie-rzy miedzykomórkowej i buduja osteoidy. Mechanizm powstawania oste-oidów jest opisany w dalszej czesci tego rozdziału. Kontynuujac swa ko-sciotwórcza działalnosc niektóre z osteoblastów, poczatkowo umiejscowio-ne na wewnetrznych powierzchniach kosci, zostaja otoczone ze wszystkichstron wytwarzana przez siebie substancja miedzykomórkowa i z czasemprzekształcaja sie w osteocyty jak pokazano na schemacie Rys. 3.4, patrznp. [57, 5, 148].

Rys. 3.4: Schemat tworzenia warstwy tkanki kostnej oraz powstawanienowego osteocytu z jednego z osteoblastów.


Podczas gwałtownego wzrostu czy przebudowy kosci proliferacja ko-mórek progenitorowych zapewnia konieczna liczbe nowych osteoblastów,które moga zastapic te które zostały pogrzebane w nowo-tworzonej tkan-ce. Ale na pewnym etapie tego procesu odpowiednia sygnalizacja powodu-je zmniejszenie liczby powstajacych z komórek progenitorowych osteobla-stów zas te, które dotychczas budowały osteoidy zaprzestaja swojej dzia-łalnosci. W dalszym ciagu jednak postepuje mineralizacja wytworzonejmacierzy. Czesc z osteoblastów, te które pozostały na powierzchni nowo-utworzonej tkanki przekształcaja sie w komórki wysciółki (ang. liningcells), patrz Rys. 3.5.

Rys. 3.5: Siec osteocytów (OC) w jamkach kostnych (LF), widoczne sa tezwypustki cytoplazmatyczne w kanalikach kostnych (BF). Na powierzchnikosci osadzone w sródkostnej sa widoczne wydłuzone osteoblasty oraz duzyosteoklast.

W przeciwienstwie do innych komórek osteocyty (powstałe z otoczonychsubstancja miedzykomórkowa osteoblastów) nie maja mozliwosci zmianyswych pozycji. To, jak równiez fakt ze nie maja one zdolnosci do podziałówjest jednym z głównych powodów trudnosci na jakie napotykaja badaczeprzy ich badaniu. Jednakze ostatnio zaistniała nowa mozliwosc prowadze-nia studiów w tym zakresie. Jest to mozliwe dzieki wykorzystaniu podob-nych do osteocytów komórek z linii MLO-Y4, patrz [103]. Ta linia komórekjest izolowana z długich kosci myszy transgenicznych i jak sie wydaje mawłasnosci podstawowych pierwotnych osteocytów (ang. primary osteocy-tes). Dzieki temu odkryciu były mozliwe bardziej zaawansowane badania


osteocytów, patrz np. [98, 199].Gdy otoczone substancja miedzykomórkowa osteoblasty przekształcaja

sie w osteocyty ich objetosc maleje oraz zamiera synteza kolagenu, patrznp. [143]. Równoczesnie zaczynaja sie formowac długie wypustki cytopla-zmatyczne zakonczone połaczeniami szczelinowymi (ang. gap junctions)dzieki którym sasiadujace ze soba komórki moga sie kontaktowac, patrz[56]. Wypustki cytoplazmatyczne, których w komórce jest kilkadziesiat(srednio ok. czterdziestu) ułozone sa w kanalikach kostnych (canalicu-li). W uformowanej juz tkance kostnej osteocyty porozrzucane sa w prze-strzeni wypełnionej substancja miedzykomórkowa. Sa one ze soba połaczo-ne dzieki poprzez połaczenia szczelinowe (gap junctions) na koncach wy-pustek cytoplazmatycznych. Dzieki temu tworza złozona, trójwymiarowasiec, patrz np. [56]. Niektóre z osteocytów pozostaja równiez w kontakciez innymi komórkami - osteoblastami i komórkami wysciółki oraz z we-wnetrznymi powierzchniami kosci. System kanalików (lacunocanalicularsystem) stanowi droge dla wymiany metabolicznej, patrz [5, 107, 108]. Zdrugiej strony ta siec stanowi prawdopodobnie zasadniczy element syste-mów mechanicznego rozpoznawania i przekazywania sygnałów (ang. me-chanosensing, mechanotransduction) [16, 105, 47, 204, 50]. Macierz ko-mórkowa wokół osteocytów i ich wypustek cytoplazmatycznych nie ule-ga kalcyfikacji dzieki czemu jest ona mechanicznie bardziej podatna nizsztywna zwapniona macierz w pozostałych rejonach. Ta obserwacja mo-ze miec duze znaczenie przy próbach wyjasnienia mechanizmów odpowie-dzialnych za procesy odczuwania lokalnego stanu mechanicznego tkankii przekazywania sygnałów z osteocytów do komórek kosciotwórczych i ko-sciogubnych.

Osteoklasty nalezace do trzeciej rodziny komórek bioracych udział wremodelowaniu kosci sa odpowiedzialne za resorpcje tkanki. Zaleznosc po-miedzy ich aktywnoscia a działalnoscia osteoblastów determinuje równo-wage lub jej brak w remodelowaniu kosci. Dlatego tez mozna sie spodzie-wac ze te procesy, to znaczy synteza macierzy i jej resorpcja, nie sa odsiebie niezalezne i musza byc jakos kontrolowane. Czynnik wiazacy re-sorpcje z synteza (ang. coupling factor) dyskutowany w [69] ma zapewnenature mechaniczna, patrz [170]. Badanie mozliwych mechanizmów kon-trolowania aktywnosci osteoklastów przez osteocyty zostało umozliwionedzieki wspomnianemu juz poprzednio odkryciu osteo-podobnej linii ko-mórek MLO-Y4. Zauwazono ze komórki MLO-Y4 wspieraja powstawanieosteoklastów i ich aktywnosc resorpcyjna poprzez bezposredni kontakt zkomórkami perkursorowymi, patrz [211]. Według autorów RANKL działa


jako molekuła powierzchniowa zas czynniki rozpuszczalne OPG i M-CSFmaja udział w kontrolowaniu procesu resorpcji kosci.

Zgodnie z jedna z hipotez osteoklasty sa aktywowane wskutek apop-tozy osteocytów spowodowanej powstawaniem mikro-uszkodzen w tkancekostnej, patrz [14, 144, 200]. Te mikro-uszkodzenia powstałe podczas me-chanicznych obciazen kosci powoduja zniszczenie kanalików, w których saułozone wypustki cytoplazmatyczne osteocytów powodujac z jednej stronyprzerwanie połaczen pomiedzy osteocytami tworzacymi w macierzy trój-wymiarowa siec a z drugiej prowadza do zaburzen w odzywianiu oste-ocytów i ich umierania (kanaliki stanowia siec słuzaca miedzy innymi dotransportu substancji odzywczych). Prowadzi to w efekcie do ustania dzia-łalnosci niektórych osteocytów blokujacych aktywnosc osteoklastów, któremoga sie zajac rozpuszczaniem tkanki w rejonach gdzie znajduja sie ob-umarłe osteocyty.

Z drugiej strony na skutek resorpcyjnej działalnosci osteocytów pow-staja pustki w miejscach rozpuszczonej tkanki zwane karbami (ang. notch)w wyniku których pojawiaja sie koncentracje naprezen w tych rejonach,patrz [132]. To z kolei powoduje wysyłanie biochemicznych sygnałów przezzywe osteocyty do osteoblastów, które pobudzone do działalnosci zaczynajawytwarzac substancje niezbedne do budowy macierzy, patrz [184].

I rzeczywiscie, wyniki badan potwierdzaja ze długosc zycia osteokla-stów i osteoblastów jest istotnym czynnikiem wpływajacym na mase i wy-trzymałosc kosci. Rezultaty badan mechanizmów i regulacji apoptozy ko-mórek, w szczególnosci osteoblastów i osteoklastów zostały opisane w [208]zas zwiazek pomiedzy gestoscia osteocytów i predkoscia formowania wgabczastej kosci ludzkiej w [163]. W [133] przedstawiono analize gestosciosteocytów w funkcji ich odległosci od osi osteonu. Według zaproponowanejhipotezy gestosc osteocytów jest regulatorem grubosci scian osteonu i wiel-kosci kanału Haversa. Wraz ze wzrostem grubosci scianek osteonu malejemozliwosc transportu substancji odzywczych do osteocytów znajdujacychsie w dalszej odległosci od osi osteonu co powoduje wysyłanie sygnałówwstrzymujacych synteze macierzy przez osteoblasty.

3.3 Procesy remodelowania kosci

Jak juz wczesniej wspomniano dojrzała kosc jest zbudowana z tkanki drob-nowłóknistej. Jednak w poczatkowych etapach tworzenia kosci jej pod-stawowym budulcem jest tkanka grubowłóknista, która dopiero z czasem

3.3. PROCESY REMODELOWANIA KOSCI 61

w efekcie procesu remodelowania jest przebudowywana i przekształcanaprzez wyspecjalizowane komórki we własciwa tkanke o własnosciach zde-terminowanych w duzym stopniu przez mechaniczne obciazenia działajacena kosc. Ta zdolnosc kosci do remodelowania - przystosowywania swegokształtu i mikrostruktury tkanki do wymagan mechanicznych jest zwa-na funkcjonalna adaptacja kosci. U dorosłego człowieka w ciagu roku jestprzecietnie wymienianej około 10% masy kostnej, co oznacza ze srednio wciagu około dziesieciu lat sa całkowicie wymieniane składniki kosci. Dzie-ki funkcjonalnej adaptacji w czasie procesu remodelowania w niektórychobszarach, tam gdzie jest ona mniej obciazona, tkanka jest rozpuszcza-na przez osteoklasty co w efekcie prowadzi do tworzenia struktury poro-watej lub zmiany kształtu kosci. W innych regionach, tam gdzie jest po-trzebny mocny materiał tkanka jest rozpuszczana przez osteoklasty leczrównoczesnie postepujace za nimi osteoblasty prowadza do jej odbudowyo zmienionej mikrostrukturze i zoptymalizowanych anizotropowych wła-snosciach mechanicznych. Pojecia “zoptymalizowane własnosci” uzyto tunie w scisłym znaczeniu optymalizacji matematycznej, lecz raczej majacna mysli poprawione lokalne własnosci materiału (to znaczy tkanki) do-stosowane lepiej do rozkładu naprezen mechanicznych (lub odkształcen).Zagadnienie czy kosc jest optymalna, co to oznacza i jakie ew. moze byckryterium optymalizacji jest wciaz tematem wielu dyskusji i sporów. Za-gadnienie to jest dyskutowane szerzej w dalszych czesciach pracy.Nalezy pamietac ze w przeciwienstwie do tkanek miekkich, procesy wzro-stu i przebudowy tkanki kostnej odbywaja sie zawsze na powierzchniach- granicach pomiedzy tkanka a otaczajaca ja materia. Remodelowanie napowierzchniach zewnetrznych (zewnetrzna warstwa kosci) zwiazane jestze wzrostem kosci lub zmiana jej kształtu, remodelowanie na powierzch-niach wewnetrznych (powierzchnie porów i powierzchnie kanału szpiko-wego) jest odpowiedzialne za zmiane porowatosci tkanki gabczastej, zazmiany mikrostruktury materiału - budulca tkanki zbitej lub gabczastejoraz za zmiany kształtu kanału szpikowego. Taki scenariusz procesów prze-budowy jest zwiazany z tym ze tkanka kostna jest materiałem stosunkowosztywnym i do jej odkształcenia potrzebne sa znaczne siły mechaniczne azatem wzrost komórek i synteza macierzy miedzykomórkowej gdzies we-wnatrz obszaru wypełnionego zwapniona materia miedzykomórkowa wia-załoby sie z koniecznoscia wprowadzenia znacznych sił niezbednych do “ro-zepchniecia” tkanki.


3.3.1 Zasadnicze etapy procesu remodelowania tkanki kost-nej

Proces remodelowania kosci mozna podzielic na kilka zasadniczych eta-pów, patrz [150].

1. Stan równowagi. W tym stanie powierzchnie kosci sa pokryte war-stwa nieaktywnych komórek wysciełajacych (ang. lining cells), którebronia dostepu do powierzchni przed osteoklastami. Wewnatrz ma-cierzy leza zagniezdzone osteocyty powstałe z osteoblastów.

2. Stan aktywacji. Sygnały hormonalne lub natury fizycznej pobudzajamonocyty i makrofagi do migracji w rejony gdzie zachodzi remodelo-wanie. Róznicuja sie one w osteoklasty. Rejony szczególnie podatnena remodelowanie to obszary gdzie pojawia sie znaczna liczba mikro-szczelin w macierzy miedzykomórkowej. Byc moze jest to zwiazanez uszkodzeniem kanalików, w których sa ułozone wypustki cytopla-zmatyczne osteocytów i w efekcie zaburzeniem transportu substancjiodzywczych do osteocytów lub/oraz zaburzeniem działania systemuprzekazywania sygnałów w sieci osteocytów.

3. Resorpcja. Osteoklasty przytwierdzaja sie do powierzchni kosci i za-czynaja rozpuszczac organiczne i mineralne składniki tkanki. Odby-wa sie to w przypadku kosci beleczkowej w tak zwanych zatokachHowshipa (ang. Howship’s lacuna) zas w kosci zbitej w tak zwanychstozkach tnacych (ang. cutting cone). Proces usuwania tkanki przezosteoklasty trwa do czasu gdy zagłebienie w tkance utworzone przezaktywne osteoklasty osiaga głebokosc około 60 µm od powierzchni wprzypadku kosci beleczkowej i ok. 100 µm w przypadku kosci koro-wej (ang. cortical bone). Od tego momentu aktywnosc osteoklastówzaczyna ustawac

4. Faza przejsciowa. Osteoklasty znikaja zas jedno-jadrowe komórki ma-krofago-podobne wygładzaja powierzchnie utworzonej jamki poprzezodkładanie na niej warstwy cementu która ułatwia zwiazanie nowejwarstwy tkanki ze stara. Na tym etapie zaczynaja sie równiez po-jawiac pre-osteoblasty. Faza ta charakteryzuje sie wystepowaniemczynników takich jak IGF-2 i TGF-β, które stymuluja prekursoryosteoblastów do mnozenia.

5. Formowanie. Zróznicowane osteoblasty pokrywaja powierzchnie po-wstałego ubytku i zaczynaja synteze substancji tworzacych macierz,


głównie kolagen typu I. Na tym etapie komórki sa gesto upakowa-ne scisle pokrywajac powierzchnie kosci. Poczatkowo proces synte-zy przebiega bardzo gwałtownie i wytwarzana jest warstwa tkan-ki wypełniajaca coraz bardziej kanał “wykopany” przez osteoklasty.Gdy srednica otworu dochodzi do ok 20 µm intensywnosc procesusyntezy zaczyna malec zas wzmaga sie proces mineralizacji nowo-wytworzonej tkanki. Proces ten trwa nawet po ustaniu syntezy pro-wadzonej przez osteoblasty az macierz osiagnie własnosci dojrzałej,zmineralizowanej tkanki.

Tak mozna by opisac procesy remodelowania gdyby obserwator znaj-dował sie w ustalonym punkcie przestrzeni i obserwował to co sie lokal-nie dzieje w kosci. Mozna jednak popatrzec na aktywnosc osteoblastów iosteoklastów z wyzszego poziomu sledzac rozwój stozka tnacego. Dziekitemu łatwiej wyjasnic proces tworzenia osteonu i jego struktury. Majac nauwadze to co było wczesniej powiedziane, w nastepnej czesci jest pokrótceopisany proces tworzenia osteonu.

3.3.2 Formowanie osteonów

Tworzenie osteonów wewnatrz kosci.W obszarach gdzie sygnały mechaniczne przetworzone przez osteocyty nasygnały aktywizujace osteoklasty osiagaja znaczny poziom zaczynaja kon-centrowac sie monocyty i makrofagi, które aktywowane przez osteocytyróznicuja sie w osteoklasty. Osteoklasty układaja sie na powierzchniachkosci tam gdzie ma byc ona zresorbowana. Osteoklasty maja szczególnabudowe przystosowana do funkcji jakie maja spełniac, dzieki temu ze ob-szar przylegania jest otoczony przez tak zwany rabek szczoteczkowy któryma znaczna powierzchnie.

Z drugiej strony rabek szczoteczkowy szczelnie przylegajac dopowierzchni kosci umozliwia utworzenie przez osteoklast czegos na kształtnamiotu nad rozpuszczana tkanka co sprawia ze produkty niezbedne doresorpcji kosci wydzielane przez osteoklasty maja w tym obszarze duzestezenie. To ułatwia i przyspiesza proces resorpcji. Pod osteoklastem two-rzy sie w rozpuszczanej tkance tak zwana zatoka erozyjna. Proces resorpcjiprowadzony przez sasiadujace ze soba osteoklasty prowadzi do powstaniatunelu, patrz Rys. 3.6.

Na czole znajduja sie osteoklasty, które przemieszczaja sie coraz bar-dziej w głab tkanki w kierunku zaleznym od stanu mechanicznego w koscii odpowiednich sygnałów wysyłanych przez osteocyty. W pewnym momen-


Rys. 3.6: Schemat tworzenia sie osteonu w tkance. Na rysunku przedsta-wiono siec osteocytów w macierzy miedzykomórkowej, stozek tnacy i oste-oklasty rozpuszczajace tkanke oraz osteoblasty postepujace za osteokla-stami i tworzace nowa warstwe tkanki.

Rys. 3.7: Schematycznie przedstawione typy ułozenia włókien kolagenu wwarstwach tworzacych osteon.


cie na skutek koncentracji naprezen wywołanych przez tworzony stozektnacy do osteoklastów docieraja sygnały powodujace spowolnienie proce-su resorpcji. Równoczesnie z procesem propagacji czoła stozka tnacego, wpewnej odległosci za osteoklastami pojawiaja sie osteoblasty, które przy-czepiaja sie do powierzchni nowo-utworzonego przez osteoklasty stozkatnacego i zaczynaja synteze substancji, szczególnie kolagenu typu I, beda-cych składnikami macierzy miedzykomórkowej. W ten sposób sciany kory-

Rys. 3.8: Schematycznie przedstawione główne etapy formowania sie oste-onu na powierzchni kosci.

tarza wykopanego przez osteoklasty sa pokrywane warstwa nowej tkanki.Niektóre z osteoblastów zostaja otoczone wytworzona przez siebie i sasia-dów materia i “zakopane” w swiezej warstwie tkanki. Ich aktywnosc ko-sciotwórcza ustaje zas po pewnym czasie wytworza one długie wypustkicytoplazmatyczne i przekształca sie w nowe osteocyty łaczac sie z sasied-nimi komórkami z pomoca wypustek i tworzac trójwymiarowa siec. Gdygrubosc wytworzonej warstwy osiagnie odpowiednia wartosc aktywnoscosteoblastów znajdujacych sie na wewnetrznej powierzchni czesciowo za-budowanego kanału zamiera. Tak wiec na skutek działalnosci kosciogub-nej osteoklastów i kosciotwórczej osteoblastów powstaje mikrostrukturatworzaca osteon: wokół kanału Haversa w który wnikaja naczynia krwio-nosne znajduja sie naprzemiennie ułozone cylindryczne warstwy zmine-ralizowanego kolagenu i cementu, patrz rysunek Rys. 3.7. Miedzy tymiwarstwami porozrzucane sa osteocyty połaczone ze soba w siec za pomoca


wypustek cytoplazmatycznych. Taka struktura osteonu zapewnia znacznawytrzymałosc tkanki zas jego orientacja w przestrzeni jest zdeterminowa-na przez lokalny stan mechaniczny w kosci w czasie powstawania osteonu.Osteoblasty biorace udział w syntezie warstw osteonu maja równiez udziałw sterowaniu procesem mineralizacji wytworzonej tkanki.Powstawanie osteonów na zewnetrznej powierzchni kosciTworzenie osteonów na zewnetrznej powierzchni kosci długich przebiegapodobnie jak opisane powyzej powstawanie osteonów wewnatrz kosci. Jed-nak ze wzgledu na szczególna lokalizacje omawianego tu procesu istniejepewna róznica, patrz Rys. 3.8. Poniewaz mówimy teraz o procesach zacho-dzacych na zewnetrznej powierzchni, a osteony chca sie w tym przypadkutworzyc równolegle do osi kosci a nie penetrowac tkanke w głab, co jestzwiazane ze szczególnym rozkładem naprezen mechanicznych w tych ob-szarach, nie moze powstac stozek tnacy. Zamiast niego osteoklasty drazana powierzchni kosci rowki równoległe do jej osi. Do rowków tych od stronyokostnej wrastaja naczynia krwionosne i tkanka mezenchymalna, w którejznajduja sie komórki osteogenne. Róznicuja sie one w osteoblasty syntety-zujace na brzegach rowka, wokół ułozonych w nim naczyn krwionosnychnowe blaszki kostne. Na skutek intensywnej działalnosci osteoblastów po-wstaja kolejne warstwy tkanki az wreszcie rowek zostanie zasklepiony.Powstaje kanał z przebiegajacymi w nim naczyniami krwionosnymi.

3.4 Funkcjonalna adaptacja kosci, system odczu-wania i przetwarzania sygnałów mechanicz-nych

Poprzez funkcjonalna adaptacje kosci utarło sie uwazac przebudowe struk-tury wewnetrznej oraz zewnetrznego kształtu kosci wywołane zmienia-jacymi sie w czasie obciazeniami mechanicznymi. Procesy te sa mozliwedzieki złozonemu systemowi, w którym rózne grupy komórek spełniajaodpowiednie uzupełniajace sie nawzajem role. Cały system odczuwania,przetwarzania i przekazywania sygnałów nie jest jeszcze poznany do kon-ca i niektóre z jego elementów sa na etapie hipotez zas sa równiez i takieo których niewiele jeszcze mozna powiedziec i które wciaz czekaja na wy-jasnienie.

3.4. FUNKCJONALNA ADAPTACJA KOSCI, SYSTEM ... 67

3.4.1 Podstawowe mechanizmy odpowiedzialne za funkcjo-nalna adaptacje

Jak juz było wspomniane przy innej okazji, najblizsze okolice osteocytówukrytych w jamkach oraz ich wypustek cytoplazmatycznych ułozonych wkanalikach kostnych nie sa zmineralizowane, przez co tkanka sasiadujacaz osteocytem ma znacznie wieksza podatnosc mechaniczna niz zminerali-zowana tkanka w innych rejonach. Według jednej z hipotez lokalny stanmechaniczny jest charakteryzowany przez naprezenia scinajace w kanali-kach gdzie ułozone sa wypustki cytoplazmatyczne osteocytów i przez pred-kosci przepływu cieczy pomiedzy sciankami kanalików i wypustkami cy-toplazmatycznymi. Moga one byc czynnikami stymulujacymi osteocyty dowydzielania sygnałów, przede wszystkim - tlenku azotu NO, przekazywa-nych dalej do osteoblastów i osteoklastów. Kanaliki w których ułozone sawypustki cytoplazmatyczne sa o dwa-trzy rzedy wielkosci mniejsze niz ka-nały Haversa czy pory w kosci gabczastej gdzie płyny ustrojowe i szpikmaja cisnienie zblizone do cisnienia krwi w układzie krwionosnym.

Dla modelowania adaptacji kosci poznanie działania systemów rozpo-znawania i przekazywania sygnałów mechanicznych (ang. mechanosen-sing, mechanotransduction) i zrozumienie najwazniejszych mechanizmówodpowiedzialnych za te procesy ma podstawowe znaczenie. Pomimo licz-nych wyników badan eksperymentalnych nie jest jeszcze do konca wyja-sniony łancuch mechano-biologicznych efektów odpowiedzialnych za stero-wane odkształceniami mechanicznymi procesów metabolizmu (nie jest na-wet pewne czy i jak zdefiniowane odkształcenia sa bezposrednim sygnałemrozpoznawanym przez osteocyty). W takiej sytuacji zaproponowane teoriepróbujace wyjasnic te zjawiska opieraja sie czesciowo na hipotezach, patrznp. [184]. Jednakze niektóre z koncepcji zyskuja sobie coraz wieksza po-pularnosc, zas wyniki eksperymentalnych badan zdaja sie potwierdzac ichwartosc. W pierwszej połowie lat dziewiecdziesiatych dwudziestego wie-ku Cowin ze współpracownikami zaproponował hipoteze według której wzdrowej kosci osteocyty sa aktywowane mechaniczne poprzez przepływprzez system kanalików kostnych płynu tkankowego, patrz [47, 204, 50].Gdyby ta koncepcja była prawdziwa głównym czynnikiem stymulujacymkomórki do ich aktywnosci kosciogubnej i kosciotwórczej byłby wywołanyodkształceniami otoczenia przepływ płynu tkankowego (ang. interstitialfluid) przez kanaliki, który byłby odczuwany przez wypustki cytoplazma-tyczne osteocytów przetwarzajacych te informacje na sygnały rozpozna-walne przez osteoblasty i osteoklasty. Z punktu widzenia mechanicznego


taka hipoteza byc moze ma uzasadnienie gdyz przepływ płynu tkankowe-go pomiedzy wypustkami cytoplazmatycznymi osteocytów a niezminera-lizowanymi sciankami kanalików kostnych mógłby byc pewna miara gra-dientu lokalnych odkształcen. Trzeba pamietac ze przekroje kanalików októrych mowa sa nieraz około 1000 razy mniejsze od kanałów Volkmanaczy Haversa w których cisnienie płynu jest w przyblizeniu jednorodne wcałym obszarze kosci i zblizone do cisnienia krwi, patrz np. [49].

Jak wynika z badan przepływ płynów w kanalikach w warunkach fizjo-logicznych moze zachodzic na odległosc 4-5ciu warstw w głab od osi oste-onu, co oznacza ze na taka głebokosc moga byc transportowane substancjeodzywcze do osteocytów zagniezdzonych w tkance, patrz [110]. Te obserwa-cje przemawiaja za przypuszczeniem ze wywołany przez zewnetrzne obcia-zenia mechaniczne kosci przepływ cieczy w kanalikach odgrywa istotna ro-le zarówno w aktywnosci osteocytów jak i ich procesach zyciowych. Z dru-giej strony szereg prac poswiecono badaniu efektu naprezen scinajacych wpłynie na rózne czynniki, które moga miec udział w kontrolowaniu aktyw-nosci osteoblastów i osteoklastów, patrz [166, 165, 100, 104, 131, 130].

3.4.2 Mikrograwitacja

Wiadomo z obserwacji i badan ze długie okresy braku aktywnosci fizycznej,na przykład pozostawanie chorego w łózku powoduje znacza redukcje ma-sy układu kostnego. Zaobserwowano ze w przeciagu 12 tygodni postepujegwałtowny proces spadku masy po którym ustala sie stan równowagi, parznp. [18]. Jednak najwieksze efekty braku obciazen na mase kosci zaobser-wowano w warunkach mikrograwitacji, gdy kosmonauci przebywali przezwiele tygodni w przestrzeni kosmicznej. Najwidoczniejsze zmiany zacho-dziły w kosciach dolnych konczyn. Po tych obserwacjach wysunieto hipo-teze ze w warunkach przestrzeni kosmicznej konczyny nie sa poddawaneimpulsowym obciazeniom o wysokiej czestosci zwiazanym z normalnymchodzeniem. Aby ja sprawdzic przeprowadzono eksperyment podczas misjiEuromir 1995. Jeden z kosmonautów poddał sie badaniom w których od-działywano impulsami mechanicznymi o czestosci 0.5 Hz na jego piete, 500cykli w ciagu doby. Druga pieta nie była obciazana. Po szesciu miesiacachprzebywania w przestrzeni kosmicznej zaobserwowano szescio-procentowyspadek gestosci piety nieobciazanej podczas gdy pieta stymulowana im-pulsami mechanicznymi pozostała nie zmieniona, patrz [76] skad moznawnioskowac ze nawet niewielka liczba krótkich impulsów mechanicznychmoze wydatnie pomóc w zapobieganiu utraty masy kosci w warunkach

3.5. PROCESY GOJENIA KOSCI 69

bardzo małej grawitacji.

3.5 Procesy gojenia kosci

Gojenie sie tkanki kostnej ma wiele wspólnego z adaptacja. Dokładniejmówiac, przebudowa tkanki charakterystyczna dla procesów adaptacyj-nych stanowi koncowa faze gojenia. W procesie gojenia sie kosci moznawyróznic trzy zasadnicze etapy a mianowicie, stan zapalny, naprawa orazprzebudowa, patrz np Ostrowski [147], Bedzinski i Filipiak [20].

Na skutek złamania kosci dochodzi do przerwania ciagłosci tkanki kost-nej a czasem i okostnej i sródkostnej. Okostna i sródkostna odgrywajaistotna role w procesach tworzenia i gojenia tkanki gdyz sa siedliskiemkomórek osteogennych majacych zdolnosci do róznicowania sie w chondro-blasty i osteoblasty. Uraz kosci powoduje uszkodzenie układu krazenia iodzywiania. Poniewaz system odzywiania osteocytów jest dosyc skompli-kowany i zalezny od systemu kanalików w których leza wypustki osteocy-tów znajdujace sie w odległosci nie wiekszej niz 0.2 mm od naczyn włoso-watych ułozonych w kanałach osteonów przerwanie ciagłosci tego systemuprowadzi do zaburzenia odzywiania komórek i obumarcia tkanki w stosun-kowo duzych obszarach w porównaniu do obumarcia okostnej, sródkostnejczy szpiku. Obumarcie komórek w tkance kostnej powoduje powstanie pu-stych jamek lub jamek zawierajacych martwe osteocyty. Po przerwaniukrazenia w pierwszym etapie gojenia powstaje skrzep w szparze złama-nia i jej okolicach. W ciagu 2-3 dni zaczyna sie formowac tkanka. Waznymelementem mechanizmu naprawczego prowadzacego do zagojenia sie zła-mania jest budowanie nowej tkanki kostnej która pomostem łaczy odłamyzłamanej kosci tworzac zgrubienia wokół uszkodzonych elementów. Nowopowstajaca tkanka kostna nazywa sie kostnina przy czym mozna wyróz-nic dwa jej rodzaje: kostnine zewnetrzna tworzaca na zewnatrz złamaniarodzaj obudowy oraz kostnine wewnetrzna powstajaca od strony jamy szpi-kowej i pomiedzy odłamami złamanej koci. Kostnina powstaje na wskutekproliferacji i róznicowania sie komórek osteogennych. Po około trzech tygo-dniach w drugim etapie formuje sie trzon zbudowany z osteoidów i chrzast-ki. Przekształca sie on w twarda tkanke po około 6-12 tygodniach. Wresz-cie w trzecim etapie gojenia nastepuje faza przebudowy tkanki prowadzacedo przekształcenia tkanki pierwotnej w dojrzała tkanke blaszkowata.

70 ROZDZIAŁ 3. MATEMATYCZNE I KOMPUTEROWE ...

3.6 Podsumowanie

Rozdział ten zawiera syntetyczne omówienie podstawowych procesów imechanizmów odpowiedzialnych za formowanie, przebudowe i gojenie siekosci. Omówiono zasadnicze etapy remodelowania sie tkanki kostnej i two-rzenia osteonów, role poszczególnych komórek w mechanizmach sledzeniastanu mechanicznego w kosci, przekazywania sygnałów do komórek ko-sciotwórczych i kosciogubnych oraz procesy resorpcji i formowania nowejtkanki. Poniewaz wiedza zebrana w tym rozdziale, jak i poprzednim, mazasadnicze znaczenie w przypadku prac nad modelowaniem z uwzglednie-niem efektów biomechanicznych zamieszczenie tego materiału w pracy by-ło zdaniem autora koniecznoscia mimo ze nie ma on oryginalnych elemen-tów Poza podstawowymi informacjami, które mozna odnalezc w podreczni-kach akademickich specjalnosci biologicznych i medycznych, uwzglednio-no tu równiez wyniki badan publikowane w ostatnich latach w specjali-stycznych czasopismach naukowych. Dotyczy to w szczególnosci informa-cji dotyczacych mechanizmów przebudowy tkanki kostnej i jej adaptacjido mechanicznych obciazen a przede wszystkim tak zwanych “mechano-sensation” i “mechanotransduction” czyli procesów odczuwania sygnałówmechanicznych i przesyłania odpowiednich informacji pomiedzy komórka-mi.

Rozdział 4

Matematyczne ikomputerowe modelowaniefunkcjonalnej adaptacjikosci, przeglad głównychmetod

4.1 Wprowadzenie

Funkcjonalna adaptacja polegajaca na zdolnosci dostosowania kształtu imikrostruktury kosci do obciazen mechanicznych była juz obserwowanaod bardzo dawna. Na przestrzeni dziesiatków lat pojawiło sie wiele propo-zycji wytłumaczenia mechanizmów tego zjawiska i zwiazku pomiedzy me-chanicznymi obciazeniami a powstała w ich konsekwencji porowata struk-tura kosci, patrz na przykład Cowin et al. [45], [44]. Matematyczne mo-dele opisujace te procesy mozna według najogólniejszego podziału zaliczycdo jednej z trzech kategorii a mianowicie, modeli fenomenologicznych, me-chanistycznych lub opartych na załozeniu o optymalnosci struktury kosci,patrz np. Hart [83]. Kazda z tych grup ma zarówno zalety jak i niewatpliwewady.

Poczynajac od ostatniej z wymienionych, najmniej licznej - w skróciemozna powiedziec ze tworzac model postepuje sie analogicznie jak w przy-padku optymalizacji konstrukcji. Traktuje sie wiec kosc jako pewien układmechaniczny, w którym wybrane funkcje lub parametry charakteryzujace

71


jego strukture, kształt i własnosci materiału sa rozpatrywane jako zmien-ne decyzyjne, które moga byc modyfikowane tak aby zapewnic minimumzałozonego funkcjonału jakosci. Za taki funkcjonał najczesciej sa wybiera-ne, globalna miara podatnosci układu przy ograniczeniu na całkowita ma-se kosci lub odwrotnie- całkowita masa z ograniczeniem na podatnosc lubsztywnosc. W wyniku optymalizacji otrzymuje sie, w zaleznosci od sfor-mułowania, optymalna strukture, kształt kosci lub przestrzenny rozkładanizotropowych własnosci materiału. Analize przeprowadza sie dla wy-branego obciazenia zewnetrznego. Rzadziej, przy pomocy dodatkowych za-biegów, uwzgledniane sa równiez rózne układy obciazen a otrzymane roz-wiazanie jest w pewnym sensie usrednionym wynikiem rozwiazan czast-kowych uwzglednionych z róznymi wagami. Za przykład prac z tej grupymozna przytoczyc tu publikacje Bagge [2] oraz Fernandes et al. [60]. Zaletatego podejscia jest fakt ze do numerycznego rozwiazania problemu moznazastosowac dobrze rozwiniete metody optymalizacji konstrukcji, co nie jestbez znaczenia biorac pod uwage znaczny stopien komplikacji rozpatrywa-nego układu (bardzo złozona geometria, duza liczba zmiennych decyzyj-nych, duze modele przy wykorzystaniu w obliczeniach metody elementówskonczonych). Otrzymane w ten sposób rozwiazania czesto bardzo przy-pominaja rozwiazania wypracowane przez Nature. Jednak wciaz kontro-wersyjnym punktem jest odpowiedz na pytanie czy kosc istotnie reprezen-tuje rozwiazanie optymalne i jesli tak - jakie jest kryterium optymaliza-cji. Oczywiscie mozna sobie wyobrazic dziesiatki róznych kryteriów, któreniekiedy moga prowadzic do podobnych wyników. Ponadto musimy pamie-tac ze kosc wbrew pozorom jest układem niezwykle złozonym, w którymzachodzi równoczesnie wiele procesów, bardzo czesto powiazanych ze so-ba. Niezaleznie od tej argumentacji Hart [83] wymienia trzy istotne wadyomawianego podejscia. Po pierwsze stosujac takie sformułowanie zakładasie ze istnieje jakis centralny system kontroli procesów na poziomie ca-łego ciała. Po drugie, co jest bardzo istotne - nie rozpatruje sie tu wcaleprocesów fizjologicznych a wiec tak otrzymane wyniki nie przyczyniaja siedo zrozumienia procesu adaptacji. Kosc traktowana jest tu podobnie jakelement konstrukcji, który nalezy optymalnie zaprojektowac. Wreszcie potrzecie - w ramach takiego sformułowania nie mozna sledzic w czasie pro-cesów adaptacji i remodelowania; zakłada sie ze warunki biomechanicznejak np. obciazenia sa ustalone i kosc jest w stanie równowagi fizjologiczneja wiec nic sie w niej nie zmienia.

Najliczniejsza i najwczesniej reprezentowana grupa jest grupa modelifenomenologicznych. Nabrała ona jeszcze dodatkowo znaczenia praktycz-


nego po zastosowaniu w latach osiemdziesiatych dwudziestego wieku ob-liczen komputerowych z wykorzystaniem metody elementów skonczonychdo analizy stanu mechanicznego kosci, patrz np. Huiskes at al. [94] i Car-ter [27]. Modele fenomenologiczne pozwalaja powiazac ilosciowo mecha-niczny bodziec z adaptacyjna odpowiedzia kosci. Wybór bodzca jest waz-nym elementem modelowania i w duzym stopniu determinuje charaktermodelu. Wciaz nie jest jeszcze całkiem jasne jak odbywa sie “pomiar” przezwyspecjalizowane komórki stanu mechanicznego w otaczajacej je tkance.Podstawowe hipotezy zostały omówione w jednym z poprzednich rozdzia-łów jednak w tej sprawie nie powiedziano jeszcze ostatniego słowa. Dla-tego tez na przestrzeni lat pojawiło sie wiele propozycji, jak uwzglednicw modelu matematycznym fakt ze kosc w jakis sposób czuje obciazeniamechaniczne odpowiednio na nie reagujac. Jaki czynnik reprezentujacymechaniczne obciazenia jest odczuwany przez komórki? I czy komórki sawrazliwe na wartosc tego czynnika czy na jego zmiany? Te i wiele podob-nych pytan wciaz czeka na definitywna odpowiedz. Sposród wielu propozy-cji jakie pojawiły sie w literaturze dotyczacej bodzców odpowiedzialnych zaremodelowanie tkanki kostnej wymienmy tu najwazniejsze, jakie zdobyłysobie z róznych powodów najwieksza popularnosc i akceptacje.Do najstarszych propozycji, które pierwsze pojawiły sie w publikacjach

na temat adaptacji kosci i sa jeszcze do dzis stosowane w niektórych sytu-acjach, naleza rózne miary naprezen mechanicznych, patrz np. Wolff [206],Pauwels [155], Adachi et al.[1]. Miary odkształcen jako bodziec pojawiajasie równiez czesto w wielu publikacjach, patrz Cowin i Hegedus [37], Car-ter et al. [31], Carter [26], Rubin i Lanyon [182]. Jako bodziec jest rów-niez w modelowaniu stosowana predkosc odkształcen, patrz np. Hert et al.[87], O’Connor et al. [146], Mosley i Lanyon [135]. W niektórych pracachdo oszacowania bodzca mechanicznego stosuje sie miary mikrouszkodzen,patrz Frost [62], Radin [164], Carter i Hayes [29], Martin i Burr [127],Carter [26], Prendergast i Huiskes [161]. Energie naprezen wykorzystanodo oceny stanu mechanicznego kosci w pracach Carter et al. [32], Beau-pré et al. [6], [7] zas gestosc energii odkształcen w pracach Fyhrie i Car-ter [71], Huiskes et al. [92], Weinans et al. [202], Mullender et al. [139],Mullender i Huiskes [136]. Predkosc gestosci energii odkształcen posłuzy-ła za bodziec w pracach Huiskes et al. [91], Ruimerman et al. [185]. Efektypiezoelektryczne były wybrane do reprezentowania bodzca w pracach Gjel-svik [74] i [75] natomiast w pracy Justus i Luft [101] rozpatrzono zmianyrozpuszczalnosci hydroksyapatytu. Hydrostatyczne cisnienie płynów ko-mórkowych zaproponował jako bodziec w swej pracy Pauels [154]. Modele


fenomenologiczne były wykorzystywane do obliczen numerycznych. W ta-kich obliczeniach zazwyczaj do analizy wytrzymałosciowej stosuje sie me-tode elementów skonczonych, patrz np. Huiskes at al. [94] i Carter [27].Poczatkowo w modelowaniu kosci zakładano ze tkanka jest materiałemizotropowym zas parametrem, który ulega zmianom jest jej gestosc. Wtakich sformułowaniach przyjmuje sie zazwyczaj wykładnicza zaleznoscpomiedzy gestoscia materiału a modułem Younga. W niektórych, bardziejzaawansowanych sformułowaniach uwzglednia sie juz równiez fakt ze bu-dulec kosci ma własnosci anizotropowe. Obliczenia prowadzone przy uzy-ciu tych modeli posłuzyły do symulacji procesów zachodzacych w róznychsytuacjach jak na przykład po implantacji endoprotezy.W wielu przypadkach modele fenomenologiczne spełniaja swoje zadanie.Jednakze maja one powazna słabosc - trudno z nich cos wnioskowac natemat biomechanicznej natury procesów funkcjonalnej adaptacji kosci. Dotakich studiów bardziej nadaja sie modele mechanistyczne, które wykra-czaja poza ramy wytyczone przez podejscie fenomenologiczne wiazace napodstawie obserwacji “wejscie” badanego układu z “wyjsciem” jak by tomozna było powiedziec jezykiem stosowanym w teorii sterowania, patrznp. Hart i Fritton [84]. W takim podejsciu dazy sie do pełnego zrozu-mienia poszczególnych kroków oraz biologicznych i chemicznych mecha-nizmów odpowiedzialnych za zmiane własnosci mechanicznych i architek-tury kosci. Ta grupa prac jest bardzo nielicznie reprezentowana w literatu-rze, głównie ze wzgledu na wciaz niepełna wiedze na temat mechanizmówi procesów biochemicznych bioracych udział w przebudowie lub odpowie-dzialnych za jej sterowanie. Dlatego tez znane modele mechanistyczne, mi-mo ze stanowia postep w stosunku do modeli fenomenologicznych, sa wciazjeszcze bardzo uproszczone w porównaniu do złozonosci tego co obserwuje-my w naturze, patrz np. Mullender, Huiskes [136], [138], Mullender et al[141], Huiskes et al [91], Ruimerman at al [184]. Jednakze dzieki rosnacymmozliwosciom eksperymentalnym prowadzone sa coraz liczniejsze i corazbardziej zaawansowane badania podstawowe, które w efekcie moga dopro-wadzic do powstania wiarygodniejszych modeli, patrz np. Klein-Nulend etal [105], Kufahl i Sahra [110], Weinbaum et al [204], You et al [209], Bur-ger et al [17], Hazelwood et al [85], Fyhrie, Kimura [72], Gerisa et al [73].Z drugiej strony nalezy sobie jednak zdawac sprawe z tego ze aby przepro-wadzic symulacje komputerowe przy uzyciu metody elementów skonczo-nych uwzgledniajace główne procesy odpowiedzialne za przebudowe koscizachodzace na róznych poziomach poczynajac od komórkowego az po całyorgan potrzebowalibysmy modelu całej kosci o rozdzielczosci umozliwiaja-


cej analize na poziomie komórki właczajac w to cały łancuch biochemicz-nych reakcji w komórkach i ich otoczeniu. Wymagało by to kolosalnej mocykomputerowej, nieosiagalnej jeszcze mimo olbrzymiego postepu elektroni-ki i sprzetu komputerowego.Komentarz dotyczacy optymalnosci kosciOd wielu lat trwa dyskusja czy kosci sa optymalne czy nie. Przede wszyst-kim nalezy sobie zdawac sprawe z faktu ze tak sformułowane pytanie niema sensu, bo jesli zastanawiamy sie nad tym czy cos jest optymalne czynie to przede wszystkim trzeba zdefiniowac kryterium jakie posłuzy dooceny czy dany obiekt jest lepszy czy gorszy od innych oraz ograniczeniajakie musi on spełniac. Układy biologiczne takie jak na przykład koscisa bardzo skomplikowane i zachodzace tam rózne procesy sa zazwyczajnawzajem od siebie zalezne. Tak wiec trudno jest zdefiniowac jakies jed-no ogólne kryterium, raczej przeciwnie - mozna sie spodziewac ze istnie-ja rózne kryteria, które w zaleznosci od sytuacji odgrywaja wieksza lubmniejsza role w funkcjonowaniu kosci. Wreszcie trzeba równiez pamietacze kosci sa zywymi obiektami, elementami całego organizmu pełniacymiwiele róznych waznych funkcji i przebiegajace w nich procesy prowadza dociagłych zmian. Dlatego trudno jest mówic o optymalnosci kosci. Wydajesie ze raczej bardziej własciwe jest pytanie czy kosci efektywnie reagujana zmieniajace sie w czasie warunki biologiczne i mechaniczne. I znowupojawia sie watpliwosc co znaczy “efektywna reakcja”? Oczywiscie, gdybyograniczyc sie tylko do rozpatrywania własnosci mechanicznych sytuacjastaje sie łatwiejsza, gdyz wiedzac ze do najistotniejszych funkcji układukostnego naleza m.in. zapewnienie organizmowi odpowiedniego kształtu,ochrona organów przed urazami mechanicznymi oraz umozliwienie ruchu,waznym kryterium moze byc wytrzymałosc lub sztywnosc kosci. I wtedyrozwazajac reakcje kosci na zmienne warunki mozna sie zastanawiac czyte reakcje sa takie aby mozliwie najszybciej dostosowac strukture i kształtkosci do mechanicznych obciazen. Ten watek jest własnie głównym moty-wem aktualnej pracy. Postawiona hipoteza optymalnej reakcji kosci wyni-ka w pewnej mierze z teorii Rouxa [176] i z załozenia ze w procesie ewolucjite osobniki wygrywały, które były w stanie najefektywniej w ramach istnie-jacych ograniczen zareagowac na zmieniajace sie warunki czy wymaganiaotoczenia. Dlatego mozna przypuszczac ze kosci, tak jak i inne elementyorganizmu, reaguja w miare swoich mozliwosci najlepiej jak to jest moz-liwe. Oczywiscie istotnym problemem jest zdefiniowanie kryterium orazograniczen jakie musza byc wziete pod uwage. Przy obecnym stanie wie-dzy trudno jest mówic o jakis ogólnych kryteriach, jednak ograniczajac sie


jedynie do wybranych efektów, jak własnosci mechaniczne kosci mozna juzcos na ten temat powiedziec. Zagadnienie to jest dyskutowane szerzej wdalszych rozdziałach pracy.

4.2 Syntetyczny przeglad wybranych modeli ad-aptacji kosci

W dalszych czesciach tego rozdziału zostana pokrótce omówione najwaz-niejsze modele adaptacji kosci. Rozpoczniemy od tak zwanego prawa Wolf-fa, które wprawdzie nie dostarcza zadnych zwiazków matematycznych opi-sujacych ewolucje struktury i kształtu kosci w czasie jednak jego publi-kacja stała sie punktem zwrotnym w badaniach tak ze powszechnie sieprzyjmuje ze od tego momentu rozpoczeto systematyczne prace majace do-prowadzic do wyjasnienia procesów przebudowy i adaptacji kosci.

4.2.1 Prawo Wolffa

Juz w pierwszej połowie siedemnastego wieku Galileusz wspominał o wpły-wie obciazen mechanicznych na kształt kosci. Potem w ciagu osiemnaste-go i pierwszej połowy dziewietnastego wieku równiez inni badacze inte-resowali sie tym zagadnieniem. Jednak za poczatki badan w tej dziedzi-nie uwaza sie druga połowe dziewietnastego wieku gdy szwajcarski anato-mista Herman von Meyer zaczał zajmowac sie badaniem struktury kosci.Jego rysunki wpadły w rece niemieckiemu inzynierowi Carlowi Kulman-nowi, który zauwazył duze podobienstwo pomiedzy beleczkowa strukturakosci udowej a układem linii obrazujacych trajektorie stałych naprezen po-liczonych według teorii, która wczesniej zaproponował do rozwiazywaniazadan statyki, patrz np. Cowin [41]. Rezultaty te zainteresowały niemiec-kiego chirurga ortopede Juliusa Wolffa. Doszedł on do wniosku ze ułozeniebeleczek w kosci gabczastej jest zgodne z kierunkami naprezen głównych.Z czasem ta hipoteza przyjeła sie pod nazwa trajektoryjnej teorii rozkładubeleczek. W 1892 roku Wolff opublikował swe obserwacje w ksiazce zaty-tułowanej “Das Gesetz der Transformation der Knochen” [206]. Ksiazkata została przetłumaczona na jezyk angielski i ponownie wydana prawiesto lat pózniej pod tytułem “The Law of Bone Remodeling”, patrz [207].Autor zebrał w niej swe uwagi na temat teorii trajektoryjnej. Jednak jegoksiazka jest znana przede wszystkim z tego ze sformułował w niej słyn-na hipoteze znana teraz powszechnie pod nazwa “Prawa Wolffa”. Wedługtej hipotezy “Wszystkie zmiany formy i funkcji kosci pociagaja za soba

4.2. SYNTETYCZNY PRZEGLAD WYBRANYCH MODELI ... 77

okreslone zmiany jej wewnetrznej struktury i dopasowanie zewnetrzne-go kształtu zgodnie z prawami matematycznymi” (“Every change in theform and function of bone[s] or their function alone is followed by certaindefinite changes in their internal architecture, and equaly define[d] alte-ration in their external conformation, in accordance with mathematicallaws”). Pomimo ze Wolff postulował istnienie prawa matematycznego, we-dług którego kosc adaptuje swa strukture beleczkowa i zewnetrzna formedo zmieniajacych sie wymagan, nigdy nie podał matematycznego zapisuswego postulatu. Ponadto twierdził on ze kosc adaptuje swa strukture ikształt do mechanicznych obciazen jedynie w okresie formowania i wzro-stu, zas potem morfologia kosci juz sie nie zmienia. Uwazał on równiez zepodobny proces do tego jaki zachodzi podczas formowania i wzrostu koscimozna równiez zaobserwowac w czasie gojenia tkanki kostnej po urazach,patrz Martin et al. [128]. Pomimo ze Roux, który zył i pracował równoleglez Wolffem ma byc moze nawet wiekszy wkład w rozwój idei zwiazanych zadaptacja kosci wiekszosc zasług przypisuje sie Wolffowi. Roux [176] za-proponował tak zwana teorie funkcjonalnej adaptacji. Uwazał on ze ta teo-ria stosuje sie do dowolnych układów biologicznych dzieki procesom atrofiii hipertrofii dowolne wymagania funkcjonalne prowadza do odpowiedniejadaptacyjnej odpowiedzi układu. Prace Wolffa i Rouxa wytyczyły kieru-nek badan na wiele nastepnych lat, a nawet dziesiecioleci. Jednak dopierow drugiej połowie dwudziestego wieku zaczeły pojawiac sie prace majacewieksze znaczenie dla obecnego stanu wiedzy w tej dziedzinie.

4.2.2 Teoria Frosta

Frost był jednym z pierwszych nowoczesnych badaczy, których rezultatybadan przyczyniły sie do współczesnego rozumienia zagadnienia funkcjo-nalnej adaptacji kosci. W 1964 roku wprowadził terminologie stosowanaw wiekszosci do dzis oraz zaproponował matematyczny opis procesu adap-tacji beleczkowej struktury kosci, patrz Frost [63]. W nastepnych pracachrozwijał swe idee co doprowadziło do powstania tak zwanej teorii “mecha-nostat” według której mozna przewidziec jak beda aktywowane procesyremodelowania, patrz Frost [65], [68]. W teorii tej definiuje sie tak zwaneminimalne efektywne odkształcenia (ang. minimum effective strain MES),które musza byc przekroczone aby zaczeły zachodzic procesy adaptacji ko-sci, patrz Frost [64]. Uscislajac swa hipoteze Frost zaproponował przyje-cie pewnego przedziału w którym zawarte sa wartosci odkształcen cha-rakteryzujace stan równowagi biologicznej, tak zwanej “strefy ciszy” lub


“martwej strefy” (ang. lazy zone lub inaczej dead zone). Dla wartosci od-kształcen ponizej tego zakresu adaptacja prowadzi do redukcji masy koscizas powyzej tego przedziału zachodzi przyrost tkanki i wzrost masy ko-sci, patrz Frost [65]. Według Frosta przedział równowagi zawiera sie po-miedzy wartosciami 200µm a 2500 µm dla sciskania i pomiedzy 200µma 1500µm dla rozciagania. Wartosci odkształcen przekraczajace wartosc4000 (dla rozciagania i dla sciskania) powoduja powstawanie mikrouszko-dzen co prowadzi do wzmozonego remodelowania i tworzenia kosci poro-watej. W teorii Frosta odróznia sie proces modelowania kosci od procesuremodelowania. Remodelowanie jest zawsze zwiazane z trzema elemen-tami: aktywacja, resorpcja i formowaniem (A-R-F activation-resorption-formation). Jest to proces w wyniku którego powstaja osteony, i tkankao uporzadkowanej mikrostrukturze, jak to było wczesniej opisane w po-przednich rozdziałach. Z drugiej strony przez modelowanie tkanki kost-nej rozumie sie taki proces przebudowy kosci gdzie procesy resorpcji przezosteoklasty i formowania przez osteoblasty zachodza niezaleznie od siebiew róznych rejonach. W takiej sytuacji powstaje tkanka grubowłóknista onieuporzadkowanej strukturze (ang. woven bone). Adaptacja kosci jest turozumiana jako ogólniejszy proces przebudowy zawierajacy w sobie remo-delowanie i modelowanie. Model Frosta wygodnie jest wyjasnic korzystajacz rysunku, na którym zachowano oznaczenia stosowane przez Frosta [66],patrz Rys. 4.1

W tej teorii, jak juz wczesniej wspomniano, za bodziec sa przyjmowa-ne odkształcenia odpowiadajace jednoosiowemu rozciaganiu lub sciskaniu.Jak nadmienia Frost inne czynniki tez moga miec znaczacy wpływ na ad-aptacje kosci. Naleza do nich miedzy innymi odkształcenia scinajace, gra-dienty odkształcen, ich predkosci, czestosci drgan czy gestosc energii od-kształcen. Lecz póki ich rola nie zostanie definitywnie wyjasniona Frostproponuje stosowanie swego uproszczonego modelu. Pozioma linia na sa-mym dole na rysunku słuzy do zaznaczenia typowych maksymalnych od-kształcen charakterystycznych dla róznych stanów poczynajac od wartoscizerowych po lewej stronie poprzez remodelowanie (MESr), modelowanie(MESm), mikro-uszkodzenia (MESp) po wartosci odpowiadajace pekaniu(Fx). Na osi pionowej zaznaczona jest masa (lub wytrzymałosc) kosci. Ospozioma odzwierciedlajaca poziom odkształcen dzieli płaszczyzne na dwiepółpłaszczyzny, górna odpowiada wzrostowi tkanki zas dolna - ubytkowico zaznaczono po lewej stronie znakami “plus” i “minus”. W górnej czescischematu zaznaczono w przyblizeniu charakterystyczne zakresy odkształ-cen a wiec, DW - stan bezczynnosci, AW - stan równowagi czy inaczej -


remodelowanie

kosc blaszkowa

kosc grubowloknista

DW POWMOWAW

MESr MESm MESp Fx

Rys. 4.1: Schemat ilustrujacy model Frosta.

komfortu, MOW - stan umiarkowanych obciazen, POW - przeciazenia pa-tologiczne. Kropkowana linia odpowiada procesowi remodelowania na sku-tek którego jest usuwana tkanka dla odkształcen równych lub nizszych nizMESm. Gdy odkształcenia zblizaja sie lub przekraczaja wartosci MESm

wtedy zachodzi proces modelowania prowadzacy do wzrostu masy co jestzaznaczone przerywana linia powyzej osi poziomej. Cienka przerywanalinia odpowiada powstawaniu tkanki cienkowłóknistej zas pogrubiona -tkanki grubowłóknistej. Graniczne linie przerywane z kropkami maja su-gerowac ze mozliwa jest kombinacja procesów modelowania i remodelowa-nia. W ksiazce [128] tak uzasadniono teorie Frosta. Rozwazmy kosc zbita.Remodelowanie i powstawanie osteonów prowadzi do wzrostu porowato-sci wskutek pojawiania sie kanałów Haversa. A wiec mozna oczekiwac zetaki proces powinien byc hamowany przez przeciazenia i przyspieszanyprzez stan bezczynnosci. Z kolei w kosci beleczkowej, teoretycznie remode-lowanie moze prowadzic do zmniejszenia porowatosci jednak w praktyceto sie nie zdarza gdyz w zdrowych dorosłych kosciach BMU (basic multi-cellulal unit) zazwyczaj charakteryzuje niepełnym uzupełnieniem materiiusunietej wczesniej w procesie remodelowania. Tak wiec w obu przypad-kach mechanizm zaproponowany przez Frosta działa prawidłowo. Z dru-giej strony, pomijajac procesy wzrostu długosci kosci, które odbywaja sie


dzieki mechanizmowi kosciotworzenia na podłozu chrzestnym (patrz po-przednie rozdziały), wzrost kosci odbywa sie dzieki procesowi modelowaniai powstawania tkanki grubowłóknistej. Tak wiec jest logiczne ze przecia-zenia powinny prowadzic do aktywacji i wzmozenia tego procesu.Nieco podobna idea została zaproponowana w pracach Cartera i współ-pracowników, [31] i [26]. Przyjeto tam odcinkowo-liniowa zaleznosc pomie-dzy poziomem odkształcen a synteza kosci zakładajac ze remodelowaniei wzrost tkanki zachodza po przekroczeniu odkształcen rzedu 3000 µm/mcharakterystycznych dla uszkodzen zmeczeniowych, zas ponizej tej warto-sci jest zdefiniowany obszar stabilny, “lazy zone”.

Według Frosta zaproponowana przez niego teoria rozróznia 32 rózneprzypadki właczajac w to rózne sciezki zmian w kosci zalezne od jej sta-nu juz w czasie porodu, odróznia kosci przenoszace typowe obciazenia odtakich, które pracuja w warunkach odbiegajacych od przecietnych i wieleinnych, patrz [68].

4.2.3 Teoria Pauwelsa i Kummera

Równolegle do prac Frosta pojawiały sie wyniki publikowane przez Pau-welsa [151], [152], [153], [155] i potem Kummera [111], który podjał pró-be matematycznego opisu obserwacji, głównie o charakterze jakosciowym,dokonanych przez Pauwelsa. Pauwels przyjał ze istnieje pewna “optymal-na” wartosc bodzca mechanicznego - naprezen osiowych - która zapewniarównowage pomiedzy procesami resorpcji i syntezy tkanki kostnej. War-tosci naprezen przekraczajace poziom “optymalny” prowadza do formowa-nia nowej tkanki zas mniejsze powoduja resorpcje istniejacej tkanki. Wswej pracy [155] przetłumaczonej pózniej na jezyk angielski, [156] Pawelszaproponował ogólny zwiazek pomiedzy miara remodelowania U a warto-sciami naprezen σ w postaci,

U = f((σ − σs)n) (4.1)

gdzie σs oznacza wartosc naprezen odpowiadajaca stanowi równowagi bio-logicznej zas n - jest parametrem. Dla dodatnich wartosci U zachodzi przy-rost kosci a dla ujemnych - jej resorpcja.

Poniewaz Pawels był przede wszystkim zainteresowany zmianamikształtu kosci jego hipoteza miała głównie zastosowanie do przebudowypowierzchni kosci długich pracujacych głównie w stanie zginania. Nieuwzgledniała równiez tensorowego charakteru naprezen. W 1972 roku Ku-mer uscislił przedstawiony przez Pauwelsa algorytm kontroli procesów


U

0

U

T

Tu

s

To

+

−

T

Rys. 4.2: Schemat ilustrujacy model Kummera.

przebudowy i zaproponował szczególna postac równania remodelowania -potegowy zwiazek trzeciego stopnia pomiedzy jednoosiowymi naprezenia-mi a miara przebudowy kosci, która moze byc pochodna po czasie masykosci.

U =dm

dt= c(σ − σu)(σ − σ∗)(σ − σ0) (4.2)

gdzie dmdt jest pochodna po czasie masy kosci; σu ≤ σ ≤ σ0 oraz σ∗ =

(σu + σ0)/2; współczynnik proporcjonalnosci c nalezy wyznaczyc empirycz-nie. Determinuje on odpowiedz układu która moze miec charakter oscy-lacji tłumionych lub nietłumionych albo asymptotycznie zbiegac do stanurównowagi.

Zaproponowany przez Kummera model jest przedstawiony graficzniena rysunku i moze byc według niego stosowany w obliczeniach komputero-wych do prognozowania reakcji kosci na zmienne obciazenia mechaniczne,Rys. 4.2. Jednak nie jest jasne jak wykorzystac ten jednowymiarowy modelw rzeczywistej sytuacji przy wieloosiowych obciazeniach gdy naprezeniamaja charakter tensorowy. Ponadto uwazniej studiujac rysunek mozna za-uwazyc ze wprawdzie nekroza spowodowana nadmiernymi obciazeniamijest tu uwzgledniona jednak resorpcja tkanki wywołana brakiem lub ma-łymi obciazeniami juz nie jest.


4.2.4 Teoria adaptacyjnej sprezystosci Cowina

W drugiej połowie lat siedemdziesiatych dwudziestego wieku Cowin wrazze współpracownikami zaproponował i rozwinał zaawansowana termome-chaniczna teorie ciagłego osrodka posiadajacego własnosc adaptacji swychwłasnosci do obciazen mechanicznych. Znana jest ona pod nazwa “teoriiadaptacyjnej sprezystosci”. Poczawszy od roku 1976-go ukazała sie seriaprac, w których ta teoria była systematycznie rozwijana i uzupełniana,patrz [40], [51], [52], [37], [46], [38], [53], [39], [48], [44].

W teorii adaptacyjnej sprezystosci zakłada sie ze osrodek zbudowanyjest z porowatego, sprezystego materiału z otwartymi porami umozliwia-jacymi, zalezny od warunków mechanicznych, przepływ wypełniajacych jepłynów. W rezultacie adaptacyjne własnosci zywej kosci wynikaja z reakcjichemicznych prowadzacych do zmiany porowatosci, które z kolei sa ste-rowane przez stan odkształcen. Zgodnie z sugestia wczesniej opublikowa-na w pracach Frosta dokonano równiez rozróznienia na remodelowaniepowierzchniowe oraz wewnetrzne (teraz juz wiemy ze remodelowanie we-wnetrzne jest równiez remodelowaniem powierzchniowym lecz odbywaja-cym sie na wewnetrznych powierzchniach porów).

Cowin i Van Buskirk, [52] zaproponowali nastepujacy zwiazek do opisuremodelowania powierzchniowego:

S(Q) = B(E−E0) . (4.3)

W powyzszym równaniu S oznacza predkosc przemieszczania sie ograni-czajacej ciało powierzchni w punkcie Q w kierunku do niej normalnym, wy-wołanego przyrostem lub ubytkiem tkanki, E i E0 sa odpowiednio - aktual-nymi odkształceniami i odkształceniami odpowiadajacymi stanowi równo-wagi biologicznej zapisanymi w postaci wektorowej zas składowe wektoraB sa parametrami proporcjonalnosci charakteryzujacymi wkład poszcze-gólnych składowych odkształcenia do predkosci przemieszczania sie po-wierzchni w punkcie Q.

Analogicznie do modelu przebudowy powierzchniowej Cowin i Hegedus[37], [86] zaproponowali model wewnetrznej przebudowy porowatej koscitraktowanej jako usredniony ciagły materiał w którym, na skutek adap-tacyjnej przebudowy zmienia sie porowatosc. Oznaczmy aktualna wartoscobjetosciowego udziału sprezystego budulca kosci (matrycy) w całkowitejobjetosci materiału porowatego przez ξ(x, t), zas pewna wartosc odniesie-nia objetosciowego udziału sprezystej matrycy przez ξ0(x, t). Niech przy-


rost od wartosci odniesienia do aktualnej wartosci udziału objetosciowegomatrycy w całym materiale porowatym bedzie e(x, t), wtedy

ξ(x, t) = ξ0(x, t) + e(x, t) . (4.4)

Oznaczajac przez e(x, t) predkosc zmian objetosciowego udziału sprezystejmatrycy w materiale, przez a(e) pewna funkcje aktualnego udziału spre-zystej matrycy w materiale zas przez A(e) tensor współczynników charak-teryzujacych predkosc przebudowy zalezny od aktualnej wartosci udziałusprezystej matrycy w materiale porowatym, prawo przebudowy zapropo-nowane w pracy Cowina i Hegedusa [37] mozna zapisac w postaci,

e = a(e) + tr[A(e)E] , (4.5)

gdzie e predkosc przebudowy (pochodna po czasie objetosciowego udziałusprezystej matrycy w materiale) jest zalezna od aktualnego udziału obje-tosciowego sprezystej matrycy w materiale porowatym oraz od aktualnegostanu odkształcen w materiale usrednionym. Szczególna postac tego ogól-nego równania mozna znalezc w pracy tych samych autorów [86], gdziepredkosc przebudowy zalezy od wielomianu drugiego stopnia wartosci e ijest liniowo zalezna od współczynników A,

e = c0 + c1e + c2e2 + tr(AE) + e tr(AE) (4.6)

W powyzszej pracy autorzy podkreslaja dwa wazne spostrzezenia. Po pierw-sze - ograniczenie sformułowania do teorii małych odkształcen prowadzi dotego ze czyste skrecanie wokół jednej z osi ortotropii nie wpływa na pred-kosc remodelowania. Po drugie - przy wspomnianym ograniczeniu obciaze-nia periodyczne daja taki sam efekt na predkosc remodelowania jak stałe,co jest niezgodne z obserwacjami i wynikami badan eksperymentalnych.Teoria adaptacyjnej sprezystosci jest na tyle ogólna ze zawiera w sobieszereg innych, wczesniejszych modeli. Dla przykładu, w pracy [61] Firo-ozbakhsh i Cowin pokazuja ze przy pewnych ograniczeniach ich model da-je analogiczna postac równania przebudowy kosci do wielomianu trzeciegostopnia zaproponowanego przez Kummera.

W ramach teorii adaptacyjnej sprezystosci podjeto równiez próbe opi-su adaptacji beleczkowej struktury kosci, patrz Cowin [38]. Aby umozliwicsformułowanie problemu w ramach teorii osrodków ciagłych a równocze-snie uwzglednic charakterystyczne cechy beleczek takie jak np. ich dłu-gosc, grubosc i orientacje w przestrzeni autor zaproponował wykorzystanietzw. tensora struktury H (ang. fabric tensor). Jest to tensor drugiego rzedu,


który moze byc zdefiniowany na rózne sposoby. W pracy Cowina wykorzy-stano definicje oparta na pomiarze t.tzw. sredniej długosci przekroju (ang.mean intercept length), która była zaproponowana w pracy Harrigana iManna [79]. Aby otrzymac składowe tego tensora rozpatruje sie przekrojekosci w róznych kierunkach. W płaszczyznie wybranego przekroju prowa-dzi sie równoległe do siebie testowe linie pod okreslonym katem. Kazda ztych linii przecina granice pomiedzy materiałem beleczek a porami. Dzie-lac długosc linii przez liczbe tych przeciec uzyskuje sie srednia długoscprzekroju przypadajaca na jedna beleczke w danym kierunku dla wybra-nego przekroju. Nastepnie powtarza sie pomiary dla innych orientacji liniitestowych. W rezultacie srednia długosc przekroju L w danej płaszczyzniemozna uzaleznic od kata Θ okreslajacego orientacje linii testowych zgodniez równaniem,

[L(Θ)]−2 = H−212 + H−2

11 cos2(Θ) + H−222 sin2(Θ) + (4.7)

+ 2H−112 (H−1

11 + H−122 )sin(Θ)cos(Θ)

Analogiczne pomiary nalezało by przeprowadzic nastepnie dla innych orien-tacji płaszczyzny przekroju. Okazuje sie ze tak zdefiniowany tensor struk-tury, którego geometryczna interpretacja jest w przestrzeni elipsoida, jestdobra miara topologicznych cech kosci beleczkowej. W pracy [38] Cowinwykazał ze w stanie równowagi biomechanicznej kiedy remodelowanie niezachodzi (a raczej zachodzi ale tak aby zachowac równowage pomiedzyprzyrostem a ubytkiem kosci) w danym punkcie przestrzeni pokrywaja siegłówne osie naprezen, z głównymi osiami odkształcen i głównymi osiamitensora struktury co jest równowazne warunkowi,

TeqHeq = HeqTeq , EeqHeq = HeqEeq , (4.8)

gdzie przez Teq, Heq, Eeq, oznaczono odpowiednio tensory naprezen, struk-tury i odkształcen w stanie równowagi biomechanicznej.

Zaproponowana przez Cowina i współautorów teoria adaptacyjnej spre-zystosci charakteryzuje sie duzym stopniem ogólnosci. Dzieki temu zawie-ra ona w sobie szereg szczególnych przypadków odpowiadajacych uprosz-czonym modelom. Jednak mimo swych zalet posiada równiez istotne wady.Jedna z nich jest fakt, ze jest to teoria matematyczna, nie uwzgledniaja-ca procesów biologicznych odpowiedzialnych za przebudowe adaptacyjnakosci. W zwiazku z tym nie bardzo nadaje sie ona do głebszych badan pro-wadzacych do lepszego zrozumienia mechanizmów rzadzacych zmianamizachodzacymi w tkance kostnej. Bardzo istotnym ograniczeniem jest rów-


niez duza liczba oraz trudnosc w okresleniu wartosci parametrów wystepu-jacych w równaniach. Parametry te maja interpretacje geometryczna lubmechaniczna, lecz równiez musza w jakis sposób zalezec od procesów bio-chemicznych w organizmie. Tak wiec do ich wyznaczenia niezbedne by by-ły szerokie i systematyczne badania eksperymentalne. Ta sprawa nie jestcałkiem jasna co sprawia ze stosowanie teorii adaptacyjnej sprezystosci doanalizy konkretnych przypadków i badania procesów w zywych tkankachwymagało by jeszcze solidnych, dodatkowych studiów i udoskonalenia tejteorii.

4.2.5 Inne modele przebudowy tkanki kostnej

Jedna z prób ominiecia problemów zwiazanych ze stosowaniem teorii ad-aptacyjnej sprezystosci jest podejscie zaproponowane przez Huiskesa iwspółautorów. W swej pracy [94] zaproponowali wykorzystanie gestoscienergii odkształcen (ang. SED - strain energy density) jako bodzca ste-rujacego zarówno przebudowa powierzchniowa jak i wewnetrzna. Wyko-rzystano tam równiez, wczesniej juz wspomniane przy okazji omawianiamodelu Frosta, pojecie strefy ciszy (ang. dead zone). Zaproponowany modeladaptacji, w którym materiał - budulec kosci, jest traktowany jako osrodekizotropowy, niejednorodny o zmiennych własnosciach sprezystych, moznazapisac nastepujaco (zmianom w czasie i przestrzeni podlegaja tylko war-tosci modułu Younga),

dE

dt=

c[U − (1 + s)U∗] dla U > (1 + s)U∗ ,

0 dla (1− s)U∗ ≤ U ≤ (1 + s)U∗ ,

c[U − (1− s)U∗] dla U < (1− s)U∗ .

(4.9)

W powyzszych zwiazkach zastosowano nastepujaca notacje, E - oznaczamoduł Younga w rozpatrywanym punkcie przestrzeni i chwili czasu (wodróznieniu od poprzedniego paragrafu, gdzie wytłuszczone E reprezen-towało tensor odkształcen), U - jest aktualna wartoscia gestosci energiiodkształcen zas przez U∗ oznaczono jej wartosc w stanie równowagi home-ostatycznej (równowagi remodelowania), 2s - odpowiada za długosc strefyciszy. Weinans . et al [202] rozszerzył ten model wprowadzajac do równanpredkosc zmian gestosci masy materiału i zapisujac równanie remodelo-wania w postaci,

dρ

dt= B

(Uav

ρ− k

), 0 < ρ ≤ ρmax . (4.10)


gdzie ρ jest gestoscia materiału zalezna od czasu i połozenia w przestrzeni,ρmax oznacza maksymalna wartosc gestosci tkanki zbitej, B oraz k sa sta-łymi, których wartosci nalezy dobrac na podstawie wyników eksperymen-talnych zas Uav jest srednia wartoscia gestosci energii sprezystej policzonadla róznych schematów obciazenia (dla ciagłego materiału o gestosci masyρ),

Uav =1n

n∑i=1

Ui . (4.11)

W powyzszym równaniu n oznacza liczbe schematów obciazenia a Ui ge-stosc energii sprezystej dla i-tego obciazenia. Aby zrobic uzytek z tego mo-delu w obliczeniach numerycznych potrzebny jest jeszcze matematycznyzwiazek łaczacy gestosc materiału ρ ze stałymi materiałowymi. Czesto wtakich sytuacjach wykorzystuje sie propozycje Cartera i Hayesa opubliko-wana w pracy [28] gdzie zakłada sie ze jedynie moduł Younga jest zaleznyod gestosci materiału zgodnie z równaniem,

E = cρ3 , (4.12)

zas c jest stałym współczynnikiem. Model ten był wykorzystany do analizyzmian adaptacyjnych w kosciach po endoprotezoplastyce, patrz np. Hu-iskes et al [93], van Rietbergen et al [168], Weinans et al [203] i Weinanset al [201].

W przypadku komputerowych symulacji procesu adaptacji kosci z uzy-ciem przedstawionego powyzej modelu, i innych podobnych do niego, czestootrzymane wyniki przedstawione w graficznej postaci, gdzie wartosci mo-dułu Younga lub gestosci materiału w danym obszarze sa odzwierciedlo-ne róznymi stopniami szarosci, przypominaja biało-czarna szachownice.W dodatku szczegółowy obraz zalezy od podziału na elementy skonczone.Przeprowadzono szereg studiów aby wyjasnic to zjawisko, patrz np. [202],[139], [80], [78], [43], [95]. Poczatkowo sadzono ze otrzymane strukturyreprezentuja pewne optymalne rozwiazania, lecz z pózniejszych prac ra-czej mozna wnioskowac ze autorzy skłaniaja sie do opinii ze otrzymaneszachownice wynikaja z numerycznej niestabilnosci algorytmu zwiazane-go z modelem adaptacji, patrz np. [99], [190]. Zdaniem autora niniejszejpracy w wielu przypadkach moze byc inaczej. Jak pokazano w jednym zdalszych rozdziałów pracy niektóre z postulowanych modeli fenomenolo-gicznych mozna wyprowadzic formalnie wychodzac z hipotezy optymalnejodpowiedzi układu. Wynikałoby stad ze przy ustalonym w czasie obcia-zeniu przebudowa kosci przebiega tak aby asymptotycznie zblizac sie do


rozwiazania optymalnego. Z drugiej strony wiadomo z prac dotyczacychoptymalizacji konstrukcji ze optymalizacja własnosci materiału, np. kom-pozytu przy kryterium na globalna sztywnosc i zdefiniowanym ogranicze-niu na całkowita objetosc matrycy wymaga nieraz specjalnego sformuło-wania, gdyz w przeciwnym wypadku otrzymuje sie rozwiazania zalezneod gestosci dyskretyzacji problemu i dazace w granicy do nieskonczeniewielkiej liczby nieskonczenie małych “pól szachownicy”. Pierwszy zauwa-zył to Cheng w pracy dotyczacej optymalizacji zeber w zginanych płytach[33], [34]. Potem zaczeto pracowac nad tym problemem w wyniku czego zo-stało zaproponowane sformułowanie wykorzystujace matematyczna teoriehomogenizacji umozliwiajace obejscie tego problemu, patrz Bendsøe Kiku-chi [10], [9], [11], [12]. Od tego czasu teoria homogenizacji jest powszech-nie stosowana w optymalizacji konstrukcji, równiez w pracach dotyczacychadaptacji kosci o czym bedzie jeszcze mowa w nastepnym podrozdziale.

Istnieje szereg modeli, w których podjeto próby uproszczonego uwzgle-dnienia elementów biologicznych. Do najliczniejszych i stwarzajacych per-spektywe wykorzystania w symulacjach komputerowych naleza modelew których przyjmuje sie hipoteze o systemie odczuwania sygnałów me-chanicznych przez osteocyty i odpowiedniej do tego aktywacji działalno-sci osteoblastów i osteoklastów, patrz np. Lanyon [112], Weinbaum et al.[204], Cowin et al. [47], Marotti et al. [126], Baiotto i Zidi [3], Mullenderet al. [139, 136, 138], Ruimermen et al. [184]. Najbardziej zaawansowa-ne z punktu widzenia obliczen komputerowych sa wyniki zaprezentowanew czterech ostatnich z wymienionych powyzej publikacji. Wykorzystano wnich prosty pomysł według którego osteocyty odczuwaja stan gestosci ener-gii sprezystej w miejscu gdzie sie znajduja. Ten sygnał jest przekazywanydo komórek kosciotwórczych i kosciogubnych i zalezy od odległosci pomie-dzy taka komórka a osteocytem - maleje on wykładniczo w miare wzrostuodległosci. Komórki odpowiedzialne za synteze lub resorpcje tkanki zbie-raja docierajace do nich sygnały pochodzace od okolicznych osteocytów iporównuja ich sume z pewna wartoscia odniesienia charakteryzujaca stanrównowagi biomechanicznej. Z zaleznosci od tego czy ten bodziec jest do-datni czy ujemny sa aktywowane osteoblasty lub osteoklasty, które wy-twarzaja lub rozpuszczaja materie miedzykomórkowa z predkoscia propor-cjonalna do wartosci bodzca. Podobny mechanizm mechano-odczuwaniai przewodzenia sygnałów (ang. mechanosensation, mechanotransduction)został równiez wykorzystany w nastepnym rozdziale przy wyprowadzaniuzwiazków opisujacych jeden z przykładowych modeli otrzymanych w opar-ciu o hipoteze optymalnej reakcji.


Osobna grupe stanowia modele w których podjeto próby uwzglednieniaw opisie faktu ze kosci sa zbudowane z materiału porowatego z porami wy-pełnionymi ciecza. Do pierwszych prac w tym obszarze naleza publikacjeNowinskiego ze współautorami i Piekarskiego ze współautorami. W swejpracy Nowinski i Davis [145] traktuja kosc jako dwufazowy porowaty ma-teriał. W materiale tym osnowa jest traktowana jako idealnie sprezystymateriał, zas wypełniajaca otwarte pory ciecz ma własnosci lepkie i scisli-we. Zakładajac transwersalna izotropie wyprowadzono komplet liniowychrównan łaczacych siedem składowych tensora naprezen. Teorie ta zasto-sowano do układów belkowych. Jako ilustracje zastosowania ogólnej teo-rii wyprowadzona zwiazki dla dwóch szczególnych przypadków; (a) kiedyskładowe naprezen i odkształcen nie zaleza od współrzednej z, (b) kiedykiedy składowe naprezen i odkształcen sa liniowymi funkcjami współrzed-nej z. W pracy Piekarski i Munro [159] rozpatrzono wpływ obciazen namechanizmy transportu i oddziaływanie układu kwionosnego z osteocyta-mi. W przypadku obciazania kosci siłami mechanicznymi płyny obecne wtkance sa wypychane z bardziej obciazonych obszarów, a nastepnie powra-caja po zdjeciu obciazenia. To powoduje ze komórki sa poddawane cyklicz-nym obciazeniom powodujacym cykliczne przepływy cieczy. Ten problembył dyskutowany w pracach Kufahl i Sacha [110], Weinbaum et al. [204]oraz Cowin et al. [50].

Istnieja równiez próby uwzglednienia bardziej zaawansowanych od-działywan na poziomie komórkowym i molekularnym ale jak dotad zapro-ponowane modele stwarzaja ograniczone mozliwosci przeprowadzenia zło-zonych symulacji komputerowych w skali makro. Przykładem takiej pracyjest publikacja Lemaire ze współautorami [123]. Zaproponowany tam mo-del opiera sie na załozeniu ze aktywnosc osteoklastów jest regulowaniaprzez proporcje pomiedzy liczba dojrzałych i niedojrzałych osteoblastów. Zdrugiej strony osteoklasty kontroluja osteoblasty w stopniu zaleznym odich rozwoju. Model uwzglednia równiez efekty zwiazane z administracjaparathormonu PTH i jego roli w procesach katabolicznych jak tez role gli-koproteiny RANKL w katabolizmie.

4.2.6 Modele oparte na metodach optymalizacji

Podczas uwaznych obserwacji wewnetrznej struktury kosci i porównywa-nia jej z niektórymi konstrukcjami inzynierskimi, szczególnie tymi pro-jektowanymi z wykorzystaniem metod optymalizacyjnych, trudno oprzecsie mysli ze struktura kosci moze byc pod pewnym wzgledem optymalna.


Nie jest to nowy pomysł juz Koch ponad sto lat temu, próbujac spraw-dzic prawo Wolffa rozpatrywał równiez ewentualnosc ze kosci reprezentujaoptymalne układy zapewniajace najlepsze wykorzystanie materiału w celumaksymalizacji ich wytrzymałosci, [109], patrz tez [173], [90], [81]. Jednaz najwczesniejszych propozycji, w których wykorzystano załozenie o opty-malnosci kosci i ujeto je w formie matematycznej, jest praca Fyhrie et al[71]. Autorzy rozpatrywali kosc beleczkowa zakładajac ze jej wewnetrznastruktura jest optymalizowana podczas przebudowy. Przy zadanej całkowi-tej masie materiału minimalizowany był funkcjonał celu Q(ρ, θ, σ) zaleznyod gestosci materiału ρ, orientacji beleczek θ oraz naprezen σ. Rozpatrzonodwa szczególne przypadki a mianowicie, dla funkcji celu opisujacej gestoscenergii sprezystej oraz dla funkcji definiujacej naprezenia niszczace. Wobu przypadkach dla materiału ortotropowego uzyskane wyniki sa zgod-ne z hipoteza trajektorii naprezen głównych Wolffa. Niestety to sformu-łowanie nie umozliwia uwzglednienia róznych stanów obciazenia oraz ichzmiennosci w czasie. Wyzej wspomniane sformułowanie zostało uogólnionew pracy [30] w celu uwzglednienia efektu wielu obciazen.

Ciekawe zastosowanie metod optymalizacyjnych w modelowaniu prze-budowy kosci zaproponowali Subbarayan i Bartel. Przedstawione jest onow pracy [193]. Autorzy stosujac podejscie wielokryterialne sformułowaliproblem minimalizacji

f(p) = M/U, dla pl ≤ p ≤ pu, (4.13)

gdzie M i U reprezentuja odpowiednio całkowita mase rozpatrywanegoukładu oraz całkowita energie sprezysta, zas p reprezentuje wektor zmien-nych niezaleznych opisujacych strukture wewnetrzna i kształt zewnetrznykosci. Wykorzystujac metode układów sprzezonych wyprowadzono lokalnewarunki konieczne ekstremum. Powyzszy model jest jednak zbyt uprosz-czony, nie zawiera zadnych efektów biologicznych, nie umozliwia modelo-wania zmian struktury kosci w czasie i jest jakby bezposrednim przenie-sieniem metod stosowanych w optymalizacji konstrukcji do mechaniki ko-sci. Wykorzystanie analizy wrazliwosci w modelowaniu zewnetrznej prze-budowy kosci zostało zaproponowane przez Martineza et al. w pracy [129].Autorzy wykorzystali metode elementów brzegowych oraz prawo przebu-dowy powierzchni kosci zaproponowane przez Cowina i Van Buskirka [51].

U(x) = Bij(x)[σij(x)− σ0ij(x)] (4.14)

w celu zbadania efektu wrastania tkanki kostnej w otwór w implancie.Aby ominac zmudne obliczenia konieczne w celu sledzenia zmian kształtu


kosci według powyzszego prawa az do momentu ustalenia sie stanu rów-nowagi autorzy zaproponowali uproszczone podejscie oparte na wykorzy-staniu wrazliwosci. W tym celu sformułowano funkcje błedu bedaca miaraodchyłki aktualnych naprezen od wartosci odniesienia σ0

ij . Nastepnie wy-korzystano gradient funkcji błedu, wyrazony przez wrazliwosci aby skon-struowac algorytm optymalizacyjny prowadzacy do redukcji błedu. W tensposób mozliwe było przeprowadzenie analizy numerycznej w efekcie któ-rej otrzymano stan koncowy, a wiec kształt kosci po ustaleniu sie równo-wagi.

Tanaka i Adachi [196] zaproponowali inne podejscie. Rozpatrzyli trój-wymiarowy układ regularnie połaczonych beleczek. Za zmienne niezalezneprzyjeli przekroje oraz długosci beleczek. Własnosci tak załozonego ma-teriału sa charakteryzowane przez 18 stałych. Zakładajac ze optymalnakonfiguracja zapewnia jednorodny rozkład naprezen sformułowali odpo-wiednia miare efektywnych naprezen oraz załozyli ze przebudowa tkankijest napedzana niejednorodnym rozkładem efektywnych naprezen. Prze-prowadzone symulacje komputerowe zostały wykorzystane do porównanianaprezen resztkowych wywołanych adaptacja w prawdziwej kosci z otrzy-manymi z obliczen numerycznych.

Jacobs et al. [96] zaproponowali ciekawy model przebudowy materiałuanizotropowego. Oparty jest on na załozeniu ze tkanka kostna podczas ad-aptacji dazy do ekstremum energii dysypowanej. Za zmienne niezalezneprzyjeli gestosc materiału odpowiedzialna za niejednorodnosci oraz skła-dowe tensora sprezystosci, które definiuja anizotropowosc materiału. Uzy-skane prawo przebudowy wiaze ze soba predkosci zmian składowych ten-sora sprezystosci ze stanem naprezen, odkształcen, gestoscia i predkosciagestosci materiału. W wyniku obliczen numerycznych otrzymali rozkład iorientacje własnosci tkanki kostnej podobne to wystepujacych w prawdzi-wych kosciach.

Osobna grupe prac stanowia te, w których metody optymalizacyjne po-łaczono z zastosowaniem teorii homogenizacji w celu zwiazania strukturymateriału kosci w skali mikro z własnosciami mechanicznymi w skali ma-kro. Wywodza sie one z prac poswieconych optymalizacji kształtu i topolo-gii elementów konstrukcji, patrz np. Lurie, Cherkaev [125], Bendsøe, Ki-kuchi [10]. W pracy Rodrigues i in. [171] wykorzystano podobne podejsciedo wyznaczenia anizotropowych własnosci materiału w kosci dla funkcjo-nału reprezentujacego globalna miare sztywnosci. Stosujac podobne podej-scie mozna wyprowadzic pewne wnioski na temat mikrostruktury tkankikostnej, czego nie daja inne znane metody modelowania przebudowy kosci,


patrz Telega i Lekszycki [197].

4.3 Podsumowanie

Rozdział czwarty zawiera syntetyczny przeglad najwazniejszych modeliprzebudowy kosci, które znalazły najszersza akceptacje wsród badaczy wciagu ostatnich kilku dziesiatków lat. Poczawszy od tak zwanego prawaWolffa, poprzez kolejne najbardziej znaczace modele fenomenologiczne orazteorie adaptacyjnej sprezystosci Cowina omówiono kolejno pojawiajace siew publikacjach propozycje właczajac modele oparte na wykorzystaniu me-tod optymalizacji konstrukcji oraz niektórych prób głebszego potraktowa-nia problemu z uwzglednieniem wybranych efektów biologicznych. Z ana-lizy prac na ten temat wynika ze wciaz brak jest zadowalajacych modeliuwzgledniajacych wazne efekty biologiczne jak i mechanizmy mechano-wrazliwosci i przesyłania sygnałów pomiedzy komórkami. Wciaz prowa-dzone sa prace majace doprowadzic to lepszego zrozumienia zjawisk za-chodzacych w kosciach oraz do opracowania lepszych modeli opisujacychte procesy.

Rozdział 5

Hipoteza optymalnej reakcjikosci i jej konsekwencje

5.1 Wprowadzenie

Przedmiotem niniejszego rozdziału jest hipoteza optymalnej reakcji zapro-ponowana przez autora tej pracy, patrz np. Lekszycki [116], [114], [115],[119], [198], [120], [121] oraz jej wykorzystanie przy wyprowadzaniu ma-tematycznych zwiazków opisujacych procesy zwiazane z funkcjonalna ad-aptacja kosci. Przedstawiono ogólne wariacyjne sformułowanie problemuumozliwiajace formalne wyprowadzenie zwiazków opisujacych rózne mo-dele adaptacji a nastepnie w dalszych czesciach rozdziału, w celu ilustracjiomawianego materiału, wykorzystano zaproponowana hipoteze do wypro-wadzenia przykładowych modeli przebudowy kosci.

Dla ustalenia terminologii uzywanej w dalszych partiach tej pracy przy-toczymy tu pare najwazniejszych pojec. Przez model przebudowy kosci lubmodel funkcjonalnej adaptacji kosci bedziemy rozumieli zbiór załozen orazwszystkich efektów biologicznych, chemicznych i fizycznych jakie sa bra-ne pod uwage podczas rozwazan oraz wynikajacy stad opis matematycznyrozpatrywanego układu czyli wszystkie zwiazki matematyczne okreslajacestan (mechaniczny, biologiczny itp.) układu oraz jego zachowanie w cza-sie. Zwiazkami remodelowania czasami równiez nazywanymi w tekscieprawem remodelowania (przebudowy lub adaptacji) nazwiemy kompletzwiazków matematycznych okreslajacych reakcje kosci na zmienne wa-runki obciazenia oraz ewentualnie inne wymuszenia uwzglednione w sfor-mułowaniu i majace wpływ na procesy przebudowy tkanki. Zmienne stanuto funkcje okreslajace stan układu, dla przykładu - w przypadku układu

93

94 ROZDZIAŁ 5. HIPOTEZA OPTYMALNEJ REAKCJI KOSCI ...

mechanicznego obciazonego statycznie beda to pola przemieszczen. Funk-cje sterowania, w przypadku rozpatrywanych tu zagadnien, sa to funkcjeokreslajace konfiguracje kosci, czyli jej mikrostrukture i kształt. Tak wiec zprawa remodelowania powinno wynikac w jaki sposób zmieniaja sie w cza-sie na skutek funkcjonalnej adaptacji funkcje sterowania w zaleznosci odzmieniajacych sie w czasie warunków obciazenia, warunków brzegowychi ew. zmiennych warunków biochemicznych (np. przyjmowanie leków, pro-cesy chorobowe i. in.). Ograniczenia - to wiezy jakie musza byc spełnioneprzez funkcje stanu i funkcje sterowania. Ograniczenia moga miec róznageneze. Moga one wynikac z geometrii, na przykład w przypadku rozpatry-wania ewolucji kształtu porów w kosci gabczastej sasiadujace ze soba porynie moga “zachodzic” na siebie, a wiec nie moga miec wspólnej czesci. Wniektórych sformułowaniach moga byc potrzebne ograniczenia wynikajacez mechaniki. Oczywiscie podstawowym i niezbednym w przypadku rozpa-trywania funkcjonalnej adaptacji kosci jest warunek aby funkcje stanu isterowania spełniały odpowiednie równania równowagi z warunkami brze-gowymi. Ale moze sie zdarzyc ze konieczne sa równiez inne, dla przykładuwarunek na dopuszczalne maksymalne naprezenia czy na mechanicznewłasnosci materiału słuzacego za budulec tkanki kostnej. Wreszcie ogra-niczenia wynikajace z biologii czy biochemii rozpatrywanych procesów. Teograniczenia sa bardzo wazne, gdyz umozliwiaja uwzglednienie prawdzi-wych zjawisk zachodzacych w zywej kosci. Tu własnie mozna uwzglednicoddziaływania pomiedzy komórkami, procesy biologiczne i chemiczne bio-race udział w sygnalizacji, produkcji i transporcie substancji niezbednychdo budowy lub resorpcji tkanki i wiele innych. Jedna z zalet proponowane-go tu podejscia formułowania problemu i wyprowadzenia zwiazków remo-delowania opartego na hipotezie optymalnej reakcji jest własnie mozliwoscuwzglednienia takich ograniczen w usystematyzowany formalny sposób.

Na poczatku nalezy podkreslic tu pewien fakt, który jest poruszany wwielu miejscach w tej pracy. Gdy mówimy o funkcjonalnej adaptacji kosci,czyli dopasowywaniu sie struktury tkanki kostnej i kształtu kosci do ob-ciazen mechanicznych zawsze jest robione milczace załozenie ze efekty dy-namiczne w kosci maja pomijalny wpływ na procesy remodelowania. Trze-ba sobie zdawac sprawe z faktu ze w czasie normalnego funkcjonowaniaorganizmu i typowych obciazen takich jak na przykład podczas biegania,odpowiednia skala czasu potrzebna do rejestracji chwilowych obciazen be-dzie mierzona w ułamkach sekund, natomiast procesy przebudowy tkankitrwaja tygodniami i miesiacami. Dlatego mówiac o obciazeniach mecha-nicznych mamy raczej na mysli ich usrednione wartosci, lub tez - wolno


zmienne w czasie amplitudy szybko-zmiennych w czasie obciazen. Z badaneksperymentalnych wiadomo ze całkowicie stałe w czasie obciazenia me-chaniczne maja mniejszy efekt na przebudowe tkanki niz okresowo zmien-ne obciazenia o tej samej amplitudzie, patrz n.p Rubin [178], [179], [180],[181], [182]. Poza tym ze zaobserwowano ten fakt i potwierdzono go eks-perymentalnie nie jest jeszcze całkowicie jasne jakie mechanizmy sa za toodpowiedzialne. Mozna sie jedynie domyslac ze jesli osteocyty sa wrazliwena predkosc przepływu cieczy w kanalikach gdzie ułozone sa wypustki cy-toplazmatyczne, obciazenia oscylacyjne wywołuja gwałtowniejsze przepły-wy anizeli stałe obciazenia, przy których przepływy beda asymptotyczniedazyc do zera z upływem czasu. Dlatego tez jak juz przed chwila zostałotu powiedziane przy modelowaniu funkcjonalnej adaptacji bierzemy poduwage usrednione amplitudy rzeczywistych obciazen. I wtedy amplitudyte wprawdzie sa funkcjami czasu, ale wolno - zmiennymi, gdzie skala cza-su jest o kilka rzedów wielkosci wieksza niz skala potrzebna do rejestracjirzeczywistych, chwilowych obciazen wystepujacych podczas funkcjonowa-nia organizmu. Warto tu przy okazji wspomniec ze w przykładowo wypro-wadzonych w tym rozdziale modelach adaptacji kosci majacych słuzyc zaproste ilustracje zaproponowanego tu ogólnego podejscia nie wykorzysta-no opisu stosowanego w analizie materiałów porowatych w których porysa wypełnione ciecza. Sformułowanie oparte na hipotezie optymalnej re-akcji umozliwia uwzglednienie wspomnianych efektów i takie modele bedarozwijane w przyszłosci gdyz mozna sie spodziewac ze zapewnia bardziejrealistyczny opis rzeczywistosci.

Jak wynika z dyskusji znajdujacej sie we wczesniejszych rozdziałach,przy modelowaniu procesów funkcjonalnej adaptacji kosci sa stosowanegłównie dwa podejscia. Pierwsze z nich polega na postulowaniu zwiazkówmatematycznych, które wiaza ze soba predkosci zmian parametrów lubfunkcji odpowiedzialnych za strukture i kształt kosci z aktualnymi war-tosciami bodzca, który oczywiscie jest zalezny od obciazen mechanicznychi zmienia sie w czasie. Takimi parametrami posrednio lub bezposredniodefiniujacymi strukture kosci moga byc na przykład rozkład gestosci ma-sy, porowatosc lub rozkład stałych materiałowych materiału izotropowegolub anizotropowego. Postulowane zwiazki matematyczne wiazace pochod-ne po czasie parametrów odpowiedzialnych za strukture i kształt koscioczywiscie musza byc proponowane z uwzglednieniem wyników obserwa-cji klinicznych i badan eksperymentalnych i czesto z dostateczna dokład-noscia odzwierciedlaja zaleznosc pomiedzy bodzcem mechanicznym a ad-aptacyjna reakcja kosci. Jednak ich duza wada jest to ze nie przyczyniaja


sie do zrozumienia złozonych mechanizmów natury biologicznej, chemicz-nej i mechanicznej odpowiedzialnych za procesy adaptacyjne kosci. Tegotypu model jest czyms w rodzaju “czarnej skrzynki” do której cos wrzu-camy i w efekcie cos z niej wypada ale nie bardzo wiemy co sie dziejepo drodze wewnatrz skrzynki. Ponadto, czesto nie ma pewnosci jaki jestzakres stosowalnosci takiego modelu - poniewaz opis matematyczny jestpostulowany w oparciu o obserwacje badanego obiektu odzwierciedla onwiarygodnie zachowanie układu w warunkach podobnych do tych w jakichdokonano obserwacji, natomiast wcale nie jest pewne czy reakcja układu wodmiennych warunkach wynikajaca z takiego opisu bedzie równiez zblizo-na do prawdziwej. To sa modele fenomenologiczne. Modele uwzgledniaja-ce wyniki głebszych badan w których podejmuje sie próby opisu procesówna poziomie komórkowym i molekularnym naleza na razie do rzadkoscii nie bardzo sie jeszcze nadaja do złozonych symulacji komputerowych wktórych dałoby sie przesledzic reakcje całej kosci lub jej duzej czesci nazmienne warunki obciazenia.

Drugie podejscie, mozna by powiedziec inzynierskie, jest oparte na wy-korzystaniu metod stosowanych w optymalizacji konstrukcji. Traktuje sietu kosc podobnie jak element konstrukcyjny i zakładajac ze wartosci wy-branych parametrów lub funkcji opisujacych strukture lub kształt kosci(tzw. zmiennych decyzyjnych) moga byc dobierane przez konstruktora, wy-prowadza sie warunki optymalnosci dla załozonego funkcjonału jakosci.Te warunki optymalnosci - jesli sa spełnione przez zmienne decyzyjne izmienne stanu - gwarantuja optymalne rozwiazanie, a wiec optymalnastrukture lub/oraz kształt kosci zapewniajace minimum funkcjonału ce-lu (lub maksimum - w zaleznosci od sformułowania). Tak wiec punktemwyjscia w tym sformułowaniu jest załozenie ze struktura i kształt kosci saoptymalne ze wzgledu na jakis wybrany funkcjonał jakosci. W pierwszejchwili mozna by powiedziec ze jest to całkiem rozsadna idea, tym bardziejze rozpowszechnione jest przekonanie ze na przestrzeni milionów lat natu-ra wypracowała optymalne rozwiazania. Jednak po głebszym przemysle-niu nasuwa sie szereg pytan na które w wielu przypadkach trudno znalezcw pełni przekonywujace lub wyczerpujace odpowiedzi. Przede wszystkimmówiac o optymalnych przypadkach zawsze musimy miec na na mysli ja-kies kryterium, które mozna zastosowac do porównywania róznych rozwia-zan, oraz ograniczenia jakie musza byc spełnione przez funkcje decyzyjnei zmienne stanu. Tak wiec ogólne mówienie o optymalnosci nie ma naj-mniejszego sensu jesli nie znamy kryterium i ograniczen. Z drugiej stronywybór kryterium i ograniczen determinuje optymalne rozwiazania, a wiec


ten etap pracy ma zasadniczy wpływ na ostateczne rozwiazanie. Zwazyw-szy na niezwykła złozonosc układów biologicznych mozna sie spodziewacze istnieje szereg kryteriów, byc moze odmiennej natury i nieraz konflikto-wych, które sa wykorzystywane przy podejmowaniu decyzji o reakcji ukła-du biologicznego na zmienne warunki wewnetrzne i otoczenia. Ten pro-blem byc moze mozna czesciowo ominac ograniczajac badania do wybra-nych efektów jednak musi byc to robione w pełni swiadomie. Inna bardzoistotna wada omawianego podejscia traktujacego kosc podobnie do elemen-tu konstrukcyjnego który nalezy zoptymalizowac jest niezbedne załozenieze kosc jest struktura statyczna, nie w sensie mechanicznym ale biologicz-nym, to znaczy ze jest układem majacym jakas topologie która nie podlegazmianom w czasie. Przyjmuje sie tu ze na kosc działa jakis układ sił me-chanicznych, lub rózne ale dobrze zdefiniowane układy sił i kosc zgodniez wybranym kryterium jakosci przyjmuje odpowiednia dla tych obciazenkonfiguracje. Tak wiec w najlepszym przypadku jest to jak gdyby pewiengraniczny stan, który byłby osiagniety po bardzo długim, lub nieskoncze-nie długim czasie (co zalezy od konkretnego sformułowania) gdyby na koscdziałały stałe, nie zmieniajace sie w czasie obciazenia i gdyby wewnetrz-ne warunki, jak na przykład produkcja hormonów odpowiedzialnych zaaktywacje komórek bioracych udział w procesach kosciotwórczych czy ko-sciogubnych, pozostawały niezmienione. Jak doskonale wiemy zywa koscjest układem w którym nieustannie zachodza procesy tworzenia i resorpcjitkanki, w ciagu roku srednio organizm wymienia ok. 10% masy kostnej.Dlatego zajmujac sie zagadnieniem funkcjonalnej adaptacji czy gojeniakosci nie tylko jestesmy zainteresowani teoretycznym stanem równowa-gi biologicznej do której kosc zdaza ale go nigdy nie osiaga ale równiez,a w wielu przypadkach - przede wszystkim, posrednimi stanami czyli ca-łym procesem przebudowy jaki przebiega z upływem czasu. Jako przykładmozna podac sytuacje wstawienia endoprotezy i sledzenia procesu gojeniai adaptacji struktury kosci do nowych całkowicie zmienionych warunkówmechanicznych. Jak sie okazuje, nawet gdyby załozyc ze obciazenia me-chaniczne nie ulegaja w czasie zmianom co jest bardzo wyidealizowana sy-tuacja, to moga zaistniec takie sytuacje ze ze wzgledu na róznego rodzajuograniczenia wytrzymałosc kosci z endoproteza okresowo w wyniku remo-delowania tkanki pogorszy sie zanim nie osiagnie swej ostatecznej wyzszejwartosci. W takiej sytuacji mogłoby sie zdarzyc ze przed całkowitym za-gojeniem kosci i osiagnieciem maksymalnej wytrzymałosci uległaby onazniszczeniu na skutek chwilowego przeciazenia. Innym waznym równiezz praktycznego punktu widzenia przykładem jest analiza rozwoju zmian


osteoporotycznych w kosci gdzie celem analizy moze byc przykładowo sle-dzenie wytrzymałosci połaczenia kosci z proteza i okreslenie ewentualnegomomentu kiedy nastapi obluzowanie endoprotezy i potrzeba re-operacji.Na dodatek trzeba sobie zdawac sprawe ze nigdy nie mamy do czynieniaze stałymi w czasie obciazeniami, nawet gdy człowiek chory lezy przezdługi okres czasu przykuty do łózka. I nie chodzi tu wcale o obciazeniadynamiczne, lecz raczej - wolno zmienne w czasie poziomy obciazen, którewywołuja odpowiednie reakcje komórek odpowiedzialnych za adaptacyjnaaktywnosc tkanki.Omawiajac podejscie opierajace sie na załozeniu ze kosc jest strukturaoptymalna trzeba tu wspomniec o jeszcze jednym waznym aspekcie. Cho-dzi mianowicie o to ze przy takim sformułowaniu ciezko, lub czesto wreczniemozliwe jest uwzglednienie prawdziwych mechanizmów biologicznych,które składaja sie na cały proces przebudowy kosci. W zwiazku z tym obli-czenia przy uzyciu takich modeli byc moze moga nieraz dostarczyc przybli-zony obraz konfiguracji kosci w wyidealizowanej sytuacji, jednak nie na-daja sie do badania natury procesów remodelowania tkanki składajacychsie na funkcjonalna adaptacje kosci.Istnieje równiez otwarte pytanie czy otrzymywane rozwiazania sa opty-malne w sensie globalnego optimum czy tez sa to lokalne optima. Równiezsprawa warunków dostatecznych optymalnosci moze miec nieraz znacze-nie. W wielu przypadkach do otrzymania “optymalnej” konfiguracji kosciwykorzystuje sie jedynie warunki stacjonarnosci funkcjonału. Te problemynie sa tu szczegółowo dyskutowane, gdyz dyskusja wymagałaby rozpatrze-nia konkretnych sformułowan, które nieraz znacznie sie miedzy soba róz-nia zas sformułowanie zagadnienia adaptacji kosci oparte na załozeniu zekosc reprezentuje układ optymalny nie lezy w głównym nurcie tej pracy.

Tak wiec zwazywszy na to co zostało tu wczesniej powiedziane oba zpowszechnie stosowanych podejsc w modelowaniu funkcjonalnej adaptacjikosci nie rozwiazuja wszystkich problemów i poza niewatpliwymi zaletamiposiadaja szereg znaczacych wad.

5.2 Ogólne sformułowanie problemu

Sformułowanie bedace przedmiotem tego i nastepnych rozdziałów jest opar-te na hipotezie optymalnej reakcji kosci. Zawiera ono niektóre elementycharakterystyczne dla obu z metod opisanych powyzej. Jednak stosujac po-dejscie oparte na zaproponowanej hipotezie udaje sie uniknac niektórychz wad charakterystycznych zarówno dla postulowanych modeli fenomeno-

5.2. OGÓLNE SFORMUŁOWANIE PROBLEMU 99

logicznych jak i tych opartych na załozeniu o optymalnosci kosci.Obserwujac układy biologiczne, na przykład kosci, nietrudno zauwazyc

ze niektóre z ich cech, w przypadku kosci - kształt zewnetrzny i wewnetrz-na struktura, przypominaja optymalne rozwiazania inzynierskie otrzyma-ne przy wykorzystaniu metod optymalizacji konstrukcji. Dzieki tym obser-wacjom utarło sie przekonanie ze rozwiazania wypracowane przez tysiacelat przez nature sa w jakims sensie optymalne. Oczywiscie gdy mówimyo optymalnosci zawsze trzeba miec na wzgledzie kryterium jakim nalezysie posłuzyc twierdzac ze jakis układ jest optymalny czy lepszy od innych.Czyli jesli ktos mówi ze rozpatrywany biologiczny układ jest optymalny bojest podobny do jakiegos konkretnego rozwiazania inzynierskiego otrzy-manego przy uzyciu metod optymalizacyjnych to milczaco stosuje to samokryterium do obu przypadków. Tu jednak natrafiamy na pierwszy kłopot.Poziom komplikacji układów biologicznych jest nieporównywalnie wiek-szy od tego co jest w stanie zaprojektowac i wytworzyc człowiek. Dlategotrudno oczekiwac ze kryteria stosowane w optymalizacji konstrukcji mogabyc bezposrednio przeniesione na grunt układów biologicznych. Zawezajacdyskusje do kosci, mozna sobie wyobrazic ze jednym z takich kryteriów,które w naturalny sposób przychodza na mysl i mogłyby posłuzyc do ocenyjakosci kosci moze byc na przykład jakas miara wytrzymałosci czy sztyw-nosci mechanicznej. Istotnie, jedna z podstawowych funkcji kosci, jak tobyło dyskutowane we wczesniejszych rozdziałach, jest ich funkcja mecha-niczna polegajaca na podpieraniu i ochranianiu narzadów wewnetrznych.Inna wazna rola jest umozliwienie ruchu organizmowi. Ale sa jeszcze inne,biologiczne funkcje, które tez sa niezbedne do prawidłowego funkcjonowa-nia organizmu. Co wiecej, parametry definiujace mechaniczne własciwo-sci kosci moga miec równiez istotny wpływ na cechy biologiczne. Tak wieczdaniem autora tej pracy jak i wielu innych badaczy nie powinno sie bez-posrednio przenosic metod czy sformułowan stosowanych w optymalizacjikonstrukcji do biomechaniki kosci. Jest to jeden z powodów ze w pracy nadmodelowaniem procesów adaptacyjnych w kosci potrzeba czegos wiecej niztylko prostego “zapozyczenia” sformułowan z optymalizacji konstrukcji.

Dodatkowa, bardzo istotna sprawa jest fakt ze przebudowa i adaptacjakosci sa procesami zachodzacymi w czasie. Co prawda zmiany odbywaja siebardzo wolno i aby cos zauwazyc konieczne sa nieraz tygodnie czy nawetmiesiace, jednak nalezy pamietac ze kosc nie jest elementem konstrukcjia zywym układem w którym wciaz zachodzi wiele skomplikowanych pro-cesów i nawet jesli makroskopowe charakterystyki sie nie zmieniaja w wi-doczny sposób nie jest to znakiem ze na poziomie mikro nic sie nie dzieje i


jest to układ “zamrozony”. Raczej jest to efekt procesów syntezy i resorpcjiktóre, byc moze tylko chwilowo, sa w równowadze. I tu znów dochodzimy downiosku ze klasyczna optymalizacja konstrukcji w omawianej sytuacji niewystarcza, bo powinnismy dysponowac takim narzedziem, które z jednejstrony umozliwi nam uwzglednienie w rozwazaniach efektów róznej natu-ry m.in. mechanicznych, biologicznych, chemicznych i innych a z drugiejstrony stworzy mozliwosc dojscia do takiego opisu matematycznego w któ-rym kosc jest układem “dynamicznym” a wiec podlegajacym ciagłym zmia-nom. Oczywiscie mówiac o dynamicznym układzie nie mamy tu na myslidynamiki w sensie mechanicznym a raczej chcemy podkreslic ta istotna ce-che która sprawia ze zywa kosc jest “fabryka” w której wciaz cos sie dzieje.

Zwracajac sie z kolei w strone podejscia fenomenologicznego, gdzie napodstawie badan i obserwacji klinicznych postuluje sie zwiazki matema-tyczne wiazace wybrane bodzce z adaptacyjna reakcja kosci tez mozna od-czuwac niedosyt. Klasyczny model fenomenologiczny to tzw. “czarna skrzyn-ka” w której nie wiemy co “siedzi” w srodku. I nawet jesli uda sie namdostatecznie dobrze odwzorowac reakcje kosci na zmieniajace sie w czasiebodzce to trudno stad wnioskowac o prawdziwych mechanizmach odpowie-dzialnych za procesy remodelowania.

Reasumujac powyzsze rozwazania: po pierwsze - mamy przeczucie zetopologia i kształt kosci maja cos wspólnego z rozwiazaniami optymalny-mi, po drugie - potrzebna jest metoda prowadzaca do opisu matematycz-nego umozliwiajacego sledzenie w czasie zmian struktury i kształtu kosci,zas po trzecie - chcemy przy modelowaniu procesów adaptacji miec mozli-wosc uwzglednienia róznych efektów, nie koniecznie tylko mechanicznych.Taka jest własnie geneza sformułowania opartego na “hipotezie optymal-nej reakcji kosci”. Jak juz wiemy kosci nie sa układami optymalnymi gdyzna skutek zmiennych w czasie warunków obciazen i ograniczen biomecha-nicznych (lub ogólniej - biofizycznych) i biochemicznych optymalna konfi-guracja zmienia sie w czasie, a poniewaz kosc nie moze w okamgnieniu,w nieskonczenie krótkim czasie zmienic swej konfiguracji na aktualnieoptymalna moze jedynie do niej podazac. Poniewaz jest bardzo wiele pa-rametrów, które definiuja konfiguracje kosci, zmiany tej konfiguracji w da-nej chwili moga byc realizowane na bardzo wiele sposobów. Jesli istotnietak jest ze konfiguracja stara sie zblizyc do rozwiazania optymalnego tobyc moze kosc robi to w najbardziej efektywny sposób, jaki jest mozliwyw ramach istniejacych wiezów. W tym momencie dochodzimy do hipotezy,nazwanej przez autora hipoteza optymalnej reakcji kosci. Jezeli jestesmyw stanie zdefiniowac jakis funkcjonał jakosci dzieki któremu mozemy oce-


nic która konfiguracja kosci jest lepsza a która gorsza to optymalna re-akcja powinna zapewnic maksymalna predkosc zmian (pochodna po cza-sie) tego funkcjonału. W sytuacji gdy zamiast funkcjonału jakosci rozpa-trujemy funkcjonał kosztu (a wiec tym lepszy układ im mniejsza wartoscfunkcjonału) optymalna reakcja bedzie zwiazana z minimalna predkosciatego funkcjonału. Oczywiscie moze sie zdarzyc taka sytuacja ze na skuteknałozonych ograniczen konfiguracja kosci podaza wciaz w tej samej od-ległosci za optymalnym rozwiazaniem, lub nawet sie od niego oddala (tuprzychodzi na mysl osteoporoza). Ale w efekcie optymalnej reakcji to po-garszanie sie aktualnej konfiguracji kosci, zwiazane z oddalaniem sie odoptymalnego rozwiazania, bedzie najwolniejsze z mozliwych. Pogladowo,nie uzywajac matematycznego jezyka hipoteze optymalnej reakcji moznawyjasnic nastepujaco. Przyjmujemy ze układy biologiczne sa “leniwe” lub“oszczedne” i reaguja w ten sposób na zmiany warunków zewnetrznych iwewnetrznych aby w ramach istniejacych ograniczen zminimalizowac swój“wysiłek” lub “koszt” osiagniecia załozonego celu. A tym celem jest popra-wa jakosci układu w zmieniajacej sie z upływem czasu sytuacji, ocenianegozgodnie z pewnym wybranym kryterium jakosci. Ta poprawa jakosci ukła-du w zmieniajacych sie warunkach jest własnie adaptacja.

Hipoteza optymalnej reakcji ma równiez pewne uzasadnienie wynika-jace z obserwacji układów biologicznych. Przyjmuje sie zazwyczaj ze naprzestrzeni długiego czasu nastepuje selekcja układów biologicznych i po-zostaja te, które sa lepsze w aktualnie istniejacych warunkach. Byc mo-ze mozna raczej powiedziec ze wygrywaja te, które najlepiej sa w staniedostosowac sie do zmieniajacych sie warunków. Hipoteza optymalnej re-akcji zapewnia ze chwilowa reakcja układu jest najlepsza z mozliwych wtym sensie ze układ reaguje tak aby w danej chwili najszybciej zwiekszacwartosc funkcjonału jakosci lub zmniejszac wartosc funkcjonału kosztu.Mówiac jezykiem uzywanym w optymalizacji, układ podaza w kierunkunajwiekszego wzrostu/spadku podobnie jak to jest w metodach gradiento-wych.

Tak wiec wydaje sie ze chwilowa predkosc zmian kryterium wybranegodo oceny konfiguracji kosci moze byc motorem zmian adaptacyjnych. Po-minmy na razie kwestie wyboru samego kryterium, a wiec załózmy ze zna-na jest funkcja kosztu (czy funkcja jakosci) słuzaca do oceny która struktu-ra kosci przy danym obciazeniu jest lepsza a która gorsza. Przyjmijmy, zefunkcja kosztu (lub jakosci) odpowiadajaca wszystkim mozliwym struktu-rom reprezentuje pewna przestrzenna mape na której wysokosc połozeniadanego punktu odpowiada kosztowi (lub jakosci) realizacji danej struktury.


Jednak dla innego schematu obciazen taka mapa bedzie miała odmiennatopologie, a wiec maksima i minima beda w obu przypadkach odpowiadacinnym strukturom. Jednakze schematów obciazen kosci jest teoretycznienieskonczenie wiele. Nawet gdyby wykluczyc te nigdy nie realizowane wnaturze oraz zdyskretyzowac przestrzen obciazen i rozpatrywac tylko poli-czalny zbiór to i tak liczba kombinacji bedzie ogromna. Tak wiec kosc abyrealizowac proces adaptacji w najkrótszym czasie musiałaby miec jakoszakodowane informacje o tych wszystkich mapach odpowiadajacym róz-nym schematom obciazen dzieki czemu mogłaby wybrac najlepsza drogerealizacji dojscia do pozadanego celu. Dodatkowo powinnismy sobie jesz-cze zdawac sprawe z tego ze w przypadku gdy dopuscimy do rozwazanzmienne w czasie obciazenia te mapy kosztu beda sie z chwili na chwilezmieniac zgodnie ze zmiennymi w czasie warunkami obciazen bo kazdemuschematowi obciazen odpowiada inna mapa. Biorac to wszystko pod uwagetrudno sobie wyobrazic ze kosc ma jakos gdzies zapamietane informacje otych wszystkich mozliwych kombinacjach i wybiera z nich najlepsza w za-leznosci od aktualnej sytuacji. Wydaje sie raczej bardziej prawdopodobneze zamiast korzystac z dostepu do jakiegos “globalnego banku danych” re-aguje ona na informacje o aktualnym stanie tak aby w jego najblizszymotoczeniu znalezc najlepsze z mozliwych rozwiazanie. Jesli przyjmiemy zeto otoczenie jest nieskonczenie małe to reakcja kosci powinna byc taka abyzmaksymalizowac w kazdym momencie predkosc zmian kryterium (czyliredukowac z maksymalna predkoscia funkcje kosztu lub maksymalizowacwzrost funkcji jakosci). Takie ogólne załozenie majace charakter globalny,bo funkcje kosztu czy jakosci sa wyrazone przy pomocy całek po obszarzekosci, owocuje w rezultacie lokalnym prawem remodelowania w którymzmiany struktury w danym punkcie przestrzeni zaleza od aktualnego sta-nu mechanicznego w kosci bedacego efektem aktualnych obciazen. Oczy-wiscie takie sformułowanie ani nie gwarantuje we wszystkich mozliwychprzypadkach osiagniecia globalnego ekstremum ani nie zapewnia ze adap-tacja do stałych w czasie obciazen bedzie zachodziła zawsze w najkrótszymczasie. Jednakze, tak jak juz to wczesniej wspomniano dla osiagniecia tychcelów kosc musiałaby miec wiedze o wszystkich mozliwych kombinacjachstruktur i obciazen, których jest nieskonczenie wiele.Poza tym przeciez kosc nie wie co sie stanie w przyszłosci, czy i jak zmieniasie warunki obciazenia wiec jak mogłaby wiedziec ze w danej chwili lepiejtymczasowo pogorszyc swoja strukture i wspiac sie pod górke na mapiekosztów aby tym sposobem w przyszłosci zjechac w nizszy dołek i osiagnacglobalnie optymalna strukture i to na dodatek w minimalnym czasie! Do


tego potrzebna jest wiedza nie tylko o topologii aktualnej mapy ale i o jejewentualnej ewolucji w przyszłosci.Z tego rozumowania wynika ze po pierwsze - akceptujemy hipoteze zew ogólnym przypadku przy rozpoczynaniu procesu adaptacji z dowolnejstruktury (byc moze bardzo rózniacej sie od optymalnej jak na przykład wsytuacji obecnej po endoprotezoplastyce) układ niekoniecznie musi adap-towac sie do struktury globalnie optymalnej, a po drugie - ze w ogólnymprzypadku dowolnie duzych zaburzen warunków obciazen (i innych wpły-wajacych na remodelowanie) nie zawsze adaptacja i dojscie do stanu rów-nowagi biologicznej beda zachodzic w najkrótszym czasie.

To wszystko nie jest w sprzecznosci z obserwacja z której wynika ze ukła-dy w stanach równowagi biologicznej sa w poblizu optimum globalnego.Mozna to wyjasnic tak. W zaleznosci od poczatkowej struktury po wypro-wadzeniu układu ze stanu równowagi zgodnie z naszym załozeniem dazyon do lokalnego optimum. Układy majace strukture zblizona do globalnieoptymalnej po wyprowadzeniu ze stanu równowagi, jesli zaburzenie niebyło zbyt duze, beda ewoluowac do lokalnego optimum które jest w tymprzypadku równoczesnie globalnym optimum (przy załozeniu ze zaburze-nie było dostatecznie małe i pozostały one w otoczeniu punktu na mapiekosztów reprezentujacego globalne minimum). Tak wiec porównujac róz-ne układy w stanie równowagi biologicznej dochodzimy do wniosku ze ichstruktury odpowiadaja punktom na mapie kosztów lezacym w dołkach od-powiadajacym lokalnym minimom zas niektóre z nich “wpadły” do dołkaktóry jest jednoczesnie globalnym optimum. W trakcie długiego procesuewolucji te z nich, które reprezentuja globalnie optymalne struktury wy-grywały z pozostałymi dzieki czemu wiekszosc układów w stanie równowa-gi biologicznej reprezentuje struktury zblizone do globalnie optymalnych.W takiej sytuacji przy dostatecznie małych zaburzeniach warunków obcia-zen (i innych, na przykład biologicznych jak zmiany chorobowe) przyjeciehipotezy ze układ w danej chwili reaguje tak aby “zjezdzac” z najwiekszapredkoscia do lokalnego minimum nie ma znaczenia, bo to lokalne mini-mum jest dla wiekszosci przypadków równoczesnie globalnym minimum.Sytuacja sie radykalnie zmienia gdy dopuscimy znaczace zaburzenia wa-runków obciazen lub innych warunków wpływajacych na procesy remode-lowania. W takim przypadku mapa obrazujaca funkcje kosztów znaczniesie zmienia i dotychczas globalnie optymalne struktury znajda sie nagle wtej nowej sytuacji w poblizu jakiegos lokalnego minimum daleko od nowegoglobalnego optimum. Przez to wiekszosc ze struktur dotychczas zblizonych


do globalnie optymalnych wskutek procesu adaptacji do tej nowej sytuacji”wpadnie” w dołek odpowiadajacy lokalnemu ekstremum. Z drugiej stronyniewielka ilosc struktur, które w poprzednich warunkach nie były global-nie optymalne nagle moze sie znalezc po zmianie warunków na nowe wpoblizu nowego globalnego optimum. I wtedy dzieki adaptacji to one stanasie globalnie optymalne. Takie rozumowanie tłumaczy równiez dlaczegoprzez długi okres czasu populacje sa stabilne i niewiele sie zmieniaja a popojawieniu sie dostatecznie duzego zaburzenia nastepuje nagle gwałtownyskok cech danej populacji lub nawet jej wyginiecie na skutek niemoznoscidostosowania sie do zupełnie nowych warunków otoczenia. Podobnie moz-na wytłumaczyc obserwowana nieraz niemoznosc dojscia układu po choro-bie do “normalnego” stanu.

Zasadnicza idea postepowania przy budowaniu modelu adaptacji w opar-ciu o zaproponowana hipoteze polega na wykorzystaniu rachunku waria-cyjnego w celu wyprowadzenia prawa remodelowania z warunku stacjo-narnosci pewnego funkcjonału. Ogólny tok postepowania przy wyprowa-dzeniu równan adaptacji wykorzystujacym hipoteze optymalnej reakcji ko-sci opiera sie na kilku zasadniczych punktach, które pokrótce zostana tuomówione.

• Podstawowe załozenia.Zakładamy ze rozpatrywane efekty zachodza bardzo wolno w czasiei wpływ mechanicznej bezwładnosci układu jest pomijalnie mały zasobciazenia przykładane do kosci nie sa rzeczywistymi, chwilowymiobciazeniami a raczej ich amplitudami które moga wolno ewoluowacw czasie czy tez jakas inna miara poziomu obciazen wolno zmiennaw czasie (patrz równiez wczesniejsza dyskusja dotyczaca skal czasurozpatrywanych procesów). Oczywiscie mozemy sobie wyobrazic ta-kie sytuacje kiedy kosci obciazane sa dynamicznie, np. podczas bie-gania czy na skutek oddziaływania pracujacych maszyn. Jednak popierwsze - interesuja nas długotrwałe oddziaływania, a wiec raczejzmiany w czasie amplitudy obciazen, czy srednich obciazen a nie ichchwilowe skoki; po drugie - w sytuacjach w których w obciazeniachistotny wkład maja siły bezwładnosci mozna odpowiednio zmodyfiko-wac srednie wartosci obciazen, lub ich amplitude tak aby w przybli-zony sposób uwzglednic dodatkowe siły wynikajace z efektu bezwład-nosci układu; kosci i otaczajace je tkanki miekkie sa materiałami zsilnym tłumieniem (na przykład jedna z waznych funkcji chrzastkiw stawach jest pełnienie roli “amortyzatorów” redukujacych obcia-zenia dynamiczne), wiec efekt sił dynamicznych jest silnie tłumio-


ny. Prawdopodobnie wazniejsza sprawa niz obciazenia dynamicznejest fakt ze remodelowanie kosci jest bardziej aktywowane przez ob-ciazenia zmienne w czasie niz przez stałe. Ale nie jest to efektemsił bezwładnosci gdyz jak wykazały badania, o których juz wspomi-nano w poprzednich rozdziałach, do aktywacji komórek wystarcza-ja sygnały o bardzo niskim poziomie, nieomal na granicy mierzal-nosci przy pomocy współczesnie dostepnych urzadzen pomiarowychdo analizy drgan. Ale uwzglednienie czestotliwosci obciazen cyklicz-nych to raczej problem konkretnego sformułowania podczas wypro-wadzania modelu funkcjonalnej adaptacji kosci i bez watpienia mozebyc zrobione z wykorzystaniem omawianej tu metody. Jednak ponie-waz szczegóły mechanizmów rozpoznawania przez osteocyty (i bycmoze równiez czesciowo - osteoblasty) obciazen mechanicznych i spo-sobów przekazywania sygnałów pomiedzy komórkami wciaz nie sajeszcze do konca zbadane wiec na wiarygodne modele uwzgledniaja-ce te efekty trzeba jeszcze poczekac.Załózmy równiez ze przemieszczenia sa małe, a wiec nie wpływajaone w istotny sposób na konfiguracje rozpatrywanych układów jaki na ich obciazenia. Oczywiscie gdybysmy chcieli rozpatrywac układmiesniowo-szkieletowy oraz oddziaływania pomiedzy koscmi i mie-sniami składajacymi sie na skomplikowany mechanizm wtedy sytu-acja byłaby zupełnie inna. Jednak w przypadku modelowania funk-cjonalnej adaptacji kosci takie załozenie ma podstawy bytu.Przyjmijmy ze istnieje pewna funkcja sterowania µ(x, t), która cha-rakteryzuje konfiguracje rozpatrywanej kosci. Moze ona ulegac do-wolnym zmianom w ramach ograniczen wynikajacych z geometriikosci, z mechaniki i z biologii. Te zmiany w czasie i przestrzeni okre-slaja adaptacyjna przebudowe kosci. Funkcja ta moze dla przykła-du reprezentowac gestosc lub porowatosc materiału z jakiego zbudo-wana jest kosc, moze charakteryzowac zmiennosc parametrów ma-teriałowych w przestrzeni i czasie itp.. Oczywiscie te przykłady niewyczerpuja wszystkich mozliwosci, które zaleza jedynie od inwencjibadacza formułujacego problem i szczegółów rozpatrywanego zjawi-ska. Ponadto funkcja ta nie musi byc skalarna, moze to byc dowolnieliczny skonczony zbiór funkcji. W niektórych sformułowaniach wy-godniej jest zamiast funkcji stosowac zbiór parametrów zaleznych odczasu (na przykład w rozpatrywanym w jednym z nastepnych para-grafów modelu beleczkowym jest to zbiór sztywnosci poszczególnychbeleczek kostnych, a wiec zbiór składajacy sie z tysiecy czy nawet


milionów elementów, ich liczba zalezy od wielkosci i dokładnosci roz-patrywanego geometrycznego modelu kosci). Celem dalszego poste-powania jest wyprowadzenie zwiazków wiazacych predkosc µ(x, t) zezmiennymi w czasie stanami mechanicznymi kosci.

• Kryterium jakosci (lub kosztu).Aby móc porównywac rózne konfiguracje kosci trzeba zdefiniowacfunkcjonał porównawczy G(µ(x, t)) zalezny w ogólnym przypadku odzmiennych stanu (przemieszczenia, odkształcenia, naprezenia),zmiennych sterowania i ich predkosci, które sa funkcjami czasu ipołozenia w przestrzeni fizycznej. W przypadku funkcjonału jakosciczym wieksza jego wartosc tym kosc bedziemy uwazac za lepsza. Je-sli uzyjemy funkcjonału kosztu - czym jego wartosc jest mniejsza tymkosc jest lepsza. Wybór odpowiedniego funkcjonału porównawczegojest bardzo waznym krokiem w omawianym sformułowaniu. W duzejmierze determinuje on postac zwiazków definiujacych adaptacyjnareakcje kosci. Jednoczesnie trzeba sobie zdawac sprawe ze wpraw-dzie duza zaleta omawianej metody jest to ze wyprowadza sie zwiazkiadaptacyjne z warunku ekstremum pewnego funkcjonału, lecz wybórtego funkcjonału zalezy od badacza i moze byc subiektywny. Jest tosłabosc niniejszego sformułowania, która równiez posiada wczesniejdyskutowana metoda oparta na załozeniu ze kosc jest układem opty-malnym. Z drugiej strony w naszym sformułowaniu ta słabosc niejest az tak powazna jak w przypadku metody opartej na optymali-zacji konstrukcji. Omawiane tu podejscie jest znacznie lepiej przy-stosowane do tego aby właczyc do rozwazan wiele róznych efektównie koniecznie mechanicznych miedzy innymi dlatego ze uwzgledniazmiennosc w czasie, wiec nawet gdyby wybrany funkcjonał jakoscinie w pełni opisywał cechy, które chcemy wziac pod uwage zawszemozemy poszerzyc nasze rozwazania formułujac odpowiednie zwiaz-ki matematyczne i właczajac je jako dodatkowe ograniczenia (jest otym mowa ponizej, w jednym z nastepnych punktów).

• Hipoteza optymalnej reakcji kosci.Zgodnie z ta hipoteza kosc nie jest układem optymalnym. Jednak w

kazdej chwili, w zaleznosci od aktualnych warunków reaguje w opty-malny sposób, tak aby zmaksymalizowac predkosc zmian funkcjona-łu jakosci lub zminimalizowac predkosc zmian funkcjonału kosztówµ(x, t).


• Funkcjonał celu.Funkcjonał celu jest konsekwencja przyjetej hipotezy optymalnej re-akcji kosci. Zgodnie z ta hipoteza predkosci zmiennych sterowaniasa na biezaco, w kazdej chwili tak dobierane w zaleznosci od wa-runków zewnetrznych i wewnetrznych aby zminimalizowac/zmaksy-malizowac pochodna po czasie funkcjonału porównawczego G. Jakwidac funkcjonał celu wynika bezposrednio z załozonego funkcjona-łu porównawczego. Tak wiec funkcjonał ten wraz z ograniczeniami,o których jest mowa ponizej, determinuja postac warunków koniecz-nych optymalnosci, z których niektóre moga byc interpretowane jakoprawo adaptacji.

• Globalne i lokalne ograniczenia.Wybór odpowiednich ograniczen jest niezwykle waznym etapem wcałym algorytmie postepowania przy wyprowadzaniu prawa adap-tacji. Ograniczenia nałozone na zmienne stanu, ich predkosci orazzmienne sterowania i ich predkosci wraz funkcjonałem porównaw-czym decyduja o tym jakie efekty właczamy do budowanego modelufunkcjonalnej adaptacji kosci. Mozna wyróznic dwie grupy ograni-czen - lokalne i globalne. Globalne ograniczenia zapisujemy w postacicałkowej i dotycza one całego obszaru rozpatrywanej kosci lub duzejjego czesci. Dla przykładu - mozna tu zdefiniowac warunek na zmia-ny w czasie całkowitej masy kosci lub jej objetosci. Oczywiscie mogato byc bardziej wyrafinowane zwiazki, na przykład mozna tu uzyc takzwanej Pi-normy aby nałozyc ograniczenia na maksymalne warto-sci miar naprezen czy odkształcen. W przeciwienstwie do globalnychograniczen lokalne warunki dotycza wartosci lokalnych w okreslo-nym punkcie przestrzeni. Moga one miec rózna postac. Dopuszczal-ne sa zarówno równania algebraiczne jak i rózniczkowe. Mozna rów-niez w postaci ograniczen lokalnych uzyc nierównosci. Podstawowymwarunkiem jaki tu musi byc zachowany jest wymóg aby zdefiniowa-ne ograniczenie mozna było właczyc do funkcjonału celu przy pomo-cy mnozników Lagrange’a. Jak juz wspomniano wczesniej ten krokpodczas budowania modelu jest bardzo wazny. Własnie jedna z naj-wazniejszych zalet omawianego tu podejscia jest mozliwosc uwzgled-nienia róznorakich zjawisk i formalne właczenie ich do sformułowa-nia dzieki czemu w otrzymanych zwiazkach odpowiedzialnych za ad-aptacje tkanki pojawiaja sie odpowiednie wyrazenia okreslajace za-leznosc funkcji uzytych do ich opisu z pozostałymi funkcjami i ichwpływ na proces remodelowania. Istnieje jeszcze jeden wazny aspekt


o którym warto wspomniec. Wiedza na temat procesów remodelowa-nia tkanki jest niepełna i uzupełniana w miare pojawiania sie no-wych wyników wciaz prowadzonych badan. Stosujac omawiane tupostepowanie mozna z łatwoscia wzbogacac wyprowadzone juz mo-dele definiujac dodatkowe zwiazki matematyczne i właczajac je dorozwazan przy uzyciu metody mnozników Lagrange’a. Mozna to wy-jasnic na prostym przykładzie. Załózmy ze interesuje nas modelowa-nie zjawisk przebudowy tkanki kostnej z uwzglednieniem rozwojuosteoporozy. Jednym z mierników zaawansowania zmian osteoporo-tycznych jest szybkosc zmian całkowitej masy kosci. Mozna wiec zde-finiowac prosty warunek w którym całka po obszarze zajmowanymprzez kosc z pochodnej po czasie gestosci materiału z którego jestzbudowana kosc, a wiec pochodna po czasie całkowitej masy koscijest równa pewnej funkcji czasu. W najprostszym przypadku ta nie-znana funkcja czasu moze byc dobrana na podstawie statystycznychbadan klinicznych - w przyblizeniu wiadomo jak sie zmienia sredniamasa kosci wraz z wiekiem pacjenta (patrz równiez rozdział dotycza-cy modelowania efektów spowodowanych osteoporoza). W ten sposóbwyprowadzone zwiazki remodelowania beda uwzgledniac zmiennoscw czasie całkowitej masy kosci i zmiany mikrostruktury kosci bedatak przebiegac aby całkowita masa zmieniała sie zgodnie z załozonafunkcja. Taki opis osteoporozy jest bardzo niedokładny gdyz uwzgled-nia jedynie usredniona statystycznie sytuacje i nie bierze pod uwagespecyficznych czynników charakterystycznych dla konkretnego pa-cjenta. Jednak w miare pogłebiania naszej wiedzy na ten temat mozesie okazac ze bedziemy w stanie opisac przy pomocy matematycznychzwiazków szybkosc produkcji hormonów odpowiedzialnych za aktyw-nosc komórek kosciotwórczych i kosciogubnych w zaleznosci od wie-ku pacjenta i leków przez niego przyjmowanych. Oraz ze znajdziemyzwiazki definiujace zaleznosc pomiedzy stezeniem hormonu a aktyw-noscia komórek. Wtedy bedziemy mogli uzyc zamiast załozonej napodstawie badan statystycznych funkcji zmian całkowitej masy ko-sci pewna niewiadoma funkcje, która bedzie powiazana przy pomo-cy równan czy nierównosci matematycznych z produkcja hormonu iaktywnoscia komórek. Właczajac do naszego modelu te dodatkowezwiazki przy pomocy mnozników Lagrange’a bedziemy mogli wypro-wadzic udoskonalone prawo remodelowania uwzgledniajace efektybiologiczne.


• Prawo adaptacji.Gdy juz jest zdefiniowany komplet ograniczen oraz funkcjonał porów-nawczy, budujemy rozszerzony funkcjonał celu przez dołaczenie dopierwotnego funkcjonału celu, otrzymanego przez zrózniczkowaniepo czasie funkcjonału porównawczego, wszystkich ograniczen przypomocy mnozników Lagrange’a. Otrzymany w ten sposób Lagrange-an (rozszerzony funkcjonał celu) zgodnie z hipoteza optymalnej re-akcji powinien osiagnac minimum (lub maksimum - w zaleznosci odsformułowania). Naszym celem jest wiec okreslenie dla kazdej chwilitakich wartosci predkosci funkcji sterowania które zapewniaja mak-symalna/minimalna wartosc funkcjonału celu. Aby otrzymac kompletwarunków niezbednych do zapewnienia maksimum/minimum funk-cjonału trzeba wyprowadzic konieczne i dostateczne warunki opty-malnosci gdyz w ogólnym przypadku nie mamy gwarancji ze warun-ki konieczne, które zapewniaja jedynie ekstremum funkcjonału, wy-starcza równiez aby funkcjonał osiagnał maksimum (lub minimum).Niektóre z warunków koniecznych moga byc interpretowane jako po-szukiwane prawo adaptacji (model adaptacji kosci). Nalezy podkre-slic ze w przypadku dowolnego funkcjonału celu zaleznego od funkcjistanu, funkcji sterowania oraz ich predkosci czesc z koniecznych wa-runków optymalnosci moze byc interpretowana jako równania stanui warunki brzegowe dla pewnego fikcyjnego układu zwanego układemsprzezonym. Ten układ sprzezony jest podobny do rozpatrywanej ko-sci (tzw. układu podstawowego) lecz jest inaczej obciazony i moga siew nim pojawic poczatkowe odkształcenia, naprezenia i siły masowewynikajace z postaci funkcjonału celu i zastosowanych ograniczen.Zmienne stanu układu sprzezonego sa proporcjonalne do niektórychz mnozników Lagrange’a. Pojecie układów sprzezonych i ich interpre-tacja sa znane w teorii optymalizacji konstrukcji. Zazwyczaj jednakstaramy sie tak sformułowac zadanie aby miec do czynienia z takzwanym układem samosprzezonym, to znaczy takim w którym układsprzezony pokrywa sie z układem podstawowym. Dyskusja na tentemat znajduje sie równiez w dalszych czesciach tego rozdziału.

Aby przesledzic tok postepowania przy wyprowadzeniu prawa adapta-cji z wykorzystaniem hipotezy optymalnej reakcji wprowadzimy notacjeułatwiajaca dalsze rozwazania. Załózmy ze rozwazamy ewolucje niejedno-rodnego, anizotropowego materiału zachodzaca dzieki adaptacji kosci. Ad-aptacja ta jest reakcja na zmieniajace sie w czasie warunki mechaniczne(i ew. biologiczne). Lokalne zmiany struktury tkanki obserwowane w skali


mikro pociagaja za soba odpowiednie zmiany usrednionych wartosci para-metrów materiałowych rozwazanego materiału w skali makro. Oznaczmyprzez C(µ) - tensor stałych materiałowych usrednionego materiału rozwa-zanego w skali makro gdzie µ(x, t) reprezentuje “funkcje kontrolna” któ-ra determinuje składowe tensora C(µ) zas jej interpretacja jest szerzejomówiona w dalszej czesci tekstu. Zmienna x okresla połozenie punktu wprzestrzeni zas t oznacza czas. Nalezy pamietac ze zgodnie z poprzednimiuwagami t jest traktowane jako parametr poniewaz rozpatrujemy jedyniewolne zmiany w czasie i efekty inercyjne mozna w analizie pominac.

Naturalnie składowe tensora C(µ) dla usrednionego materiału zale-za od mikrostruktury tkanki kostnej i przyjetej metody usredniania czyhomogenizacji. W tej pracy nie zajmujemy sie metodami homogenizacjigdyz naszym celem jest podanie ogólnego “przepisu” na wyprowadzenieprawa adaptacji wynikajace z hipotezy optymalnej reakcji. Zas w szcze-gólnych sytuacjach mozna w zaleznosci od potrzeb uzyc takiej czy innejmetody pozwalajacej na powiazanie mikrostruktury tkanki z jej usred-nionymi charakterystykami mechanicznymi. Co wiecej w wielu sytuacjachbardziej anizeli adaptacja mikrostruktury interesuje nas ewolucja wytrzy-małosci kosci, a wiec zmiany parametrów materiałowych charakteryzuja-cych usredniony materiał. Dla ustalenia uwagi skupimy sie w tym frag-mencie pracy na analizie zmian w czasie składowych tensora C. A zatemmoglibysmy powiedziec ze w ogólnym przypadku naszym celem jest wypro-wadzenie zwiazków, opisujacych ewolucje w czasie (adaptacje) składowychtensora C pod działaniem zmiennych warunków obciazenia i ewentual-nie zmiennych warunków biochemicznych. Jednak nieraz zamiast rozpa-trywac bezposrednio zmiany składowych tensora C wygodniej jest sledzicadaptacje jakis innych funkcji łatwiejszych do interpretacji, które w jed-noznaczny sposób definiuja tensor C. Przyjmijmy dla ogólnosci ze składo-we tensora C zaleza od pewnych nieznanych funkcji kontrolnych µi(x, t).W szczególnym przypadku poszczególne funkcje µi(x, t) moga odpowied-nio reprezentowac składowe tensora C opisujacego anizotropowy materiałniejednorodny. W sytuacji gdyby przedmiotem badan były zmiany mikro-struktury tkanki funkcje µi(x, t) mogłyby opisywac cechy charakteryzujacemikrostrukture jak na przykład gestosc, wymiary i orientacje porów.

Powyzej wspomniano o ogólnym przypadku gdy makroskopowo rozpa-trywany budulec kosci - tkanka kostna jest traktowany jako anizotropowymateriał niejednorodny. Na drugim biegunie znajduje sie przypadek naj-bardziej uproszczony - tkanka jako materiał niejednorodny izotropowy. Wtakiej sytuacji za funkcje sterowania µ(x, t) mozna przyjac na przykład


rozkład gestosci materiału ρ(x, t). Wtedy jednak potrzebny jest zwiazekwiazacy gestosc ρ(x, t) z parametrami materiałowymi np. z modułem Youn-ga E(x, t) i liczba Poissona ν(x, t). W licznych pracach poswieconych mo-delowaniu funkcjonalnej adaptacji kosci zakłada sie ze zmiennosc liczbyPoissona jest pomijalnie mała i przyjmuje sie ze współczynnik ν jest stały iniezalezny od połozenia i czasu zas zwiazek pomiedzy gestoscia materiałui modułem Younga wyraza sie przy pomocy funkcji potegowej,

E(x, t) = Aργ(x, t) (5.1)

gdzie A i γ sa stałymi parametrami, patrz np. Currey 1988 [54], Rice et al.[167], Carter i Hayes 1977b [29]. Mozna równiez postapic odwrotnie - zaniezalezna funkcje sterowania µ(x, t) przyjac moduł Younga E(x, t). Wtedygestosc materiału bedzie konsekwencja zmiennego w czasie i przestrzenimodułu E. To drugie podejscie jest wygodniejsze gdyz do analizy adap-tacyjnego procesu nie jest konieczny zwiazek pomiedzy E i ρ, który jestkrytykowany przez niektórych autorów. Z prawa adaptacji wynika wtedyewolucja modułu Younga, zas gestosc materiału, jesli jest potrzebna z ja-kis wzgledów, moze byc policzona przy uzyciu równania (5.1) lub innegoodpowiedniejszego w danym przypadku zwiazku.

Powracajac do głównego zagadnienia, któremu poswiecony jest ten pod-rozdział, a wiec do ogólnych rozwazan prowadzacych do wyprowadzeniaprawa remodelowania skupimy sie na przypadku adaptacji materiału ani-zotropowego i niejednorodnego. Jednak dla uproszczenia i skrócenia obli-czen załozymy ze składowe tensora C zaleza tylko od jednej funkcji stero-wania µ(x, t). Nie ogranicza to ogólnosci rozwazan, gdyz w przypadku gdytych funkcji jest wiecej mozna wyprowadzic analogiczne zwiazki dla pozo-stałych µi(x, t).Naszym zadaniem jest wyprowadzenie zwiazków opisujacych ewolucje li-nebreak tkanki kostnej bedaca efektem zmiennych w czasie warunków ze-wnetrznych takich jak na przykład mechaniczne obciazenia i ewentual-nie zmiennych warunków biochemicznych. Ta ewolucja tkanki wyraza sieprzez zmiany wartosci nie znanej na razie funkcji sterowania µ(x, t), któ-ra odzwierciedla w jakis sposób, zalezny od konkretnie rozpatrywanegosformułowania, strukture kosci czy mikrostrukture tkanki. Funkcja ste-rowania jest wiec ogniwem łaczacym strukture kosci z własnosciami me-chanicznymi materiału z którego jest ona zbudowana. Czyli innymi słowy,zakładamy ze znane sa zwiazki pomiedzy wielkosciami charakteryzujacy-mi strukture kosci lub tkanki a funkcja µ(x, t) oraz ze wiemy jak składowetensora C zaleza od µ(x, t) natomiast poszukujemy zwiazków, które okre-


slaja zmiennosc w czasie i przestrzeni funkcji sterowania µ(x, t), a wiecprawa remodelowania.

Rozpatrzmy ciało zajmujace obszar Ω ograniczony powierzchnia Γ,patrz Rys. 5.1. Na czesci ΓT tej powierzchni sa zdefiniowane warunki na

Τ

Γ

Γ

b i

T

u

Ω

Rys. 5.1: Schemat ciała zajmujacego obszar Ω, z warunkami kinematycz-nymi i statycznymi zdefiniowanymi odpowiednio na powierzchniach Γu iΓT .

obciazenia zewnetrzne T zas na czesci Γu warunki na przemieszczenia u0.Przyjmiemy dla ogólnosci ze w obszarze Ω na ciało moga działac siły obje-tosciowe b. Załozymy równiez ze materiał z którego zbudowane jest ciałospełnia prawo Hooka a jego własnosci mechaniczne sa opisane przy po-mocy tensora C, którego składowe nie sa stałe jak w przypadku klasycznejliniowej sprezystosci lecz zaleza w znany sposób od pewnej nieznanej funk-cji sterowania µ(x, t). A zatem funkcja sterowania z jednej strony ma od-zwierciedlac mikrostrukture tkanki czy topologie kosci zas z drugiej stronyw jednoznaczny sposób determinuje wartosci składowych tensora C.Przyjmijmy ze U , W i V reprezentuja odpowiednio zbiór kinematycznie do-puszczalnych pól przemieszczen u(x, t), zbiór kinematycznie dopuszczal-nych wariacji pól przemieszczen δu(x, t) oraz zbiór kinematycznie dopusz-czalnych wariacji pochodnych po czasie pól przemieszczen δu(x, t). Dla wy-gody wprowadzimy równiez nastepujace definicje,


a(u,v) =∫

ΩC∇u · ∇vdΩ, (5.2)

a′(u,v) =∫

ΩC∇u · ∇vdΩ, (5.3)

l(v) =∫

Ωb · vdΩ +

∫ΓT

T · vdΓ, (5.4)

l′(v) =∫

Ωb · vdΩ +

∫ΓT

T · vdΓ. (5.5)

W powyzszych definicjach i dalszych rozwazaniach wykorzystano nastepu-jace oznaczenia,

C =dCdµ

µ, (5.6)

b =∂b(x, t)

∂t, (5.7)

T =∂T(x, t)

∂t, (5.8)

µ =∂µ(x, t)

∂t. (5.9)

oraz v oznacza dowolna kinematycznie dopuszczalna funkcje przemiesz-czen.Wykorzystujac wprowadzona powyzej notacje mozemy wyrazic energie po-tencjalna Π(u) rozpatrywanego układu w nastepujacej postaci,

Π(u) =12

a(u,u)− l(u), u ∈ U , (5.10)

zas jej pochodna po czasie mozna zapisac jako,

Π(u, u) =dΠdt

=12a′(u,u) + a(u, u)− l(u)− l′(u), (5.11)

gdyz 12

∫Ω C∇u ·∇udΩ+ 1

2

∫Ω C∇u ·∇udΩ =

∫Ω C∇u ·∇udΩ. Nietrudno jest

sprawdzic ze dla niezaleznych od siebie wariacji funkcji u i u sa spełnionewarunki stacjonarnosci funkcjonału (5.11).

δuΠ(u, u) = 0, δuΠ(u, u) = 0. (5.12)


Aby sie o tym przekonac policzymy odpowiednia wariacje rozpatrywanegofunkcjonału czyli energii potencjalnej zrózniczkowanej po czasie i przyrów-namy ja do zera.

δΠ(u, u) = δuΠ(u, u) + δuΠ(u, u) =

a(u, δu)− l(δu) + (5.13)

a′(u, δu) + a(u, δu)− l′(δu) = 0 ∀δu ∈ V ∀δu ∈W.

Jak sie za chwile okaze powyzszy warunek moze byc traktowany jakosłabe sformułowanie problemu analizy. Majac na uwadze wprowadzonewczesniej oznaczenia, z warunków stacjonarnosci funkcjonału otrzymuje-my dla dowolnych kinematycznie dopuszczalnych wariacji δu i δu naste-pujace równania, które sa niczym innym jak tylko równaniem równowagioraz zrózniczkowanym po czasie równaniem równowagi.

a(u, δu)− l(δu) = 0 ∀δu ∈ V, (5.14)

a′(u, δu) + a(u, δu)− l′(δu) = 0 ∀δu ∈W. (5.15)

Musimy tu pamietac ze nie mamy do czynienia z klasycznym zadaniemgdyz parametry charakteryzujace własnosci mechaniczne materiału ule-gaja na skutek procesów adaptacji zmianom w czasie. Tak wiec pierwszez równan jest odpowiedzialne za równowage rozpatrywanego układu, zasdrugie wiaze predkosci zmian pól przemieszczen z ewolucja w czasie sta-łych materiałowych. Trzeba tu równiez podkreslic ze obciazenia mecha-niczne oddziałujace na układ moga równiez ulegac powolnym zmianom wczasie. A zatem ten zapis przypomina sformułowanie przyrostowe nierazstosowane w mechanice nieliniowej.

Aby wykorzystac hipoteze optymalnej reakcji kosci musimy zapropo-nowac funkcjonał porównawczy, który posłuzy do porównywania i ocenyróznych konfiguracji rozpatrywanego układu (kosci).

G =∫

ΩS(u, µ)dΩ. (5.16)

Na razie dla ogólnosci rozwazan nie definiujemy jakiejs konkretnej postacifunkcji S(u, µ). Bedzie to zrobione w dalszych czesciach pracy przy okazjiwyprowadzania szczególnych modeli adaptacji kosci. Zgodnie z ogólna filo-zofia postepowania nakreslona poprzednio funkcjonał kosztu jest definio-wany jako pochodna po czasie funkcjonału porównawczego. (rozpatrujemy


tu przypadek gdy obszar Ω nie ulega zmianom w czasie),

Ψ =dG

dt=

∫Ω

SdΩ. (5.17)

Mozna teraz przejsc do sformułowania problemu optymalizacji. Bedziemyposzukiwac ekstremum funkcjonału,

minµ

Ψ(u, u, µ) (5.18)

przy dodatkowych warunkach lokalnych i globalnych nałozonych na funk-cje kontrolne oraz na zmienne stanu,

a(u, δu)− l(δu) = 0 ∀δu ∈ V, (5.19)

a′(u, δu) + a(u, δu)− l′(δu) = 0 ∀δu ∈W, (5.20)∫Ω

hi(µ(x, t))dΩ−Ai(t) = 0 i = 1 . . . Ng , (5.21)

gi(µ(x, t)) ≥ 0 i = 1 . . . Nl , (5.22)

gdzie wprowadzono nastepujaca notacje: gi(.) i hi(.) - lokalne i globalneograniczenia nałozone na funkcje kontrolne µ. Funkcja Ai jest zadanafunkcja czasu, Nl i Ng reprezentuja odpowiednio liczbe ograniczen lokal-nych i globalnych. Dla zachowania ogólnosci rozwazan nie definiuje sie tuszczególnych postaci funkcji gi(.) i hi(.). Przykłady konkretnych ograniczenpokazano w dalszej czesci pracy przy okazji wyprowadzania szczególnychmodeli adaptacyjnej przebudowy kosci.

Zbudujmy rozszerzony funkcjonał celu przy uzyciu mnozników Lagran-gea λ1, λ2, ρi, ηi, i tzw. zmiennych “slack variables” αi:

L(u, u,ua1,u

a2, µ, ρi, ηi, αi) =

= Ψ(u, u, µ)− a(u,ua2) + l(ua

2)− a′(u,ua1)− a(u,ua

1) + l′(ua1)

+Ng∑i=1

ρi(t)[∫

Ωhi(µ(x, t))dΩ−Ai(t)

]

+Nl∑i=1

∫Ω

ηi(x, t)[gi(µ(x, t))− α2

i (x, t)]dΩ

(5.23)


Aby właczyc do funkcjonału ograniczenia nierównosciowe (5.22) wykorzy-stano znana z optymalizacji konstrukcji metode zamiany ograniczen nie-równosciowych na równosciowe przy uzyciu dodatkowych nieznanychfunkcji αi zwanych “slack variables”. W ten sposób zamiast zwiazków(5.22) mozna napisac, gi(µ(x, t)) = α2

i (x, t). Wtedy przy liczeniu waria-cji funkcjonału (5.23) zmienne αi traktuje sie jako niezalezne dzieki czemumozna otrzymac brakujace zwiazki pozwalajace wyznaczyc nieznane funk-cje.Dodatkowe funkcje ua

1(x, t) i ua2(x, t) sa zdefiniowane przy uzyciu mnoz-

ników Lagrange λ1 i λ2. Reprezentuja one zmienne stanu tak zwanegoukładu sprzezonego.

ua1 = −λ1δu, ua

2 = −λ2δu. (5.24)

Z teorii optymalizacji konstrukcji wiadomo ze układ sprzezony jest pew-nym fikcyjnym układem, podobnym do układu podstawowego (czyli ana-lizowanego, w omawianym przypadku - jest to analizowana kosc czy jejczesc), lecz jest inaczej obciazony i to obciazenie zalezy od postaci funk-cjonału celu oraz ograniczen, patrz na przykład Lekszycki i Mróz [122],Lekszycki [113], Haftka et al [77].

Zgodnie z algorytmem przedstawionym wczesniej w tym rozdziale abywyprowadzic zwiazki opisujace proces adaptacji adekwatny do rozpatry-wanego modelu nalezy policzyc pierwsza wariacje rozszerzonego funkcjo-nału wzgledem wszystkich zmiennych niezaleznych i przyrównac ja do ze-ra. Jest to warunek konieczny ekstremum. Niektóre z otrzymanych w tensposób zwiazków moga byc własnie interpretowane jako prawo adaptacji.W ogólnym przypadku dla zapewnienia minimum funkcjonału nalezałobyjeszcze rozpatrzyc warunki dostateczne. Jednak czesto, dla szczególnychpostaci funkcjonału porównawczego rozpatrywany funkcjonał jest wypu-kły i mozna ograniczyc sie do warunków koniecznych. W dalszej czescitego rozdziału omówiono przykłady konkretnych modeli adaptacji i tamwyprowadzone zostały szczegółowo wariacje funkcjonału celu i odpowied-nie prawa adaptacji aby zilustrowac zastosowanie w praktyce zapropono-wanej tu metody konstruowania modeli adaptacji kosci. W tym miejscunie przytoczono szczegółowych obliczen niezbednych przy wyprowadzeniukoniecznych warunków ekstremum gdyz istotnym i ciekawym aspektemotrzymanych zwiazków jest ich interpretacja, zas w omawianym tu ogól-nym przypadku, gdy nie zdefiniowano jeszcze konkretnych postaci funkcjiwystepujacych w funkcjonale celu i ograniczeniach taka interpretacja niejest mozliwa. W dalszych czesciach pracy, szczególnie przy wyprowadzaniu

5.2. PRZYKŁADY WYKORZYSTANIA HIPOTEZY ... 117

zwiazków charakteryzujacych poszczególne wybrane przykładowo modeleadaptacji, jak i w rozdziale na temat relacji pomiedzy postulowanymi mo-delami fenomenologicznymi, modelami opartymi za załozeniu optymalno-sci kosci oraz modelami wyprowadzonymi przy uzyciu zaproponowanej tumetody wykorzystujacej hipoteze optymalnej reakcji kosci zamieszczonoszereg uwag na temat interpretacji wyprowadzanych zwiazków matema-tycznych charakteryzujacych otrzymywane modele funkcjonalnej adapta-cji.Komentarz:W ogólnym przypadku dowolnego funkcjonału porównawczego pojawia siedodatkowy układ zwany układem sprzezonym. Jest on reprezentowanyprzez zmienne stanu i ich predkosci proporcjonalne odpowiednio do ki-nematycznie dopuszczalnych wariacji predkosci zmiennych stanu i kine-matycznie dopuszczalnych wariacji zmiennych stanu układu podstawowe-go, patrz równ. (5.24). Wynika stad koniecznosc rozwiazania dodatkowe-go problemu, to znaczy analizy układu sprzezonego gdyz prawo adaptacjiwynikajace z warunku stacjonarnosci rozszerzonego funkcjonału celu jestwyrazone przez zmienne opisujace oba układy, podstawowy i sprzezony.W wielu praktycznych sytuacjach zagadnienie sie upraszcza. Za przykładmoze posłuzyc problem w którym za funkcjonał porównawczy przyjmujesie globalna miare sztywnosci wyrazona przez energie potencjalna układu.Wtedy, gdy dodatkowo sformułowane ograniczenia o których była wcze-sniej mowa nie zaleza bezposrednio od zmiennych stanu i ich predkosciotrzymujemy zadanie wypukłe i układ sprzezony jest taki sam jak podsta-wowy. Dzieki temu nie tylko nie jest konieczna dodatkowa analiza układusprzezonego, ale równiez do zapewnienia maksimum funkcjonału celu wy-starcza spełnic warunki konieczne istnienia ekstremum.

5.3 Przykłady wykorzystania hipotezy optymal-nej reakcji do wyprowadzenia szczególnychmodeli adaptacji kosci

Ogólny tok postepowania przedstawiony w poprzedniej czesci moze byczastosowany do wyprowadzenia szczególnych zwiazków remodelowania.Podstawowe elementy sformułowania sa zawsze takie same jednak w za-leznosci od tego jakie efekty chcemy badac i do czego ma posłuzyc poszu-kiwany model puste ramy wypełniamy rózna trescia. Oczywiscie, jak juzto było dyskutowane w wielu miejscach w poprzednich rozdziałach, nie ist-


nieje i nie moze istniec jakis ogólny model rozpatrywanego zjawiska, któ-ry by zaspokajał wszystkie potrzeby i spełniał dowolne wymagania. Jestto z jednej strony zwiazane z faktem ze biologiczne układy i zachodzacetam procesy sa zazwyczaj niezwykle złozone - stopien komplikacji ukła-dów stworzonych przez nature wielokrotnie przewyzsza to z czym sie sty-kamy rozpatrujac konstrukcje inzynierskie zaprojektowane i wytworzoneprzez człowieka. Z drugiej strony mimo gwałtownego rozwoju technik eks-perymentalnych, nauk teoretycznych, metod komputerowych i technologiiwciaz dysponujemy bardzo ograniczonymi srodkami w badaniach zwiaza-nych z modelowaniem układów biologicznych. Sytuacje pogarszaja rów-niez ograniczenia natury etycznej, miedzy innymi ograniczone mozliwosciprzeprowadzania eksperymentów na zywych organizmach a szczególniena ludziach. Majac swiadomosc tych wszystkich ograniczen musimy zado-wolic sie na razie szczególnymi modelami, które z jednej strony sa bardzouproszczonymi przyblizeniami rozpatrywanych zjawisk a z drugiej stronysa przewidziane do badania czy obrazowania jedynie wybranych, szczegól-nych efektów. Jest wiec niezwykle wazne aby umiejetnie wyłuskac sposródprocesów i parametrów wpływajacych na badane zjawisko tylko te naj-istotniejsze w rozpatrywanej sytuacji zdajac sobie sprawe z konsekwencjitakiego postepowania.

W dalszych czesciach tego rozdziału sa omówione przykłady zastoso-wania hipotezy optymalnej reakcji a wyprowadzone w ten sposób wybranemodele funkcjonalnej adaptacji kosci w zaleznosci od przyjetych załozenmoga miec rózne zastosowania. Wykorzystanie prezentowanego tu podej-scia opartego na wprowadzonej hipotezie optymalnej reakcji kosci nie ogra-nicza sie oczywiscie do wyprowadzenia modeli, które sa dyskutowane w tejpracy. Jednoczesnie nalezy zdawac sobie sprawe z tego ze przykładowe mo-dele tu dyskutowane nie reprezentuja zamknietych ostatecznych wyników- jedna z waznych zalet zaproponowanego podejscia bedacego przewodnimtematem tej pracy jest to, ze wyprowadzone matematyczne modele moznarozszerzac właczajac dodatkowe elementy w miare otrzymywania nowychwyników badan biomedycznych i coraz lepszego rozumienia badanych zja-wisk. Jak przed chwila wspomniano zwiazki modelujace procesy funkcjo-nalnej adaptacji kosci moga sie znacznie od siebie róznic w zaleznosci odtego gdzie i do czego maja byc uzyte. Gdy na przykład musimy przepro-wadzic analize współpracy endoprotezy z koscia aby oszacowac wytrzy-małosc połaczenia pomiedzy koscia a implantem oraz degradacje tkankiw miare rozwoju zmian osteoporotycznych model, który bedzie potrzebnydo obliczen nie koniecznie musi dostarczac nam szczegółowe informacje


na temat mikro-struktury tkanki i jej zmian w czasie. Takie obliczenia,zwiazane z analiza topologii beleczek kostnych w trzech wymiarach w ca-łej kosci zazwyczaj wymagaja olbrzymich mocy obliczeniowych. Z drugiejstrony bedziemy zainteresowani w tym przypadku modelem, który umoz-liwi nam szybka przyblizona analize całej kosci z endoproteza, i ewolucjimechanicznej wytrzymałosci badanego układu w czasie, co jest szczególniewazne w przypadku koniecznosci wielokrotnego powtarzania obliczen, naprzykład podczas rozwiazywania zadania optymalnego projektowania en-doprotezy przy uwzglednieniu procesów gojenia i adaptacji kosci i rozwojuzmian osteoporotycznych. W innym przypadku, gdy na przykład zainte-resowani jestesmy wpływem mikrostruktury powierzchni implantu i jegowspółpracy z tkanka oraz procesem róznicowania tkanki na powierzch-ni implantu co jest zwiazane w duzym stopniu z lokalnymi efektami me-chanicznymi na granicy kosc-implant model, którego potrzebujemy musiopisywac szczegółowo zjawisko róznicowania sie tkanki i rozwoju jej mi-krostruktury w zaleznosci od róznych warunków otoczenia. Kiedy indziejnasze badania moga byc zwiazane z pytaniem jak na lokalne zmiany poro-watosci tkanki gabczastej wpływaja takie procesy jak zaburzenia produk-cji hormonów w okresie po menopauzie i jakie sa mechanizmy powodujaceosłabienie aktywnosci kosciotwórczej osteoblastów i przewadze działalno-sci kosciogubnej osteoklastów. I jak poprzez zastosowanie odpowiednichobciazen mechanicznych oraz srodków farmakologicznych mozna procesrozwoju osteoporozy spowolnic i czy to jest mozliwe? W takim przypad-ku bedziemy oczywiscie potrzebowac modelu, który uwzglednia oddziały-wania pomiedzy wyspecjalizowanymi komórkami i wpływ róznych czynni-ków biologicznych i mechanicznych na ich aktywnosc. Tych kilka przyto-czonych tu przykładów oczywiscie nie wyczerpuje wszystkich mozliwosci.Chodziło tu autorowi jedynie o to aby pokazac ze z jednej strony zapo-trzebowanie na rózne modele opisujace procesy adaptacji kosci jest bardzoduze i potrzebne sa róznorodne modele. Z drugiej strony chodziło o to abypodkreslic wielokrotnie juz wspominany w tej pracy fakt, ze ze wzgleduna duza ogólnosc zaproponowanego postepowania opartego na wykorzysta-niu hipotezy optymalnej reakcji kosci mozna, jesli tylko mamy dostatecznawiedze o procesach które nas interesuja, wyprowadzac dowolna liczbe róz-nych praw remodelowania przydatnych w szczególnych sytuacjach.

We wszystkich przypadkach ogólny tok postepowania przedstawionypoprzednio jest jednakowy. Nalezy sformułowac funkcjonał porównawczy,który słuzy do porównywania róznych konfiguracji kosci. Istotnym elemen-tem jest tu decyzja jakie parametry czy funkcje ulegajace w efekcie ad-


aptacji zmianom w czasie beda wybrane za zmienne sterowania odpowie-dzialne za konfiguracje kosci. Matematyczna postac wybranego funkcjona-łu ma oczywiscie zasadnicze znaczenie dla przyszłej postaci wyprowadzo-nych zwiazków remodelowania. Przy wyborze funkcjonału porównawczegodobrze jest posłuzyc sie informacjami dostepnymi z obserwacji klinicznychi badan eksperymentalnych. Jest to delikatny moment w całym toku po-stepowania i poniewaz ten wybór jest dokonywany arbitralnie przez ba-dacza wyprowadzajacego dany model, musi byc zrobiony z duza rozwagai zachowaniem zdrowego rozsadku. W omawianych dalej przykładowychmodelach zazwyczaj za funkcjonał porównawczy jest przyjmowana global-na miara sztywnosci lub globalna miara podatnosci kosci. Z jednej stronytakie załozenie ma pewne uzasadnienie, gdyz jak wynika z obserwacji koscma strukture zapewniajaca duza sztywnosc i wytrzymałosc (co oczywiscienie koniecznie musi byc równowazne jedno drugiemu). Z drugiej stronyprzyjecie takiego funkcjonału jakosci pociaga za soba mozliwosc mecha-nicznej interpretacji otrzymanych wyników, co jak sie wydaje jest dodatko-wa zaleta i byc moze argumentem przemawiajacym za tym ze taki wybórma sens. Nastepnym krokiem jest przyjecie hipotezy optymalnej reakcjikosci i zgodnie z nia okreslenie funkcjonału celu (funkcjonału jakosci lubfunkcjonału kosztów), który jest reprezentowany przez pochodna po czasiefunkcjonału porównawczego. Dalszym, niezwykle waznym etapem poste-powania jest zdefiniowanie własciwych ograniczen Wybrane ograniczeniazaleza od tego jakie procesy czy zjawiska chcemy uwzglednic w naszymmodelu. Wielka zaleta omawianego tu podejscia jest to ze jesli tylko jeste-smy w stanie przedstawic za pomoca zwiazków matematycznych interesu-jace nas efekty czy to natury mechanicznej czy biochemicznej czy fizycznejczy innej mozemy je właczyc do naszego modelu przy pomocy mnoznikówLagrangea. Dzieki temu mamy ogólne narzedzie umozliwiajace rozpatry-wanie zjawisk róznej natury oraz właczanie ich do modelu w miare potrze-by i zdobywania nowej wiedzy o interesujacych nas procesach.

Przytoczone ponizej modele róznia sie znacznie pomiedzy soba, jak tozwykle bywa charakteryzuja sie róznymi zaletami i wadami i powinny bycwykorzystywane kazdy w innych sytuacjach i do innych celów.

5.3.1 Model ciagły

W szczególnej sytuacji kiedy funkcjonał G reprezentuje globalna miaresztywnosci sytuacja sie upraszcza gdyz wtedy oba układy, podstawowy isprzezony sa jednakowe. Zapiszmy funkcjonał porównawczy i wynikajacy


z niego funkcjonał celu w postaci,

S =12C∇u · ∇u , (5.25)

G =∫

ΩSdΩ , (5.26)

Ψ =dG

dt=

∫Ω

SdΩ =∫

Ω

(12C∇u · ∇u + C∇u · ∇u

)dΩ . (5.27)

Zdefiniujemy teraz szczegółowo wiezy aby wyprowadzic konkretne zwiazkiopisujace proces adaptacji.

a(u, δu)− l(δu) = 0 ∀δu ∈ V, (5.28)

a′(u, δu) + a(u, δu)− l′(δu) = 0 ∀δu ∈W, (5.29)

h1(µ) =∫

Ωµ(x, t)dΩ−Ao(t) = 0, (5.30)

h2(µ) =∫

Ωµ2(x, t)dΩ−Bo(t) = 0, (5.31)

g1(µ,x) = µ(x, t)− µmax(x, t) ≤ 0, (5.32)

g2(µ,x) = −µ(x, t) + µmin(x, t) ≤ 0, (5.33)

g3(µ,x) = −µ(x, t)H(µmin(x, t) + θ − µ(x, t)) ≤ 0, (5.34)

g4(µ,x) = µ(x, t)H(µ(x, t)− µmax(x, t) + θ) ≤ 0, (5.35)

gdzie wprowadzono nastepujaca notacje, µmin, µmax, µmin, µmax - mini-malne i maksymalne wartosci funkcji µ i odpowiednio graniczne warto-sci jej predkosci, A0, B0— globalne ograniczenie nałozone na µ. Te funkcjepowinny byc zdefiniowane na podstawie badan eksperymentalnych i ob-serwacji klinicznych. H(.) oznacza funkcje Heavisida. θ reprezentuje małeotoczenie wartosci granicznych. Zgodnie z ostatnimi dwoma ograniczenia-mi gdy wartosc funkcji µ znajduje sie w poblizu µmin nie moze sie wiecejzmniejszac zas gdy znajdzie sie w poblizu µmax wtedy nie moze rosnac.

Zbudujmy rozszerzony funkcjonał celu dołaczajac do oryginalnegofunkcjonału (5.27) komplet ograniczen (5.28 - 5.35) przy uzyciu mnozni-ków Lagrange λ1, λ2, ρ1, ρ2, η1, η2, η3, η4 i zmiennych "slack variables" α1,


α2, β1, β2. Przy zapisie tego funkcjonału wykorzystamy wczesniej wprowa-dzona notacje (5.2 - 5.9) oraz zamienimy ograniczenia nierównosciowe narównania wprowadzajac zmienne "slack variables" α1, α2, β1, β2, podobniejak to zrobiono w poprzednim paragrafie.

L(u, u, λ1, λ2, µ, ρ1, ρ2, η1, η2, η3, η4, α1, α2, β1, β2)

=12a′(u,u) + a(u, u)

+ λ2[a(u, δu)− l(δu)] + λ1[a′(u, δu) + a(u, δu)− l′(δu)]

+ ρ1(t)[∫

Ωµ(x, t)dΩ−Ao(t)

]+ ρ2(t)

[∫Ω

µ2(x, t)dΩ−Bo(t)]

+∫

Ωη1(x, t)

[µ(x, t)− µmax(x, t) + α2

1(x, t)]dΩ

+∫

Ωη2(x, t)

[µ(x, t)− µmin(x, t)− α2

2(x, t)]dΩ

+∫

Ωη3(x, t)

[µ(x, t)H(µmin(x, t) + θ − µ(x, t))− β2

1(x, t)]dΩ

+∫

Ωη4(x, t)

[µ(x, t)H(µ(x, t)− µmax(x, t) + θ)− β2

2(x, t)]dΩ.

(5.36)

Aby zapisac ten funkcjonał w dogodniejszej formie wprowadzmy, tak jakbyło to zaproponowane w poprzednim paragrafie, nowe zmienne zwanesprzezonymi, które sa proporcjonalne do kinematycznie dopuszczalnychwariacji pól przemieszczen i predkosci przemieszczen ze współczynnikamiproporcjonalnosci równymi mnoznikom Lagrangea λ1 i λ2,

ua1 = −λ1δu, ua

2 = −λ2δu. (5.37)


Funkcjonał celu przyjmuje wtedy postac:

L(u, u,ua1,u

a2, µ, ρ1, ρ2, η1, η2, η3, η4, α1, α2, β1, β2)

=12a′(u,u) + a(u, u)− a(u,ua

2) + l(ua2)− a′(u,ua

1)− a(u,ua1) + l′(ua

1)

+ ρ1(t)[∫


]+ ρ2(t)

[∫Ω


+∫

Ωη1(x, t)


1(x, t)]dΩ

+∫

Ωη2(x, t)


2(x, t)]dΩ

+∫

Ωη3(x, t)


1(x, t)]dΩ

+∫

Ωη4(x, t)


2(x, t)]dΩ.

(5.38)

Z warunków stacjonarnosci tego funkcjonału otrzymujemy:

• równania równowagi z warunkami brzegowymi dla układu podsta-wowego,

• równania równowagi z warunkami brzegowymi dla układu sprzezo-nego,

• komplet zdefiniowanych wczesniej ograniczen (równania równowagiukładu podstawowego w tym sformułowaniu tez sa traktowane jakoograniczenia, ale ze wzgledu na ich wage oraz interpretacje mecha-niczna układu sprzezonego zostały powyzej wymienione osobno),

• zwiazki niezbedne do wyznaczenia mnozników Lagrange i zmien-nych “slack variables”,

• zwiazki remodelowania.

Aby sie o tym przekonac trzeba policzyc pierwsza wariacje funkcjonału


(5.38) i przyrównac ja do zera.

δL(u, u,ua1,u

a2, µ, ρ1, ρ2, η1, η2, η3, η4, α1, α2, β1, β2) =

= a′(u, δu) + a(u, δu)− a(ua2, δu)− a′(ua

1, δu) +

+ a(u, δu)− a(ua1, δu) +

− a′(u, δua1)− a(u, δua

1) + l′(δua1) +

− a(u, δua2) + l(δua

2) +

+ δρ1(t)[∫


]+ δρ2(t)

[∫Ω


+

+∫

Ωδη1(x, t)


1(x, t)]dΩ +

+∫

Ωδη2(x, t)


2(x, t)]dΩ +

+∫

Ωδη3(x, t)


1(x, t)]dΩ +

+∫

Ωδη4(x, t)


2(x, t)]dΩ +

+∫

Ω2 η1(x, t) α1(x, t) δα1(x, t) dΩ−

∫Ω

2 η2(x, t) α2(x, t) δα2(x, t) dΩ +

−∫

Ωη3(x, t) β1(x, t) δβ1(x, t) dΩ−

∫Ω

η4(x, t) β2(x, t) δβ2(x, t) dΩ+

+12

∫Ω

dCdµ

δµ ∇u · ∇u dΩ−∫

Ω

dCdµ

δµ ∇u · ∇ua1 dΩ +

+ ρ1(t)∫

Ωδµ dΩ + 2ρ2(t)

∫Ω

µ(x, t) δµ(x, t) dΩ +

+∫

Ωη3(x, t) H(µmin(x, t) + θ − µ(x, t)) δµ(x, t) dΩ +

+∫

Ωη4(x, t)H(µ(x, t)− µmax(x, t) + θ) δµ(x, t) dΩ = 0 .

(5.39)


Dzieki temu ze uwzglednilismy ograniczenia stosujac metode mnoznikówLagrangea zmienne wystepujace jako argumenty funkcjonału L mozemytraktowac jako niezalezne od siebie a wiec w powyzszym zwiazku poszcze-gólne składniki odpowiadajace wariacjom tych zmiennych powinny sie ze-rowac. Stad tez dla dowolnych wariacji δu, δu, δua

1, δua2, δµ, δρ1, δρ2, δη1,

δη3, δη4, δα1, δα2, δβ1, δβ2 otrzymujemy komplet warunków koniecznychistnienia ekstremum rozpatrywanego funkcjonału. Z wariacji funkcjonałuodpowiadajacym wariacjom δu, δu, δua

1, δua2 wynikaja równania równowagi

i warunki brzegowe układu podstawowego (5.28) i (5.29) oraz równania dlaukładu sprzezonego, z których wynika ze dla rozpatrywanej tu szczególnejpostaci funkcjonału porównawczego (globalna miara sztywnosci ciała),

ua1(x, t) = u(x, t), ua

2(x, t) = u(x, t) (5.40)

Prawo remodelowania wynika z przyrównania do zera czesci wariacji funk-cjonału odpowiadajacej wariacjom δµ i po prostych przekształceniach i u-wzglednieniu zwiazków (5.40) przyjmuje postac,

µ(x, t) = − 12ρ2(t)

[12

∂Cijkl

∂µeijekl + ρ1(t)

]− η1(x, t)

2ρ2(t)− η2(x, t)

2ρ2(t)

− η3(x, t)H3(x, t)2ρ2(t)

− η4(x, t)H4(x, t)2ρ2(t)

, (5.41)

gdzie dla skrócenia zapisu przez H3 i H4 oznaczono,

H3(x, t) = H(µmin(x, t) + θ − µ(x, t)) , (5.42)

H4(x, t) = H(µ(x, t)− µmax(x, t) + θ) . (5.43)

Mnoznik Lagrange ρ1 moze byc tu interpretowany jako zmienna w czasiewartosc odniesienia czesto wystepujaca w postulowanych modelach feno-menologicznych. Jak stad widac otrzymany model ma przewage nad postu-lowanymi modelami, w których wartosc odniesienia charakteryzujaca stanrównowagi biologicznej jest stała w czasie. W dyskutowanym tu przypad-ku stan równowagi nie bedzie stały w czasie i zalezy od uwzglednionychograniczen charakteryzujacych stan i wydolnosc organizmu (na przykładstany chorobowe jak rozwój osteoporozy).

Numeryczne przykłady wykorzystania wyprowadzonego powyzej opisuadaptacji kosci sa przytoczone w jednym z nastepnych rozdziałów. Oka-zuje sie ze wyniki symulacji komputerowych sa zbiezne z obserwacjami iwynikami badan i przypominaja rozkład tkanki w prawdziwych kosciach.


5.3.2 Model beleczkowy

W tej czesci skoncentrujemy sie na wyprowadzeniu zwiazków opisujacychremodelowanie tkanki przy załozeniu ze jest ona zbudowana z duzej liczbypołaczonych ze soba beleczek. Beleczki te sa zbudowane z materiału spre-zystego i połaczone ze soba na sztywno, a wiec z inzynierskiego punktu wi-dzenia jest to niezwykle skomplikowana konstrukcja ramowa. Zakładajacze liczba beleczek jest bardzo duza a ich wymiary sa co najwyzej rzedu be-leczek w prawdziwej kosci gabczastej, zas beleczki maja rózne orientacje,przekroje i długosci mozna sie spodziewac ze na skutek procesu adaptacjiniektóre z nich, te które sa niepotrzebne zostana usuniete lub osłabionezas inne, te które powinny przenosic obciazenia wzmocnia sie. Załozymywiec ze wielkoscia, która moze ulegac zmianom w procesie przebudowy sasztywnosci beleczek. Tak wiec rozpatrujemy tu ustalona konfiguracje (to-pologie) materiału, bo beleczki sa na stałe ze soba połaczone i nie mogazmieniac swego połozenia ani orientacji, jednak na skutek procesu adap-tacji moze zmieniac sie w miare potrzeby ich sztywnosc (a wiec na przy-kład przekroje lub moduły Younga). Takie ograniczenia oczywiscie wiazasie z pewna wada otrzymanego modelu - beleczkowa mikrostruktura tkan-ki moze sie zmieniac jedynie w granicach załozonej poczatkowej topologii -nie dopuszczamy ani zmiany liczby beleczek ani tez współrzedne ich kon-ców nie moga ewoluowac w wyniku adaptacji. Wydawac by sie mogło zejest to bardzo istotne ograniczenie. Jednak przyjmujac dostatecznie duzaliczbe beleczek oraz nakładajac górne i dolne ograniczenia na ich sztywno-sci mozna liczyc na to ze otrzymamy w wyniku adaptacji strukture, któramoze bardzo przypominac konfiguracje prawdziwej kosci poddanej takimsamym obciazeniom. Powinnismy pamietac ze procesy przebudowy koscimoga jedynie zachodzic na granicy tkanki i ograniczajacej ja materii, awiec nie moga powstawac pustki wewnatrz ciagłego materiału. Tak wieczałozenie ze remodelowanie zachodzi poprzez mechanizm zmiany sztyw-nosci beleczek, co moze byc zwiazane ze zmiana ich przekrojów lub po-rowatosci ma uzasadnienie biologiczne (mowa tu o porowatosci w mikroskali - materiału z którego zbudowane sa beleczki w odróznieniu od po-rowatosci tkanki kostnej rozpatrywanej na wyzszym poziomie a wiec napoziomie beleczek i porów pomiedzy nimi). Z drugiej strony umozliwia-jac niezalezne zmiany w kazdej z tysiecy beleczek dopuszczamy olbrzymialiczbe mozliwych kombinacji co zapewnia ze proces adaptacji wynikajacyz wyprowadzonych zwiazków moze realizowac sie sciezka przypominajacata, która by sie realizowała w rzeczywistosci. W praktyce, poniewaz wpro-


Rys. 5.2: Przykładowy model beleczkowy kosci oraz w powiekszeniu frag-ment tkanki pokazujacy strukture beleczkowa.


wadzamy dolne i górne ograniczenia na wartosci sztywnosci i ich predkosciw poszczególnych beleczkach, bedace funkcjami czasu i połozenia beleczkimozna uwzglednic specyficzne cechy procesów remodelowania, na przy-kład wieksza aktywnosc komórek w róznych podobszarach, zmiany choro-bowe i inne. Ponadto zakładajac dolna granice sztywnosci o pare rzedówwielkosci nizsza od górnej mozna w praktyce wyeliminowac w obliczeniachnumerycznych wpływ osłabionych beleczek co w przyblizeniu bedzie odpo-wiadało usunieciu niepotrzebnej beleczki.

Sformułowanie to ma powazna zalete. W przypadku sformułowania cia-głego - jak juz było to wczesniej wspomniane - rozwiazanie moze dazyc dotopologii typu szachownicy. Przyjecie narzuconej z góry topologii, tak jakto jest zrobiono w przypadku rozpatrywanego tu modelu beleczkowego,eliminuje ten kłopot. Jest to własnie jeden ze sposobów ominiecia trud-nosci zwiazanej z tym ze w przypadku optymalnego projektowania ma-teriału teoretycznym rozwiazaniem problemu jest wielopoziomowy kom-pozyt (ang, multiscale composite), patrz np. prace Bendsøe [10], [9]. Jaksie przekonamy dalej, model beleczkowy jest niezwykle prosty i doskonalenadaje sie do wykorzystania w obliczeniach numerycznych. Konfiguracjekosci otrzymane z symulacji komputerowych przypominaja rozwiazaniautworzone przez nature. Wada tego podejscia jest to ze chcac mozliwie do-kładnie odwzorowac rzeczywista kosc nalezy uzyc w obliczeniach olbrzy-mia liczbe beleczek, a wiec co za tym idzie równiez i zmiennych sterowa-nia. W przypadku obliczen zagadnien dwuwymiarowych liczba elementówwynosi kilkadziesiat tysiecy. Dla obliczen trójwymiarowych oczywiscie roz-miar zadania wzrasta do setek tysiecy czy milionów.

Aktualne wyprowadzenie jest zrobione dla jednorodnego izotropowegomateriału bedacego budulcem beleczek. W rezultacie otrzymujemy jednakmateriał zbudowany z tysiecy mikroskopijnych beleczek o róznej orientacjii sztywnosci, a wiec gdyby chciec usredniac (homogenizowac) jego własno-sci to w skali makro miałby on własnosci niejednorodne i anizotropowe.Na poczatek, aby wyjasnic dalsze wywody, rozpatrzymy klasyczne zadanieoptymalizacji. Załozymy ze warunki obciazenia oraz warunki podparcianie zmieniaja sie w czasie. Aby sformułowac zadanie optymalizacji trzebazdefiniowac funkcjonał celu. Przyjmiemy ze funkcjonał celu moze zalezecod przemieszczen, odkształcen i naprezen oraz zmiennej sterowania. Wnajprostszym przypadku mozna przyjac za funkcjonał energie potencjal-na, która równoczesnie moze reprezentowac sztywnosc ciała. Poniewaz niejest celem tego wyprowadzenia uzyskanie jakiegos szczególnego, zaawan-sowanego prawa remodelowania a raczej ilustracja zastosowania hipotezy


optymalnej reakcji do wyprowadzenia przykładowego modelu beleczkowe-go adaptacji kosci dlatego ten prosty funkcjonał moze wystarczyc w dal-szych rozwazaniach.

G = Π(u) =∫

VU(eij)dV −

∫St

TiuidSt −∫

Su

fiuidV (5.44)

gdzie U = σijeij oznacza gestosc energii sprezystej.W optymalizacji konstrukcji nalezy zdefiniowac zmienne decyzyjne

(funkcje sterowania), które podlegaja zmianom podczas projektowania takaby funkcjonał celu osiagnał wartosc stacjonarna. W aktualnym sformuło-waniu zmianom beda podlegały lokalne wartosci sztywnosci beleczek pro-porcjonalne do modułu Younga E. W bardziej wyrafinowanym sformuło-waniu parametry okreslajace mikrostrukture materiału moga posłuzyc zazmienne decyzyjne w nieskonczenie małej komórce i po dokonaniu homo-genizacji otrzymuje sie anizotropowy niejednorodny materiał. Jak wspo-mniano tutaj za zmienna decyzyjna przyjmuje sie moduł Younga. Zakłada-my ponadto ze obowiazuje dla materiału liniowe prawo Hooka. Aby prawi-dłowo zdefiniowac zadanie optymalizacji nalezy jeszcze dodac szereg ogra-niczen nałozonych na zmienne decyzyjne oraz zmienne stanu. Załozymyze moduł Younga powinien byc zawarty w pewnych dopuszczalnych grani-cach. Jest to uzasadnione załozenie. Wynika ono z faktu ze materiał koscima strukture porowata a porowatosc jest zawarta w pewnych granicach,które mozna okreslic na podstawie badan. Tak wiec mozemy napisac ze

E(x) ≥ Emin , (5.45)

E(x) ≤ Emax . (5.46)

Oprócz tych ograniczen lokalnych zdefiniujemy jeszcze ograniczenie o cha-rakterze globalnym. Jest ono w pewnym sensie miara ilosci materiału.∫

VE(x) dV = E0 . (5.47)

Jak dotad rozpatrywalismy klasyczne sformułowanie zadania optyma-lizacji, moze jedynie z ta róznica ze w optymalizacji konstrukcji raczejrzadko optymalizuje sie moduł Younga, gdyz trudno sobie wyobrazic mate-riał o zmiennym w ciagły sposób module. Jednak poza tym drobnym szcze-gółem reszta jest standardowa. Sformułowanie dyskutowane tutaj jest bar-dzo wygodne. Powodem jest wybór szczególnego funkcjonału celu - energiipotencjalnej. Dzieki temu, minimum funkcjonału zwiazane z wariacja pola


przemieszczen jest równoczesnie warunkiem równowagi układu, gdyz jakwiemy energia potencjalna osiaga minimum dla kinematycznie dopusz-czalnych pól przemieszczen spełniajacych równania równowagi.Dotychczas nic nie mówilismy o adaptacji, a wiec o jakichkolwiek zmia-nach w czasie. Teraz zajmiemy sie sytuacja gdy interesuje nas reakcja ma-teriału na zmieniajace sie wolno w czasie obciazenia mechaniczne a co zatym idzie i stan odkształcen i naprezen. Załózmy ze materiał reaguje woptymalny sposób odpowiednio do informacji o:- funkcjonale celu,- aktualnym stanie mechanicznym,- aktualnych aktywnych wiezach.Poniewaz podstawowym celem jest maksymalizacja funkcjonału celu w ra-mach nałozonych ograniczen a materiał nic nie wie o przyszłosci (np. oobciazeniach w przyszłosci) wiec aktualna zmiana zmiennej sterowaniapowinna sie odbywac na podstawie informacji o aktualnym stanie mecha-nicznym i powodowac maksymalny chwilowy wzrost funkcjonału celu. Alezmienna stanu powinna w ciagły sposób zmieniac sie w czasie, nie mozeona podlegac nieciagłym skokom. Tak wiec aby sformułowac własciwie za-danie adaptacji nalezy przyjac za zmienna decyzyjna nie jak poprzedniomoduł Younga E, lecz jego predkosc E. Tak wiec nalezy zmodyfikowac po-przednie sformułowanie. Zamiast funkcjonału celu, który poprzednio przy-jeto, załozymy ze interesuje nas teraz jego predkosc (pochodna po czasie)zas w roli zmiennej decyzyjnej wystapi zamiast modułu Younga jego po-chodna po czasie.Do dotychczas zdefiniowanych ograniczen nalezy równiez dołozyc dodat-kowe. Po pierwsze trzeba przyjac ze nowe zmienne decyzyjne, a wiec pred-kosci modułu Younga zawieraja sie w pewnych granicach. Jest to uzasad-nione i wynika z obserwacji. Zmiany w kosci bedace efektem działalno-sci komórek i reakcji chemicznych maja skonczone predkosci zawarte wgranicach, których nie moga przekroczyc. Zapiszemy wiec nierównoscioweograniczenia w nastepujacej postaci,

E(x, t) ≥ Emin(t) , (5.48)

E(x, t) ≤ Emax(t) . (5.49)Przyjmiemy równiez w tym sformułowaniu ze współczynnik Poissona wprzeciwienstwie do modułu Younga ulega pomijalnie małym zmianom.Zdefiniujemy równiez globalne ograniczenia.∫

VE(x, t) dV = E1(t) . (5.50)

5.3. PRZYKŁADY WYKORZYSTANIA HIPOTEZY ... 131∫V

E2(x, t) dV = E2(t) . (5.51)

Te dwa ograniczenia sa bardzo wazne, odgrywaja w sformułowaniu klu-czowa role i determinuja wraz z funkcjonałem celu postac zwiazków opisu-jacych remodelowanie. Pierwsze z równan jest posrednio odpowiedzialneza ilosc dostepnego materiału, a wiec za całkowita mase kosci, a raczejza jej zmiany w czasie. Drugie ograniczenie jest proporcjonalne do iloscimateriału bioracego udział w remodelowaniu. Tak wiec pierwsze z nichopisuje predkosc przyrostu lub ubytku masy kosci zas drugie ilosc materiiprzemieszczajacej sie z jednych obszarów do innych. Stad wniosek ze dlaE1(t) = 0 remodelowanie zachodzi przy stałej masie a jego intensywnosczalezy od wartosci E(t)2. Natomiast ujemnym wartosciom E1(t) odpowia-da degeneracja kosci i ubytek jej masy (co moze byc na przykład efektemrozwijajacej sie osteoporozy). W rzeczywistosci to drugie ograniczenie po-winno miec raczej postac nierównosci a nie równania, gdyz w niektórychsytuacjach, gdy konfiguracja kosci jest bliska optymalnej, te dwa ograni-czenia nie moga byc równoczesnie spełnione. Wtedy drugie z ograniczenzapisane w postaci nierównosci stawałoby sie nieaktywne, funkcjonał bybył liniowy wzgledem zmiennej decyzyjnej i zmiany musiałyby zachodzicalbo z maksymalna lub z minimalna mozliwa predkoscia. A zatem otrzy-many przy obecnie dyskutowanym sformułowaniu model bedzie obowiazy-wał dla duzych zmian obciazen gdy konfiguracja kosci znajduje sie dalekood stanu równowagi biomechanicznej.Zdefiniowane ograniczenia mozna dodac do funkcjonału celu stosujac wy-korzystywana konsekwentnie w całej pracy metode mnozników Lagran-gea,

G∗ = Π + µ1(∫

VEdV − E1) + µ2(

∫V

E2dV − E2) + (5.52)

+∫

Vη1(E − Emin − a2

1)dV +∫

Vη2(Emax − E − a2

2)dV .

Poniewaz rozpatrujemy tu model beleczkowy, który polega na tym ze tkan-ka jest w przyblizeniu traktowana jako skomplikowana rama zbudowanaz wielkiej ilosci beleczek o róznych orientacjach, rozłozonych w przestrze-ni, wiec energia sprezysta w takim układzie jest suma energii pochodzacejod zginania oraz rozciagania lub sciskania kazdej z beleczek. Oznaczajacprzez ui i wi odpowiednio przemieszczenia poprzeczne do osi i-tej belki ipodłuzne w lokalnym układzie współrzednych zwiazanym z i-ta beleczka


energie sprezysta bedaca składnikiem energii potencjalnej Π wystepuja-cej we wzorze (5.52) mozna przedstawic jako sume energii poszczególnychbeleczek,

U =Nb∑i=1

[12

∫ Li

0EiJu′′i u

′′i ds +

12

∫ Li

0EiAw′

iw′ids

], (5.53)

gdzie J i A oznaczaja odpowiednio moment bezwładnosci przekroju i poleprzekroju i-tej beleczki, Ei jest modułem Younga w i-tej beleczce, Li ozna-cza długosc beleczki zas Nb jest całkowita liczba beleczek. Jak łatwo spraw-dzic pierwsza wariacja tego funkcjonału odpowiadajaca wariacji predko-sci zmiennej stanu, a wiec wariacji predkosci pól przemieszczen sie zerujegdyz powinny byc spełnione równania równowagi. Wariacja funkcjonałuodpowiadajaca zmianom zmiennej stanu tez sie zeruje gdyz układ musirówniez spełniac równania równowagi zrózniczkowane po czasie. Waria-cja wzgledem mnozników Lagrangea oraz dodatkowych zmiennych “slackvariables” wprowadzonych by zamienic ograniczenia nierównosciowe narównania dostarcza komplet ograniczen. Wreszcie z warunku stacjonarno-sci funkcjonału, pierwszej jego wariacji przyrównanej do zera wynika ze,

∂U

∂E+ µ1(t) + 2µ2(t)E(x, t) + η1(x, t)− η2(x, t) = 0 . (5.54)

Jest to równanie remodelowania, które musi byc spełnione w kazdej be-leczce z których zbudowany jest materiał kosci (dla skrócenia notacji po-minieto tu indeksy odpowiadajace i-tej beleczce). Wynika z niego regułazmian modułu Younga okreslajacego sztywnosc beleczek. W powyzszymrównaniu µ1, µ2, η1, η2 oznaczaja mnozniki Lagrangea a a1, a2 sa dodat-kowymi zmiennymi “slack variables”. W symulacjach komputerowych abywykorzystac to “prawo remodelowania” mozna załozyc ze kosc jest zbudo-wana z wielkiej liczby bardzo małych beleczek połaczonych ze soba konca-mi i tworzacych strukture typu skomplikowanej ramy. Dzieki temu moze-my wykorzystac w powyzszym równaniu remodelowania wczesniej przy-toczone zwiazki opisujace energie sprezysta w beleczkach pochodzaca odzginania i rozciagania.

Stosujac regułe zmian modułu Younga zapisana w równaniu (5.54)mozna przeprowadzic obliczenia i przesledzic zmiany sztywnosci beleczekw czasie w odpowiedzi na zmienne obciazenia mechaniczne. Takie symu-lacje były przeprowadzone a niektóre z wyników sa zaprezentowane w jed-


nym z nastepnych rozdziałów. Otrzymywane struktury kosci do złudzeniaprzypominaja obrazy otrzymane po przecieciu prawdziwych kosci.

5.3.3 Model oparty na mechanizmach oddziaływan miedzy-komórkowych

Istnieja sytuacje gdy uproszczone modele fenomenologiczne nie wystarcza-ja w badaniach teoretycznych czy obliczeniach do zastosowan praktycz-nych i trzeba siegnac po metody umozliwiajace skonstruowanie takiegomodelu, który choc w czesci uwzglednia mechanizmy jakie znajduja siena drodze pomiedzy sygnałem (bodzcem) a wyjsciem układu (adaptacyjnareakcja kosci). Przykładem takiego modelu, wciaz bardzo prymitywnegow porównaniu z prawdziwa sytuacja w zywej tkance, jest model dyskuto-wany w tym paragrafie, patrz równiez [119]. Jest on równoczesnie ilustra-cja zastosowania hipotezy optymalnej reakcji do wyprowadzenia zwiazkówrzadzacych adaptacyjnymi procesami w kosci uwzgledniajacych najwaz-niejsze z efektów biologicznych które za te procesy sa odpowiedzialne. Przyzastosowaniu hipotezy optymalnej reakcji sposób postepowania jest za-wsze podobny i składa sie, tak jaki i w przypadku modeli wyprowadzonychw poprzednich czesciach, z kilku zasadniczych elementów. Składaja sie nanie miedzy innymi: wybór zmiennych decyzyjnych, załozenie funkcjonałujakosci, obliczenie funkcjonału celu w oparciu o hipoteze optymalnej reak-cji, wybór odpowiednich ograniczen, zbudowanie rozszerzonego funkcjona-łu celu, obliczenie pierwszej wariacji funkcjonału celu w celu wyprowadze-nia zwiazków remodelowania, patrz równiez [114, 116] gdzie zastosowanopodobny schemat do wyprowadzenia zwiazków remodelowania dla modelubeleczkowego . W poprzednich rozdziałach omówiono role wyspecjalizowa-nych komórek w procesach adaptacyjnej przebudowy tkanki kostnej. Wia-domo juz ze osteocyty, które porozrzucane sa w tkance kostnej w macierzymiedzykomórkowej, odczuwaja stan obciazen kosci i przekazuja własciwesygnały do osteoblastów i osteoklastów odpowiedzialnych odpowiednio zasynteze i resorpcje tkanki. Osteocyty sa ze soba (i z powierzchnia koscigdzie moga znajdowac sie osteoblasty i osteoklasty) połaczone przy pomocywypustek cytoplazmatycznych ułozonych w kanalikach. Tak wiec moznaprzypuszczac ze informacje docierajace do konkretnej komórki osteobla-stycznej czy osteoklastycznej pochodza nie od jakiegos jednego, wybrane-go osteocytu lecz ze jest to sygnał zebrany z osteocytów znajdujacych siew otoczeniu. Równiez wydaje sie uzasadnionym załozenie ze sygnał wy-syłany przez osteocyt maleje wraz z odległoscia na która jest przesyłany


do odbiorcy (czyli do osteoblastów lub osteoklastów). Wprawdzie nie wia-domo jeszcze dokładnie co konkretnie odczuwaja osteoklasty, było to juzprzedmiotem dyskusji w jednym z poprzednich rozdziałów, ale wydaje sieze jedna z mozliwosci jakie ewentualnie mozna by zaakceptowac jest za-łozenie ze lokalna wartosc gestosci energii sprezystej jest proporcjonalnado bodzca mechanicznego odczuwanego przez osteocyt. Mozna oczywisciepróbowac znalezc inne miary i nic nie stoi na przeszkodzie aby - gdybyktos zaproponował cos innego, lepszego - uzyc taka lepsza miare bodzca wsformułowaniu opartym na hipotezie optymalnej reakcji, które jest tu dys-kutowane. Wyprowadzony ponizej model adaptacyjnej przebudowy struk-tury tkanki kostnej moze byc interpretowany jako uogólnienie wczesniejzaproponowanego modelu, patrz Mullender et al. [136, 139]. Uwidaczniasie tu jedna z zalet sformułowania opartego na hipotezie optymalnej reak-cji kosci bedacego przedmiotem niniejszej pracy - po pierwsze umozliwiaono formalne wyprowadzenie modeli które nieraz moga byc interpretowa-ne jako uogólnienie modeli postulowanych przez innych autorów, zas podrugie - z faktu ze zwiazki sa wyprowadzone w formalny sposób i wynika-ja z warunku ekstremum pewnego funkcjonału mozna wyciagnac dodat-kowe wnioski, które moga byc istotne w procesie poznawania i rozumieniaistoty zjawiska adaptacji kosci. Fakt ekstremalizacji funkcjonału moze bycrówniez wykorzystany przy konstruowaniu numerycznych algorytmów dokomputerowych symulacji przebiegu procesu adaptacji. Co wiecej, w efek-cie formalnego wyprowadzenia warunków na ekstremum funkcjonału ce-lu otrzymujemy szereg zwiazków, z których jeden moze pokrywac sie, lubbyc podobny do postulowanego prawa przez innych autorów, zas pozosta-łe go uzupełniaja. Dopiero ten komplet równan i nierównosci reprezentujepełne prawo remodelowania. Jak wiec widac postulujac jakies zwiazki re-modelowania zawsze narazamy sie na niebezpieczenstwo ze opiszemy je-dynie jakis szczególny przypadek czy sytuacje. Formalne wyprowadzeniezwiazków oczywiscie nie gwarantuje ze otrzymamy model obejmujacy sobawszystko, ale przynajmniej w ramach przyjetych załozen wyprowadzimykomplet niezbednych zwiazków i o zadnym z nich nie mamy mozliwoscizapomniec.

Hipoteza o mechanizmie kontrolujacym procesy przebudowy tkankikostnej opartym na oddziaływaniach pomiedzy osteocytami, komórkami-czujnikami a komórkami-robotnikami, osteoblastami i osteoklastami byłzaproponowany i dyskutowany w wielu pracach, patrz np. Lanyon [112],Weinbaum et al. [204], Cowin et al. [47], Mullender et al. [139, 136, 138].Wyprowadzenie modelu według przedstawionego wczesniej schematu wy-


maga wprowadzenia pewnych pojec. Zdefiniujemy na poczatku trzy, na ra-zie abstrakcyjne wielkosci a mianowicie moc remodelowania P (t) którajest iloczynem siły remodelujacej F i predkosci remodelowania z.

P (t) =∫

Ωz(x, t)F (x, t)dΩ . (5.55)

W powyzszym równaniu Ω oznacza obszar rozpatrywanego ciała. Wszyst-kie te trzy wielkosci na razie nie sa zdefiniowane i nie reprezentuja sobakonkretnych wielkosci fizycznych. Ich nazwy przyjeto umownie, tak abyprzez analogie do klasycznych układów mechanicznych mozna było łatwiejzrozumiec przyjety tok myslenia. Ich interpretacja fizyczna jest zalezna odwybranego funkcjonału jakosci i zmiennych decyzyjnych. W dyskutowa-nym tu sformułowaniu chodzi nam o to ze zgodnie z załozona hipotezaoptymalnej reakcji kosci powinnismy okreslic na poczatku predkosc funk-cjonału jakosci. Jesli wartosc samego funkcjonału jakosci okresla nam ja-kosc rozpatrywanego układu to znaczy dla wiekszych wartosci funkcjonałuukład jest lepszy a dla mniejszych gorszy, to zgodnie z ta hipoteza w danymmomencie układ powinien tak zareagowac na odczuwane przez osteocytywarunki aby zmaksymalizowac predkosc funkcjonału jakosci. W ten spo-sób układ w ramach ograniczen jakie sa nałozone na zmienne decyzyjne,ich predkosci oraz zmienne stanu i ich predkosci reaguje w optymalny spo-sób, tzn. podaza do lokalnego maksimum funkcjonału jakosci w kierunkuwyznaczonym przez najwiekszy gradient. Tak wiec układ nie jest optymal-ny, gdyz jego aktualna konfiguracja nie pokrywa sie z optymalna konfi-guracja wynikajaca z warunków optymalnosci dla wybranego funkcjonałuporównawczego, tym bardziej ze optymalne rozwiazanie wciaz sie zmieniawraz ze zmianami warunków obciazenia (i ew. innych warunków bedacychefektem procesów biologicznych, na przykład zmian chorobowych, leczeniafarmakologicznego itp.). Jednak reaguje on w taki sposób aby jak najszyb-ciej podazac w kierunku aktualnego optymalnego rozwiazania. Mozna byto sobie wyobrazic nastepujaco. Rozpatrzmy przestrzen zmiennych decy-zyjnych. Konkretny punkt w tej przestrzeni reprezentuje jakas konkretnakonfiguracje kosci zdefiniowana przez wartosci zmiennych decyzyjnych de-finiujacych strukture kosci. Tak wiec w danej chwili, dla aktualnej konfi-guracji kosci mozna znalezc punkt który ja reprezentuje. Jakis inny punktw tej przestrzeni definiuje zbiór wartosci parametrów decyzyjnych, któreokreslaja optymalna konfiguracje kosci w tej chwili (a wiec dla aktual-nych warunków obciazenia i biologicznych). Z upływem czasu oba te punk-ty zmieniaja swe połozenia - punkt reprezentujacy optymalne rozwiazanie


przemieszcza sie bo zmieniaja sie obciazenia i inne warunki determinujaceoptymalna konfiguracje, a punkt reprezentujacy stan aktualny podaza zanim starajac sie jak najszybciej do niego zblizac.

Trzy wprowadzone wczesniej zmienne, a wiec moc remodelowania P ,siła remodelujaca F i predkosc remodelowania z maja na razie znaczenieczysto abstrakcyjne gdyz ich interpretacja zalezy od wyboru bodzca, któ-ry moze miec rózny charakter, czasem nawet niekoniecznie mechaniczny.Tak wiec dyskusja w ogólnym przypadku jest utrudniona. W szczególnymprzypadku jaki jest przedmiotem aktualnych rozwazan, ze wzgledu na wy-bór bodzca ta interpretacja jest łatwiejsza. Poniewaz koncentrujemy sie tugłównie na efektach mechanicznych mozemy załozyc ze funkcja charak-teryzujaca materiał jest moduł Younga E(x, t). Dzieki temu nie musimysformułowania zawezac poprzez przyjecie szczególnej postaci zwiazku po-miedzy gestoscia materiału czy jego mikrostruktura a modułem Younga.Mozna jednak, gdyby zaszła taka potrzeba, znajac rozkład modułu Youn-ga w przestrzeni, wykorzystac którys ze znanych zwiazków i wyznaczycodpowiadajacy mu rozkład gestosci materiału.

x

x

x n

x

x21

N

r

r

rr

3

2

n

rN

1

3

x

OCTOCT

OCT

OCT

OCT OBL

Rys. 5.3: Schemat zbierania przez komórke kosciotwórcza lub kosciogubna(OBL) połozona w punkcie o współrzednej x sygnałów z osteocytów (OCT)w punktach xn. Sygnały docierajace do komórki OBL zaleza od odległoscirn.

Załozymy ze materiał - budulec kosci jest izotropowy, w razie potrzeby


łatwo jest uogólnic te rozwazania na przypadek anizotropowy. Przyjmie-my równiez ze przemieszczenia sa małe i nie wpływaja w istotny sposóbna stan obciazen mechanicznych. Za zmienna charakteryzujaca predkoscremodelowania przyjmiemy pochodna po czasie modułu Younga.

z(x, t) = E(x, t) =dE(x, t)

dt. (5.56)

gdzie E(x, t) = Eph(x, t)/Eph(x, 0) jest bezwymiarowym modułem Younga,i Eph(x, t) oznacza aktualna wartosc modułu Younga. Wtedy predkosc re-modelowania ma wymiar odwrotnosci czasu s−1. Siła remodelowania jestsuma sygnałów z N liczby osteocytów połozonych w punktach o współrzed-nych xn zebranych poprzez komórki odpowiedzialne za przebudowe koscipołozone w x,

F (x, t) =N∑

n=1

S(x,xn, t) , (5.57)

zas sygnał dochodzacy do komórek kosciogubnych i kosciotwórczych z n-tego osteocytu jest zapisany przy pomocy zwiazku zaproponowanego wcze-sniej w pracach [139, 136, 137, 138],

S(x,xn, t) = [Sn(xn, t)− S0]Φ(rn(x)) , (5.58)

gdzie S0 oznacza fizjologiczna wartosc bodzca w stanie równowagi, Sn(xn, t)jest wartoscia sygnału odczuwanego przez n−ty osteocyt połozony w punk-cie o współrzednej xn. Funkcja wpływu Φ(rn(x)) okresla przestrzenny roz-kład oddziaływania osteocytów na inne komórki (osteoblasty i osteoklasty)i jej wartosci maleja wraz z odległoscia pomiedzy komórkami rn(x), patrzRys. 5.3.W prezentowanym sformułowaniu istnieje mozliwosc wyboru róznychfunkcji definiujacych bodziec. Moga one byc udoskonalane w miare jaknasza wiedza dotyczaca remodelowania kosci bedzie rosła. W tych rozwa-zaniach, aby odniesc sie do innych prac jako bodziec przyjmiemy gestoscenergii sprezystej. V (xn, t)

Sn(xn, t) = V (xn, t) =12Cijkl(xn, t)eij(xn, t)ekl(xn, t) . (5.59)

Załozenie o zanikajacym wraz z odległoscia wpływie osteocytów na komór-


ki kosciotwórcze i kosciogubne ma swe uzasadnienie. W zaleznosci od fi-zycznych, chemicznych i innych efektów odpowiedzialnych za przekazywa-nie sygnałów z osteocytów do komórek odpowiedzialnych za przebudowetkanki mozna sformułowac odpowiednie zwiazki matematyczne z którychbedzie wynikac funkcja Φ(rn(x)). W niniejszych rozwazaniach dla uprosz-czenia dyskusji, zamiast głebszych studiów sa wykorzystane dwie funkcje,które potem były uzyte w testach numerycznych, a mianowicie

Φ(rn(x)) = D/rn(x) (5.60)

iΦ(rn(x)) = exp (−rn(x)/D) . (5.61)

W równaniach (5.60) i (5.61) przez rn(x) oznaczono odległosc od n-tegoosteocytu zlokalizowanego w x, a D reprezentuje charakterystyczny wy-miar. W przypadku funkcji (5.60) D moze na przykład reprezentowac roz-miar osteocytu. I wtedy rn(x) 6= 0. Dla drugiej z zaproponowanych funkcji(5.61), według [136] D moze byc taka odległoscia dla której wpływ oste-ocytu spada do wartosci exp(−1). Z tych rozwazan wynika równiez prostainterpretacja zdefiniowanych wczesniej funkcji. Siła remodelowania ma te-raz wymiar Nm−2 a moc remodelowania ma wymiar Nms−1 i ma charak-ter mocy mechanicznej.

Według hipotezy optymalnej reakcji zeby zapewnic optymalna reakcjekosci moc remodelowania powinna osiagac ekstremum w kazdej chwili cza-su. Oczywiscie wariacje struktury kosci nie sa całkiem dowolne. Dlategotrzeba sformułowac dodatkowe ograniczenia tak by uwzglednic rózne waz-ne efekty. Moga one miec róznoraki charakter lecz musza sie dac opisacprzy pomocy zwiazków matematycznych. W tym przykładzie uwzglednio-ne sa jedynie proste ograniczenia, ale w przyszłosci nic nie stoi na prze-szkodzie aby w miare poszerzania naszej wiedzy o procesach zachodzacychw kosciach właczyc do sformułowania przy uzyciu mnozników Lagrangeadodatkowe zaleznosci odpowiedzialne za nowe efekty. Zdefiniujmy ogra-niczenia na funkcje sterowania E(x, t). Na poczatku przytoczymy dwa glo-balne (całkowe) ograniczenia. Pierwsze z nich jest posrednio odpowiedzial-ne za szybkosc zmian całkowitej ilosci materiału, czy całkowitej masy ko-sci. Zas drugie - za całkowita ilosc materiału bioracego aktualnie udział wzachodzacych zmianach. ∫

ΩE(x, t)dΩ = A0(t) , (5.62)

5.3. PRZYKŁADY WYKORZYSTANIA HIPOTEZY ... 139∫Ω

E2(x, t)dΩ = B0(t) . (5.63)

Nastepne cztery nierównosci reprezentuja wiezy nałozone na predkosc mo-dułu Younga. Nierównosci (5.64) i (5.65) nakładaja minimalna i maksy-malna granice na E,

E(x, t) ≤ Emax(x, t) , (5.64)

E(x, t) ≥ Emin(x, t) , (5.65)

podczas gdy nastepne dwie sa uzyte aby kontrolowac kierunek zmianzmiennej sterowania w poblizu dopuszczalnych granic, gdy wartosc modu-łu Younga dostaje sie w otoczenie Θ minimalnej lub maksymalnej wartosciEmin(x, t) i Emax(x, t). Te graniczne wielkosci sa zwiazane z mechaniczny-mi własnosciami osrodka wypełniajacego pory w kosci gabczastej i moc-nym materiałem z którego zbudowana jest kosc zbita.

E(x, t) H(Emin(x, t) + Θ− E(x, t)) ≥ 0 , (5.66)

E(x, t) H(E(x, t)− Emax(x, t) + Θ) ≤ 0 . (5.67)

W zwiazkach (5.66) i (5.67) H(.) oznacza funkcje skokowa taka ze, H(x) =1 dla x > 0, H(x) = 0 dla x ≤ 0. Aby zdefiniowac ostatnie ograniczenieprzytoczymy tu definicje energii potencjalnej.

π =∫

ΩV dΩ−

∫ST

TiuidS , (5.68)

gdzie pierwszy z wyrazów po prawej stronie znaku równosci oznacza ener-gie sprezysta, drugi - prace sił zewnetrznych. Policzmy teraz predkoscenergii potencjalnej:

Π =dπ

dt=

12

∫Ω

Cijkl(x, t)eij(x, t)ekl(x, t)dΩ +

+∫

ΩCijkl(x, t)eij(x, t)ekl(x, t)dΩ + (5.69)

−∫

ST

Ti(x, t)ui(x, t)dS −∫

ST

Ti(x, t)ui(x, t)dS .


Z zasady prac wirtualnych wynika ze,

δuΠ(u, u) = δuΠ(u, u) = 0 (5.70)

gdzie przez δyΦ(y) oznaczono wariacje funkcjonału Φ(y) odpowiadajacazmianom funkcji y(x, t). Przepiszemy równiez ograniczenia nierównoscio-we (5.64-5.67) zamieniajac je na równosci przy uzyciu dodatkowych zmien-nych “slack variables” α1(x, t), α2(x, t), β1(x, t), β2(x, t) i dodamy je wrazz ograniczeniami (5.62), (5.63), (5.70) do funkcjonału celu (5.55) stosujacmnozniki Lagrangea η1(x, t), η2(x, t), η3(x, t), η4(x, t), µ1(t), µ2(t), λ1, λ2,

C =∫

ΩE(x, t)F (x, t)dΩ + λ1δuΠ + λ2δuΠ + µ1(t)[

∫Ω

E(x, t)dΩ +

− A0(t)] + µ2(t)[∫

ΩE2(x, t)dΩ−B0(t)] +

∫Ω

η1(x, t)[E(x, t) +

− Emax(x, t) + α21(x, t)]dΩ +

∫Ω

η2(x, t)[E(x, t) + (5.71)

− Emin(x, t)− α22(x, t)]dΩ +

∫Ω

η3(x, t)[E(x, t) H(Emin(x, t) +

+ Θ− E(x, t))− β21(x, t)]dΩ +

∫Ω

η4(x, t)[E(x, t) H(E(x, t) +

− Emax(x, t) + Θ− β22(x, t)]dΩ .

Z warunku stacjonarnosci tego rozszerzonego funkcjonału celu wynika ze,

δC(E,u, u,ua, ua,mnoniki Lagrangea, slack variables) = 0 . (5.72)

gdzie ua = λ1δu i ua = λ2δu oznaczaja pola przemieszczen i predko-sci pól przemieszczen układu sprzezonego. Jak widac pola sprzezone saproporcjonalne do kinematycznie dopuszczalnych wariacji zwiazanych znimi pól podstawowych. Te obserwacje mozna potem wykorzystac w celuuproszczenia wyprowadzonego “prawa remodelowania”. Poniewaz zmien-ne w (5.72) mozemy teraz traktowac jako niezalezne od siebie otrzymuje-my z warunków stacjonarnosci funkcjonału C układ równan i nierównosciodpowiadajacych za optymalne rozwiazanie. Wariacja funkcjonału wzgle-dem u, u, ua i ua przyrównana do zera zapewnia równania równowagi


i te równania zrózniczkowane po czasie dla obu układów, podstawowego isprzezonego. Z wariacji C zwiazanej z wariacjami mnozników Lagrangeawynikaja ograniczenia, które wczesniej sformułowalismy. Wariacja funk-cjonału odpowiadajaca zmianom dodatkowo wprowadzonych funkcji “slackvariables” zapewnia mechanizm przełaczania.

η1(x, t) α1(x, t) = 0 , η2(x, t) α2(x, t) = 0 , (5.73)η3(x, t) β1(x, t) = 0 , η4(x, t) β2(x, t) = 0 .

I wreszcie, wariacja C odpowiadajaca wariacjom zmiennej decyzyjnej Edostarcza “prawo remodelowania”. Dla zilustrowania toku postepowaniapoliczymy dla przykładu wariacje δuC:

δuC =∫

ΩCijkl(x, t)ea

ij(x, t)δekl(x, t)dΩ = (5.74)∫ST

σakl(x, t)νlδukdS +

∫Ω

σakl,l(x, t)δukdΩ = 0 ,

gdzie σakl oznacza naprezenia w układzie sprzezonym a ν jest wektorem

normalnym do powierzchni ST . W powyzszym przekształceniu wykorzy-stano twierdzenia Greena oraz zwiazek pomiedzy przemieszczeniami i od-kształceniami.

Aby spełnic warunek (5.74) musi byc spełnione równanie równowagiukładu sprzezonego W podobny sposób wyprowadza sie pozostałe równa-nia równowagi układów podstawowego i sprzezonego. Waznej obserwacjimozna dokonac na podstawie (5.74) oraz faktu ze ua

i (x, t) jest proporcjo-nalne do kinematycznie dopuszczalnej wariacji pól zwiazanych z układempodstawowym. Mozna sprawdzic ze ua

i (x, t) ≡ 0 w Ω. Skoncentrujmy sieteraz na wyprowadzeniu “prawa remodelowania” . Aby to zrobic trzeba po-liczyc wariacje C odpowiadajaca δE(x, t):

δEC =∫

Ω

N∑n=1

Φ(rn(x))[12Cijkl(xn, t)eij(xn, t)ekl(xn, t) +

− S0]δE(x, t)dΩ +∫

Ω

∂Cijkl(x, t)∂E(x, t)

eij(x, t)eakl(x, t)δE(x, t)dΩ +

+∫

Ωµ1(t)δE(x, t)dΩ +

∫Ω

2µ2(t)E(x, t)δE(x, t)dΩ +

+∫

Ωη1(x, t)δE(x, t)dΩ +

∫Ω

η2(x, t)δE(x, t)dΩ + (5.75)


+∫

Ωη3(x, t) H(Emin(x, t) + Θ− E(x, t))δE(x, t)dΩ +

+∫

Ωη4(x, t) H(E(x, t)− Emax(x, t) + Θ)δE(x, t)dΩ = 0

Uwzgledniajac ograniczenia oraz wyprowadzony warunek (5.75) zerowa-nia sie pierwszej wariacji funkcjonału, i wprowadzajac nastepujaca nota-cje

Ξ =N∑

n=1

Φ(rn(x))[12Cijkl(xn, t)eij(xn, t)ekl(xn, t)− S0] (5.76)

mozemy otrzymac z warunku stacjonarnosci rozpatrywanego funkcjonału“prawo remdelowania”:przypadek a: Emin(x, t) + Θ < E(x, t) < Emax(x, t)−Θ:

E(x, t) = − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

(5.77)

dla Emin(x, t) < − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

< Emax(x, t)

E(x, t) = Emin(x, t) dla Emin(x, t) ≥ − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

E(x, t) = Emax(x, t) dla Emax(x, t) ≤ − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

przypadek b: E(x, t) ≤ Emin(x, t) + Θ:

E(x, t) = 0 dla − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

≤ 0

E(x, t) = − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

(5.78)

dla 0 < − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

< Emax(x, t)

E(x, t) = Emax(x, t) dla Emax(x, t) ≤ − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

przypadek c: Emax(x, t)−Θ ≤ E(x, t):

E(x, t) = 0 dla − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

≥ 0

E(x, t) = − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

(5.79)

5.3. PROBLEMY IDENTYFIKACJI ... 143

dla Emin(x, t) < − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

< 0

E(x, t) = Emin(x, t) dla − 12µ2(t)

Ξ− µ1(t)2µ2(t)

≤ Emin(x, t)

Mnozniki Lagrangea µ1 i µ2 moga byc wyznaczone wykorzystujac globalneograniczenia (5.62) i (5.63). Zwiazki (5.77-5.79) definiuja zmiany w czasiemodułu Younga spowodowane obciazeniami mechanicznymi i nałozonymidodatkowymi ograniczeniami

W praktyce ograniczenia dołaczone do funkcjonału celu - w naszymprzypadku zwiazki (5.62-5.67), odgrywaja pierwszoplanowa role w sfor-mułowaniu problemu, ostateczna postac zwiazków remodelowania jest wduzym stopniu uzalezniona od tego jakich uzyjemy ograniczen. Z drugiejstrony ograniczenia dołaczane w formalny sposób do funkcjonału celu sawygodnym sposobem na uwzglednienie w sformułowaniu róznych efektówczy mechanizmów. W ten sposób mozna na przykład niezwykle prosto mo-delowac efekty zwiazane z rozwojem osteoporozy poprzez odpowiednia de-finicje funkcji A0(t) w zwiazku (5.62). Dzieki sformułowaniu dodatkowychrównan opisujacych takie efekty jak na przykład produkcja hormonówodpowiedzialnych za aktywnosc komórek, wpływ srodków farmakologicz-nych, czy stymulacja kosci sygnałami fizycznymi (pola elektromagnetycz-ne, naswietlanie laserami i inne) mozemy uwzglednic dodatkowe efekty iwyprowadzic odpowiednie “prawo remodelowania”.Warto równiez wspomniec ze wyprowadzone tu prawo remodelowania mo-ze byc w pewnym sensie traktowane jako uogólnienie zaproponowanegowczesniej w pracach Mullendera i współautorów popularnego modelu ad-aptacji, [136]. Zwiazki (5.77-5.79) moga byc przekształcone do tej uprosz-czonej postaci jesli zostanie pominiete globalne ograniczenie (5.62) wyko-rzystane do kontroli całkowitej ilosci materiału. Inne kombinacje uzytychograniczen prowadza do róznych wersji “prawa remodelowania”. Na przy-kład ciekawy przypadek reprezentuje sytuacja gdy drugi z całkowych wa-runków jest pominiety (5.63). Wtedy lokalne zmiany modułu Younga mu-sza zachodzic albo z maksymalna Emax(x, t) albo z minimalna predkosciaEmin(x, t) w zaleznosci od znaku wrazliwosci rozpatrywanego funkcjonałudeterminujacego synteze lub resorpcje tkanki.


Rys. 5.4: Obrazy ludzkiego kregu otrzymane przy pomocy mikrotomogra-fu komputerowego nanotom CT firmy phoenix|x-ray z rozdzielczoscia 24mikrometra (dzieki uprzejmosci dr. André Egbert).

5.3. PROBLEMY IDENTYFIKACJI ... 145

Rys. 5.5: Siatka elementów skonczonych czesci kosci udowej otrzymana napodstawie skanu tomograficznego. Liczba elementów - ponad pół miliona.(Model otrzymany w ramach pracy magisterskiej mgr. K. Kubiesa i mgr.A. Stasiak, promotor - T. Lekszycki).


5.4 Problemy identyfikacji zwiazane z modelowa-niem adaptacji kosci

Problemy identyfikacji nie sa tu szerzej omawiane gdyz jest to bardzo sze-roki materiał nie bedacy przedmiotem niniejszej pracy. Dyskusje niektó-rych z zagadnien zwiazanych z ta tematyka mozna znalezc w pracach Be-dzinskiego i współautorów, patrz np. [23], [21], [19], patrz równiez Fung[70] i Cowin [45, 42], Swieszkowski et al [212], Skalski et al. [192]. Tutajwspomnimy tylko bardzo krótko o metodzie bardzo przydatnej w badaniutrójwymiarowych struktur, co jest waznym elementem mogacym posłuzycdo weryfikacji modeli opisujacych procesy przebudowy tkanki. Metoda októrej mowa to tomografia komputerowa, a raczej jej wersja przystoso-wana do badania mikrostruktur - mikro-tomografia komputerowa. Opiszasady działania urzadzen mozna z łatwoscia znalezc zarówno w literatu-rze jak i w internecie dlatego nie poswiecono tu miejsca na taka dysku-sje. Natomiast wazna informacja, która wymaga podkreslenia jest fakt zeobecnie dostepne mikrotomografy umozliwiaja skanowanie i odtworzeniemikrostruktury obiektów w trzech wymiarach z rozdzielczoscia ok 5µm.Ostatnio pojawiły sie równiez tak zwane nano-tomografy które zapewniajarozdzielczosc rzedu ułamka mikrona. Te nowoczesne technologie stwarza-ja zupełnie nowe mozliwosci w badaniach i modelowaniu mikrostrukturtkankowych. Umozliwiaja one zarówno badanie gestosci tkanki z olbrzy-mia rozdzielczoscia jak i odtwarzanie geometrii obiektów w celu wizuali-zacji czy tworzenia siatek i modeli wykorzystywanych w obliczeniach wy-trzymałosciowych metoda elementów skonczonych. Na ilustracji, Rys. 5.4pokazano dla przykładu wizualizacje kregu ludzkiego otrzymana przy uzy-ciu skanera firmy phoenix|x-ray z rozdzielczoscia 24 mikrometrów zas narysunku Rys. 5.5 przykładowa siatke konca kosci udowej do obliczen me-toda elementów skonczonych przygotowana w oparciu o dane uzyskane ztomografii komputerowej. W tym modelu liczba voxeli (elementów) prze-kroczyła 550 tysiecy. Zaczernienie kazdego voxela, nie uwidocznione nailustracji ze wzgledu na przejrzystosc, jest proporcjonalne do gestosci ma-teriału. Dzieki temu mozna oszacowac sztywnosc izotropowego materiałuw kazdym elemencie i przeprowadzic analize wytrzymałosciowa. Nieste-ty taka metoda nie umozliwia okreslenia lokalnych własnosci anizotropo-wych materiału. Przy bardzo gestym podziale na elementy mozna uzyskacefekt anizotropii w skali makro. Wynika on z faktu ze kosc ma struktu-re porowata, a wiec budulec jest rozłozony nierównomiernie w przestrzenitworzac uporzadkowane pory których kształt, rozłozenie w przestrzeni i


orientacja determinuja własnosci anizotropowe usrednionego materiału wskali makro. Modelowanie geometryczne oparte na wykorzystaniu tomo-grafii komputerowej jest bardzo przydatne w procesie projektowania im-plantów. W literaturze mozna znalezc liczne przykłady takich zastosowan,patrz np. Werner et al. [205], Pawlikowski et al. [157].

5.5 Podsumowanie

W rozdziale tym sformułowano i przedstawiono hipoteze optymalnej reak-cji kosci zaproponowana przez autora niniejszej pracy. Ta hipoteza, wedługktórej przyjmuje sie ze kosc nie musi w aktualnej chwili reprezentowacoptymalnej struktury i kształtu lecz reaguje w taki sposób na zmieniajacesie w czasie warunki biomechaniczne aby ta reakcja w kazdym momenciezapewniła, w zakresie aktywnych ograniczen, najefektywniejsze zmianyprowadzace do najszybszej chwilowej poprawy kryterium jakosci, stanowipodstawe sformułowania umozliwiajacego formalne wyprowadzenie kom-pletu zwiazków matematycznych definiujacych dany model przebudowy,a wiec opisujacych adaptacyjna reakcje kosci. W poczatkowej czesci tegorozdziału szeroko przedyskutowano przesłanki i konsekwencje przyjeciatakiej hipotezy. Nastepnie zaproponowano ogólny schemat sformułowaniawariacyjnego, który moze byc wykorzystany do wyprowadzenia opisu ma-tematycznego szczególnych modeli przebudowy kosci, zaleznych od przy-jetych załozen i specyficznych efektów wybranych do analizy. W celu ilu-stracji wykorzystania zaproponowanego sformułowania do wyprowadze-nia szczególnych modeli w dalszych czesciach tego rozdziału zamieszczonotrzy przykłady. Jeden to prosty model w którym zakłada sie ze niejedno-rodny, izotropowy materiał w efekcie procesów adaptacyjnych zmienia swagestosc (lub moduł Younga). Jest to w pewnym sensie odpowiednik modeluktóry pojawia sie w wielu publikacjach w róznych odmianach z ta rózni-ca ze tutaj jest on formalnie wyprowadzony dzieki zastosowaniu zapro-ponowanego ogólnego sformułowania. Drugi z przytoczonych przykładówto model beleczkowy, w którym zakłada sie ze materiał jest zbudowany zwielkiej liczby beleczek, połaczonych ze soba i tworzacych skomplikowa-na “konstrukcje ramowa” mówiac jezykiem inzynierskim. Po przyłozeniuobciazen mechanicznych, na skutek adaptacyjnych zmian w kosci sztyw-nosci tych beleczek ulegaja zmianom w czasie tworzac strukture podobnado obserwowanych w prawdziwych kosciach. Trzeci przykład modelowaniaprzytoczony w tym rozdziale jest najbardziej zaawansowany i uwzgledniaoddziaływania pomiedzy wyspecjalizowanymi komórkami odpowiedzialny-

148 ROZDZIAŁ 5. ZWIAZKI POMIEDZY ZADANIAMI ...

mi za przebudowe tkanki. Jest to przykład modelu nielokalnego w którymwłasnosci materiału w wybranym punkcie przestrzeni podlegaja ewolucjiw czasie w odpowiedzi na sygnały dostarczane przez komórki z otoczeniatego punktu. Prowadzi on do powstania porowatych struktur w którychkształt, wielkosc i rozłozenie porów w przestrzeni sa zalezne od zmienia-jacych sie w czasie obciazen mechanicznych i warunków brzegowych. Wy-prowadzony tu formalnie model moze byc porównywany z jednym z modelipostulowanych przez Huiskesa i współpracowników. Niemozliwe jest, zewzgledu na rózne załozenia przyjete w obu przypadkach, dokonanie scisłe-go porównania, ale przyjmujac pewne analogie mozna powiedziec ze wy-prowadzony tu model jest uogólnieniem modelu postulowanego wczesniejprzez wspomnianych powyzej badaczy.

Jak wielokrotnie podkreslano wyprowadzone tu modele miały posłuzycjako przykłady ilustracyjne przytoczone w celu zaprezentowania niektó-rych mozliwosci i wyjasnienia w jaki sposób korzystajac z zaproponowa-nego w pracy podejscia wariacyjnego mozna formalnie wyprowadzic róznemodele oparte na odmiennych załozeniach. Szczegółowy szkic wyprowa-dzenia jeszcze innego modelu zamieszczony jest w jednym z nastepnychrozdziałów dotyczacym wpływu osteoporozy na procesy przebudowy kosci.We wszystkich przypadkach nie dyskutuje sie tu zagadnienia ewentualnejwyzszosci wyprowadzonych zwiazków nad znanymi z literatury modela-mi fenomenologicznymi czy optymalizacyjnymi gdyz w zamierzeniu autorasa to jedynie proste przykłady ilustrujace omawiany materiał a porówna-nie i gruntowna ocene mozna przeprowadzac w przypadku systematycznieprzebadanych teoretycznie, doswiadczalnie i klinicznie modeli co nie byłocelem tej pracy. W koncowym podsumowaniu pracy zamieszczono nato-miast szereg uwag dotyczacych modelowania “fenomenologicznego”, “opty-malizacyjnego” i opartego na hipotezie optymalnej reakcji kosci.

Hipoteza optymalnej reakcji kosci zaproponowana przez autora tej roz-prawy pod koniec lat dziewiecdziesiatych ubiegłego wieku zaczyna zyski-wac w ostatnim okresie zainteresowanie u innych autorów. M.in. była onarozwijana w pracy doktorskiej Roesler [172] do opisu oddziaływan endo-protez z koscmi oraz wykorzystana w pracy Piekarskiego i Lekszyckiego[158] do modelowania ewolucji anizotropii tkanki kostnej.

Rozdział 6

Zwiazki pomiedzyzadaniami optymalnegoprojektowania, modelamiadaptacji kosci i hipotezaoptymalnej reakcji

6.1 Wprowadzenie

Temat ewentualnej optymalnosci konfiguracji kosci, jej kształtu i struk-tury przewija sie w pracach na temat funkcjonalnej adaptacji własciwieod poczatku gdy zainteresowano sie ta tematyka. Juz ponad sto lat temupierwsi badacze zauwazyli ze beleczki kostne układaja sie w przyblizeniuzgodnie z kierunkami trajektorii naprezen głównych. To by przemawiałoza hipoteza ze organizm w jakis sposób jest w stanie rozpoznac stan me-chaniczny i stara sie wykorzystac dostepny materiał w efektywny sposób.Po latach badan teraz juz wiemy ze kosci nie sa obiektami statycznymi izachodzace w nich procesy prowadza do ciagłych przemian mikrostrukturytkanki, które w duzym stopniu uzaleznione sa od mechanicznych obciazen.Wiele modeli fenomenologicznych jest zbudowanych na milczacym załoze-niu ze struktura kosci jest optymalna. Co znaczy optymalnosc - to zalezyod konkretnego przypadku. Dla niektórych badaczy na przykład załoze-nie równomiernego rozłozenia energii sprezystej lub naprezen w obszarzekosci jest takim kryterium. Jako przykład mozna przytoczyc modele w któ-

149


rych postuluje sie ze predkosc przemian w danym punkcie przestrzeni za-lezy od róznicy pomiedzy bodzcem w tym punkcie a wartoscia odniesieniacharakterystyczna dla stanu równowagi biomechanicznej. Takim bodzcemw wielu modelach jest gestosc energii sprezystej. Inne podejscie, jak to by-ło juz szerzej omówione w jednym z poprzednich rozdziałów, oparte jestwprost na załozeniu o optymalnosci struktury kosci. Wreszcie w niniej-szej pracy dyskutowane jest podejscie oparte na zaproponowanej hipotezieoptymalnej reakcji. Bez watpienia pomiedzy tymi wszystkimi grupami mo-deli istnieja jakies zwiazki. Sa one własnie przedmiotem tego rozdziału.

6.2 Zwiazki pomiedzy optymalizacja a przebudo-wa kosci

Od czasu prac Rouxa [176] i Wolffa [206, 207] sprzed ponad wieku, ugrun-towała sie hipoteza ze przebudowa wewnetrznej struktury kosci oraz jejzewnetrznego kształtu sa w duzej mierze efektem oddziałujacych na koscsił mechanicznych i jest rzadzona okreslonymi prawami matematyczny-mi. W tym rozdziale zajmiemy sie omówieniem zwiazków jakie zachodzapomiedzy niektórymi modelami matematycznymi funkcjonalnej adaptacjikosci a wybranymi zadaniami optymalizacji konstrukcji. Do dyskusji zo-stały wybrane pewne reprezentatywne modele przebudowy, które ponizejzostana przedstawione oraz dwa zadania optymalizacji. Pierwsze z nich- optymalizacji materiału w ciele obciazonym mechanicznie, o zadanymkształcie i warunkach brzegowych oraz drugie - optymalizacji kształtu cia-ła poddanego obciazeniom i warunkom podparcia. Oba te zadania nalezajuz do klasyki w teorii optymalizacji konstrukcji, lecz rozpatrywane w kon-tekscie biomechaniki kosci rzucaja nowe swiatło na zagadnienie modelo-wania adaptacyjnej przebudowy tkanki kostnej. Wnioski, które tu zostanaprzedstawione wyjasniaja szereg watpliwosci podnoszonych podczas trwa-jacych od wielu lat niekonczacych sie dyskusji pomiedzy badaczami - zwo-lennikami hipotezy według której kosci reprezentuja struktury optymalneoraz przeciwnikami tego stwierdzenia.

Jeszcze do niedawna procesy przebudowy kosci dzielono na dwie grupy,tak zwana przebudowe (lub adaptacje) wewnetrzna oraz powierzchniowa.Podział ten został zaproponowany przez Frosta w 1968 roku, patrz na przy-kład Martin et al [128]. Do pierwszej z nich mozna zaliczyc: a) modyfika-cje kształtu, orientacji i rozmieszczenia porów a wiec i porowatosci tkankikostnej (majace wpływ na makroskopowe własnosci kosci), b) przebudowe

6.2. ZWIAZKI POMIEDZY OPTYMALIZACJA A PRZEBUDOWA ... 151

mikrostruktury budulca, z którego zbudowana jest tkanka (proces budo-wy/przebudowy osteonów wpływajacy na zmiane lokalnych własnosci ani-zotropowych budulca tkanki kostnej). Do drugiej grupy nalezy zaliczyc ad-aptacje kształtu kosci pod wpływem obciazen mechanicznych. Jednak jakto wynika z wczesniejszych rozwazan na temat budowy kosci i mechani-zmów przebudowy tkanki kostnej przedstawionych w poprzednich rozdzia-łach, procesy zwiazane z remodelowaniem zachodza na powierzchniach od-dzielajacych tkanke kostna od otaczajacej ja materii. Powierzchnie te mogabyc zarówno powierzchniami okreslajacymi kształt zewnetrzny kosci orazkształt wewnetrznej jamy szpikowej jak tez powierzchniami zwiazanymiz porowata struktura tkanki kostnej. Komórki kosciogubne i kosciotwór-cze lokuja sie na tych powierzchniach powodujac albo rozpuszczanie sub-stancji miedzykomórkowej albo jej tworzenie. Tak wiec poza przebudowamikrostruktury materiału, która determinuje lokalne własnosci anizotro-powe budulca z jakiego zbudowana jest tkanka - procesem budowy oste-onów opisanym we wczesniejszych rozdziałach tej pracy, aktywnosc komó-rek prowadzi do przemieszczania sie powierzchni definiujacych zewnetrz-ny i wewnetrzny kształt kosci oraz strukture porów. Jak wiec widac, pomi-jajac stopien trudnosci zwiazany ze skomplikowana geometria rozpatry-wanego zagadnienia, problem remodelowania kosci ma wiele podobienstwdo zadania projektowania kształtu konstrukcji. Pomimo ze remodelowa-nie zachodzi własciwie tylko na powierzchniach ten wspomniany powy-zej rozdział na remodelowanie wewnetrzne i powierzchniowe jest w wielupracach wciaz utrzymany, choc nie nalezy go rozumiec tak dosłownie jakpoprzednio. Sformułowanie problemu modelowania przebudowy kosci jestw duzym stopniu zdeterminowane tym do czego rozpatrywany model mabyc przeznaczony. Oczywiscie przy tak przeogromnym stopniu komplikacjiukładów biologicznych nie mamy na obecnym poziomie wiedzy mozliwo-sci stworzenia modeli uniwersalnych ujmujacych wszystkie efekty bioraceudział w modelowanym procesie. Dlatego tez przed przejsciem do dalszychprac nalezy podjac decyzje które z efektów odgrywaja istotna role w zja-wiskach, jakie model ma opisywac. Na przykład, w sytuacji gdy badane saprocesy oddziaływania komórek z implantem i formowania nowej tkankina granicy kosci z proteza dokładny opis tego co sie dzieje w skali mi-kro jest jak najbardziej wskazany. Z drugiej strony, gdy interesujemy sieewolucja wytrzymałosci całej kosci na wskutek rozwoju osteoporozy, nierazopis procesów na poziomie komórkowym nie jest potrzebny, zas raczej in-teresuje nas efekt jaki na usrednione własnosci kosci w skali makro majaprocesy na nizszych poziomach. Dlatego tez, pamietajac o niezwykle złozo-


nych zjawiskach na poziomie molekularnym i komórkowym, staramy sieopisac zmiany usrednionych własnosci makroskopowych. I wtedy podziałna remodelowanie wewnetrzne (zmiany makroskopowych własnosci tkan-ki) oraz zewnetrzne (ewolucja kształtu kosci) ma wciaz swoje uzasadnie-nie.

Wiekszosc teorii remodelowania kosci jest opartych na załozeniu zeproces biologiczny odpowiedzialny ze przebudowe tkanki jest kontrolowa-ny przez funkcje błedu pewnego sygnału, który zalezy bezposrednio lubposrednio zarówno od struktury kosci jak i od jej stanu mechanicznego.Stan mechaniczny moze byc szacowany na wiele sposobów, w zaleznosciod teorii moze byc wykorzystana na przykład miara odkształcen czy na-prezen, róznica pomiedzy liczba tworzacych sie i “naprawianych” w tkan-ce mikrouszkodzen, naprezenia scinajace i predkosc przepływu cieczy wkanalikach i inne. Jest to najliczniejsza klasa modeli. Zgodnie z przyje-tym załozeniem zmiany w strukturze kosci zachodzace w odpowiedzi nawartosc funkcji błedu maja charakter adaptacyjny i powinny prowadzic dozmniejszania sie błedu. Matematyczna realizacja tego postulatu zazwyczajpolega na zaproponowaniu pewnej funkcji Φ(S, ρa) reprezentujacej bodziec(ang. “stimulus”) oraz na załozeniu ze prawo adaptacji jest równaniem róz-niczkowym o postaci,

∂ρa(x, t)∂t

= Bρ[Φ(S(x, t), ρa(x, t))− Φ0] . (6.1)

W powyzszych zwiazkach przyjeto nastepujace oznaczenia: ρa jest gesto-scia pozorna materiału (ang. “apparent density”), S reprezentuje usred-nione naprezenia (na poziomie makro), Φ0 jest wartoscia odniesienia - fi-zjologiczna wartoscia bodzca dla której kosc jest w równowadze w sensieprzebudowy (t. tzn. nie zmienia sie jej struktura). Współczynnik Bρ deter-minuje szybkosc zmian pozornej gestosci tkanki dla jednostkowego błeduΦ − Φ0. Jak widac z przytoczonego równania remodelowania (6.1) robi sietu milczace załozenie ze predkosc zmian pozornej gestosci materiału pro-porcjonalna do róznicy pomiedzy aktualna wartoscia bodzca i wartosciaodniesienia zaowocuje w zmniejszeniu tej róznicy. Zagadnienie stabilnoscii zbieznosci tak zdefiniowanego procesu adaptacji stanowi osobny problem,który nie jest przedmiotem niniejszych rozwazan. Czytelnik zainteresowa-ny ta tematyka moze znalezc interesujacy materiał w wielu pracach, np.[99], [190]. Tego typu modele były dyskutowane w licznych publikacjachdla róznych bodzców a wiec, róznych definicji funkcji Φ(S(x, t), ρa(x, t)) iróznych wartosci Φ0. Czesto w definicji (6.1) pojawia sie zamiast S pole


usrednionych odkształcen. Tak jest na przykład w przypadku gdy za bo-dziec przyjeta jest gestosc energii sprezystej. W innej wersji dyskutowane-go tu modelu zamiast pozornej gestosci materiału wystepuje usredniony(makroskopowy) moduł Younga.

Klasa modeli opisanych przez równanie (6.1) dotyczy remodelowaniawewnetrznego. Podobny zwiazek mozna zapisac dla remodelowania na po-wierzchni. W tym przypadku bodziec odbierany przez wyspecjalizowanekomórki powoduje przemieszczanie sie powierzchni kosci i zmiane jejkształtu. Oznaczajac przez X wektor przemieszczenia powierzchni w kie-runku normalnym równanie remodelowania przedstawia sie w postaci,patrz np. [53],

∂X(x, t)∂t

= BX [Φ(S(x, t))− Φ0] . (6.2)

Powyzsze dwa równania, remodelowania wewnetrznego i powierzchniowe-go, dla przypadku gdy za bodziec przyjeto gestosc energii sprezystej U ,gdzie przez U0 oznaczono jej wartosc odniesienia przepiszemy jeszcze razgdyz beda one potrzebne w dyskusji dotyczacej zwiazków pomiedzy postu-lowanymi prawami remodelowania a wynikami otrzymanymi przy wyko-rzystaniu metod optymalizacji konstrukcji.

∂ρa(x, t)∂t

= Bρ[U − U0] , (6.3)

∂X(x, t)∂t

= BX [U − U0] . (6.4)

Zapomnijmy na chwile o biomechanice kosci i zajmijmy sie dwoma pro-stymi zadaniami optymalizacji. Pierwsze z nich dotyczy optymalizacji ma-teriału wewnatrz zadanego obszaru zas drugie, optymalizacji brzegów ob-szaru wypełnionego znanym materiałem. Rozpatrzmy wiec ciało zajmu-jace obszar Ω o brzegu Γ. Czesc ΓT brzegu jest pod oddziaływaniem zna-nych sił T zas na czesci Γu zdefiniowano warunki na przemieszczenia patrzRys. 6.1.

Przyjmijmy równiez ze niejednorodny materiał sprezysty, z którego jestzbudowane ciało, ma własnosci izotropowe zas jego niejednorodnosc prze-jawia sie w zmiennym rozkładzie gestosci ρ(x), która z kolei determinujerozkład modułu Younga E(x) i nie wpływa na na stały w całym obszarzewspółczynnik Poissona. Tak wiec w przeciwienstwie do sytuacji gdy intere-suje nas dokładna znajomosc mikrostruktury materiału, jak na przykład -rozkład i kształt porów, tutaj operujemy na usrednionych wartosciach ge-stosci materiału i modułu Younga charakteryzujacych makroskopowe wła-snosci materiałowe. Równania równowagi wraz z warunkami brzegowymi


Τ

Γ

Γ

b i

T

u

Ω

Rys. 6.1: Ciało poddane optymalizacji. Obszar ciała jest ustalony a opty-malizacji podlega materiał.

mozna zapisac w postaci,

σij,j(x) = 0 x ∈ Ω , (6.5)

σij(x)nj − Ti(x) = 0 x ∈ ΓT , (6.6)

ui(x) = 0 x ∈ Γu , (6.7)

zas zgodnie z prawem Hooka naprezenia zaleza od odkształcen zgodnie zrównaniem,

σij(x) = Cijkl(x)ekl(x) . (6.8)

Jak wspomniano powyzej zakładamy ze rozkład modułu Younga E(x) jestokreslony przez rozkład gestosci materiału ρ(x), a wiec do kompletu rów-nan niezbednych do wyznaczenia stanu mechanicznego analizowanego cia-ła nalezy jeszcze dołaczyc zwiazek pomiedzy tymi dwiema funkcjami. Niejest przedmiotem tej pracy opracowanie modeli materiałów porowatych iwyprowadzenie równan łaczacych mikrostrukture materiału z jego wła-snosciami na poziomie makro otrzymanymi po przeprowadzeniu homoge-


nizacji. Dlatego wykorzystamy tu jeden z mozliwych opisów, czesto sto-sowany w biomechanice kosci do okreslenia zaleznosci pomiedzy pozornagestoscia materiału a usrednionym modułem Younga, patrz np. [54], [167],[139], [136]. Postac tego zwiazku nie wpływa na tok dalszego rozumowa-nia i moze on byc w razie potrzeby zastapiony w sformułowaniu zadaniaoptymalizacji innym bardziej odpowiednim w danej sytuacji.

E(x)−Aργ(x) = 0 x ∈ Ω . (6.9)

W powyzszym równaniu A i γ sa stałymi współczynnikami.Mozna teraz sformułowac zadanie optymalizacji. Załózmy ze rozkład

gestosci materiału ρ(x) moze podlegac zmianom. Bedziemy poszukiwac ta-kiego rozkładu ρ(x), który zapewni ekstremum pewnego funkcjonału. Tenfunkcjonał G(u(x), ρ(x)) wybierzemy tak aby reprezentował miare global-nej podatnosci układu. Najwygodniej przyjac tu za funkcjonał G energiesprezysta, która jest proporcjonalna do pracy sił zewnetrznych oddziałuja-cych na układ,

G =12

∫Ω

Cjikl(x)eij(x)ekl(x)dΩ . (6.10)

Poniewaz zmiany rozkładu gestosci materiału nie moga byc dowolne zdefi-niujemy dodatkowo ograniczenie globalne na całkowita mase układu M0,która powinna byc zachowana podczas optymalizacji∫

Ω

ρ(x)dΩ−M0 = 0 , (6.11)

oraz na dopuszczalne wartosci ρ(x), minimalna ρmin oraz maksymalnaρmax,

ρmin ≤ ρ(x) ≤ ρmax x ∈ Ω . (6.12)

Poszukujemy wiecminρ(x)

G

spełniajacego warunki (6.11), (6.12), (6.5), (6.6), (6.7), (6.9). Zanim wypro-wadzimy konieczne warunki optymalnosci (stacjonarnosci funkcjonału G)zamienmy ograniczenia nierównosciowe (6.12) na równowazne in ograni-czenia w postaci równan wprowadzajac dodatkowe funkcje κ1(x) i κ2(x),

ρ(x)− ρmin − κ21(x) = 0 x ∈ Ω , (6.13)

ρmax − ρ(x)− κ22(x) = 0 x ∈ Ω . (6.14)


Aby wyprowadzic konieczne warunki optymalnosci skorzystamy z metodymnozników Lagrange’a. Zapiszmy rozszerzony funkcjonał celu H, w któ-rym dodatkowe ograniczenia (6.5), (6.6), (6.7), (6.9), (6.11), (6.13) i (6.14)zostana uwzglednione przy pomocy mnozników Lagrange’a λi(x), αi(x),βi(x), ξ(x), µ0, ϑ1(x) i ϑ2(x),

H =12

∫Ω

Cjikl(x)eij(x)ekl(x)dΩ +∫Ω

λi(x)σij,j(x)dΩ

+∫ΓT

αi(x)[σij(x)nj − Ti(x)

]dΓ +

∫Γu

βi(x)ui(x)dΓ

+∫Ω

ξ(x)[E(x)−Aργ(x)

]dΩ + µ0

[∫Ω

ρ(x)dΩ−M0

]

+∫Ω

ϑ1(x)[ρ(x)− ρmin − κ2

1(x)]dΩ

+∫Ω

ϑ2(x)[ρmax − ρ(x)− κ2

2(x)]dΩ .

(6.15)

Traktujac u(x), ρ(x), E(x), κ1(x), κ2(x), λi(x), αi(x), βi(x), ξ(x), µ0, ϑ1(x)i ϑ2(x) jako zmienne niezalezne przedstawimy pierwsza wariacje funkcjo-


nału celu H w postaci,

δH =∫Ω

Cjikl(x)eij(x)δekl(x)dΩ +12

∫Ω

∂Cijkl(x)∂E(x)

δE(x)eij(x)ekl(x)dΩ

+∫Ω

δλi(x)σij,j(x)dΩ +∫Ω

λi(x)δσij,j(x)dΩ

+∫ΓT

δαi(x)[σij(x)nj − Ti(x)]dΓ +∫ΓT

αi(x)δσij(x)njdΓ

+∫Γu

δβi(x)u(x)dΓ +∫Γu

βi(x)δui(x)dΓ

+∫Ω

δξ(x)[E(x)−Aργ(x)

]dΩ +

∫Ω

ξ(x)[δE(x)−Aγργ−1(x)δρ(x)

]dΩ

+ δµ0

[∫Ω

ρ(x)dΩ−M0

]+ µ0

∫Ω

δρ(x)dΩ

+∫Ω

δϑ1(x)[ρ(x)− ρmin − κ2

1(x)]dΩ +

∫Ω

δϑ2(x)[ρmax − ρ(x)− κ2

2(x)]dΩ

+∫Ω

ϑ1(x)δρ(x)dΩ−∫Ω

ϑ2(x)δρ(x)dΩ

−∫Ω

2ϑ1(x)κ1(x)δκ1(x)dΩ−∫Ω

2ϑ2(x)κ2(x)δκ2(x)dΩ .

(6.16)

Aby przekształcic i uporzadkowac otrzymane równanie nalezy wykonaccałkowanie przez czesci, wykorzystac twierdzenie Greena i zwiazek kon-stytutywny (6.8) oraz pozamieniac indeksy. Otrzymuje sie wtedy

δH =∫Ω

[µ0 − ξ(x)Aγργ−1(x) + ϑ1(x)− ϑ2(x)

]δρdΩ

−∫Ω

2ϑ1(x)κ1(x)δκ1(x)dΩ−∫Ω

2ϑ2(x)κ2(x)δκ2(x)dΩ

+∫Ω

[12

∂Cijkl(x)∂E(x)

eij(x)ekl(x)−∂Cijkl(x)∂E(x)

λi,j(x)ekl(x) + ξ(x)]δEdΩ


+∫Ω

[Cijkl(x)λk,l(x)],j − σij,j(x)δuidΩ

+∫ΓT

[σ(x)ijnj − Cijkl(x)λk,l(x)nj

]δui(x)dΓ (6.17)

+∫ΓT

[λi(x) + αi(x)

]δσij(x)njdΓ

+∫Γu

[σ(x)ijnj − Cijkl(x)λk,l(x)nj + βi(x)

]δui(x)dΓ

+∫Γu

λi(x)δσij(x)njdΓ +∫Ω

δλi(x)σij,j(x)dΩ

+∫ΓT

δαi(x)[σij(x)nj − Ti(x)

]dΓ +

∫Γu

δβi(x)ui(x)dΓ

+∫Ω

δξ(x)[E(x)−Aργ(x)

]dΩ + δµ0

[∫Ω

ρ(x)dΩ−M0

]

+∫Ω

δϑ1(x)[ρ(x)− ρmin − κ2

1(x)]dΩ

+∫Ω

δϑ2(x)[ρmax − ρ(x)− κ2

2(x)]dΩ .

Nastepnie nalezy uwzglednic fakt ze wariacje δui(x) oraz δσij(x) zerujasie odpowiednio na powierzchniach Γu i ΓT , a wiec tam gdzie zdefiniowa-no warunki brzegowe, patrz równania (6.6) i (6.7). Dzieki temu niektóre zcałek w wyrazeniu na wariacje rozszerzonego funkcjonału celu (6.17) zni-kaja. Wreszcie z warunku stacjonarnosci funkcjonału δH = 0 otrzymujemykomplet zwiazków, które nalezy spełnic aby zapewnic ekstremum funkcjo-nału G,

µ0 − ξ(x)Aγργ−1(x) + ϑ1(x)− ϑ2(x) = 0 x ∈ Ω , (6.18)

ϑ1(x)κ1(x) = 0 x ∈ Ω , (6.19)

ϑ2(x)κ2(x) = 0 x ∈ Ω , (6.20)

∂Cijkl(x)∂E(x)

λi,j(x)ekl(x)− 12

∂Cijkl(x)∂E(x)

eij(x)ekl(x) = ξ(x) x ∈ Ω , (6.21)

6.2. ZWIAZKI POMIEDZY OPTYMALIZACJA A PRZEBUDOWA ... 159∫Ω

ρ(x)dΩ = M0 , (6.22)

[Cijkl(x)λk,l(x)

],j

= σij,j(x) x ∈ Ω , (6.23)

σ(x)ijnj = Cijkl(x)λk,l(x)nj x ∈ ΓT , (6.24)

λi(x) = 0 x ∈ Γu , (6.25)

σij,j(x) = 0 x ∈ Ω , (6.26)

σij(x)nj = Ti(x) x ∈ ΓT , (6.27)

ui(x) = 0 x ∈ Γu , (6.28)

E(x) = Aργ(x) x ∈ Ω , (6.29)

ρ(x)− ρmin − κ21(x) = 0 x ∈ Ω , (6.30)

ρmax − ρ(x)− κ22(x) = 0 x ∈ Ω . (6.31)

Jak widac równania (6.22) i (6.26-6.31) reprezentuja znane nam ogra-niczenia wprowadzone przy definiowaniu zadania optymalizacji. Z równan(6.23-6.25) wynika natomiast, po uwzglednieniu zwiazków (6.26-6.28), zeukład sprzezony jest taki sam jak układ podstawowy. Jest to zrozumiałegdyz funkcjonał celu G, reprezentujacy globalna miare podatnosci układu,jest proporcjonalny do energii potencjalnej, zas ograniczenia (6.11, 6.13,6.14) nałozone na funkcje gestosci ρ(x) nie zaleza bezposrednio od polaprzemieszczen. Tak wiec

λi(x) = ui(x) .

A zatem zwiazek (6.21) mozna przedstawic w postaci,

12

∂Cijkl(x)∂E(x)

eij(x)ekl(x) = ξ(x) x ∈ Ω

i po podstawieniu go do (6.18) otrzymujemy,

µ0 −12

∂Cijkl(x)∂E(x)

eij(x)ekl(x)Aγργ−1(x) + ϑ1(x)− ϑ2(x) = 0 . (6.32)

Warunek optymalnosci (6.32), który posłuzy do wyznaczenia nieznanejfunkcji rozkładu gestosci materiału ρ(x) mozna jeszcze uproscic. Wykorzy-stamy w tym celu dwa równania, (6.19) i (6.20). Jak wynika z pierwszego znich musi byc spełniony jeden z dwóch warunków, ϑ1(x) = 0 lub κ1(x) = 0.


Gdy κ1(x) = 0 wtedy na podstawie (6.30) mamy ρ(x) = ρmin. Analogicz-na sytuacja zachodzi dla funkcji κ2(x) lecz wtedy z równan (6.20) i (6.31)wynika ze dla κ2(x) = 0 gestosc ρ(x) = ρmax. W wyniku tych rozwazanotrzymujemy, ze albo ϑ1(x) = ϑ2(x) = 0 i wtedy warunek optymalnosciprzybiera postac

ρ(x) = µ1/(γ−1)0

[12γA

∂Cijkl(x)∂E(x)

eij(x)ekl(x)]1/(1−γ)

(6.33)

lub tez, gdyby ρ(x) wynikajace z powyzszego warunku przekraczało do-puszczalne granice dolna lub górna, obowiazuja odpowiednio zwiazki

ρ(x) = ρmin dla κ1(x) = 0 , (6.34)

lub

ρ(x) = ρmax dla κ2(x) = 0 . (6.35)

Wartosc mnoznika Lagrange’a µ0 nalezy okreslic tak aby było spełnionecałkowe ograniczenie (6.22).

Biorac pod uwage fakt ze ograniczylismy nasze rozwazania do materia-łu izotropowego mozna przedstawic warunek optymalnosci (6.32) w innejpostaci, bardziej dogodnej do fizycznej interpretacji otrzymanego zwiazku.Poniewaz dla materiału izotropowego obowiazuje zaleznosc

Cijkl = λδijδkl + µ(δikδjl + δilδjk) , (6.36)

zas stałe Lame’go λ i µ mozna wyrazic przez moduł Younga E i współczyn-nik Poissona ν nastepujaco

λ =Eν

(1 + ν)(1− 2ν)µ =

E

2(1 + ν), (6.37)

po pomnozeniu równania (6.32) stronami przez ρ(x) mozna je przekształcicwykorzystujac przytoczone powyzej zwiazki do postaci:

µ0 − ϑ1(x) + ϑ2(x)γ

ρ(x) =12Cijkl(x)eij(x)ekl(x) . (6.38)

A zatem w obszarze gdzie ϑ1(x) = ϑ2(x) = 0 warunek optymalnosci (6.33)moze byc zastapiony przez,

ρ(x) =γ

µ0

12Cijkl(x)eij(x)ekl(x) . (6.39)


Wynika stad ze optymalny rozkład gestosci materiału dla którego globalnapodatnosc ciała osiaga wartosc stacjonarna jest proporcjonalny do rozkła-du gestosci energii sprezystej, zas współczynnik proporcjonalnosci γ

µ0po-

winien byc tak dobrany aby spełnic całkowy warunek (6.22) nałozony nacałkowita mase rozpatrywanego ciała.

Uwaga:Analityczne rozwiazanie omawianego problemu w ogólnym przypadku by-łoby trudne. Jednym z mozliwych sposobów efektywnego rozwiazania kon-kretnych zadan jest zastosowanie metody elementów skonczonych (do roz-wiazania równan równowagi) oraz procedury iteracyjnej (w celu wyzna-czenia rozkładu gestosci materiału). W procesie iteracyjnym, aby okreslicwartosc mnoznika Lagrange’a µ0 pojawiajacego sie w równaniach (6.33) i(6.39), mozna zrobic uzytek ze zwiazków (6.22, 6.33, 6.34, 6.35) w nastepu-jacy sposób. Oznaczmy przez Ω1, Ω2 i Ω3 odpowiednio obszary, w którychobowiazuja zwiazki (6.33), (6.34) i (6.35). Poniewaz musi byc spełniony wa-runek (6.22) wiec

M0 =∫Ω1

ρ(x)dΩ +∫Ω2

ρ(x)dΩ +∫Ω3

ρ(x)dΩ .

Scałkujmy stronami równania (6.33), (6.34) i (6.35) odpowiednio w obsza-rach Ω1, Ω2 i Ω3 oraz dodajmy je do siebie. Otrzymamy nastepujacy zwiazek

µ1/(γ−1)0

∫Ω1

[12γA

∂Cijkl(x)∂E(x)

eij(x)ekl(x)]1/(1−γ)

dv + ρminΩ2 + ρmaxΩ3 = M0 ,

który moze posłuzyc do wyznaczania wartosci µ0 w kolejnych iteracjach.

W nieco zmodyfikowanej wersji omawianego zadania mozna by przy-jac ze niezalezna funkcja poddana zmianom nie jest rozkład gestosci ma-teriału ρ(x) lecz efektywny moduł Younga E(x) przyjmujacy wartosci wzadanych granicach

Emin ≤ E(x) ≤ Emax x ∈ Ω . (6.40)

Wtedy rozkład materiału w rozpatrywanym obszarze bedzie wynikał zoptymalnego rozkładu efektywnego modułu Younga oraz przyjetej zalez-nosci pomiedzy modułem Younga oraz gestoscia masy (zwiazek (6.9), lubinny przyjety w jego miejsce). W takiej sytuacji ograniczenie (6.12) nalezy


zastapic w sformułowaniu zadania nierównoscia (6.40), natomiast równa-nie (6.9) (lub mu równowazne) bedzie wykorzystane pózniej, po wyzna-czeniu optymalnego rozkładu efektywnego modułu Younga. Oczywiscie, wtak postawionym zadaniu całkowe ograniczenie (6.11) nalezałoby zastapicanalogicznym ograniczeniem, lecz nałozonym na funkcje E(x),∫

Ω

E(x)dΩ = S0 x ∈ Ω . (6.41)

W rezultacie, po prostych obliczeniach analogicznych do przedstawionychpowyzej, otrzymuje sie nastepujace warunki optymalnosci (warunki ko-nieczne stacjonarnosci funkcjonału celu):

µ0 =12

∂Cijkl(x)∂E(x)

eij(x)ekl(x) (6.42)

dla κ1(x) 6= 0 κ2(x) 6= 0 ϑ1(x) = ϑ2(x) = 0

oraz

E(x) = Emin dla κ1(x) = 0 , (6.43)

E(x) = Emax dla κ2(x) = 0 . (6.44)

Wykorzystujac zwiazki (6.36) (6.37) i przeprowadzajac podobne manipula-cje jak poprzednio dochodzimy do wniosku ze warunek (6.42) mozna prze-kształcic do postaci:

E(x) =1µ0

12Cijkl(x)eij(x)ekl(x) (6.45)

dla κ1(x) 6= 0 κ2(x) 6= 0 ϑ1(x) = ϑ2(x) = 0 .

Wynika stad ze optymalny rozkład modułu Younga zapewniajacy stacjo-narnosc funkcjonału reprezentujacego globalna miare podatnosci ciała po-winien byc proporcjonalny do rozkładu gestosci energii sprezystej, zas war-tosc współczynnika proporcjonalnosci µ0 musi byc tak dobrana aby spełnicograniczenie całkowe (6.41).

Zajmiemy sie teraz zadaniem optymalizacji gdy materiał optymalizo-wanego ciała jest dany zas obszar zajmowany przez ciało moze ulegaczmianom poprzez przesuwanie czesci powierzchni ograniczajacej ten ob-szar.


T

Γ

Γ

Γ

Ω

R

0

T

u

Rys. 6.2: Ciało poddane optymalizacji. Własnosci materiału sa ustalone aoptymalizacji podlega granica ΓR obszaru.

Skoncentrujemy sie na przypadku w którym materiał, budulec z któregojest zbudowana tkanka lokalnie ma własnosci izotropowe. Nalezy tu pod-kreslic fakt ze mimo iz lokalnie materiał jest izotropowy to w skali makro,ze wzgledu swa porowatosc, rózna orientacje, wielkosc i kształty porówmateriał jest anizotropowy. Wyobrazmy sobie układ mechaniczny, z mate-riału sprezystego o stałych sprezystych Cijkl zas kryterium optymalizacjijest globalna miara podatnosci układu.Załozymy dla uproszczenia ze powierzchnie ΓT , na które działaja nieze-rowe obciazenia oraz Γu - te na których zadane sa zerowe warunki naprzemieszczenia, nie podlegaja zmianom. Nalezy tu podkreslic ze w prze-ciwienstwie do powszechnie przyjetych oznaczen ΓT w tym wyjatkowymprzypadku nie oznacza brzegu, na którym zdefiniowano warunki statycz-ne a jedynie te jego czesc do której sa przyłozone sa obciazenia rózne odzera. Tak wiec całkowity brzeg ciała składa sie z trzech czesci: Γu, ΓT orazΓR, gdzie przez ΓR oznaczono swobodny brzeg podlegajacy modyfikacjom.Na rysunku 6.2 przedstawiono rozpatrywane ciało. Przyjmujac ze εij(x)jest kinematycznie dopuszczalnym polem odkształcen zapiszemy energie


sprezysta w postaci,

U =12

∫Ω

σij(x)εij(x)dΩ =12

∫Ω

Cijkl(x)ekl(x)eij(x)dΩ (6.46)

Zdefiniujmy teraz najwazniejsze ograniczenia jakie musza byc spełnioneprzez pola przemieszczen, naprezen oraz przez zmienne decyzyjne. Ozna-czajac przez V0 całkowita objetosc ciała mozemy napisac,∫

Ω

dΩ− V0 = 0 . (6.47)

Zas równania równowagi wraz z warunkami na brzegu przyjmuja postac,

σij,j(x) = 0 x ∈ Ω , (6.48)

σij(x)nj = T 0i (x) x ∈ ΓT , (6.49)

σij(x)nj = 0 x ∈ ΓR , (6.50)

ui(x) = 0 x ∈ Γu . (6.51)

gdzie nj (j = 1, . . . , 3) oznacza składowe jednostkowego wektora normalne-go do brzegu Γ rozpatrywanego ciała, Zbudujemy rozszerzony funkcjonałcelu właczajac ograniczenia przy pomocy mnozników Lagrangea,

H =12

∫Ω

Cijkl(x)ekl(x)eij(x)dΩ− λ(∫Ω

dΩ− V0)

+∫Ω

µi(x)σij,j(x)dΩ +∫ΓT

αTi (x)

[σij(x)nj − T 0

i (x)]dΓ

+∫ΓR

αRi (x)σij(x)njdΓ +

∫Γu

βi(x)ui(x)dΓ

(6.52)

gdzie λ, αTi , αR

i , βi sa mnoznikami Lagrange’a (i = 1, . . . , 3).

Przyjmijmy ze czesc ΓR powierzchni Γ ciała poddana jest nieskonczeniemałej translacji. Kazdy z jej punktów przemieszcza sie o wektor δr(x) cow efekcie wywoła zmiane objetosci o δV . Spowoduje to oczywiscie zmianestanu naprezen i odkształcen. Zakładajac ze mozna przedłuzyc pola prze-mieszczen, odkształcen i naprezen na dodane, nieskonczenie małe obszary,


Γ

Γ

nr R

R−

δΩ

Rys. 6.3: Schemat nieskonczenie małej translacji swobodnej czesci po-wierzchni ciała ΓR.

oraz ze przedłuzone pola spełniaja w dodanych obszarach równania rów-nowagi zapiszemy funkcjonał celu dla zmienionej konfiguracji ciała w po-staci,

H∗ =12

∫Ω+δΩ

Cijkl(x) [ekl(x) + δekl(x)] [eij(x) + δeij(x)] dΩ

− (λ + δλ)( ∫

Ω+δΩ

dΩ− V0

)+

∫Ω+δΩ

[µi(x) + δµi(x)

][σij,j(x) + δσij,j(x)

]dΩ

+∫ΓT

[αT

i (x) + δαTi (x)

][σij(x) + δσij(x)

]nj − T 0

i (x)dΓ

+∫ΓR

[αR

i (x) + δαRi (x)

][σij(x) + δσij(x)

]njdΓ

+∫Γu

[βi(x) + δβi(x)

][ui(x) + δui(x)

]− u0

i (x)dΓ .

(6.53)

Mozna teraz odjac od siebie wyrazenia (6.52) i (6.53) i policzyc zmiane war-tosci funkcjonału H spowodowana wariacja brzegu rozpatrywanego obsza-ru.


∆H = H∗ −H . (6.54)

Dalsze postepowanie jest standardowe, aby policzyc pierwsza wariacjefunkcjonału H pomijamy w obliczonym wyrazeniu (6.54) małe wyrazy wyz-szego rzedu, dzielac obszar całkowania Ω + δΩ na dwa podobszary Ω i δΩ,traktujac ui(x, t), λ, µi, αT

i , αRi , βi jako zmienne niezalezne, całkujac przez

czesci i wykorzystujac ograniczenie całkowe (6.47), równania równowagi iwarunki brzegowe (6.48, 6.49, 6.50, 6.51) ostatecznie dochodzi sie do wy-razenia,

δH =12

∫δΩ

Cijkl(x)ekl(x)eij(x)dΩ− λ

∫δΩ

dΩ (6.55)

Aby wykorzystac powyzszy zwiazek mozna dokonac zamiany zmiennych.Zauwazmy ze dΩ daje sie wyrazic przy uzyciu jednostkowego wektora nnormalnego do powierzchni ΓR w wybranym punkcie oraz wektora δr wir-tualnej, nieskonczenie małej translacji tego punktu,

dΩ = n · δr dΓR (6.56)

gdzie kropka oznacza iloczyn skalarny wektorów. Wstawiajac (6.56) do wy-razenia opisujacego pierwsza wariacje funkcjonału H otrzymujemy,

δH =12

∫ΓR

[Cijkl(x)eij(x)ekl(x)− λ]nmδrmdΓ . (6.57)

Tak wiec konieczny warunek stacjonarnosci funkcjonału H mozna zapisacw postaci,

12Cijkl(x) eij(x) ekl(x)− λ = 0 x ∈ ΓR . (6.58)

Jak widac optymalne rozwiazanie powinno spełniac warunek stałosci ge-stosci energii sprezystej na swobodnej powierzchni podlegajacej wariacji.

Aby przesledzic zwiazki pomiedzy zadaniami optymalizacji a szerokaklasa postulowanych modeli adaptacji kosci zbierzmy w jednym miejscuwczesniej w tym rozdziale przytoczone równania odpowiedzialne za adap-tacje wewnetrzna (6.3), powierzchniowa (6.4) oraz warunki optymalnoscidla zadania optymalizacji gestosci materiału (6.39) i optymalizacji swobod-nej powierzchni ciała (6.58), przy czym równanie (6.39) zapiszemy tak aby


było wygodniejsze do interpretacji, (6.59).remodelowanie wewnetrzne, równanie (6.3):

∂ρa(x, t)∂t

= Bρ[U − U0] x ∈ Ω ,

remodelowanie powierzchniowe, równanie (6.4):

∂X(x, t)∂t

= BX [U − U0] x ∈ ΓR ,

optymalizacja materiału, przekształcone równanie (6.39):

12Cijkl(x) eij(x) ekl(x)

ρ(x)− µ0

γ= 0 x ∈ Ω , (6.59)

optymalizacja kształtu, równanie (6.58):

12Cijkl(x) eij(x) ekl(x)− λ = 0 x ∈ ΓR .

Porównajmy na poczatek model adaptacji powierzchniowej z warunkiemoptymalnosci przy optymalizacji kształtu ciała. Jak widac, z warunkuoptymalnosci wynika ze gestosc energii sprezystej na powierzchniach swo-bodnych podlegajacych wariacji powinna byc stała i równa mnoznikowiLagrangea λ. Wartosc mnoznika λ zalezy od nałozonego ograniczenia nacałkowita mase ciała, a wiec M0 determinuje jego wartosc. Z drugiej stro-ny, analizujac równanie remodelowania (6.4) widzimy ze zmiany połozeniaswobodnej powierzchni ciała sa proporcjonalne do róznicy gestosci energiisprezystej na tej powierzchni i jakiejs wartosci odniesienia, która odpo-wiada stanowi równowagi biologicznej. Mozna sie spodziewac ze algorytmremodelowania oparty na tym zwiazku bedzie prowadzic do wyrównaniagestosci energii sprezystej na powierzchni swobodnej podlegajacej remo-delowaniu. Wypływa stad wniosek, ze wartosc λ w jednym zwiazku jestodpowiednikiem wartosci odniesienia U0 w drugim z nich. Istnieja jednaki istotne róznice pomiedzy obu zadaniami. W zadaniu optymalizacji otrzy-mujemy w efekcie rozwiazania warunków optymalnosci optymalna konfi-guracje ciała poddanego stałym w czasie obciazeniom mechanicznym. Wprzypadku adaptacji, równania remodelowania pozwalaja sledzic w czasieproces zmian kształtu kosci niezaleznie od tego czy obciazenia sa stałe czyzmienne. Jest i druga wazna róznica, w zadaniu optymalizacji zdefinio-wano szereg ograniczen, których brak w postulowanym modelu adaptacji.


Ograniczenie globalne na całkowita mase ciała zapewnia zachowanie za-łozonej masy, zas poziom odniesienia gestosci energii sprezystej wynika zcałkowitej masy M0. W przypadku postulowanego modelu remodelowanianic nie jest wiadomo na temat całkowitej masy kosci, ustala sie ona w za-leznosci od załozonego poziomu odniesienia gestosci energii.W przypadku zadania optymalizacji niejednorodnego materiału oraz pro-blemu adaptacji wewnetrznej sytuacja jest odmienna. Zauwazmy przedewszystkim ze warunek optymalnosci (6.39) został przekształcony do posta-ci (6.59) z której wynika ze energia sprezysta przypadajaca na jednostkemasy materiału powinna byc w ciele stała. Jej poziom zalezy od stałego pa-rametru γ i mnoznika Lagrangea µ0, którego wartosc zalezy od całkowitejmasy ciała. Trzeba równiez pamietac ze warunek (6.59) jest spełniony je-dynie tam, gdzie gestosc materiału zawiera sie w granicach wyznaczonychprzez przyjete wartosci maksymalna ρmax i minimalna ρmin. Porównujacto z równaniem remodelowania (6.3) widzimy istotna róznice - predkosczmian gestosci materiału jest proporcjonalna do odchyłki gestosci energiisprezystej od wartosci odniesienia reprezentujacej stan biologicznej rów-nowagi. Tak wiec mozna oczekiwac ze algorytm oparty na tym zwiazku be-dzie dazyc do wyrównania gestosci energii sprezystej w ciele. Wydaje sie,przynajmniej z inzynierskiego punktu widzenia ze rozwiazanie otrzyma-ne z zadania optymalizacji ma wieksze uzasadnienie niz konfiguracja doktórej by zbiegała funkcja rozkładu gestosci masy podczas remodelowaniakosci pod działaniem ustalonego w czasie obciazenia. W pierwszym z tychprzypadków mamy gwarancje najlepszego wykorzystania materiału. Takjak i poprzednio - zadanie optymalizacji nie umozliwia sledzenia w czasiezmian zachodzacych w kosci, dostarcza jedynie asymptotyczne rozwiaza-nie do jakiego by dazyła konfiguracja kosci pod stałym obciazeniem.

Zadanie optymalizacji niejednorodnego materiału i fenomenologicznymodel adaptacji wewnetrznej moga byc równiez porównane z wyprowa-dzonym w jednym z poprzednich rozdziałów modelem ciagłym bedacymkonsekwencja zastosowania hipotezy optymalnej reakcji kosci, patrz równ.(5.41). Okazuje sie ze gdyby przyjac ze funkcja µ w równaniu (5.41) repre-zentuje gestosc materiału, to wyprowadzone równanie remodelowania mapodobna postac do postulowanego prawa (6.3). Jednak tak jak w przypad-ku zadania optymalizacji materiału bodzcem jest teraz nie gestosc energiisprezystej a energia sprezysta przypadajaca na jednostke masy. Wyprowa-dzone zwiazki remodelowania róznia sie jeszcze od modelu postulowanego(6.3) oraz od warunku optymalnosci 6.59 innymi waznymi elementami. Popierwsze, wartosc odniesienia jest teraz funkcja czasu. Jest to bardziej re-


alne niz załozenie niezmiennego w czasie poziomu. Dzieki temu, ten prostymodel umozliwia miedzy innymi uwzglednienie zmieniajacych sie mozli-wosci adaptacyjnych organizmu. Ponadto, w wyniku uwzglednienia w sfor-mułowaniu dodatkowych ograniczen równanie remodelowania obowiazujejedynie wtedy gdy te ograniczenia nie sa aktywne. W sytuacji gdy któresz ograniczen staje sie aktywne, predkosc zmian gestosci materiału przyj-muje jedna z wartosci, maksymalna lub minimalna w zaleznosci od znakuwrazliwosci funkcjonału celu. Jest to analogiczny przypadek to tego jakijest dyskutowany w rozdziale dotyczacym modelowania osteoporozy, gdziepo zdefiniowaniu liniowego funkcjonału celu według otrzymanego prawaremodelowania zmiany w materiale zachodza albo z maksymalna dopusz-czalna predkoscia (synteza tkanki) albo z minimalna (resorpcja tkanki).Tak wiec, pomijajac fakt róznicy bodzca w postulowanym modelu i w wy-prowadzonym z hipotezy optymalnej reakcji mozna by w przyblizeniu po-wiedziec ze wyprowadzony model jest w pewnym sensie uogólnieniem po-stulowanego modelu fenomenologicznego. Nie trzeba podkreslac, bo jestto oczywiste, ze wyprowadzony model w przeciwienstwie do rozwiazaniazadania optymalizacji kształtu czy materiału zapewnia zwiazki opisujaceewolucje w czasie konfiguracji kosci umozliwiajace sledzenie całego proce-su przebudowy a nie tylko asymptotycznego koncowego efektu wywołane-go stałymi obciazeniami.

6.3 Podsumowanie

W tym rozdziale skupiono sie na podobienstwach i róznicach pomiedzyszeroka klasa postulowanych modeli fenomenologicznych majacych odwzo-rowywac procesy adaptacji kosci a zadaniami optymalizacji. Porównanoprzypadek adaptacji powierzchniowej z zadaniem optymalizacji kształtuciała oraz model adaptacji wewnetrznej z zadaniem optymalizacji mate-riału w ciele zajmujacym zadany obszar. Pokazano ze w przypadku ad-aptacji powierzchniowej algorytm remodelowania powinien prowadzic dowyrównania poziomu gestosci energii sprezystej na powierzchni podlega-jacej zmianom co jest zbiezne z warunkiem optymalnosci otrzymanym wzadaniu optymalizacji kształtu. Znaleziono równiez interpretacje biome-chaniczna mnoznika Lagrangea uzytego do wprowadzenia w sformułowa-niu ograniczenia na całkowita mase ciała - ma on podobne znaczenie jakenergia odniesienia odpowiadajaca stanowi równowagi biologicznej w dys-kutowanym modelu fenomenologicznym. Wskazano na istotne róznice po-miedzy zadaniem optymalizacji niejednorodnosci materiału z którego jest

170 ROZDZIAŁ 6. WPŁYW OSTEOPOROZY ...

zbudowane ciało a klasa modeli fenomenologicznych opisujacych adapta-cje wewnetrzna. Pokazano ze załozenie w modelach fenomenologicznych zebodzcem jest róznica pomiedzy aktualna lokalna wartoscia gestosci ener-gii sprezystej a jej wartoscia odniesienia nie jest dobre z punktu widzeniamechaniki.Podkreslono ze rozwiazania zadan optymalizacji odpowiadaja konfigura-cjom asymptotycznym do których byc moze by podazała kosc poddana sta-łym warunkom obciazenia. Takie podejscie nie umozliwia sledzenia zmianzachodzacych w czasie, a wiec całego procesu remodelowania.

W ostatniej czesci tego rozdziału dokonano syntetycznego porównaniadyskutowanej na poczatku klasy modeli adaptacji wewnetrznej oraz za-dania optymalizacji materiału z wyprowadzonym wczesniej modelem cia-głym wynikajacym z hipotezy optymalnej reakcji. Wskazano na istotneróznice pomiedzy tymi modelami, podkreslajac niektóre z zalet sformu-łowania bedacego przewodnia mysla tej pracy.

Z przeprowadzonej w tym rozdziale dyskusji wynika jeszcze jeden cie-kawy wniosek. Na przestrzeni wielu lat wciaz toczy sie dyskusja czy koscireprezentuja optymalne struktury czy nie. Jak widac postulowane prawa,które pozornie maja niewiele wspólnego z optymalizacja moga odpowiadactakim procesom, które w efekcie prowadza do rozwiazan optymalnych lubprzynajmniej do nich sie zblizaja.

Rozdział 7

Wpływ osteoporozy naprocesy przebudowy kosci

Osteoporoza mimo ze bezposrednio nie zagraza zyciu jednak posrednio jestczesto przyczyna smierci. Biorac pod uwage liczbe przypadków mozna po-wiedziec ze we współczesnych społeczenstwach mamy do czynienia z epi-demia osteoporozy. Pociaga to za soba cierpienia jak i olbrzymie kosztyleczenia choroby i urazów kosci jakie sa jej efektem. Dla przykładu, ponad40 procent kobiet po szescdziesiatym roku zycia w Stanach ZjednoczonychAmeryki Północnej doznaje urazów kosci z powodu zaawansowanej oste-oporozy. Natomiast koszty złaman bioder w USA wynosza rocznie około 9bilionów dolarów, patrz Praemer et al [160]. Matematyczne i komputero-we modele przebudowy kosci opracowane z uwzglednieniem efektów wy-wołanych przez osteoporoze moga byc jednym z przydatnych elementówwalki z ta choroba i jej nastepstwami. Jednym z przykładów gdzie takiemodele moga sie przydac sa przypadki kiedy trzeba oszacowac wytrzyma-łosc mechaniczna kosci i jej zmiany na skutek rozwoju osteoporozy a takzetrwałosc połaczenia kosci z endoproteza, patrz Rys. 7.1. Do takich celówmoga sie przydac uproszczone modele, które nie koniecznie uwzglednia-ja szczegóły zachodzacych w kosci procesów biologicznych wywołujacychosteoporoze ale za to umozliwiaja przyblizona analize przebudowy tkan-ki kostnej wraz z rozwojem choroby i ocene wytrzymałosci całej kosci lubjej duzej czesci. Inne modele sa potrzebne przy badaniu procesów bioche-micznych odpowiedzialnych za zmiany chorobowe oraz wpływu róznychczynników, jak fizycznych, biologicznych czy farmakologicznych na szyb-kosc postepowania zmian osteoporotycznych w kosci. W tym rozdziale saw skrócie przedyskutowane mozliwosci modelowania w oparciu o hipoteze

171


Rys. 7.1: Zdjecie RTG stawu biodrowego ze zmianami osteoporotycznymiprzed i po wstawieniu endoprotezy (dzieki uprzejmosci doc. dr hab. P. Mał-dyka, Instytut Reumatologii w Warszawie).

optymalnej reakcji kosci efektu osteoporozy na procesy przebudowy i ad-aptacji kosci oraz jest przytoczony prosty przykład jak mozna uwzglednicrozwój osteoporozy na podstawie statystycznych wyników badan klinicz-nych. W ostatniej czesci rozdziału w szerokim komentarzu przedstawionojedna z mozliwych propozycji nowego modelu oraz szkic wyprowadzeniaodpowiednich zwiazków wiazacych takie efekty jak gestosc komórek, ichaktywnosc i porowatosc tkanki.

7.1 Wprowadzenie

Osteoporoza moze wpływac na procesy remodelowania kosci na rózne spo-soby i ma negatywny wpływ na funkcjonowanie kosci i jej mechanicznewłasnosci. Według Frosta gestosc tkanki i masa kosci nie sa dobrymi pa-rametrami do oceny zaawansowania choroby, patrz [67]. Wyróznia on trzyrózne typy osteoporozy.


1. Do pierwszej grupy mozna zaliczyc przypadki gdy pacjent ma mniejtkanki kostnej niz normalnie ale nie powoduje to problemów dopókinie nastapi uraz. Najwiecej złaman przytrafia sie przy okazji upad-ków a najbardziej narazone sa na urazy konczyny. Ta grupa dotyczyzarówno dzieci jak i dorosłe kobiety i mezczyzn.

2. Druga grupa jest zwiazana z obecnoscia osteopenii. W takich przy-padkach fizyczna aktywnosc i zwiazane z nia obciazenia mechanicz-ne (ale nie urazy) powoduja spontaniczne pekniecia oraz ból kosci,głównie kregosłupa, czesciej u kobiet niz u mezczyzn i rzadko u dzie-ci.

3. Trzecia grupa to kombinacja cech z dwóch poprzednio tu wymienio-nych.

Z drugiej strony mozna mówic o osteoporozie wywołanej brakiem obciazenmechanicznych jak w przypadku przebywania w przestrzeni kosmicznej,przewlekłej choroby wymagajacej pozostawania przez długi okres w łózku,czy braku aktywnosci fizycznej. Zauwazono równiez korelacje pomiedzymasa ciała człowieka i budowa kosci co moze byc zwiazane z faktem ze przyzwiekszonej wadze organizmu kosci narazone sa na wyzszy poziom obcia-zen co wywołuje procesy adaptacji i wzrost masy kostnej. Jest osteoporozazwiazana z podeszłym wiekiem a szczególnie z okresem po menopauzie jaki osteoporoza wywołana zaburzeniami procesów metabolicznych. Jak wiecwidac przy modelowaniu wpływu osteoporozy na mikrostrukture kosci izmiany jej wytrzymałosci mechanicznej trzeba by, w zaleznosci od potrzeb,brac pod uwage rózne efekty biologiczne i biomechaniczne. Niezaleznie jed-nak od tego jak zakwalifikujemy dany przypadek osteoporotyczny wazniej-szymi cechami od gestosci tkanki jest wytrzymałosc kosci i jej podatnosc namechaniczne uszkodzenia co jest w duzej mierze zalezne od mikrostruktu-ry kosci (porowatosc i cechy geometryczne mikrostruktury) oraz od mecha-nicznych charakterystyk materiału z jakiego zbudowana jest tkanka (lo-kalne mechaniczne własnosci tkanki), patrz np. [102]. Dla ustalonej masya róznych topologii struktury wytrzymałosc kosci moze sie zmieniac w bar-dzo szerokim zakresie. Jest to zrozumiałe, gdyz od rozłozenia materiału wobszarze zajmowanym przez kosc zalezy rozkład naprezen a wiec i i mak-symalne obciazenia jakie moze ona przeniesc. Jest to równiez potwierdza-ne przez obserwacje ze wieksza masa kosci nie koniecznie jest zwiazana zjej wyzsza wytrzymałoscia na uszkodzenia, patrz np. [174]. Przykładowo,zahamowanie procesów resorpcji tkanki przy pomocy srodków farmako-logicznych wpływa pozytywnie na mase kosci lecz powoduje zmniejszenie


jej wytrzymałosci i wzrost kruchosci tkanki. Istotnie, wytrzymałosc zalezynie tylko od struktury porów lecz równiez od własnosci mechanicznych bu-dulca a wiec materii miedzykomórkowej a ten moze w znacznym stopniuzmienic swe charakterystyki podczas procesów przebudowy i wapnienia.Z drugiej strony zaobserwowano ze podawanie witaminy K moze zmniej-szyc ryzyko złaman bez istotnego wpływu na mase i szybkosc procesów re-sorpcji, patrz [189]. Ludzka osteokalcyna - białko zalezne od witaminy Kzawiera resztki trzy-karboxyglutamatu (Gla) i tylko karboksylowana oste-okalcyna jest zawarta w kosci, patrz [188]. Z obserwacji wynika ze karbok-sylacja surowicy osteokalcyny wpływa na predkosc propagacji fal ultradz-wiekowych u dzieci przed okresem dojrzewania co moze byc wskaznikiemzmian mechanicznych własnosci kosci, patrz [194]. A wiec, osteokalcynajest potrzebna przy mineralnym dojrzewaniu kosci zas niepełna minera-lizacja tkanki wpływa na pogorszenie jej własnosci wytrzymałosciowych,patrz [13]. Jak wiadomo osteoporoza jest zwiazana ze zwiekszona poro-watoscia i zmieniona mikrostruktura tkanki a te czynniki bezposredniozaleza od mnozenia sie, róznicowania i apoptozy komórek bioracych udziałw procesach kosciotwórczych i kosciogubnych. Te czynniki, jak to było dys-kutowane w poprzednich rozdziałach determinuja z jednej strony wielkosci połozenie osteonów i mineralizacje tkanki a z drugiej równowage lub jejbrak pomiedzy populacjami osteoklastów i osteoblastów i ich aktywnosciaco ma decydujacy wpływ na ewentualny rozwój choroby. Do komórek wciazdocieraja sygnały przekazywane przy pomocy hormonów lub przez sasia-dujace komórki czy otaczajaca je macierz miedzykomórkowa. Te sygna-ły reguluja aktywnosc komórek, ich mnozenie i apoptoze. Tak wiec liczneczynniki, które maja wpływ na te sygnały moga posrednio determinowacaktywnosc lub apoptoze osteoklastów, osteoblastów i osteocytów i w efek-cie wpływac na mikrostrukture kosci i ewentualny rozwój osteoporozy. Doczynników tych naleza aktywnosc organizmu przed i po menopauza i pro-dukcja hormonów oraz liczne srodki stosowane w leczeniu farmakologicz-nym jak hormony płciowe, glukokortikoidy, parathormon czy bisfosfoniany,patrz [208]. Z drugiej strony istnieje hipoteza ze w przypadku osteoporozyosteoblasty sa mniej aktywne i synteza macierzy miedzykomórkowej spa-da. Przemawiaja za tym równiez wyniki badan według których w przypad-kach osteoporotycznych w porównaniu do prób kontrolnych zaznacza sieznaczne zwiekszenie liczby osteocytów w objetosci jednostkowej podczasgdy przestrzen zajmowana przez lakunarne pustki jest znacznie zreduko-wana, patrz [140]. Zagadnienie dotyczace gestosci osteocytów i jej zwiaz-ku z predkoscia formowania kosci gabczastej jest równiez dyskutowana w


pracy [163]. Osobna sprawa jest pytanie jak mechaniczne obciazenia lubich brak wpływa na rozwój lub zahamowanie procesów osteoporotycznych.Ta sprawa jest przedmiotem badan w wielu osrodkach i tematem licznychpublikacji. Przede wszystkim zaobserwowano ze zmienne w czasie obcia-zenia maja znacznie wiekszy wpływ na procesy przebudowy kosci niz ob-ciazenia stałe. Jak wynika z badan przedstawionych w [36] małe odkształ-cenia (ponizej 0.01 % ) lecz zmieniajace sie z duzymi czestosciami (10Hz -100Hz) znacznie wpływaja na wzrost masy i rozwój morfologii co ma po-zytywny wpływ na ilosc i jakosc tkanki kostnej. Badania przeprowadzonena modelach zwierzecych wykazały ze stymulacja sygnałami mechanicz-nymi moze nawet podwoic szybkosc formowania kosci, powstrzymac roz-wój osteoporozy wywołanej brakiem aktywnosci fizycznej oraz zwiekszyc ook. 25% wytrzymałosc kosci beleczkowej. Waznym problemem jest wpływosteoporozy na efekty endoprotezoplastyki. Według [177] mozna wyróznictrzy wazne czynniki wpływajace na mase kosci po operacji wstawienia sta-wu biodrowego (ang. total hip arthroplasty, THA): 1) utrata kosci zwiazanaz uszkodzeniem i rozdrobnieniem tkanki podczas operacji; 2) proces adap-tacyjnej przebudowy kosci i tzw. efektu “stress shielding” po wstawieniuendoprotezy majacej duzo wieksza sztywnosc niz naturalna tkanka, pro-cesy te zaleza od własnosci mechanicznych materiału protezy, jej kształtu,sposobu wykonczenia powierzchni oraz od sposobu osadzenia endoprotezyw kosci; 3) degradacja kosci na skutek naturalnych procesów starzenia sie.Praca [4] donosi o zwiekszonym ryzyku niepowodzenia operacji wewnetrz-nego zespolenia pekniecia szyjki kosci udowej w przypadkach osteoporo-tycznych zas w pracy [59] jest mowa o podobnych obserwacjach w wypad-kach operacji całkowitego zastapienia stawu biodrowego. Jednak z drugiejstrony według autorów pracy [82] nie obserwuje sie skrócenia trwałosci ce-mentowych endoprotez z powodu osteoporozy wywołanej brakiem aktyw-nosci fizycznej przez okres do dwudziestu lat. Jednak wydaje sie ze moznatu krytykowac wnioski wyciagniete przez autorów, gdyz w przypadku bra-ku aktywnosci fizycznej wydatnie zmniejszaja sie obciazenia działajace nakosc, a wiec i ryzyko przypadkowego przeciazenia i uszkodzenia połacze-nia pomiedzy koscia czy cementem czy tez cementem a endoproteza. Takwiec w dalszym ciagu aktualne i wazne jest pytanie czy fizyczna aktyw-nosc pacjenta moze polepszyc funkcjonowanie kosci i trwałosc endoprote-zy. Według [88] zmniejszenie liczby przypadków obluzowania sie endopro-tezy mozna zaobserwowac u pacjentów poddanych cwiczeniom sportowymw porównaniu do nieaktywnych pacjentów. Zupełnie przeciwne obserwacjesa opisane w pracy [183] gdzie mowa o braku jakiejkolwiek korelacji po-


miedzy utrata masy kosci a fizyczna aktywnoscia pacjentów. Niezalezniejednak od nieraz sprzecznych doniesien w literaturze fachowej istnieje po-wszechne przekonanie ze obciazenia mechaniczne wpływaja na szybkosczmian osteoporotycznych w kosci i ze funkcjonalna adaptacja odgrywa tuistotna role. Dlatego tez zagadnienie modelowania procesów przebudowykosci w wyniku funkcjonalnej adaptacji przy uwzglednieniu efektów oste-oporozy jest waznym elementem o aspektach praktycznych i teoretycznychzarówno w badaniach nad osteoporoza jak i w przeciwdziałaniu oraz zwal-czaniu jej skutków.

7.2 Modelowanie procesów przebudowy kosci wobecnosci osteoporozy

Jak wynika z poprzednich rozwazan osteoporoza moze byc uwzglednionapodczas formułowania problemu modelowania procesów przebudowy i ad-aptacji kosci na rózne sposoby. W sytuacji gdyby rzeczywiste mechanizmybiochemiczne i biofizyczne były znane i mogły by byc wyrazone za pomocazwiazków matematycznych mozna je, wykorzystujac podejscie oparte nahipotezie optymalnej reakcji, właczyc do rozwazan uzywajac odpowiedniemnozniki Lagrangea. Otrzymany w ten sposób model, czyli zwiazki mate-matyczne wiazace ze soba mechaniczne obciazenia, procesy biochemiczneczy biofizyczne z szybkoscia ewolucji parametrów opisujacych strukturekosci bedzie miał podstawy biologiczne i moze posłuzyc zarówno do badanteoretycznych jak i symulacji komputerowych w rozwiazywaniu konkret-nych przypadków klinicznych.

Inny, prostszy sposób właczenia efektów osteoporozy do modelu adap-tacyjnej przebudowy kosci nie wymaga szczegółowego rozpatrywania zja-wisk na poziomie molekularnym czy komórkowym. Takie modelowaniemoze byc przydatne w przypadkach gdy wymagana jest koniecznosc prze-prowadzenia przyblizonych symulacji komputerowych zmian w duzym ob-szarze lub w całej kosci na przykład w celu oszacowania degradacji mikro-struktury kosci na skutek rozwoju osteoporozy i idacych za tym zmian jejwytrzymałosci. Takie symulacje moga miec miejsce na przykład przed do-konaniem operacji wstawienia endoprotezy w celu wybrania odpowiednie-go modelu zapewniajacego najwieksza trwałosc, lub na przykład w przy-padku koniecznosci zaprojektowania endoprotezy w indywidualnych nie-typowych przypadkach. W tym uproszczonym podejsciu mozna wykorzy-stac wyniki obserwacji klinicznych dostarczajace informacji o zmianach

7.2. KOMENTARZ DOTYCZACY UWZGLEDNIENIA EFEKTÓW ... 177

całkowitej masy kosci i jej porowatosci z wiekiem pacjenta. Dobierajac od-powiednio funkcje predkosci zmian całkowitej masy w czasie mozna ja na-stepnie wykorzystac w globalnym ograniczeniu nałozonym na mase rozpa-trywanej kosci, patrz np. Rys.7.2.

masa

lata20 40

kosci’

Rys. 7.2: Zmiana masy kosci z upływem czasu. Po czterdziestym roku zyciazaznacza sie istotny wzrost porowatosci kosci i spadek jej masy.

Taka przykładowa analiza była przeprowadzona dla wybranych modeliadaptacyjnej przebudowy kosci w pracach Lekszyckiego (dla modelu be-leczkowego i modelu opartego na oddziaływaniach pomiedzy komórkami)patrz np. [119], [116].

7.3 Komentarz dotyczacy uwzglednienia efektówbiologicznych

Procesy osteoporotyczne w kosci mozna w modelowaniu uwzglednic nawiele sposobów. Ponizej przedstawiono skrótowo, bez dyskusji szczegółów,najwazniejsze elementy jednego z mozliwych sposobów.Podstawowe załozenia

• Zakładamy ze konfiguracja kosci nie jest optymalna, lecz obowiazujehipoteza optymalnej reakcji.

• Całkowita masa kosci M(t) pod działaniem ustalonych w czasie ob-ciazen mechanicznych asymptotycznie zbiega do pewnej wartoscigranicznej zaleznej od biomechanicznych cech rozpatrywanej kosci


opisanych przez współczynniki a i b oraz poziomu obciazen, któregomiara jest tu całkowita energia sprezysta U(t). Zmiany te sa opisanerównaniem,

aM(t) + bM(t) = U(t) , (7.1)

które mozna przepisac w postaci,

a

∫V

d ρ(x, t)dt

dV + b

∫V

ρ(x, t) dV =12

∫V

Cijkl(x, t) εij(x, t) εkl(x, t)

(7.2)gdzie ρ oznacza gestosc pozorna tkanki, V całkowita objetosc kosci,zas niejednorodny materiał z którego zbudowana jest tkanka ma wła-snosci izotropowe.

• Predkosc zmian gestosci materiału (tkanki) ρ(x, t) zalezy od stezeniaosteoklastów i osteoblastów dc, db (liczba komórek na jednostke obje-tosci tkanki) oraz od ich aktywnosci µc, µb (predkosc resorpcji/syntezytkanki wyrazona w jednostkach masy na jednostke czasu).

ρ(x, t) = µb(x, t) db(x, t)− µc(x, t) dc(x, t) (7.3)

• Zdefiniujemy równiez nierównosciowe ograniczenie na gestosci ko-mórek (osteoklastów i osteoblastów) dc i db w którym przez αc i αb

oznaczono parametry zalezne od własnosci biologicznych zas przez dparametr zalezny od topologii porowatej tkanki,

αb(x, t) db(x, t) + αc(x, t) dc(x, t) ≤ d(x, t) . (7.4)

Poniewaz wiadomo ze procesy przebudowy struktury kosci odbywa-ja sie na powierzchniach porów gdzie lokuja sie osteoblasty i oste-oklasty odpowiednio produkujac lub rozpuszczajac materie miedzy-komórkowa wiec jest naturalne ze maksymalna gestosc komórek wdanym obszarze musi zalezec miedzy innymi od wielkosci komóreki miejsca przez nie zajmowane oraz od powierzchni porów dostepnejdla osiadajacych tam komórek. Stad wynika powyzsze ograniczenie.

• Przyjmiemy równiez powszechnie stosowana w modelowaniu kosciprosta zaleznosc pomiedzy modułem Younga E(x, t) oraz pozorna ge-stoscia materiału ρ(x, t) w postaci,

E(x, t) = Aργ(x, t) (7.5)

gdzie γ jest załozonym stałym współczynnikiem.


• Zgodnie z zaproponowanym we wczesniejszych rozdziałach schema-tem postepowania opartym na wykorzystaniu hipotezy optymalnejreakcji wybierzemy funkcjonał porównawczy. Moze nim byc globalnamiara podatnosci kosci wyrazona przez połowe całkowitej pracy Wsił działajacych na powierzchnie S ograniczajaca obszar ciała,

C =12W =

12

∫S

Fi(x, t) ui(x, t) dS (7.6)

gdzie przez F oznaczono zewnetrzne siły mechaniczne działajace napowierzchnie S, a u(x, t) reprezentuje pole przemieszczen. Dla pólprzemieszczen spełniajacych równania równowagi praca siłpowierzchniowych W jest proporcjonalna do energii sprezystej Uzmagazynowanej w układzie, 2U = W a wiec funkcjonał porównaw-czy C mozna wyrazic inaczej,

C = −U + W . (7.7)

Szkic postepowania przy wyprowadzeniu “prawa remodelowania” orazzwiezła dyskusja wyników.

By niepotrzebnie nie powtarzac szczegółów wyprowadzenia, które saanalogiczne do dyskutowanych wczesniej w przykładach z poprzedniegorozdziału, ponizej zostanie jedynie skrótowo naszkicowany tok postepowa-nia prowadzacy do ostatecznych zwiazków opisujacych model przebudowyuwzgledniajacy niektóre z elementów biologicznych. Aby zbudowac funk-cjonał celu nalezy przedtem policzyc pochodna po czasie G funkcjonału po-równawczego C. Po prostym przekształceniu zwiazku (7.7) i zrózniczkowa-niu po czasie otrzymujemy,

G =dC

dt= C = −1

2

∫V

Cijkl(x, t) εij(x, t) εkl(x, t) dV

−∫

VCijkl(x, t) εij(x, t) εkl(x, t) dV (7.8)

+∫

SFi(x, t) ui(x, t) dS +

∫S

Fi(x, t) ui(x, t) dS

gdzie kropka oznacza rózniczkowanie po czasie.Funkcjonał celu L otrzymuje sie poprzez dołaczenie do funkcjonału G, wy-korzystujac metode mnozników Lagrangea, zdefiniowane wczesniej ogra-niczenie na całkowita mase kosci, a wiec zwiazek (7.2).


W rozpatrywanym tu przykładzie przyjmiemy ze funkcja sterowania,która nalezy wyznaczyc i której zmiennosc w czasie t i przestrzeni x be-dzie definiowac efekty przebudowy kosci, jest predkosc zmian pozornej ge-stosci ρ(x, t) tkanki kostnej. Zakładajac ze równania równowagi oraz zróz-niczkowane po czasie równania równowagi sa spełnione mozna pokazac zepierwsza wariacja funkcjonału celu L wzgledem funkcji u jest równa zero.Podobnie jest w przypadku wariacji wzgledem funkcji u. Natomiast oka-zuje sie ze pierwsza wariacja rozszerzonego funkcjonału celu L wzgledemzmiennej niezaleznej, δρL jest proporcjonalna do wyrazenia

δρL = −12

∫V

∂Cijkl

∂E

∂E

∂ρδρ εij εkl dV + λa

∫V

δρ dV (7.9)

gdzie λ reprezentuje mnoznik Lagrange wykorzystany by właczyc do ana-lizy wczesniej przytoczone ograniczenie (7.2) jakie powinna spełniac całko-wita masa kosci. Poniewaz funkcjonał L jest liniowy wzgledem zmiennejsterowania ρ wiec jego aktualna wartosc bedzie zalezała od wrazliwosciwzgledem ρ i przestrzennego rozkładu wartosci tej zmiennej. Wprowadz-my nastepujaca notacje,

H = λa− 12

∂Cijkl

∂E

∂E

∂ρεij εkl . (7.10)

H reprezentuje wrazliwosc rozpatrywanego funkcjonału na zmiany funk-cji sterowania. Z powyzszych rozwazan wynika ze aby zapewnic w danejchwili czasu t minimalna wartosc funkcjonału, w kazdym punkcie prze-strzeni x wartosc ρ(x, t) powinna przyjmowac maksymalna z mozliwychwartosci jesli H < 0 lub minimalna wartosc jesli H > 0. Mozemy to zapi-sac nastepujaco,dla H < 0 - podobszar z przewaga działalnosci osteoblastów:

dc = 0, db =d

αboraz ρ = µb

d

db= ρmax (7.11)

dla H > 0 - podobszar z przewaga działalnosci osteoklastów:

db = 0, dc =d

αcoraz ρ = −µc

d

dc= ρmin (7.12)

dla H = 0 - interface pomiedzy obszarami działalnosci osteoblastycznej iosteoklastycznej:

dc =dµb

µ2c (µbαc + µcαb)

, db =d

µc (µbαc + µcαb)oraz ρ = 0 (7.13)


Aby wyjasnic skad sie wzieły powyzsze warunki powrócmy na chwile dopoprzednio przytoczonych zwiazków (7.3) i (7.4),

ρ(x, t) = µb(x, t) db(x, t)− µc(x, t) dc(x, t) ,

αb(x, t) db(x, t) + αc(x, t) dc(x, t) ≤ d(x, t) .

Pamietajac o interpretacji wprowadzonych parametrów mozna przyjac ze,µb(x, t) ≥ 0, db(x, t) ≥ 0, µc(x, t) ≥ 0, dc(x, t) ≥ 0, αb(x, t) > 0, αc(x, t) > 0,d(x, t) > 0. Dla minimalnej wartosci jaka moze przyjmowac dc(x, t) a wiecdla dc(x, t) = 0 z nierównosci (7.4) wynika ze db ≤ d/αb. Podobnie, dladb(x, t) = 0 otrzymujemy dc ≤ d/αc. Stad wynika ze 0 ≥ db ≥ d/αb i 0 ≥ db ≥d/αc. A zatem z równania (7.3) otrzymujemy minimalna i maksymalnawartosc ρ,

ρmin = −µcd

dc(7.14)

ρmax = µbd

db(7.15)

Aby dokonac interpretacji otrzymanych zwiazków przyjrzyjmy sie jeszczeostatniemu z przypadków - (7.13), a wiec sytuacja gdy H = 0 czyli,

λa− 12

∂Cijkl

∂E

∂E

∂ρεij εkl = 0 . (7.16)

Po przemnozeniu powyzszego równania stronami przez ρ, wykorzystaniuzwiazku (7.5) oraz prostych przekształceniach otrzymujemy,

12 Cijkl εij εkl

ρ=

λa

γ. (7.17)

Poniewaz współczynniki λ, a i γ nie zaleza od połozenia w przestrzeni wy-nika stad ze na granicy pomiedzy obszarami odpowiadajacymi resorpcjii syntezie tkanki energia sprezysta przypadajaca na jednostke masy jeststała.

Powyzszy model stwarza rózne mozliwosci uwzglednienia wpływu oste-oporozy na przebudowe kosci. Dzieki wprowadzeniu parametrów majacychbiomechaniczna interpretacje istnieje kilka “kanałów” którymi mozna do-starczac informacje o biologicznych czynnikach odpowiedzialnych za bada-ne procesy. Po pierwsze, parametry µb i µc odpowiedzialne za aktywnosc


osteoblastów i osteoklastów moga zalezec zarówno od sygnałów docieraja-cych z układu centralnego jak i od lokalnych czynników biologicznych. Podrugie, parametr d okreslajacy maksymalna gestosc komórek - niesie on wsobie duzy potencjał. Zalezy on miedzy innymi od topologii porów i okreslaile komórek moze sie zmiescic na dostepnych powierzchniach - granicachpomiedzy tkanka kostna a szpikiem wypełniajacym pory. Jednak parametrten moze byc równiez uzalezniony od czynników biologicznych okreslaja-cych na przykład zdolnosc komórek do osadzania sie w danym podobsza-rze oraz mozliwy stopien ich “upakowania” na powierzchni. Wreszcie biolo-giczne parametry a i b determinuja szybkosc zmian zachodzacych w kosci awiec pewna globalna biologiczna efektywnosc organizmu do zapewnieniazdolnosci adaptacyjnych kosci. Na razie powyzsze rozwazania maja teo-retyczny charakter, aby uwzglednic wspomniane efekty i przeprowadzicsymulacje komputerowe niezbedne sa dodatkowe badania biologiczne.

7.4 Podsumowanie

Niniejszy rozdział jest poswiecony modelowaniu procesów zwiazanych zrozwojem osteoporozy, w szczególnosci - w aspekcie zaproponowanego wpracy sformułowania opartego na wykorzystaniu hipotezy optymalnej re-akcji. Pierwsza czesc zawiera syntetyczne omówienie, na podstawie naj-nowszych publikacji w czasopismach specjalistycznych, niektórych z naj-wazniejszych biologicznych i biomechanicznych aspektów choroby. Wspo-mniano tu o jej róznych odmianach i przyczynach. Omówiono pokrótce róz-ne czynniki biologiczne majace istotny wpływ na procesy osteoporotycznebedace efektem zaburzonej aktywnosci komórek jak na przykład, produk-cja hormonów w okresach przed i po menopauzie, srodki farmakologicznei inne. Podkreslono ze na efekty osteoporozy objawiajace sie w zmniejszo-nej wytrzymałosci kosci maja wpływ trzy zasadnicze elementy, ilosc tkan-ki kostnej, jej lokalna wytrzymałosc determinowana przez lokalna mikro-strukture i skład tkanki oraz porowata struktura kosci a w szczególno-sci topologia porów. Omówiono równiez wpływ czynników mechanicznychprzytaczajac przykłady prac w których wykazano ze bardzo słabe drga-nia mechaniczne o czestotliwosciach w zakresie 10Hz - 100Hz wpływajastymulujaco na wzrost masy kostnej, patrz n.p Rubin [178], [179], [180],[181], [182]. Osteoporoza odgrywa zasadnicza role w endoprotezoplastycei innych operacjach ortopedycznych. Przedyskutowano niektóre z waznychaspektów tego problemu oraz wskazano na trzy wazne czynniki wpływaja-ce na mase kosci po operacji wymieniane w literaturze, sa nimi: 1) utrata

183

kosci zwiazana z uszkodzeniem i rozdrobnieniem tkanki podczas opera-cji; 2) proces adaptacyjnej przebudowy kosci i tzw. efekt "stress shielding"po wstawieniu endoprotezy majacej duzo wieksza sztywnosc niz naturalnatkanka; 3) degradacja kosci na skutek naturalnych procesów starzenia sie.W drugiej czesci rozdziału skupiono sie na sposobach uwzglednienia efek-tów osteoporotycznych w modelowaniu zmian zachodzacych w kosciach.Podkreslono ze planowane zastosowanie modelu powinno determinowacsposób opisu i wybór efektów uwzglednionych w modelowaniu. Inny modelpotrzebny jest do analizy wytrzymałosciowej całej kosci wraz z proteza poendoprotezoplastyce a inny bedzie odpowiedni do badania procesów zacho-dzacych na granicy implantu i osteoporotycznej kosci. Wskazano ze sfor-mułowanie, bedace mysla przewodnia tej pracy, stwarza szereg mozliwosciuwzglednienia zjawisk zwiazanych z rozwojem osteoporozy. Ogólna zasadajest taka ze do podstawowego wariacyjnego sformułowania problemu prze-budowy i adaptacji kosci mozna właczyc, przy uzyciu mnozników Lagran-gea, dodatkowe zwiazki uwzgledniajace wpływ osteoporozy. Najprostszymsposobem jest dołaczenie globalnego ograniczenia definiujacego szybkosczmian całkowitej masy kosci z upływem czasu. Jest to opcja przydatna wsytuacji gdy poszukujemy modelu przydatnego do badania zmiennej w cza-sie wytrzymałosci całej kosci.Bardziej zaawansowane mozliwosci zilustrowano w ostatniej czesci - ko-mentarzu na temat uwzgledniania efektów biologicznych w modelowaniu.Przedstawiono tam szkic wyprowadzenia zwiazków opisujacych przykła-dowy model uwzgledniajacy efekty rozłozenia komórek w przestrzeni i ichaktywnosci wynikajacej nie tylko z symulacji mechanicznej lecz równiezbedacej efektem czynników biochemicznych. Załaczono zwiezła dyskusjeotrzymanych wyników i wskazano miejsca gdzie w miare potrzeby moznado sformułowania właczyc efekty biologiczne.

184 ROZDZIAŁ 7. PRZYKŁADY WYKORZYSTANIA ...

Rozdział 8

Przykłady wykorzystaniamatematycznych modeliadaptacji kosci wsymulacjachkomputerowych

Rozdział ten zawiera materiał ilustrujacy zastosowania wybranychuproszczonych modeli adaptacji kosci w obliczeniach komputerowych. Czy-telnik nie znajdzie tu rozwiazan praktycznych problemów - w takich przy-padkach nalezało by przeprowadzic obliczenia dla trójwymiarowych mo-deli kosci. Parametry wystepujace w zwiazkach remodelowania były wy-brane arbitralnie a obliczenia przeprowadzono dla zmiennych bezwymia-rowych. Dlatego z tych obliczen nie mozna na przykład oszacowac bez-wzglednych wartosci czasu i szybkosci zachodzacych procesów a jedynieproporcje pomiedzy wybranymi przedziałami na skali czasu. Wyznaczeniewartosci wszystkich biomechanicznych parametrów wystepujacych w ma-tematycznych zwiazkach opisujacych wykorzystane modele powinno sieodbyc na podstawie systematycznych badan eksperymentalnych i obser-wacji klinicznych i bez watpienia wystarczyło by na materiał do innej pra-cy. Poniewaz autor nie zajmuje sie eksperymentami biologicznymi a głów-nym tematem tej pracy było opracowanie ogólnej metody umozliwiajacejformalne konstruowanie róznych modeli adaptacji kosci w przykładachnumerycznych, tak jak juz przed chwila wspomniano, wykorzystano zało-

185


zone subiektywnie wartosci parametrów. We wszystkich przytoczonych tuprzykładach obliczenia komputerowe przeprowadzono dla uproszczonychzadan - dla modeli dwuwymiarowych gdyz nic nie stoi na przeszkodzieaby w razie potrzeby wykorzystac dyskutowane modele do obliczen trój-wymiarowych zas z poznawczego punktu widzenia wprowadzenie trzecie-go wymiaru niewiele wnosi natomiast wielkosc numerycznego zadania ro-snie niewspółmiernie co pociaga za soba koniecznosc uzycia duzych i szyb-kich komputerów do prowadzenia takich obliczen. Analiza mechanicznawe wszystkich dyskutowanych tu przykładach była przeprowadzona przyuzyciu metody elementów skonczonych. Dzieki temu ze rozpatrywano je-dynie modele dwuwymiarowe liczba elementów skonczonych wahała sie wzaleznosci od zadania w granicach od kilkunastu tysiecy do kilkudziesie-ciu tysiecy i nigdy nie przekroczyła stu tysiecy. Program do obliczen zostałnapisany w jezyku C. Wszystkie obliczenia przeprowadzono na kompute-rach klasy PC z procesorem Pentium i686 lub Centrino, pamiecia RAM2GB oraz zainstalowanym systemem operacyjnym Linux.

W kolejnych przykładach wykorzystano do obliczen rózne modele funk-cjonalnej adaptacji. Pierwszy z przykładów ilustruje zastosowanienajprostszego modelu - ciagłego. Jak juz wspominano przy omawianiu te-go modelu posiada on powazna wade - jesli nie zastosowac odpowiednichograniczen w obliczeniach numerycznych moze to prowadzic do strukturtypu szachownicy i wyniki zaleza od uzytego modelu elementów skonczo-nych (tzn. od podziału na elementy skonczone i od typu elementów). Wnastepnych przykładach wykorzystano modele, które pozbawione sa tejwady. Dzieki wykorzystaniu odpowiednich wiezów otrzymuje sie struktu-ry podobne to tych jakie obserwowane sa w naturze. W przypadku mo-delu beleczkowego ograniczeniem tym jest załozenie struktury beleczko-wej, co wyklucza rozwiazanie z materiału kompozytowego jakie otrzymujesie w przypadku optymalnego projektowania materiału, co jest przedmio-tem wielu prac dotyczacych optymalizacji elementów konstrukcji, patrz[116, 115, 120, 114, 121, 195, 8]. W przypadku modelu opartego na od-działywaniach pomiedzy komórkami sytuacja wyglada inaczej. Ten modeljest modelem nielokalnym - sygnały docierajace do komórek kosciotwór-czych i kosciogubnych nie sa informacjami z jednego punktu przestrzenia zebrane sa z całego otoczenia komórki. Dzieki temu jest to zupełnie in-ne zadanie w porównaniu do zadan optymalnego projektowania i “problemszachownicy” nie wystepuje, patrz [119, 118, 117, 121, 120, 198].

8.1. ADAPTACJA KOSCI PRZED I PO WSTAWIENIU ENDOPROTEZY. MODEL CIAGŁY187

Rys. 8.1: Rezultat komputerowej symulacji adaptacji kosci po wstawieniuendoprotezy. Poczatkowa konfiguracja kosci (rysunek pierwszy od lewej)została otrzymana po przyłozeniu obciazen mechanicznych do kosci z ma-teriału jednorodnego. Dwa nastepne rysunki przedstawiaja kolejne etapyprocesu adaptacji po wstawieniu endoprotezy. Przez analogie do zdjec RTG- czym jasniejszy jest obszar tym wieksza gestosc materiału.

8.1 Adaptacja kosci przed i po wstawieniu endo-protezy. Model ciagły

Poniewaz, jak wspomniano juz wczesniej, ciagły model bez dodatkowychzabiegów prowadzi do powstawania struktur typu szachownicy zaleznychod siatki elementów skonczonych i nie ma wielkiego praktycznego znacze-nia w takiej uproszczonej wersji, przedstawiono tu jedynie jeden przykładaby zilustrowac zachowanie sie takiego ciagłego modelu w konkretnychobliczeniach komputerowych, tym bardziej ze pojawia sie on w róznych


wersjach w pracach innych badaczy gdzie postuluje sie podobne zwiazkido wyprowadzonych przy uzyciu hipotezy optymalnej reakcji kosci. Teore-tyczne rozwiazanie problemu adaptacji (lub raczej optymalizacji) materia-łu kosci prowadzi do uzyskania materiału kompozytowego zbudowanego znieskonczenie wielkiej liczby nieskonczenie cienkich włókien zatopionychw matrycy. Rozwiazania takie sa znane z teorii optymalizacji konstrukcji.Jednak podczas modelowania przy uzyciu elementów skonczonych i ma-teriału izotropowego nie mamy mozliwosci aby odwzorowac taka sytuacje.Stad tez rozwiazania numeryczne sa zalezne od siatki elementów skonczo-nych i w efekcie otrzymujemy topologie typu “szachownicy”. Gdyby zaist-niała potrzeba wykorzystania modelu ciagłego do bardziej praktycznychobliczen, na przykład w celu oszacowania zmiany wytrzymałosci kosci wmiare rozwoju osteoporozy, nalezało by albo wprowadzic dodatkowe ogra-niczenia w sformułowaniu lub zastosowac specjalna kontrole w algorytmieobliczeniowym co mozna łatwo zrobic.

Celem obliczen, których wyniki przedstawiono na rysunku Rys.8.1, by-ło przesledzenie zmian jakie zachodza w tkance po wprowadzeniu ustalo-nych w czasie obciazen mechanicznych przyłozonych do głowy kosci udoweji do kretarza wiekszego. Kosc była w dolnej czesci sztywno unieruchomio-na. Zmienna, która podlegała ewolucji wskutek funkcjonalnej adaptacjibył przestrzenny rozkład modułu Younga E. Poczatkowa wartosc modułu,jednakowa w całym obszarze kosci, odpowiada na rysunku kolorowi szare-mu. Minimalna dopuszczalna wartosc jest odwzorowana na czarno (pory),zas maksymalna na biało (kosc zbita). Po pewnym czasie, gdy konfigura-cja kosci sie prawie ustaliła i zachodzace jeszcze zmiany były pomijalniemałe (pierwszy rysunek od lewej strony) odcieto głowe stawu i wstawionostalowa endoproteze (na rysunku zaznaczona na biało). Ponownie przyło-zono obciazenia mechaniczne w przyblizeniu równowazne poprzednim (ob-ciazenia maja taka sama wartosc i kierunek lecz ze wzgledu na nieco innykształt głowy stawu i główki protezy zmieniły sie nieznacznie punkty przy-łozenia sił). Nastepne dwa obrazki na rysunku, Rys. 8.1, to znaczy srodko-wy i prawy ilustruja kolejne etapy remodelowania - posredni i koncowy,po ustaleniu sie nowej konfiguracji kosci. Jak mozna zauwazyc otrzymanyrozkład modułu Younga, szczególnie na lewym obrazku, przypomina roz-kład beleczek w prawdziwej kosci, jednak powstałe jasno-ciemne pola przy-pominajace szachownice moga prowadzic do znacznych błedów w przypad-ku oceny lokalnej wytrzymałosci tkanki. Mimo pojawienia sie “szachowni-cy” mozna zaobserwowac pewne charakterystyczne makroskopowe zmia-ny jakie zaszły po wstawieniu endoprotezy. Po pierwsze, nastapiło znaczne

8.1. PRZYKŁADY WYKORZYSTANIA MODELU ... 189

przemieszczenie materiału kostnego w okolice zakonczenia protezy. Takieefekty sa czesto obserwowane w praktyce klinicznej i sa uzaleznione odkształtu endoprotezy i sposobu jej osadzenia w kosci podczas operacji. Podrugie, widac bardzo wyrazne osłabienie tkanki w górnej czesci kosci. Ta-ka analiza, mimo ze bardzo niedokładna moze dostarczyc jak widac pewneinformacje, które mogły by byc istotne z punktu widzenia trwałosci poła-czenia protezy z koscia.

8.2 Wybrane przykłady wykorzystania beleczko-wego modelu przebudowy kosci

W tym podrozdziale przytoczono wybrane przykłady ilustrujace kilka zwielu mozliwych zastosowan modelu beleczkowego do analizy procesówadaptacji kosci. Obliczenia przeprowadzono dla przypadków dwuwymia-rowych, wiec nie maja one wielkiej wartosci praktycznej gdyz nie mogauwzglednic niektórych z efektów zwiazanych z trzecim wymiarem jednakdaja one pewne wyobrazenie o mozliwosciach takiego modelu. Model be-leczkowy posiada istotna zalete - nie wymaga tak olbrzymich mocy obli-czeniowych jak model oparty na oddziaływaniach miedzykomórkowych wktórym konieczne jest stosowanie bardzo gestych siatek. Moze wiec on bycprzydatny w obliczeniach trójwymiarowych do dokładniejszej analizy pro-cesów przebudowy w całej kosci lub jej duzej czesci. Trzeba w tym miejscujeszcze raz podkreslic ze prezentowane przykłady sa tu przytoczone jedy-nie jako ilustracja przykładowo wyprowadzonego uproszczonego modelubeleczkowego. Do praktycznych obliczen potrzeba by było rozwazac pro-blem w trzech wymiarach oraz zamiast rozpatrywac zmiennosc sztywnosciposzczególnych beleczek (proporcjonalna do modułu Younga) raczej sledziczmiennosc ich przekrojów (co oczywiscie bedzie determinowac sztywnosc).Jednak do celów ilustracyjnych zastosowane tu uproszczone sformułowa-nie wydaje sie wystarczajace gdyz rozszerzenie modelu o wspomniane ele-menty nie przedstawia zadnej trudnosci i nie wnosi koncepcyjnie nic no-wego a jest jedynie zwiazane z koniecznoscia prowadzenia bardziej czaso-chłonnych obliczen komputerowych.

Pierwszy z przykładów prezentuje wyniki symulacji komputerowej któ-rej celem było sprawdzenie efektów adaptacji kosci poddanej stałym wczasie obciazeniom mechanicznym. Przyjeto ze dolny przekrój kosci jestsztywno podparty zas na głowe stawu oraz na kretarz wiekszy działaja si-ły wynikajace z cisnienia w stawie oraz z sił przenoszonych przez sciegno


Rys. 8.2: Rezultat symulacji komputerowej formowania sie struktury be-leczkowej w kosci pod wpływem stałych w czasie obciazen mechanicznych.Po obciazeniu kosci z makroskopowo jednorodnego materiału zgodnie zwyprowadzonym prawem remodelowania zaczyna sie proces przebudowytkanki (na górze rysunki od lewej do prawej: poczatkowa sytuacja, stanposredni, koncowa konfiguracja). Ponizej pokazano dla porównania struk-ture prawdziwej kosci (dzieki uprzejmosci dr. W. Glinkowskiego, AkademiaMedyczna w Warszawie).


przyczepione do kosci. Zgodnie z uzytym modelem beleczkowym załozonoze tkanka jest zbudowana z wielkiej ilosci beleczek połaczonych koncamii tworzacych skomplikowana rame. Beleczki zorientowane sa tak aby niewyrózniac jakiegos szczególnego kierunku. Przyjeto ze wskutek procesówzwiazanych z przebudowa tkanki zmieniaja sie indywidualnie sztywnosciposzczególnych beleczek proporcjonalne do wartosci modułu Younga któ-re nie moga przekroczyc znanych minimalnej i maksymalnej wartosci (narysunkach odpowiadaja im odpowiednio - kolor czarny i biały). Tak wiecpodczas procesu funkcjonalnej adaptacji sledzimy indywidualne zmiany wczasie w kazdej z tysiecy beleczek kostnych. Załozono równiez ze obowiazu-je całkowe ograniczenie na moduł Younga (5.50) w którym przyjeto ze funk-cja E1(t) jest stała i równa zero. Odpowiada to sytuacji gdy całkowita masakosci pozostaje podczas procesu remodelowania niezmienna. W stanie po-czatkowym załozono ze wartosci modułu Younga sa we wszystkich belecz-kach jednakowe i równe sredniej arytmetycznej policzonej z minimalnej imaksymalnej wartosci. Po przyłozeniu obciazenia sztywnosci wszystkichbeleczek zaczynaja sie zmieniac dazac albo do wartosci maksymalnych al-bo do minimalnych. W ten sposób niektóre z beleczek znikaja a inne siewzmacniaja. W obliczeniach nie usuwano z modelu słabych beleczek, któ-re osiagneły minimalna wartosc sztywnosci. Sa one tak słabe ze nie majaznaczacego wpływu na przenoszone obciazenia. W ten sposób, gdyby pod-czas remodelowania zaistniała potrzeba wzmocnienia materiału w wybra-nym obszarze, beleczki które na rysunku sa niewidoczne bo osiagneły sweminimalne dopuszczalne sztywnosci moga zaczac “rosnac” i wzmacniac sie.Na rysunku Rys. 8.2 pokazano efekt przykładowych obliczen. Patrzac odlewej strony, widac poczatkowa konfiguracje kosci zbudowanej z “szarego”usrednionego materiału. Po przyłozeniu mechanicznego obciazenia rozpo-czyna sie proces remodelowania, co jest widoczne na srodkowej ilustracji,by wreszcie osiagnac stan równowagi widoczny na prawym rysunku. Po-nizej pokazano przekrój prawdziwej kosci gdzie kolory ciemne odpowia-daja małej gestosci tkanki a jasne - duzej gestosci. Jak nietrudno zauwa-zyc symulacja komputerowa z wykorzystaniem modelu beleczkowego do-prowadziła do konfiguracji beleczek przypominajacej rozkład beleczek wprawdziwej kosci. Charakterystyczne łuki utworzone przez układajace sieregularnie beleczki widoczne na dolnej ilustracji wystepuja równiez bar-dzo wyraznie na obrazkach ilustrujacych wynik obliczen komputerowych.Omawiane tu obliczenia wykonano jedynie dla przypadku dwuwymiaro-wego, który nie jest w stanie dokładnie odwzorowac prawdziwej sytuacjizaistniałej w kosci, lecz na podstawie otrzymanych wyników mozna sie


spodziewac ze obliczenia z uwzglednieniem trzeciego wymiaru i byc moze- przy podziale na mniejsze elementy moga byc przydatne do przyblizo-nej analizy procesów przebudowy w prawdziwych kosciach na przykładpo wstawieniu endoprotezy czy do zbadania zmian wytrzymałosci kosci wmiare rozwoju procesów osteoporotycznych.

Obciazenia mechaniczne, a wiec wartosci sił, kierunki i zwroty orazmiejsca przyłozenia maja zasadniczy wpływ na efekty adaptacji kosci. Abyprzekonac sie o tym przeprowadzono proste obliczenia zilustrowane na ry-sunku Rys. 8.3. W tym przykładzie przeprowadzono symulacje podobnado opisanej poprzednio. Lecz dodatkowo policzono równiez nieco zmodyfi-kowany przypadek, w którym obciazenia działajace na głowe stawu bio-drowego obrócono o kat 10 stopni. Wszystkie inne warunki pozostały nie-zmienione. Jak widac spowodowało to dramatyczne zmiany w rozkładzie iorientacji beleczek. Efekty niewłasciwych obciazen, na przykład wywoła-nych warunkami pracy sa powszechnie znane a wiec podobna analiza dlatrójwymiarowego przypadku i własciwie oszacowanych obciazen mogła bybyc zródłem cennych informacji.

W nastepnym przykładzie rozpatrzono przypadek osteoporozy. Dla po-równania przeprowadzono symulacje dla kosci “zdrowej” to znaczy takiejw której podczas remodelowania i adaptacji całkowita masa kosci pozosta-wała niezmieniona oraz dla kosci osteoporotycznej o zredukowanej o ok.25% masie w której podczas remodelowania po wstawieniu endoprotezynastepowała wciaz degradacja i ubytek tkanki. Predkosc degradacji koscibyła okreslona przy pomocy funkcji E1(t) wystepujacej w całkowym ograni-czeniu (5.50). Poniewaz w obliczeniach uzyto zmiennych bezwymiarowychtrudno jest mówic o skali sledzonych procesów w jakis konkretnych jed-nostkach czasu, jednak mozna porównywac szybkosc zachodzacych zmianw kosci “zdrowej” i osteoporotycznej. Na rysunku Rys. 8.4 pokazane sawyniki obliczen komputerowych. W górnej czesci pokazano kosc “zdrowa”przed wstawieniem endoprotezy oraz po wstawieniu, po czasie gdy procesyprzebudowy kosci były pomijalnie małe a wiec ustalił sie stan równowagibiomechanicznej. Ponizej pokazano wyniki symulacji dla kosci z rozwija-jaca sie osteoporoza, po lewej stronie sytuacje poczatkowa przed wstawie-niem endoprotezy oraz po prawej - po wstawieniu endoprotezy po takimsamym czasie jaki był potrzebny na ustalenie sie równowagi biomecha-nicznej w kosci “zdrowej”. Naturalnie w tym przypadku proces przebudowynie ustala sie gdyz dzieki zastosowaniu globalnego ograniczenia na pred-kosc zmian nastepuje ciagła degradacja struktury beleczkowej. Podobnesymulacje, lecz raczej przeprowadzone dla modeli trójwymiarowych moga


Rys. 8.3: Efekt symulacji komputerowej formowania sie beleczkowej struk-tury kosci dla dwóch róznych stanów obciazen. Obciazenia przyłozone dogłówki stawu róznia sie w obu przypadkach kierunkiem działania. Od le-wej: wyjsciowa sytuacja, kosc z materiału makroskopowo jednorodnego;struktura kosci dla obciazen podobnych do fizjologicznych; struktura otrzy-mana po obróceniu obciazen o 10 stopni w kierunku zgodnym z ruchemwskazówek zegara. Czym jasniejszy obszar tym mocniejsza jest tkanka.


Rys. 8.4: Analiza przebudowy kosci po wstawieniu endoprotezy w przypad-ku kosci zdrowej (na górze) i w przypadku osteoporotycznym (na dole). Wobu przypadkach daje sie zaobserwowac wyrazna przebudowe strukturytkanki. W przypadku osteoporotycznym widoczne sa znaczne ubytki kosci.Ciemne obszary odpowiadaja osłabionej tkance.


Rys. 8.5: Przykład analizy przebudowy kosci po endoprotezoplastyce dlatrzech róznych endoprotez. Widoczne sa znaczne róznice struktury kosciw zaleznosci od kształtu endoprotezy. Zmiany dotycza zarówno porowato-sci jak i ułozenia beleczek kostnych. Przez analogie do zdjec RTG - czymjasniejszy obszar tym mocniejszy materiał.


posłuzyc w planowaniu operacji przy wyborze endoprotezy i do oszacowa-nia wytrzymałosci osteoporotycznej kosci z endoproteza po upływie jakie-gos czasu. Oczywiscie aby prowadzic takie praktyczne obliczenia wczesniejnalezało by ustalic wartosci parametrów wystepujacych w równaniach re-modelowania w oparciu o systematyczne badania eksperymentalne i ob-serwacje kliniczne.

Jak wczesniej wspomniano rozkład pól naprezen i odkształcen w koscima zasadniczy wpływ na przebieg procesów przebudowy i adaptacji tkan-ki. Kształt wstawionej endoprotezy w duzym stopniu determinuje stanmechaniczny w kosci a wiec i nastepujace po endoprotezoplastyce procesyprzebudowy tkanki. Wiadomo ze dobór protezy wpływa w istotny sposób natrwałosc osadzenia jej w kosci. Aby sprawdzic jaki efekt ma kształt endo-protezy na konfiguracje tkanki kostnej po ustaleniu sie równowagi biome-chanicznej przeprowadzono symulacje komputerowe w których do takichsamych kosci wstawiono trzy rózniace sie kształtem endoprotezy stawubiodrowego. Obciazenia mechaniczne pozostały we wszystkich przypad-kach jednakowe i nie zmieniajace sie w czasie. Wyniki obliczen zaprezen-towane sa na rysunku Rys. 8.5. Pokazano tam struktury kosci po ustaleniusie równowagi biomechanicznej. Jak łatwo zauwazyc te trzy rozpatrywanestruktury róznia sie miedzy soba istotnymi szczegółami. Zarówno gestoscułozenia beleczek jak tez ich konfiguracje sa dla róznych endoprotez rózne.Podobna analiza lecz przeprowadzona dla trójwymiarowych modeli kosci iprotez mogła by w przyszłosci posłuzyc jako narzedzie wspomagajace le-karzy przy planowaniu operacji lub do oszacowania wytrzymałosci kosci zwstawiona endoproteza albo przy projektowaniu endoprotez.

8.3 Obliczenia z uzyciem modelu opartego na od-działywaniach miedzy komórkami

W tej czesci zamieszczono dwa przykłady ilustrujace wykorzystanie w obli-czeniach numerycznych wyprowadzonego wczesniej modelu uwzgledniaja-cego oddziaływania pomiedzy osteocytami, osteoblastami i osteoklastami.W pierwszym z przykładów przeprowadzono symulacje rozwoju porowa-tej struktury tkanki kostnej poddanej obciazeniom zmiennym w czasie. Wdrugim przeanalizowano przypadek osteoporotycznej kosci o zmniejszaja-cej sie wskutek procesów chorobowych całkowitej masie.

Na rysunku Rys. 8.6 przedstawiono wyniki obliczen dla pierwszego zewspomnianych przypadków zas na rysunku Rys. 8.7 przykładowa struktu-

8.3. OBLICZENIA Z UZYCIEM MODELU OPARTEGO ... 197

Rys. 8.6: Wynik symulacji rozwoju porowatej struktury tkanki gabczasteji jej ewolucji pod działaniem obciazen mechanicznych zmiennych w cza-sie. A - sytuacja poczatkowa, materiał jednorodny; B i C - kolejne etapyremodelowania pod działaniem jednorodnego sciskania w kierunkach po-ziomym i pionowym; D, E, F - dalsze etapy przebudowy po zmianie obcia-zen, dwukrotnie wieksze rozciaganie w kierunku pionowym niz sciskaniew kierunku poziomym. Obliczenia przeprowadzono dla modelu uwzgled-niajacego oddziaływania miedzykomórkowe. Czarne obszary odpowiadajaporom.


re prawdziwej kosci gabczastej. Przyjeto ze w stanie wyjsciowym Rys. 8.6(A) próbka kosci o wymiarach 2mm x 2mm jest zbudowana z jednorodnegomateriału którego moduł Younga przyjmuje wartosc równa sredniej aryt-metycznej (na rysunku - kolor szary) z dwóch wartosci - minimalnej (narysunku - kolor czarny) i maksymalnej (na rysunku - kolor biały). Do ana-lizy mechanicznej, tak jak i we wszystkich innych przykładach prezento-wanych w tej pracy zastosowano metode elementów skonczonych. Zarównow tym jak i w nastepnym przykładzie kwadratowa próbke kosci podzielonona 25600 kwadratowych elementów o jednakowej wielkosci. Po przyłoze-niu równomiernych obciazen sciskajacych p Rys. 8.6 (B) i (C) zaczyna sietworzyc porowata struktura tkanki. Po zmianie obciazenia na 0.5p w kie-runku poziomym i −1.5p w kierunku pionowym nastepuje przebudowa po-rowatej struktury kosci wskutek adaptacji do nowego układu sił Rys. 8.6(D), (E) i (F). W uzytym do obliczen modelu, którego opis matematycznywyprowadzono w rozdziale dotyczacym wykorzystania hipotezy optymal-nej reakcji w modelowani funkcjonalnej adaptacji kosci wystepuje kilkaistotnych parametrów. Jednym z nich jest parametr D wystepujacy w rów-naniu (5.61). Charakteryzuje on zasieg osteocytów wysyłajacych sygnałydo osteoblastów i osteoklastów. Powstajaca porowata struktura tkanki za-lezy od tego zasiegu, czym jest on wiekszy tym wiecej komórek koscio-twórczych i kosciogubnych jest aktywowanych przez dany osteocyt. Innawielkoscia majaca istotny wpływ na powstajaca mikrostrukture tkankijest gestosc osteocytów rozrzuconych w macierzy miedzykomórkowej. Wzdrowych kosciach liczba osteocytów przypadajaca na milimetr kwadrato-wy waha sie w granicach od 800 do 2500. W obliczeniach, których wynikiprzedstawiono na rysunku, przyjeto gestosc równa 1000 osteocytów na mi-limetr kwadratowy jednak przeprowadzono równiez testy dla innych ge-stosci i róznych wartosci parametru D. Wynika z nich to, co było równiezzaobserwowane przez Mullender et al. [136] ze wzrost parametru wpływuD powoduje zmniejszenie porowatosci i wzmocnienie beleczek.

Drugi z przykładów ilustrujacych zastosowanie modelu biomechanicz-nego opartego na informacji o oddziaływaniach miedzy komórkami doty-czy analizy zmian w tkance osteoporotycznej. Szczegóły obliczen nume-rycznych sa podobne jak w poprzednim przykładzie, podział na elemen-ty, gestosc osteocytów i wartosci parametrów konstytutywnych pozostałyniezmienione. W obliczeniach mimo tej samej liczby osteocytów jak w po-przednim przypadku wygenerowano ich inny rozkład w przestrzeni. Ob-ciazenie mechaniczne - stałe w czasie cisnienie przyłozono do brzegów po-ziomych i pionowych. Jednak w tym przypadku przyjeto ze całkowita masa

8.3. OBLICZENIA Z UZYCIEM MODELU OPARTEGO ... 199

Rys. 8.7: Ilustracja przedstawiajaca porowata strukture kosci gabczastej znogi indyka.

próbki nie jest stała tak jak w poprzednim przykładzie a ulega z upływemczasu zmniejszaniu. Na rysunku Rys. 8.8 przedstawiono wyniki obliczen.W górnej czesci efekt tworzenia sie porowatej struktury tkanki przy stałejcałkowitej masie i ustalonych obciazeniach mechanicznych. Pokazano wkolejnosci chronologicznej patrzac od lewej strony do prawej kolejne etapyprzebudowy. Nastepnie przyjeto w całkowym załozeniu na predkosc zmiancałkowitej masy ze predkosc ta jest rózna od zera i ma ujemna wartoscco odpowiada ubytkowi masy kosci. Efekt symulacji komputerowej jestprzedstawiony na kolejnych ilustracjach w dolnej czesci rysunku. Wyraz-nie widoczne sa zmiany struktury prowadzace do zmniejszania gruboscibeleczek kostnych a nawet ich zanikania oraz do wzrostu wielkosci porów.Oczywiscie aby otrzymac jakies wiazace wyniki obliczen dla konkretne-go przypadku nalezało by przeprowadzic wczesniej odpowiednie badaniaw celu ustalenia wartosci parametrów biomechanicznych charakterystycz-nych dla badanego pacjenta. Dalsze prace nad ulepszonymi modelami po-winny równiez doprowadzic do opracowania odpowiednich procedur umoz-liwiajacych pozyskiwanie niezbednych danych koniecznych do prowadze-nia obliczen i symulacji indywidualnych przypadków.


Rys. 8.8: Kolejne etapy formowanie sie tkanki gabczastej w próbce o wy-miarach 2mm x 2mm pod działaniem jednorodnego sciskania w kierun-kach poziomym i pionowym (na górze), a nastepnie rozwój zmian osteopo-rotycznych przy zachowaniu obciazen na tym samym poziomie co poprzed-nio (na dole). Przez analogie to zdjec RTG czym jasniejszy obszar tym moc-niejsza tkanka. Czarne obszary odpowiadaja porom.

8.4 Sposoby oceny i porównywania wyników ob-liczen numerycznych

Przy ocenie wyników komputerowych symulacji procesów przebudowy ko-sci oraz do ich porównywania z obserwacjami klinicznymi i wynikamiotrzymanymi w oparciu o rózne modele teoretyczne dobrze by było dyspo-nowac jakimis metodami ilosciowymi umozliwiajacymi uszeregowanie wy-ników zgodnie z ustalonymi kryteriami. Opracowanie uniwersalnej obiek-tywnej metody jest niezwykle trudne lub byc moze wrecz niemozliwe. Skła-da sie na to wiele róznych przyczyn. Po pierwsze - nie da sie ustalic ja-kiegos uniwersalnego kryterium. Takie kryterium bedzie zalezało od tegodo czego ma posłuzyc rozpatrywany model adaptacyjnej przebudowy ko-sci gdyz w róznych sytuacjach beda przewazac w ocenie odmienne czynni-ki. Dla przykładu, gdy rozpatrujemy zagadnienie wzrostu z upływem cza-su ryzyka złamania kosci wywołanego rozwojem osteoporozy powinnismywybrac parametry które w zasadniczy sposób wpływaja na wytrzymałosckosci oraz jej mase. Dlatego poza lokalnymi własnosciami mechanicznymitkanki kostnej zapewne powinno sie wziac pod uwage zmiany w czasiemasy kosci oraz jej porowatosci. W sytuacji gdy istnieje potrzeba prze-

8.4. SPOSOBY OCENY I PORÓWNYWANIA WYNIKÓW ... 201

prowadzenia symulacji w celu wybrania najlepszej endoprotezy dla kon-kretnego pacjenta tak aby zapewnic najwieksza trwałosc połaczenia kosc-endoproteza, poza czynnikami czysto biologicznymi wazne sa informacjeo przebudowie tkanki kostnej po operacji w okolicy endoprotezy podczasgojenia sie i adaptacji kosci do nowej sytuacji i zwiazanych z tym innychwarunków obciazen mechanicznych. Dlatego istotne beda parametry cha-rakteryzujace lokalna mikrostrukture tkanki kostnej takie jak kierunkiułozenia i grubosc beleczek kostnych, rozkład porów itp. Jeszcze inna sytu-acja wystapi gdyby na przykład rozpatrywac zagadnienie rozwoju tkankikostnej w okolicy bio-resorbowalnego materiału kosciozastepczego. Wte-dy istotnymi parametrami sa szybkosci syntezy nowej tkanki oraz resorp-cji biomateriału i ich wzajemne zaleznosci. Oczywiscie takich przykładówmozna mnozyc wiecej i wynika z nich ze metoda porównawcza jest uzalez-niona od rozpatrywanego przypadku.

Drugim waznym elementem, który przyczynia sie do trudnosci w opra-cowaniu uniwersalnej metody porównawczej jest fakt ze mozna porówny-wac w wiarygodny sposób tylko wyniki uzyskane przy podobnych załoze-niach. A wiec przede wszystkim - wszystkie warunki brzegowe, łacznie zobciazeniami mechanicznymi powinny byc zachowane w kazdym z porów-nywanych przypadków. Nie zawsze jest to mozliwe ze wzgledu na samaistote modeli, dla przykładu - inaczej beda przykładane do układu obcia-zenia mechaniczne w modelu ciagłym i w modelu beleczkowym. Jeszczegorzej wyglada sytuacja gdy trzeba porównywac wyniki obliczen uzyska-ne przez róznych autorów, bardzo czesto sie trafia ze szczegóły dotyczacezastosowanych warunków brzegowych i obciazen nie sa publikowane. Po-dobnie sie ma sprawa z własnosciami materiału i innymi parametramiwystepujacymi w modelach teoretycznych.

Istotnym elementem w ocenie jakosci i przydatnosci wybranego teo-retycznego modelu i wyników opartych na nim symulacji komputerowychjest porównanie otrzymanych rezultatów z obserwacjami klinicznymi. Pod-stawowym zródłem informacji o prawdziwej kosci sa wtedy zdjecia RTGoraz wyniki badan przy uzyciu tomografii komputerowej gdyz oczywisciesame obserwacje dokonane podczas operacji nie moga dostarczyc zadnychdanych ilosciowych. W tym przypadku natrafiamy na dwa podstawoweproblemy. Po pierwsze - pojawia sie zasadnicze pytanie jakie siły oddziału-ja na kosc w zywym organizmie a w szczególnosci w konkretnym pacjenciei czy w symulacjach komputerowych te obciazenia zostały w akceptowal-nym stopniu odwzorowane. Po drugie, w przypadku zdjec RTG otrzymanyobraz jest efektem absorpcji promieni na drodze przejscia przez trójwy-


miarowy niejednorodny obiekt o zmiennej grubosci jakim jest kosc. Takwiec aby porównywac zdjecie RTG pacjenta z wynikami symulacji kompu-terowych najlepiej by było przeprowadzic obliczenia dla trójwymiarowegomodelu kosci a nastepnie znajac rozkład gestosci materiału bedacy wyni-kiem remodelowania tkanki kostnej wygenerowac sztucznie zdjecie RGTi porównywac je ze zdjeciami pacjenta. Mozna by było wtedy zapropono-wac kryterium bedace miara róznic zaciemnienia odpowiadajacych sobieobszarów na obu zdjeciach. Takie podejscie wydaje sie dostatecznie obiek-tywne i dosyc uniwersalne. Niestety w niniejszej pracy nie sprawdzono wpraktyce zaproponowanego sposobu gdyz przeprowadzono symulacje kom-puterowe dla przykładów dwuwymiarowych jako ze obliczenia nie miałyudowodnic wyzszosci wyprowadzonych przykładowo modeli adaptacji ko-sci a raczej słuzyc za proste ilustracje wykorzystania zaproponowanej me-tody wyprowadzenia opisu rozpatrywanych zjawisk. W przypadku dyspo-nowania skanami kosci pacjenta z tomografii komputerowej porównaniewyników obliczen z obrazem prawdziwej kosci moze byc bardziej wiary-godne. Mozna wtedy zaproponowac miary róznic pomiedzy przekrojem ko-sci otrzymanym z tomografii a dwuwymiarowym modelem obliczeniowym,lub w przypadku trójwymiarowego modelu obliczeniowego - porównywacgo z całym skanem. Najprostsza miara globalna Q1 moze byc na przykładusredniona róznica pomiedzy lokalnymi własnosciami kosci rzeczywistejqt(x, t) (uzyskanej na przykład z tomografu) i wirtualnej (z symulacji kom-puterowej) qs(x, t).

Q1 =1V

∫Ω[qt(x, t)− qs(x, t)]2dΩ (8.1)

gdzie przez V oznaczono całkowita objetosc rozpatrywanego obszaru zasx i t oznaczaja odpowiednio połozenie w przestrzeni i czas w którym do-konuje sie porównania. Porównywanymi własnosciami moga byc dla przy-kładu gestosci tkanki kostnej uzyskane z badan tomograficznych ρt(x, t)oraz z symulacji komputerowych ρs(x, t). Na podobnej zasadzie oparty jestpomysł metody, wprawdzie nie ilosciowej a jakosciowej, lecz za to bardzoprostej i dajacej na pierwszy rzut oka oszacowanie w których obszarachprzekroju kosci wystepuja najwieksze róznice pomiedzy obrazem uzyska-nym z symulacji komputerowej a innym obrazem porównawczym (np. zdje-cie RTG, zdjecie przekroju kosci lub wynik innej symulacji). Polega on naodjeciu od siebie obu obrazów na których zaczernienie punktu jest propor-cjonalne do gestosci tkanki w tym punkcie (lub ew. innej porównywanejaktualnie własnosci). Oczywiscie oba obrazy przed nałozeniem na siebie

8.4. SPOSOBY OCENY I PORÓWNYWANIA WYNIKÓW ... 203

a)

b)

c)

d)

Rys. 8.9: Porównanie róznych struktur kostnych. Trzecia kolumna jestefektem odjecia obrazów z drugiej kolumny od obrazów z pierwszej ko-lumny. Jasne obszary na obrazach w trzeciej kolumnie oznaczaja całkowi-ta zgodnosc struktur z pierwszej i drugiej kolumny zas zaczernienie jestproporcjonalne do róznicy miedzy obrazami.


i odjeciem powinny byc znormalizowane. Mozna to łatwo zrobic pamieta-jac ze kazdy punkt na obrazie jest charakteryzowany liczba okreslajacastopien szarosci tego punktu. Jesli wiec przyjmiemy dla przykładu ze ko-lorowi białemu odpowiada “255” a czarnemu liczba “0” to wszystkie odcie-nie szarosci mieszcza sie w zakresie 0 -255. Mozna wiec tak przeskalowacwszystkie odcienie szarosci na danym obrazie aby maksymalne i minimal-ne wartosci były równe 255 oraz 0. Odejmujac od siebie oba obrazy, orazprzeskalowujac ponownie wartosc bezwzgledna róznicy otrzymamy obrazna którym pola czarne beda odpowiadały punktom w których były iden-tyczne znormalizowane gestosci zas pola białe tym punktom w którychróznice były najwieksze. Na Rys. 8.9 pokazano efekt takiego porównaniaróznych struktur kostnych. W kolumnach pierwszej i drugiej zamieszczonesa obrazy porównywanych struktur zas w trzeciej - ich róznica. W pierw-szym wierszu odjeto od obrazu przekroju prawdziwej kosci ten sam obrazco w efekcie daje w trzeciej kolumnie białe pole bo obrazy sa identycz-ne. W drugim wierszu zamieszczono porównanie obrazu prawdziwej kosciz wynikiem symulacji komputerowej dla modelu beleczkowego. Jak moz-na zaobserwowac, poza zaczernionymi obszarami gdzie obie kosci rózniasie kształtem najwieksze róznice widoczne sa w okolicy kretarza wieksze-go gdzie zapewne zastosowane w symulacji komputerowej obciazenia ze-wnetrzne róznia sie w znaczacy sposób od naturalnych wystepujacych wprawdziwej kosci. W trzecim wierszu porównano obraz prawdziwej kosciz wynikiem symulacji komputerowej dla modelu ciagłego zas w czwartej -porównano efekty symulacji dla obu modeli, to znaczy beleczkowego i cia-głego. Jak widac w przypadku porównania modelu ciagłego z prawdziwakoscia róznice w okolicach kretarza wiekszego tez wystepuja gdyz zasto-sowano podobny jak poprzednio schemat obciazen. Natomiast porównaniemodeli ciagłego i beleczkowego daje dosyc duza zgodnosc co dodatkowo byprzemawiało za tym ze zastosowany schemat obciazenia kretarza wieksze-go róznił sie od usrednionych obciazen działajacych na porównawcza koscnaturalna.

Moze sie zdarzyc ze porównywanie jednego skalarnego parametru ja-kim jest na przykład gestosc materiału jest niewystarczajace. Rozwaz-my dla przykładu grupe modeli w których do charakteryzacji materiałuz jakiego zbudowana jest kosc wykorzystano opis niejednorodnego osrod-ka anizotropowego. W takiej sytuacji lokalne cechy materiału trudno jestwyrazic przy uzyciu jednego parametru. W przypadku materiałów anizo-tropowych do porównywania efektów obliczen komputerowych przydatnymoze byc tensor struktury (ang. fabric tensor), wykorzystywany nieraz do


opisu materiałów porowatych miedzy innymi równiez w mechanice kosci,patrz np. Harrigan i Mann [79] czy Cowin [38, 45]. Tak jak wczesniej wspo-mniano na poczatku tego podrozdziału mozna zaproponowac wiele róznychmiar do oceny róznic pomiedzy strukturami tkankowymi czy nawet całymikoscmi. Zaleza one od cech jakie nas w danym przypadku interesuja i odspecyficznych własnosci rozpatrywanych modeli przebudowy kosci.

8.5 Podsumowanie

W tym rozdziale zebrano kilka przykładów ilustrujacych zastosowanie wy-prowadzonych wczesniej zwiazków opisujacych funkcjonalna adaptacje ko-sci w symulacjach komputerowych. Ze wzgledu na złozona geometrie pro-blemów zwiazanych z biomechanika kosci zazwyczaj obliczenia kompute-rowe prowadzi sie wykorzystujac metode elementów skonczonych. Przyrozwiazywaniu praktycznych problemów wskazane jest stosowaniew wiekszosci przypadków trójwymiarowych modeli MES. Przykłady za-mieszczone w tym rozdziale sa dwuwymiarowe, gdyz maja byc jedynieprosta pogladowa ilustracja materiału dyskutowanego wczesniej. Trzy mo-dele uzyte do obliczen moga miec rózne zastosowania a ich dobór mozeposłuzyc za przykład ze w zaleznosci od badanych efektów nalezy posłu-giwac sie róznymi modelami. Pierwszy, ciagły model moze słuzyc po drob-nej modyfikacji w celu pozbycia sie “efektu szachownicy” do przyblizonejoceny wytrzymałosci całej kosci podczas procesów remodelowania zarów-no z proteza jak i bez. Struktura typu szachownicy nie jest wynikiem błedumodelu teoretycznego a raczej efektem dyskretyzacji w obliczeniach nume-rycznych. Problem ten jest znany z teorii optymalizacji konstrukcji gdzieoptymalna struktura zalezy od dyskretyzacji i podziału na elementy skon-czone. Problem ten mozna obejsc stosujac badz odpowiednie ograniczeniaw przeformułowanym problemie badz modyfikujac algorytm obliczen. Wpracy specjalnie zaprezentowano ten przykład by pokazac ze z uzyciemhipotezy optymalnej reakcji mozna otrzymac wyniki analogiczne do otrzy-mywanych w oparciu o niektóre modele fenomenologiczne. W przypadkuanalizy współpracy kosci z endoproteza wskazane by było zastosowanieulepszonego modelu interfejsu pomiedzy koscia a implantem gdyz poja-wiaja sie tutaj wazne efekty polegajace na róznicowaniu sie tkanki, kiedyto moze powstac tkanka włóknista, chrzestna lub kostna w zaleznosci odwarunków biomechanicznych zaistniałych w okolicy połaczenia kosci z en-doproteza. Takich efektów ten model nie uwzglednia jednak mozna go wprzyszłosci rozszerzyc wykorzystujac zaproponowane w tej pracy sformu-


łowanie wariacyjne oparte na hipotezie optymalnej reakcji. Drugi z mo-deli - beleczkowy jest wygodny do uzycia w analizie duzych fragmentówkosci bo nie wymaga olbrzymiej liczby elementów. Ponadto dzieki załoze-niu beleczkowej struktury materiału w efekcie, mimo ze budulec z które-go zbudowane sa poszczególne beleczki jest materiałem izotropowym, wrezultacie procesu remodelowania otrzymuje sie makroskopowo anizotro-powy materiał gdyz beleczki w róznych obszarach maja inna orientacjei sztywnosc. W dalszych pracach nad tym modelem mozna miedzy inny-mi opracowac metody homogenizacji, które dla dostatecznie gestego po-działu na bardzo małe beleczki umozliwia przejscie od struktury beleczko-wej do ciagłego materiału anizotropowego. Trzeci z materiałów, w którymuwzglednia sie mechanizm przekazywania miedzy komórkami informacjio stanie mechanicznym w tkance, bardziej sie nadaje do analizy lokalnychefektów gdyz wymaga bardzo gestego podziału na elementy skonczone.Z drugiej strony uwzglednia on podstawowe efekty biologiczne odpowie-dzialne za adaptacyjna przebudowe tkanki kostnej i jak wynika z obliczenprowadzi do powstawania struktur tkankowych podobnych do obserwowa-nych w organizmach zywych. Równiez w przypadku analizy efektów zmianosteoporotycznych mozna zaobserwowac charakterystyczne osłabianie be-leczek kostnych, zmniejszanie ich grubosci prowadzace do całkowitego za-niku przy równoczesnym zwiekszaniu porowatosci. Nastepnym krokiem wcelu udoskonalenia tego modelu aby lepiej odzwierciedlał procesy funkcjo-nalnej adaptacji bedzie uwzglednienie w opisie matematycznym faktu zeprzebudowa tkanki zachodzi zawsze na granicy pomiedzy tkanka kostna aporami lub na zewnetrznej powierzchni kosci.W wiekszosci z przytoczonych tu przykładów w obliczeniach zastosowanoustalone w czasie obciazenia (z wyjatkiem przykładu ilustrujacego efektzastosowania modelu uwzgledniajacego oddziaływania miedzykomórkowegdzie przeanalizowano procesy przebudowy tkanki i zmiane jej mikrostruk-tury pod wpływem zmiennego w czasie schematu obciazen). Nic jednaknie stoi na przeszkodzie aby w obliczeniach stosowac obciazenia zmiennew czasie według dowolnie wybranej funkcji. Mozna równiez bez trudu za-stosowac szereg schematów obciazen majacych swój wkład w wypadkoweobciazenia proporcjonalnie do przyjetych wag zmiennych w czasie. Oma-wiane tu sformułowanie nie wprowadza istotnych ograniczen i umozliwiaanalize róznorakich przypadków.W tym rozdziale przedyskutowano pokrótce tylko wybrane najprostsze mo-dele słuzace raczej za ilustracje mozliwosci jakie stwarza sformułowanieoparte na wykorzystaniu hipotezy optymalnej reakcji. Z drugiej jednak

207

strony z załaczonego tu materiału wynika ze w niektórych sytuacjach na-wet takie proste modele moga byc przydatne do przyblizonej analizy pro-cesów zwiazanych z funkcjonalna adaptacja kosci.

208 ROZDZIAŁ 8. ZAKONCZENIE, WNIOSKI I PERSPEKTYWY ...

Rozdział 9

Zakonczenie, wnioski iperspektywy przyszłychbadan

W niniejszej pracy ograniczono sie jedynie do zagadnien modelowania, któ-rego celem jest opis zjawisk zwiazanych z procesami przebudowy tkankibedacymi efektem funkcjonalnej adaptacji kosci. W zwiazku z tym wszel-kie inne aspekty modelowania, jak modelowanie geometrii kosci, tworze-nie modeli do obliczen przy pomocy metody elementów skonczonych, two-rzenie wirtualnych modeli kosci na podstawie skanów otrzymanych przyuzyciu tomografów komputerowych i inne nie sa przedmiotem tej pracy imimo ze sa wazne nie były tu szerzej poruszane.

Dyskusja przewijajaca sie w rozdziałach czwartym, piatym, szóstym isiódmym prowadzi do wniosku ze mimo istnienia wielu róznorodnych pro-pozycji opisu zjawisk zwiazanych z funkcjonalna adaptacja kosci i efek-tów tych procesów, wciaz brak satysfakcjonujacych modeli szczególnie ta-kich, które by z jednej strony uwzgledniały wazne aspekty biologiczne az drugiej umozliwiały prowadzenie efektywnych obliczen komputerowychzarówno w skali mikro jak i makro. Wiekszosc znanych modeli to mode-le fenomenologiczne. Mimo ze wiele z nich w ograniczonym zakresie wa-runków biomechanicznych daja wyniki zblizone do obserwowanych w rze-czywistosci nie wiadomo jaka bedzie odpowiedz układu reprezentowanegoprzez taki model w innych, odmiennych warunkach i czy taka odpowiedzbedzie miała uzasadnienie w obserwacjach klinicznych i wynikach badandoswiadczalnych. Na domiar złego takie modele nie nadaja sie do badania

209


istoty mechanizmów odpowiedzialnych za przebudowe tkanki. Z drugiejstrony, nieliczne bardziej zaawansowane modele w których podjeto próbyopisu efektów na poziomach molekularnym i komórkowym przy obecnymstanie wiedzy nie bardzo nadaja sie do wykorzystania w symulacjach kom-puterowych przy badaniu zjawiska remodelowania całej kosci. Wreszcieobliczenia oparte na załozeniu ze kosc reprezentuje optymalna strukturenie umozliwiaja sledzenia procesów zachodzacych w czasie a prowadza je-dynie do asymptotycznego rozwiazania do jakiego byc moze dazyłaby koscw niezmiennych warunkach obciazenia. Niniejsza praca zawiera propo-zycje nowego podejscia stwarzajacego szanse na opracowanie nowych lubulepszonych modeli w duzej czesci pozbawionych głównych wad charakte-rystycznych dla modeli uzyskanych innymi sposobami.

Chcac porównac podejscie oparte na hipotezie optymalnej rekcji kosci zpodejsciem “optymalizacyjnym” nalezy podkreslic trzy wazne aspekty.Po pierwsze - modele adaptacyjnej przebudowy kosci moga byc szczegól-nie przydatne w sytuacjach gdy istnieje potrzeba sledzenia procesów za-chodzacych w tkankach w stanach braku równowagi biologicznej, jak naprzykład po urazach, po endoprotezoplastyce, w przypadku hodowli tkan-kowych, sledzenia i kontrolowania procesu rehabilitacji czy w przypadkurozwoju zmian osteoporotycznych czy innych zmian chorobowych rzutu-jacych na procesy syntezy i resorpcji kosci. W takich sytuacjach jestesmynie tylko zainteresowani struktura tkanki po osiagnieciu stanu równowagibiologicznej ale równiez, a moze nawet przede wszystkim - całym procesemprzebiegajacym w czasie a wiec stanami posrednimi i droga jaka tkankadoszła do ostatecznej konfiguracji w stanie równowagi.Po drugie - ideałem byłby model uwzgledniajacy zarówno aspekty mecha-niczne jak i najistotniejsze procesy i oddziaływania biologiczne odpowie-dzialne za przebudowe tkanki, a wiec odzwierciedlajacy z pewnym przybli-zeniem prawdziwe zjawiska zachodzace w kosciach i równoczesnie zacho-wujacy stopien złozonosci opisu matematycznego na rozsadnym poziomieumozliwiajacym przeprowadzenie symulacji komputerowych akceptowal-nym kosztem. Tak wiec modele, które byc moze prowadza do podobnychstruktur jak te obserwowane w stanach równowagi biologicznej w kosciachale zaproponowane na podstawie przesłanek nie majacych nic wspólnegoz biologia sa z punktu widzenia poznawczego mniej interesujace co niewyklucza mozliwosci zastosowania ich do rozwiazania niektórych zadanpraktycznych.Wreszcie po trzecie - z szeregu prac eksperymentalnych (m. in. Rubina)wynika ze nawet kilkunastominutowe na dobe obciazanie kosci cykliczny-

211

mi siłami powoduje znaczace zwiekszenie aktywnosci komórek odpowie-dzialnych za przebudowe kosci i co za tym idzie wzmozenie procesu remo-delowania. Stad wynika ze nawet dopuszczenie lekkich obciazen tuz po en-doprotezoplastyce, wymuszanie obciazen przez specjalnie skonstruowaneaparaty podczas rehabilitacji po urazach czy kontrolowane obciazanie ko-sci podczas okresów braku aktywnosci fizycznej pacjenta (np. pozostawa-nie przez długi okres w łózku, stany niewazkosci i in.) moga byc skutecznaterapia przyspieszajaca korzystne procesy remodelowania. Stad tez moznaby wysnuc przypuszczenie ze modele funkcjonalnej adaptacji umozliwiaja-ce analize reakcji kosci na takie krótkotrwałe wymuszenia tez moga bycprzydatne w wielu sytuacjach.Majac na uwadze powyzsze uwagi mozna spróbowac syntetycznie porów-nac modele oparte na załozeniu optymalnosci struktur kostnych (OSK)oraz modele wyprowadzone przy uzyciu hipotezy optymalnej reakcji(HOR). Odnoszac sie do pierwszej z trzech przytoczonych powyzej uwag- juz z samej natury modeli OSK wynika ze prowadza one do asympto-tycznych rozwiazan a wiec struktur jakie byc moze kosc osiagnie w stanierównowagi biologicznej. W przeciwienstwie do nich istota modeli HOR jestsledzenie przemian zachodzacych w czasie. Wazna jest tutaj jeszcze jednaróznica. Modele HOR zapewniaja przemieszczanie sie po mapie kosztówwzdłuz jakiejs ciagłej sciezki a wiec zmiany struktury kosci sa tez cia-głe i nie zaobserwujemy momentalnych przeskoków z jednej konfiguracjido diametralnie innej. W przypadku modeli OSK, szczególnie gdy zasto-sujemy niektóre z algorytmów umozliwiajacych odnalezienie globalnegooptimum ostateczna konfiguracja kosci moze byc bardzo odległa na ma-pie kosztów od konfiguracji poczatkowej i oddzielona od niej wieloma lo-kalnymi ekstremami co jest zwiazane z wymogiem zapewnienia optimumglobalnego a nie lokalnego. Tak wiec w zaleznosci od topologii mapy kosz-tów i połozenia na niej poczatkowej konfiguracji kosci przy zastosowaniuidentycznych kryteriów oba modele moga ale nie musza doprowadzic dopodobnych konfiguracji w stanie równowagi biologicznej.Odnoszac sie do drugiej z uwag mozna zauwazyc ze wprawdzie kryteria dooceny kosztu czy jakosci struktury kostnej w obu modelach moga (ale niemusza) byc podobne i miec nature inzynierska (na przykład miara sztyw-nosci, rózne miary wytrzymałosci, ciezar czy ich rózne kombinacje), aledzieki zastosowaniu hipotezy optymalnej reakcji i sformalizowania pro-cesu budowy modelu przy uzyciu metody mnozników Lagrangea moznawłaczyc do sformułowania wiele ograniczen, w tym zmiennych w czasie,majacych charakter biologiczny. Dla przykładu - mozna uwzglednic fakt ze


aktywnosc komórek bedzie zalezec oprócz czynników mechanicznych rów-niez od okresowo podawanych srodków farmakologicznych oraz od obszaruw kosci - w niektórych obszarach procesy przebudowy beda ze wzgledu naczynniki biochemiczne zachodzic gwałtowniej a w innych wolniej. Takieograniczenia moga spowodowac ze proces przebudowy bedzie przebiegacinna sciezka niz w warunkach bez takich ograniczen i wtedy moze to na-wet doprowadzic do innej konfiguracji w stanie równowagi biologicznej. Dotej kategorii mozna równiez zaliczyc wspomniane juz wczesniej przypadkipochorobowe odbiegajace swa struktura od “normalnych”. Modele optyma-lizacyjne OSK nie umozliwiaja badania takich efektów w przeciwienstwiedo tych uzyskanych przy uzyciu zaproponowanej w pracy metody.Wreszcie odnosnie trzeciej uwagi - zgodnie z poprzednimi komentarzami -modele optymalizacyjne OSK nie umozliwiaja analizy takich zjawisk jakwspomniane tam przypadki gdy zasadnicza sprawa jest ocena w przestrze-ni i czasie efektu róznorakich wymuszen na procesy remodelingu w kosci.

Porównujac modele oparte na hipotezie optymalnej reakcji kosci z mo-delami fenomenologicznymi trzeba przyznac ze maja one niektóre wspólnecechy - jedne i drugie sa w duzym stopniu oparte na hipotezach oraz bar-dzo niepełnej wiedzy wynikajacej głównie z obserwacji. Jest naturalne zegdybysmy juz wszystko wiedzieli na temat procesów zwiazanych z funk-cjonalna adaptacja kosci, zarówno na poziomie całego organizmu jak i napoziomie lokalnym - komórkowym czy molekularnym, wystarczyłoby zapi-sac to wszystko w jezyku matematyki a potem martwic sie jak znalezc roz-wiazanie otrzymanego problemu. Niestety jestesmy jeszcze bardzo dalekood takiego stanu wiedzy. Siła rzeczy wiec musimy posiłkowac sie hipote-zami oraz niepełna wiedza o przyczynach i skutkach wynikajaca z obser-wacji. Dlatego tez w takiej bardzo niekomfortowej sytuacji trzeba szukacjakiegos złotego srodka, który jest najmniejszym złem. Wynika stad bardzowazny wymóg. Niezaleznie od tego na jakich przesłankach i w jaki sposóbzostał otrzymany dany model teoretyczny, przed zastosowaniem go w prak-tyce wymaga on bardzo gruntownych badan i studiów w celu weryfikacjii potwierdzenia w jakich sytuacjach moze on prowadzic do wiarygodnychwyników, co musi byc wczesniej poprzedzone wyznaczeniem parametrówcharakteryzujacych rozpatrywany model. Z cała siła nalezy podkreslic zezaproponowane podejscie oparte o hipoteze optymalnej reakcji kosci niejest w przekonaniu autora tej pracy panaceum na wszystko - nie nalezyodrzucac ani modeli opartych na załozeniu optymalnosci struktur kost-nych ani modeli fenomenologicznych, które w licznych przypadkach mogabyc przydatne. Jednakze wydaje sie ze modele uzyskane przy pomocy opty-

213

malnej reakcji kosci sa jakby klamra łaczaca pozostałe dwie grupy, łaczacw sobie wazne zalety charakterystyczne dla tamtych grup oraz omijajacniektóre z ich wad. Braku dostatecznej wiedzy o biologii procesów przebu-dowy nie uda sie nam przeskoczyc, jednak nawet w takiej sytuacji moznasie spodziewac ze podejscie oparte na hipotezie optymalnej reakcji koscistwarza lepsze perspektywy poznawcze. Mozna tu przytoczyc bardzo pro-sty przykład. Załózmy ze ktos zapostulował jakis model fenomenologicznyzapisany przy pomocy układu zwiazków matematycznych. Okazuje sie zenieraz mozna w oparciu o hipoteze optymalnej reakcji kosci wyprowadzicanalogiczne zwiazki. W takiej sytuacji otrzymujemy dwa identyczne mode-le matematyczne ale ten otrzymany w oparciu o hipoteze optymalnej reak-cji niesie ze soba fundamentalna informacje o której nic nie wiadomo gdykorzysta sie z modelu fenomenologicznego. Mianowicie - wynika z niego zekosc w kazdej chwili reaguje w optymalny sposób a do wyboru tego sposo-bu reakcji jest wykorzystane znane kryterium. Jest to nie tylko informacjaistotna z ogólnego filozoficznego punktu widzenia. Ma ona równiez bardzowazne aspekty praktyczne. Nieraz obliczenia numeryczne zwiazane z sy-mulacja procesów przebudowy tkanki kostnej wymagaja olbrzymich mocykomputerowych. Jest wiec istotne aby zoptymalizowac w miare mozliwo-sci algorytmy stosowane do rozwiazania problemu. Informacja o tym zena kazdym kroku czasowym jest minimalizowany funkcjonał kosztu mozebyc wykorzystana do budowy efektywnych algorytmów numerycznych. In-nym przykładem moze byc wspomniana wczesniej sprawa uwzglednieniaw modelach HOR efektów pominietych w podejsciach fenomenologicznych.Chodzi o to ze wykorzystujac rezultaty badan biologicznych mozna do na-szego modelu właczyc w formalny sposób dodatkowe efekty nawet nie wie-dzac czy maja one istotny wpływ na całosc procesu czy nie. W rezultacieotrzymujemy w opisie modelu dodatkowe zwiazki, które w miare potrzebymozemy wykorzystac lub pominac. Co wiecej, wykorzystujac metody anali-zy wrazliwosci mozna oszacowac wpływ poszczególnych składowych otrzy-manego modelu na procesy remodelowania. Takie podejscie bez watpieniaposzerza nasza wiedze a wiec wykorzystywanie zaproponowanej metodywydaje sie słuszne. Podsumowujac powyzsze rozwazania: jakiej metody bynie uzyc nie przeskoczymy naszej niewiedzy w dziedzinie biologii i medycy-ny jednak wydaje sie ze zaproponowane w pracy podejscie nie wprowadzadodatkowych wad w stosunku do modeli fenomenologicznych (oraz mode-li optymalizacyjnych) zas z drugiej strony posiada szereg istotnych zalet,które miedzy innymi moga sie przysłuzyc do pogłebienia naszej jeszczebardzo ograniczonej wiedzy.


Oryginalne elementy pracy.W niniejszej rozprawie zaproponowano nowe oryginalne podejscie do pro-blemu modelowania funkcjonalnej adaptacji kosci oparte na hipotezieoptymalnej reakcji sformułowanej przez autora tej pracy. Zaproponowanepodejscie ma cechy duzej ogólnosci i umozliwia sformułowanie problemu wpostaci wariacyjnej i formalne wyprowadzenie kompletu wszystkich zwiaz-ków odpowiedzialnych za przebudowe kosci w ramach przyjetych załozeni ograniczen co stanowi powazna przewage w porównaniu do postulowa-nych modeli fenomenologicznych. Jest ono przedstawione wraz z hipotezaoptymalnej reakcji w rozdziale piatym. W tym tez rozdziale zilustrowa-no wykorzystanie zaproponowanej metody trzema przykładami - wypro-wadzono zwiazki opisujace prosty model ciagły, zwiazki dla beleczkowegomodelu materiału z którego zbudowana jest kosc i zwiazki opisujace mo-del uwzgledniajacy oddziaływania miedzy komórkami. Jak sie okazuje -jest to dyskutowane w rozdziale szóstym dotyczacym zwiazków pomiedzyzadaniami optymalnego projektowania, modelami adaptacji kosci i hipote-za optymalnej reakcji - wyprowadzone z hipotezy optymalnej reakcji koscimodele moga w pewnym sensie byc traktowane jako uogólnienie niektó-rych z modeli zaproponowanych przez innych autorów. W rozdziale siód-mym pokazano na przykładzie modelowania wpływu efektów osteoporozyjak mozna w wygodny i sformalizowany sposób uwzgledniac elementy bio-logiczne w modelowaniu. Przedstawiono tam równiez szczegółowy szkicwyprowadzenia udoskonalonego modelu uwzgledniajacego wiecej efektówbiologicznych.Aby sprawdzic przydatnosc wyprowadzonych przykładowo modeli w obli-czeniach komputerowych przeprowadzono z ich uzyciem szereg symulacjioraz porównano otrzymane rezultaty z obserwacjami klinicznymi i wyni-kami badan laboratoryjnych. Jest to opisane w rozdziale ósmym. Jak wy-nika z tych obliczen, mimo znacznej prostoty uzytych modeli modeli otrzy-mane wyniki moga dawac nadzieje na to ze modele te, a byc moze równiezw przyszłosci udoskonalone dzieki rozszerzeniu o dodatkowe efekty, mo-ga słuzyc w badaniach procesów przebudowy tkanki kostnej oraz w oce-nie efektów tych procesów, na przykład przy planowaniu operacji ortope-dycznych czy projektowaniu endoprotez. Wprawdzie nie istniała mozliwoscprzeprowadzenia symulacji komputerowej dla konkretnego pacjenta i po-tem porównania otrzymanych wyników ze struktura jego kosci (nie moz-na jeszcze robic mikrotomografii całej kosci na zywym pacjencie a analizakosci zwierzecej byłaby utrudniona miedzy innymi ze wzgledu na brak sci-

215

słych danych o obciazeniach mechanicznych) jednak otrzymane w wynikuobliczen struktury tkanek sa bardzo podobne do struktur obserwowanychw typowych kosciach. Najwazniejsze z oryginalnych wyników zawartych wpracy sa w zwiezły sposób wymienione ponizej.

• Sformułowano nowa hipoteze nazwana w pracy “hipoteza optymalnejreakcji kosci”. Jest ona omówiona w rozdziale piatym.

• Zaproponowano i opracowano oryginalna metode formalnego wypro-wadzenia zwiazków matematycznych opisujacych szeroka klase mo-deli funkcjonalnej adaptacji kosci. Sformułowanie to jest omówionew rozdziale piatym.

• Wyprowadzono z wykorzystaniem zaproponowanej metody przykła-dowe modele matematyczne adaptacji kosci. Jest to zawarte w roz-dziale piatym.

• Zbadano wzajemne zwiazki modeli otrzymywanych w oparciu o hipo-teze optymalnej reakcji z zadaniami optymalnego projektowania orazszeroka klasa znanych modeli postulowanych przez innych autorów.Wykazano ze postulowane modele zawierajace sie w rozpatrywanejklasie sa bezposrednio zwiazane z zadaniami optymalnego projek-towania oraz pokazano ze wyprowadzane modele z wykorzystaniemzaproponowanej w pracy metody moga byc traktowane jako uogólnie-nie niektórych z postulowanych modeli fenomenologicznych (rozdziałszósty).

• Zaproponowano ulepszony model osteoporozy w którym mozna uw-zglednic szereg efektów biologicznych (rozdział siódmy).

• Przeprowadzono szereg symulacji komputerowych wykorzystujacychwyprowadzone modele adaptacyjnej przebudowy kosci i porównanootrzymane wyniki z obserwacjami klinicznymi i rezultatami badanlaboratoryjnych.

Wazniejsze wnioskiPonizej wymienione sa najwazniejsze wnioski wynikajace z prac prowa-dzonych przez autora w ramach badan opisanych w tej pracy.

• Zaproponowane podejscie do problemu modelowania funkcjonalnejadaptacji kosci zapewnia wygodne narzedzie słuzace do systematycz-nego wyprowadzenia kompletu zwiazków opisujacych badane proce-


sy. Poniewaz jest to sformułowanie wariacyjne umozliwia ono w bar-dzo prosty i elegancki sposób uwzglednienie lub usuniecie ze sformu-łowania wybranych efektów. Dzieki temu otrzymane wczesniej mode-le moga byc z łatwoscia rozwijane w miare poszerzania naszej wiedzyo istocie mechanizmów odpowiedzialnych za przebudowe kosci.

• Metoda zaproponowana w tej pracy jest na tyle ogólna ze umozli-wia badanie wielu róznych efektów nie tylko natury mechanicznej aponiewaz zwiazana jest ona z dobrze zdefiniowanym algorytmem po-stepowania podczas wyprowadzania zwiazków remodelowania otrzy-mywane w ten sposób rózne modele moga byc ze soba z łatwosciaporównywane.

• Dzieki temu ze rózne efekty uwzgledniane sa w sformułowaniu przyuzyciu mnozników Lagrangea łatwo jest badac wpływ róznych czyn-ników na efekt koncowy procesu remodelowania. Po pierwsze łatwojest zidentyfikowac i dokonac interpretacji róznych wyrazów w wy-prowadzonych zwiazkach opisujacych model a po drugie posługujacsie metodami analizy wrazliwosci mozna dokonac oszacowania udzia-łu wybranych czynników w procesach przebudowy kosci i efekty tejprzebudowy.

• Podejscie wariacyjne polegajace na sformułowaniu problemu global-nego prowadzacego w efekcie do zwiazków lokalnych ma kapitalneznaczenie zarówno dla lepszego zrozumienia badanych zjawisk jak iprzy budowaniu przyblizonych metod rozwiazania rozwazanego za-gadnienia.

• Sformalizowany sposób wyprowadzenia zwiazków remodelowania za-bezpiecza nas przed niebezpieczenstwem pominiecia niektórych z za-leznosci. Moze to sie łatwo zdarzyc w przypadku postulowania opi-su matematycznego, tak jak to było zazwyczaj robione przez innychautorów. Moze to sie przydarzyc szczególnie w sytuacji gdy niektóreze zwiazków opisujacych model sa aktywne tylko w niektórych sy-tuacjach. W wariacyjnym sformułowaniu opartym na hipotezie opty-malnej reakcji dodajemy wszystkie zwiazki i ograniczenia stosujacmetode mnozników Lagrangea, i w efekcie otrzymujemy komplet rów-nan i nierównosci opisujacy wszystkie przypadki i sciezki jakimi mo-ze podazac proces przebudowy tkanki w ramach przyjetych ogólnychzałozen.

217

• Zaproponowane i dyskutowane w pracy podejscie oparte jest na za-łozeniu ze zachodzace szybkie dynamiczne procesy sa do pominie-cia i interesuja nas usrednione, wolno-zmienne w czasie obciazenia.W przyszłosci to sformułowanie bedzie rozszerzone aby uwzglednicefekt cyklicznych obciazen i uzaleznic procesy remodelowania nie tyl-ko od poziomu obciazen lecz równiez od ich czestotliwosci.

• Zasadniczym krokiem w omawianym podejsciu jest wybór funkcjona-łu porównawczego dzieki któremu mozemy ocenic która konfiguracjakosci jest lepsza a która gorsza. To ogólne załozenie jest i zaleta iwada sformułowania. Zaleta, gdyz majac takie globalne kryteriummozemy duzo wiecej powiedziec o analizowanym obiekcie. Ponadtojest to takze bardzo przydatne przy konstruowaniu algorytmów roz-wiazania problemu. Wada jest to, ze ten funkcjonał jest wybieranyarbitralnie a wiec istnieje duza dowolnosc co nie zawsze jest dobre.Czasami jest to jednak równiez zaleta, bo w niektórych konkretnychsytuacjach dokładnie wiadomo jakie efekty decyduja o jakosci bada-nych obiektów i wtedy ta dowolnosc umozliwia nam zdefiniowanienajodpowiedniejszego kryterium.

• Wreszcie jeszcze jedna wazna sprawa zwiazana ze sformułowaniemwariacyjnym opartym na uzyciu globalnej miary - funkcjonału po-równawczego. W przeciwienstwie do tego co moze sie w pierwszejchwili wydawac w modelowaniu opartym na hipotezie optymalnej re-akcji nie zakładamy ze istnieje jakis centralny system kontroli pro-cesów na poziomie całego ciała zapewniajacy optymalnosc rozwiazan.Wprawdzie definiujemy globalny funkcjonał porównawczy i w konse-kwencji wynikajacy z niego funkcjonał celu, lecz w wyniku wyprowa-dzenia otrzymujemy zwiazki lokalne, regulujace procesy przebudowy.Tak wiec do “podjecia’ decyzji” o reakcji materiału w danym punkcieprzestrzeni potrzebna jest jedynie informacja o stanie w tym punk-cie, lub czasami równiez w jego małym otoczeniu, tak jak to jest naprzykład w przypadku wyprowadzonego w pracy modelu uwzglednia-jacego oddziaływanie pomiedzy komórkami. Mozemy natomiast po-wiedziec ze natura wypracowała takie rozwiazania, które z punktuwidzenia wybranego kryterium sa optymalne, czyli ze mozna poka-zac ze proponowane prawo remodelowania, opisujace w przyblizonysposób reakcje kosci na zmieniajace sie w czasie warunki spełnia wa-runek optymalnej reakcji. Inaczej mówiac, majac do dyspozycji pew-ne zapostulowane prawo mozna poszukiwac takiego funkcjonału celu


dla którego warunki stacjonarnosci sa własnie tym prawem remode-lowania.

Perspektywy dalszych badanNiektóre z aspektów zwiazanych z perspektywa przyszłych badan zostałyjuz poruszone powyzej. Jednak istnieje jeszcze szereg spraw które wcze-sniej nie były poruszone. Autor tej pracy jest głeboko przekonany o tym,ze w przyszłosci coraz wieksza role w chirurgii ortopedycznej beda odgry-wac hodowle tkankowe, lub ogólniej - inzynieria tkankowa. Juz teraz corazszerzej stosowane sa zamiast metalowych implantów implanty z materia-łów bio-rebsorbowalnych czy to w charakterze “wypełniacza” ubytków ko-sci czy chrzastki zamiast naturalnych tkanek pobranych z pacjenta czy ob-cych dawców czy nawet jako implanty majace zapewnic utwierdzenie kosciw ustalonej pozycji (n.p sruby). Wynika stad potrzeba opracowania modeliuwzgledniajacych współprace tkanki i takiego resorbujacego sie materiału,a wiec dwa równoległe procesy - z jednej strony działalnosci komórek odpo-wiedzialnych za synteze i przebudowe tkanki a z drugiej - proces resorpcjiimplantu. Pojawia sie tu równiez zagadnienie modelowania rozwoju tka-nek na tzw. scaffoldach czy to w hodowlach tkankowych czy w warunkachin vivo. Zaproponowana w pracy metoda moze z powodzeniem posłuzyc doprac w tym kierunku.Innym waznym problemem jest zagadnienie modelowania współpracytkanki z powierzchnia implantu. Obecny rozwój technologii stwarza wielemozliwosci aby powierzchnie implantów tak ulepszac poprzez kształtowa-nie ich mikrostruktury, powlekanie dodatkowymi warstwami, modyfika-cje własnosci mechanicznych i inne aby po wstawieniu takiego implantuwarunki na interfejsie były sprzyjajace czy nawet pobudzały odpowiedniekomórki do ich aktywnosci kosciotwórczej. W badaniach prowadzacych doopracowania takich implantów modelowanie tworzenia, róznicowania sie,gojenia i przebudowy tkanki na granicy kosc-implant maja zasadnicze zna-czenie zas omawiana tu metoda moze okazac sie bardzo przydatna.Szeroki zakres badan jest zwiazany z modelowaniem osteoporozy. Jest tochoroba bardzo powszechna i stanowiaca powazny problem. Przy tej okazji,ale nie tylko tu, pojawia sie zadanie modelowania wpływu srodków farma-kologicznych na procesy przebudowy kosci i rozwój osteoporozy. Podobniema sie sprawa z modelowaniem osteoartrozy, która jest choroba chrzastkiale moze byc zapoczatkowana przez zmiany kostne.Osobnym problemem jest wciaz aktualne szerokie zagadnienie optymal-nego projektowania endoprotez czy innych implantów przy uwzglednieniuprocesów przebudowy kosci. Istnieje tu szereg waznych aspektów tej spra-

219

wy, które nie beda tu szczegółowo rozwijane.Zagadnienie gojenia i przebudowy kosci po operacji i urazach oraz stero-wanego procesu rehabilitacji to inny szeroki obszar badan gdzie zapropo-nowane podejscie moze miec bezposrednie zastosowanie.Poza szerokimi mozliwosciami zastosowan zarówno w badaniach teore-tycznych jak i aplikacyjnych istnieje równiez mozliwosc prac nad rozsze-rzeniem mozliwosci podejscia opartego na hipotezie optymalnej reakcji.Pierwsza sprawa, która sie sama narzuca jest mozliwosc wykorzystaniahipotezy optymalnej reakcji do wyprowadzenia zwiazków opisujacych mo-del w którym uwzgledniono by interakcje pomiedzy porowata tkanka kost-na a wypełniajacymi pory i kanały szpikowe płynami. Takie rozszerzenienie jest trudne i bedzie w przyszłosci przedmiotem prac. Wstepne bada-nia, na razie bez uwzglednienia efektów zwiazanych z przepływami cieczyw materiale porowatym zostały przedstawione w pracy Sciarra i Lekszycki[187] zas podstawy opisu fenomenologicznego który mógłby byc wykorzy-stany podano w pracach Nowinski i Davis [145] oraz Piekarski i Munro[159].Nastepna sprawa, która byc moze powinna byc w przyszłosci przedmiotemprac, to rozszerzenie sformułowania tak by ujac problem w ramach opisustosowanego w termodynamice. Jest to ciekawy problem, którego rozwia-zanie byc moze wprowadziło by szereg interesujacych elementów.

Biorac pod uwage niezwykła złozonosc układów biologicznych niepo-równywalnie wieksza od wytworów rak ludzkich, uswiadamiamy sobie zewciaz jestesmy, mimo niewatpliwych osiagniec, jeszcze bardzo daleko odrozwiazania wszystkich problemów zwiazanych z modelowaniem mecha-nizmów odpowiedzialnych za przemiany w obiektach biologicznych takichjak kosci. To z jednej strony swiadczy o ograniczonosci ludzkiego umysłu az drugiej brzmi bardzo optymistycznie bo stwarza mozliwosci prowadzeniabadan tym dociekliwym, których pasjonuja takie zagadnienia.

Bibliografia

[1] Adachi, T., Tomita, Y., Sakaue, H. & Tanaka, M. Simulation of trabe-cular surace remodeling based on local stress nonuniformity. JSMEInt. J., 40C(4):782–792, 1997.

[2] Bagge, M. A model of bone adaptation as an optimization process.J. of Biomech., 33:1349–1357, 2000.

[3] Baiotto, S., Zidi, M. Theoretical and numerical study of a bone remo-deling model: The effect of osteocyte cells distribution. Biomechan.Model. Mechanobiol., 3():6–16, 2004.

[4] Barrios, C., Brostrom, L. A., Stark, A., Walheim, G. Healing com-plications after internal fixation of trochanteric hip fractures: theprognostic value of osteoporosis. J. Orthopaedic Trauma, 5(7):438–442, 1993.

[5] Baud, C. A. Submicroscopic structure and functional aspects of theosteocyte. Clinical Orthopaedics and Related Research, 56:227–236,1968.

[6] Beaupre G. S., Orr, T. E. & Carter D. R. An approach for time-dependent bone modeling and remodeling -application: a prelimi-nary remodeling simulation. J. Orthopaedic Research, 8:662–670,1990.

[7] Beaupre G. S., Orr, T. E. & Carter D. R. An approach for time-dependent bone modeling and remodeling -theoretical development.J. Orthopaedic Research, 8:651–661, 1990.

[8] Bednarz, P., Lekszycki, T., Małdyk, P. Bone adaptation - internalremodeling after prosthesis implantation. Acta Bioeng. Biomech.,2(Suppl. 1):65–71, 2000.

221

222 BIBLIOGRAFIA

[9] Bendsoe, M. P. Optimal shape design as a material distribution pro-blem. Struct. Optim., 1:193–200, 1989.

[10] Bendsoe, M. P., Kikuchi, N.,. Generating optimal topologies in opti-mal design using a homogenization method. Comp. Meth. Appl.Mech. Engrg, 17:197–224, 1988.

[11] Bendsoe, M. P., Sigmund, O. Material interpolations in topologyoptimization. Arch. Appl. Mech., 69:635–654, 1999.

[12] Bendsoe, M. P., Sigmund, O. Topology Optimization Theory. Methodand Applications. Springer Verlag, 2003.

[13] Boskey A. L., Gadaleta, S., Gundberg, C., Doty, S. B., Ducy, P., Kar-senty, G. Fourier transform infrared microspectroscopic analysis ofbones of osteocalcin-deficient mice provides insight into the functionof osteocalcin. Bone, 23:187–196, 1998.

[14] Bronckers, A.L.J.J., Goei, W., Luo, G., Karsenty, G., D’Souza, R.N.,Lyaruu, D.M., Burger, E.H. DNA fragmentation during bone forma-tion in neonatal rodents assessed by transferasemediated end labe-ling. Journal of Bone and Mineral Research, 11:1281–1291, 1996.

[15] Buckwalter, J. A., Glimcher, M. J., Cooper, R. R., Recker, R. BoneBiology. J. Bone Jt Surg., 77A:1256–1289, 1996.

[16] Burger, E. H., Klein-Nulend, J. Mechanotransduction in bone - roleof the lacuno-canalicular network. FASEB J., 13S:101–112, 1999.

[17] Burger, E. H., Klein-Nulend, J., van der Plas, A., & Nijweide, P. J.,.Function of osteocytes in bone-their role in mechanotransduction. J.Nutr., 125(Suppl.7):2020S–2023S, 1995.

[18] Burkhart, J. M., Jowesy, J. Parathyroid and thyroid hormones inthe development of immobilisation osteoporosis. Endocrinology,81:1053–1062, 1967.

[19] Bedzinski, R. Biomechanika inzynierska. Zagadnienia wybrane. Ofi-cyna Wydawnicza Politechniki Wrocławskiej, Wrocław, 1997.

[20] Bedzinski, R., Filipiak, J. Biomechaniczne problemy w osteosynte-zie. In R. Bedzinski, K. Kedzior, J. Kiwierski, A. Morecki, K. Skalski,A. Wall, A. Wit, editor, Biomechanika i Inzynieria Rehabilitacyjna,pages 445–468. Akademicka Oficyna Wydawnicza EXIT, 2004.

BIBLIOGRAFIA 223

[21] Bedzinski, R., Gawin, E. Badanie własciwosci mechanicznych struk-tur tkankowych. In R. Bedzinski, K. Kedzior, J. Kiwierski, A. Mo-recki, K. Skalski, A. Wall, A. Wit, editor, Biomechanika i Inzynie-ria Rehabilitacyjna, pages 21–42. Akademicka Oficyna WydawniczaEXIT, 2004.

[22] Bedzinski, R., Pezowicz, C., Szust, A. Biomechanika kregosłupa. InR. Bedzinski, K. Kedzior, J. Kiwierski, A. Morecki, K. Skalski, A.Wall, A. Wit, editor, Biomechanika i Inzynieria Rehabilitacyjna, pa-ges 113–158. Akademicka Oficyna Wydawnicza EXIT, 2004.

[23] Bedzinski, R., Szotek, S. Metody doswiadczalne w implantologii.In R. Bedzinski, K. Kedzior, J. Kiwierski, A. Morecki, K. Skalski,A. Wall, A. Wit, editor, Biomechanika i Inzynieria Rehabilitacyjna,pages 43–67. Akademicka Oficyna Wydawnicza EXIT, 2004.

[24] Bedzinski, R., Scigała, K. Biomechanika stawu biodrowego i kola-nowego. In R. Bedzinski, K. Kedzior, J. Kiwierski, A. Morecki, K.Skalski, A. Wall, A. Wit, editor, Biomechanika i Inzynieria Rehabi-litacyjna, pages 159–192. Akademicka Oficyna Wydawnicza EXIT,2004.

[25] Caplan, A., Boyan, B. Endochondral bone formation: the lineagecascade. In B. Hall, editor, Bone, vol. 8, pages 1–46. London: CRCPress, 1994.

[26] Carter, D. R. Mechanical loading histories and cortical bone remo-deling. Calcif. Tissue Int., 36(suppl.1):S19–S24, 1984.

[27] Carter, D. R. Mechanical loading history and skeletal biology. J. ofBiomech., 20:1095–1105, 1987.

[28] Carter, D. R. & Hayes, W. C. The bahavior of bone as a two-phaseporous structure. J. Bone Joint Surgery, 59-A:964–962, 1977.

[29] Carter, D. R. & Hayes, W. C. Compact bone fatigue .i.residualstrength and stiffness. J. Biomech., 10:325–337, 1977.

[30] Carter D. R., Fyhrie D. P., Whalen R. T. Trabecular bone density andloading history: regulation of connective tissue biology by mechani-cal energy. J. Biomechanics, 20:785–794, 1987.

224 BIBLIOGRAFIA

[31] Carter, D. R., Harris, W. H., Vasu, R., Cale, W. E. The mechanicaland biological response of cortical bone to in vivo strain histories. InS.C. Cowin, editor, Mechanical Properties of Bone. American Societyof Mechanical Engineers, 1981.

[32] Carter, D., R., Orr, T., E., Fyhrie, P., D. Relationship between loadinghistory and femoral cancellous bone architecture. J. of Biomecha-nics, 22(3):231–244, 1989.

[33] Cheng, K. T. On non-smoothness in optimal design of solid elasticplates. Int. J. Solids Struct., 17:795–809, 1981.

[34] Cheng, K. T., Olhoff N. Regularized formulation for optimal designof axisymmetric plates. Int. J. Solids Struct., 18:153–165, 1982.

[35] Chow, J. W. M., Jagger, C. J., and Chambers, T. J. . Characterizationof osteogenic response to mechanical stimulation in cancerous boneof rat caudal vertebrae. Am. J. Physiol., 265 (Endocrinol. Metab.28):E340–E347, 1993.

[36] Clinton T. Rubin, Dirk W. Sommerfeldt, Stefan Judex and Yi-XianQin. Inhibition of osteopenia by low magnitude, high-frequency me-chanical stimuli. DDT, 6(16), 2001.

[37] Cowin, C. S. & Hegedus, D. G. Bone remodeling i: A theory of adap-tive elasticity. J. of Elasticity, 6(3):313–326, 1976.

[38] Cowin, S. C. Wolf ’s law of trabecular architecture at remodelng equ-ilibrium . J. Biomech. Eng., 108(1):83–88, 1986.

[39] Cowin, S. C. Bone remodeling of diaphyseal surface by tortional lo-ads: theoretical predictions. J. Biomechanics, 20(11-12):1111–1120,1987.

[40] Cowin, S. C. Bone stress adaptation model. J. Biomech. Eng.,115(4B):528–533, 1993.

[41] Cowin, S. C. The false premise in wolff ’s law. In S. C. Cowin, editor,Bone Mechanics Handbook. CRC Press, 2001.

[42] Cowin, S. C. Tissue Mechanics. Springer-Verlag, 2007.

BIBLIOGRAFIA 225

[43] Cowin, S. C., Arramon, Y. P., Luo, G. M., Sadegh, A. M. Chaos in thediscrete-time algorithm for bone-density remodeling rate equations.J. Biomech., 26(9):1077–1089, 1993.

[44] Cowin, S. C., Doty, S. B. Tissue Mechanics. Springer, 2007.

[45] Cowin, S. C. (ed.). Bone Mechanics Handbook. CRC Press, 2001.

[46] Cowin, S. C., Firoozbakhsh, K. Bone remodeling of diaphysical sur-faces under constant load: theoretical predictions. J. Biomechanics,14(7):471–484, 1981.

[47] Cowin, S. C., Moss-Salentijn, L., and Moss, M. L. Candidates for themechanosensory system in bone. J. Biomech. Eng., 113:191–197,1991.

[48] Cowin, S. C., Sadegh, A. M. & Luo, G. M. An evolutionary wolff ’slaw for trabecular architecture. J. Biomech. Eng., 114(1):129–136,1992.

[49] Cowin, S. C., Weinbaum S. . Strain amplification in the bone mecha-nosensory system. Am. J. Med. Sci., 316:184–188, 1998.

[50] Cowin, S. C., Weinbaum, S., and Zeng, Y. A case for bone canaliculias the anatomical site of strain generated potentials. J. Biomech.,28:1281–1296, 1995.

[51] Cowin, S.C., Van Buskirk, W. C. Internal bone remodelling inducedby a medullary pin. J. Biomechanics, 11(5):269–275, 1978.

[52] Cowin, S.C., Van Buskirk, W. C. Surface bone remodelling inducedby a medullary pin. J. Biomechanics, 12(4):269–276, 1979.

[53] Cowin, S.C., Van Buskirk, W. C. Thermodynamic restrictions on theelastic constants of bone. J. Biomechanics, 19(1):85–87, 1986.

[54] Currey, S. C. The effect of porosity and mineral content on theyoung’s modulus of elasticity of compact bone. J. Biomech., 21:131–139, 1988.

[55] Donahue, H. J. Gap Junctions and Biophysical Regulation of BoneCell Differentiation. Bone, 26(5):417–422, May 2000.

226 BIBLIOGRAFIA

[56] Doty, S. B. Morphological evidence of gap junctions between bonecells. Calcif. Tissue Int., 33:509–512, 1981.

[57] Dudley, H. R., Spiro, D. . The fine structure of bone cells. The Journalof Biophysical and Biochemical Cytology, 11:627–649, 1961.

[58] Eanes, E. Dynamics of calcium phosphate precipitation. In E. Bo-nucci, editor, Calcification in biological systems, pages 2–17. London:CRC Press, 1992.

[59] Engh C. A., Hooter J. P. Jr., Zettl-Schaffer K. F., Ghaffarpour M.,McGovern T. F., Macalino G. E., Zicat B. A. Porous-coated total hipreplacement. Clinical Orthopaedics & Related Research, 298:89–96,1994.

[60] Fernandes, P. R., Folgado, J., Jacobs, C. & Pellegrini, V. A contactmodel with ingrowth control for bone remodelling around cemen-tless stems. J. of Biomech., 35:167–176, 2002.

[61] Firoozbakhsh, K., Cowin, S. C. An analytical model of Pauwels func-tional adaptation mechanism in bone. J. Biomech. Eng., 103:246–252, 1981.

[62] Frost, H. M. Presence of microscopic cracks in vivo in bone. HenryFord Hospital Medical Bulletin, 8:25–35, 1960.

[63] Frost, H. M. Mathematical Elements of Lamellar Bone Remodelling.Charles C. Thomas Publisher, 1964.

[64] Frost, H. M. A determinant of bone architecture. the minimum ef-fective strain. Clin. Orthop., 175:286–292, 1983.

[65] Frost, H. M. Bone mass and the mechanostat : a proposal. Ant. Rec.,219:1–9, 1987.

[66] Frost, H. M. Perspectives: A vital biomechanical model of synovialjoint design. Anat. Rec., 240:1–18, 1994.

[67] Frost, H. M. Changing Views about ‘Osteoporoses’. Osteoporos Int.,10:345–352, 1999.

[68] Frost, H. M. Bone’s mechanostat: A 2003 update. Anat. Rec., PartA2:1081–1101, 2003.

BIBLIOGRAFIA 227

[69] Frost, H.M. . Dynamics of bone remodeling. In: Frost H, M. (Ed.),Bone Biodynamics. Little, Brown, Boston, MA, pages 315–333, 1964.

[70] Fung, Y. C. Biomechanics. Mechanical Properties of Living Tissues.Springer-Verlag, 1981.

[71] Fyhrie D. P., Carter D. R. A unifying principle relating stress totrabecular bonemorphology. J. Orthop. Res., 4:304–311, 1986.

[72] Fyhrie, D. P., Kimura. J. H. Cancellous bone biomechanics. J. Bio-mech., 32:1139–1148, 1999.

[73] Gerisa, L., Andreykiv, A., Van Oosterwyck, H., Vander Sloten, J.,van Keulen, F., Duyck, J., Naert, I. Numerical simulation of tissuedifferentiation around loaded titanium implants in a bone chamber.J. Biomech., 37:763–769, 2004.

[74] Gjelsvik, A. Bone remodeling and piezoelectricity - I. J. Biomecha-nics, 6:69–85, 1973.

[75] Gjelsvik, A. Bone remodeling and piezoelectricity - II. J. Biomecha-nics, 6:187–206, 1973.

[76] Goodship, A. E., Cunningham, J. L., Oganov, V., Darling, J., Miles, A.V., Owen, G. W. Bone loss during long term space flight is preventedby application of a short term impulsive mechanical stimulus. ActaAstronaut., 43:65–75, 1998.

[77] Gurdal Z. & Kamat M. P. Haftka, R. T. Elements of StructuralOptimization. Dordrecht, The Netherlands: Kluwer Academic Pu-blishers, second edn., 1990.

[78] Harigan, T. P., Hamilton, J. J. An analytical and numerical study ofthe stability of bone remodeling theories: dependence on microstruc-tural stimulus (erratum). J. Biomech., 26(3):35–56, 1993.

[79] Harrigan, T., Mann, R. W. Characterization of microstructural ani-sotropy in orthotropic materials using a second rank tensor. J. Mat.Sci., 19:761–770, 1983.

[80] Harrigan, T. P., Hamilton, J. J. An analytical and numerical studyof the stability of bone remodeling theories: dependence on micro-structural stimulus. J. Biomech., 25(5):477–488, 1992.

228 BIBLIOGRAFIA

[81] Harrigan T. P., Hamilton J. J. Bone remodeling and structural opti-mization. J. Biomechanics, 27:323–328, 1994.

[82] Harris, W. H. Will stress shielding limit the longevity of cementedfemoral components of total hip replacement? Clinical Orthopaedic& Related Research, 274:120–123, 1992.

[83] Hart, R. T. Bone modeling and remodeling: Theories and computa-tion. In S.C. Cowin, editor, Bone Mechanics Handbook. CRC Press,2001.

[84] Hart, R. T. & Fritton, S. P. Introduction to finite element based si-mulation of functional adaptation ofcancellous bone. Forma, 12:277–299, 1997.

[85] Hazelwood, S. J., Martin, R. B., Rashid, M. M., Rodrigo, J. J. A me-chanistic model for internal bone remodeling exhibits different dy-namic responses in disuse and overload? J. Biomech., 34:299–308,2001.

[86] Hegedus, D. H. & Cowin, C. S. Bone remodeling II: small strainadaptive elasticity. J. Elasticity, 6:337–352, 1976.

[87] Hert, J., Pribylova, E., Liskova, M. Reaction of bone to mechanicalstimuli. 1. continuous and intermittent loading of tibia in rabbit.Folia Morphol., 19(3):290–300, 1971.

[88] Hofer, W., R., Krugluger, G., Bartalsky, L. Is there greater dangerof sports injury or osteoporosis caused by inactivity in patients withhip prosthesis? Sequelae for long-term stability of prosthesis ancho-rage. Zeitschrift fur Orthopadie und Ihree Grenzgebiete, 128(2):139– 143, 1990.

[89] http://pl.wikipedia.org.

[90] Huiskes R., Hollister S.J. From structure to process, from organ tocell: recent developments of fe-analysis in orthopaedic biomechanics.J. Biomech. Eng., 115:520–527, 1993.

[91] Huiskes, R., Ruimerman, R., van Lenthe, G. H. & Janssen, J. D.Effects of mechanical forces on maintenance and adaptation of formin trabecular bone. Nature, 405(6787):704–706, 2000.

BIBLIOGRAFIA 229

[92] Huiskes, R., Weinans, H. & van Rietbergen, B. Adaptive bone re-modelling theory applied to prosthetic-design analysis. J. Biomech.,20:1135–1150, 1987.

[93] Huiskes, R., Weinans, H. & van Rietbergen, B. The relationshipbetween stress shielding and bone resomtion around total hip stemsand the effects of ffexible materials. Clin. Orthop., 274:124–134,1992.

[94] Huiskes, R., Weinans, H., Grootenboer, J., Dalstra, M., Fudala, M.&Slooff, T. J. Adaptive bone remodelling theory applied to prosthetic-design analysis. J. of Biomech., 20:1135–1150, 1987.

[95] Jacobs, C. R., Levenston, M. E., Beaupr’e,G. S., Simo, J. C., Carter,D. R. Numerical instabilities in bone remodeling simulations: theadvantage of a node-based finite element approach. J. Biomech.,28(4):449–459, 1995.

[96] Jacobs C. R., Simo J. C., Beaupre’ G. S., Carter D. R. Comparingan optimal global efficiency assumption to a principal stress-basedfromulation for the simulation of anisotropic bone adaptation to me-chanical loading,. In A. Odgaard and H. Weinans [Eds.], editors,Bone Structure and Remodeling, pages 225–237. World Scientific,1995.

[97] Jee, W. S. S. Integeated bone tissue physiology: Anatomy and phy-siology. In S.C. Cowin, editor, Bone Mechanics Handbook, pages 1.1–1.68. CRC Press, 2001.

[98] Jiang J. X., B. Cheng B. Mechanical stimulation of gap junctionsin bone osteocytes is mediated by prostaglandin E2. Cell Commun.Adhes., 8:283–288, 2001.

[99] Jog, C. S., Haber, R. B. Stability of finite element models fordistributed-parameter optimization and topology design. Comp.Meth. Appl. Mech. Engng., 130:203–226, 1996.

[100] Johnson D. L., McAllister T. N., Frangos J. A. Fluid flow stimulatesrapid and continuous release of nitric oxide in osteoblasts. Am. J.Physiol., 271:E205–E208, 1996.

230 BIBLIOGRAFIA

[101] Justus, R. and Luft, J.H. A mechanomchemical hypothesis for boneremodeling induced by mechanical stress. Calcif. Tissue Res., 5:222–235, 1970.

[102] Kanis J. A., McCloskey E. V., de Takats D., Pande K. Clinical as-sessment of bone mass, quality and architecture. Osteoporos Int.,9((Suppl 2)):S24–S28, 1999.

[103] Kato Y., Windle J. J., Koop B. A., Mundy G. R., Bonewald L. F. Esta-blishment of an osteocyte-like cell line MLO-Y4. J. Bone Miner. Res.,12:2014–2023, 1997.

[104] Klein-Nulend J., Helfrich M. H., Sterck J. G. H., Mac Pherson H.,Joldersma M., Ralston S. H. , Semeins C. M. , Burger E. H. Nitricoxide response to shear stress by human bone cell cultures is en-dothelial nitric oxide synthase dependent. Biochem. Biophys. Res.Commun., 250:108–214, 1998.

[105] Klein-Nulend, J., Van der Plas, A., Semeins, C. M., Ajubi, N. E.,Frangos, J. A., Nijweide, P. J., and Burger, E. H. Sensitivity of oste-ocytes to biomechanical stress in vitro. FASEB J., 9:441–445, 1995.

[106] Knothe, T. M. L., Adamson, J. R., Tami, A. E., Bauer, T. W. Theosteocyte. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology,35:1–8, 2004.

[107] Knothe Tate, M. L. Whither flows the fluid? An osteocyte’s perspec-tive. Journal of Biomechanics, 36:1409–1424, 2003.

[108] Knothe Tate M. L, , Adamson, J. R., Tami A. E., Bauer, T. W. Theosteocyte. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology,36:1–8, 2004.

[109] Koch J. C. The laws of bone architecture. Am. J. Anat., 21:177–298,1917.

[110] Kufahl R. H., Saha S. . A theoretical model for stress-generatedflow in the canaliculi-lacunae network in bone tissue. J. Biomech.,23:171–180, 1990.

[111] Kummer, B. K. F. Biomechanics of bone: Mechanical properties,functional structure, functional adaptation. In C. Fung, editor, Bio-mechanics: Its Foundation and objectives, pages 237–271. Englewo-od Cliffs: Prentice-Hall, 1972.

BIBLIOGRAFIA 231

[112] Lanyon, L. E. Osteocytes, strain detection, bone modeling and re-modeling. Calcif Tissue Int., 53(S1):102–106, 1993.

[113] Lekszycki, T. Application of Variational Methods in Analysis andSynthesis of Viscoelastic Continuous Systems. Mech. of Struct. andMach., 19(2):163–192, 1991.

[114] Lekszycki, T. Application of the optimality conditions in modeling ofthe adaptation phenomenon of bones. In A. Blumeberg, editor, Proc.3rd World Congress of the Structural and Multidisciplinary Opti-mization, Buffalo, New York, 1999, pages 1–6, paper no 39–BMA–2.CD-ROM, Univ. of New York, 1999.

[115] Lekszycki, T. On simple model of self-adapting bone material. InP. Pedersen and M. P. Bendsøe, editors, Synthesis in Bio Solid Me-chanics, pages 265–276. Kluwer Academic Publishers, 1999.

[116] Lekszycki, T. Optimality conditions in modeling of bone adaptationphenomenon. J. Theoret. Appl. Mech., 37(3):607–624, 1999.

[117] Lekszycki, T. New model of bone tissue adaptation: Another exampleof the application of optimal response hypothesis. In S. Liu Y. WangG. Cheng, Y. Gu, editor, Proc. of WCSMO-4 the Fourth World Con-gress of Structural and Multidisciplinary Optimization, page paperno. 238. Liaoning Electronic Press, 2001.

[118] Lekszycki, T. On a class of bone cell-based remodeling laws withspatial fading influence of stimuli. Eng. Trans., 2-3:155–164, 2001.

[119] Lekszycki, T. Modelling of Bone Adaptation Based on an OptimalResponse Hypothesis. Meccanica, 37:343–354, 2002.

[120] Lekszycki, T. Bone remodeling in presence of osteoporosis. In J. Pie-karski, editor, Bone Remodeling, pages 143–172. ABIOMED LectureNotes, Warsaw 2005, No. 3, 2005.

[121] Lekszycki, T. Functional adaptation of bone as an optimal controlproblem. J. Th. Appl. Mech., 43(3):1–20, 2005.

[122] Lekszycki T., Mróz Z. Variational Principles in Analysis and Syn-thesis of Elastic Systems with Damping. Solid Mech. Arch., 14(3-4),1989.

232 BIBLIOGRAFIA

[123] Lemaire, V., Tobin, F. L., Greller, L. D., Cho, C. R., Suva, L. J. Mode-ling the interactions between osteoblast and osteoclast activities inbone remodeling. J. Theoret. Biology, 229():293–309, 2004.

[124] Lian, J. B., Stein, G., S. Concepts of osteoblast growth and diffe-rentiation: basis for modulation of bone cell development and tissueformation. Crit. Rev. Oral Biol. Med., 3:269–305, 1992.

[125] Lurie K. A., Cherkaev A. V. The effective properties of compositesand problem of optimal design of construction. Uspekhi Mekhaniki,9(2):126–138, 1986.

[126] Marotti, G., Can’e, V., Palazzini, S. & Palumbo, C. Structure-functionrelationships in the osteocyte. Ital. J. Miner. Electrolyte Matab.,4:93–106, 1990.

[127] Martin, R. B. & Burr, D. B. A hypothetical mechanism for stimula-tion of osteonal remodeling by fatigue damage. J. Biomech., 15:137–139, 1982.

[128] Martin, R. B., Burr, D. B., Sharkey, N. A. Skeletal Tissue Mechanics.New York: Springer-Verlag, 1998.

[129] Martinez M., Aliabadi M. H., Power H. Bone remodelling using sen-sitivity analysis. J. Biomechanics, 31:1059–1062, 1998.

[130] McAllister T. N., Du T., Frangos J. A. Fluid Shear Stress Sti-mulates Prostaglandin and Nitric Oxide Release in Bone Marrow-Derived Preosteoclast-like Cells. Biochemical and Biophysical Rese-arch Communications, 270:643–648, 2000.

[131] McAllister T.N., Frangos J. A. . Steady and transient fluid shearstress stimulate NO release in osteoblasts through distinct bioche-mical pathways. J. Bone Mineral. Res., 14:930–936, 1999.

[132] McNamara, L.M., van der Linden, J.C., Weinans, H., Prendergast,P.J. High stresses occur in bone trabeculae under low loads! A studyusing micro-serial sectioning techniques and finite element analy-sis. Proceedings of the 13th Conference of the ESB, Wrocław, Poland,2002.

[133] Metz L. N., Martin R. B., Turner A. S. Histomorphometric analy-sis of the effects of osteocyte density on osteonal morphology andremodeling. Bone, 33:753–759, 2003.

BIBLIOGRAFIA 233

[134] Moskalewski, S., Sawicki, W. (red.). Fizjologia molekularna komórki.Dz. Wyd. Akademii Medycznej w Warszawie, 2003.

[135] Mosley, J. R. & Lanyon, L. E. Strain rate as a controlling influenceon adaptive modelling in response to dynamic loading in the ulna ingrowing male rats. Bone, 23(4):313–318, 1998.

[136] Mullender, M. G., Huiskes, R. Proposal for the regulatory mecha-nism of Wolff ’s law. Journal of Orthopaedic Research., 13(4):503–12,July 1995.

[137] Mullender, M. G., Huiskes, R. The regulation of functional adap-tation in trabecular bone. In Bone Structure and Remodeling, inRecent Advances in Human Biology - Volume 2, Eds A.Odgaard andH.Weinans, pages 181–187. World Scientific, 1996.

[138] Mullender, M. G., Huiskes, R. Osteocytes and bone lining cells:which are the best candidates for mechano-sensors in cancellous bo-ne? Bone., 20(6):527–32, Jun. 1997.

[139] Mullender, M. G., Huiskes, R., Weinans, H. A physiological approachto the simulation of bone remodeling as a self-organizational controlprocess. Journal of Biomechanics., 27(11):1389–1394, Nov. 1994.

[140] Mullender, M. G., Meer, D. D., Huiskes, R. & Lips, P. Osteocyte den-sity changes in aging and osteoporosis. Bone, 18(2):109–113, 1996.

[141] Mullender, M.G., van Rietbergen, B., Ruegsegger, P., Huiskes, R. Ef-fect of mechanical set point of bone cells on mechanical control oftrabecular bone architecture. Bone, 22:125–131, 1998.

[142] Muschler, G. F., Midure, R. J. Connective Tissue Progenitors: Prac-tical Concepts for Clinical Applications. Clinical Orthopaedics andRelated Research, 395:66–80, 2002.

[143] Nefussi, J. R., Sautier, J. M., Nicolas, V., Forest, N. How osteoblastsbecome osteocytes: a decreasing matrix forming process. J. Biol.Buccale, 19:75–82, 1991.

[144] Noble, B.S., Stevens, H., Loveridge, N., Reeve, J. . Identification ofapoptotic changes in osteocytes in normal and pathological humanbone. Bone, 20:182–273, 1997.

234 BIBLIOGRAFIA

[145] Nowinski J. L., Davis C. F. The flexure and torsion of bones viewedas anisotropic poroelastic bodies. Int. J. Engrg Sci., 10():1063 – 1079,1972.

[146] O’Connor, J. A., Lanyon, L. E. & MacFie, H. The inffluence of stra-in rate on adaptive bone remodeling. J. Biomech., 15(10):767–781,1982.

[147] Ostrowski, K., (red.). Histologia. PZWL, 1995.

[148] Palumbo, C., Palazzini, S., Zaffe, D., Marotti, G. Osteocyte differen-tiation in the tibia of newborn rabbit: an ultrastructural study of theformation of cytoplasmic processes. Acta Anat. (Basel), 137:350–358,1990.

[149] Parfitt, A. M. . The cellular basis of bone turnover and bone loss:a rebuttal of the osteocytic resorption - Bone flow theory. Clin. Or-thop., pages 236–247, 1977.

[150] Parfitt A. M. . The cellular basis of bone remodeling: the quantumconcept reexamined in light of recent advances in the cell biology ofbone. Calcif Tissue Int., 36:S37–S45, 1984.

[151] Pauwels, F. Bedeutung und kausale Erklärung der Spongiosaarchi-tektur in neuer Aiffassung. Arzt. Wschr., 3:379–384, 1948.

[152] Pauwels, F. Die bedeutung der bauprinzipien des stutz- und beu-wegungsapparates fur die beanspruchung der rohrenknochen. i. be-itrag zurfunktionellen anatomie und kausalen morphologie des stut-zapparates. Z. Anat., 144:129, 1948.

[153] Pauwels, F. Die Bedeutung der Muskelkraäfte für die Regelung derBeanspruchung des Rohrenknochens während der Bewegung derGlieder. Dritter Beitrag zur funktionellen Anatomie und kausalenMorphologie des Stutzapparates. Z. Anat., 115:327, 1950.

[154] Pauwels, F. Eine neue Theorie über den Einfluβmechanischer Reizeauf die Differenzierung der Stützgewebe. Z. Anat. Entwicklungs-gesch., 121:478–491, 1960.

[155] Pauwels, F. Gesammelte Abhandlungen zur Funktionellen Anatomicdes Bewegungsappanates. Berlin: Springer-Verlag, 1965.

BIBLIOGRAFIA 235

[156] Pauwels, F. Biomechanics of the Locomotor Apparatus. SpringerVerlag, 1980.

[157] Pawlikowski, M., Skalski, K., Haraburda, M. Process of hip jointprosthesis design including bone remodeling phenomenon. Comp.Struct., 81():887–893, 2003.

[158] Piekarski, J., Lekszycki, T. Mechanoregulation in bone remode-ling: since Wolff Law to recent micro-scale mechanobiological con-cepts. In Proc. of Bioengineering Conference, 2005 Annual Meetingof BED/ISME. Nagoya Univ., 2005.

[159] Piekarski, K., Munro, M. Transport mechanism operating betwe-en blood supply and osteocytes in long bones. Nature, 269():80–82,1977.

[160] Praemer, A., Fumer, S., Rice, D. P. Muskuloskeletal conditions in theUnited States. Park Ridge, IL: American Academy of OrthopaedicSurgeons, 1992.

[161] Prendergast, P. J., Huiskes, R. Mathematical modeling of microda-mage in bone remodeling and adaptation. In Eds A.Odgaard andH. Weinans, editors, Bone Structure and Remodeling, pages 213–224. World Scientific Publishing Co., 1995.

[162] Prendergast, P. J., Huiskes, R., Søballe, K. ESB Research Award1996. Biophysical stimuli on cells during tissue differentiation atimplant interfaces. Journal of Biomechanics., 30(6):539–48, Jun.1997.

[163] Qiu S., Rao D. S., Palnitkar S., Parfitt A. M. Relationships BetweenOsteocyte Density and Bone Formation Rate in Human CancellousBone. Bone, 31:709–711, 2002.

[164] Radin, E.L. Trabecular microfractures in response to stress: possiblemechanisms of wolff ’s law. In Proc. of 12th Congr. Int. Orthop. Surg.Traumatol., pages 59–68. Tel Aviv, Oct. 9-12, 1972.

[165] Reich K. M., Frangos J. A. Effect of flow on prostaglandin E and ino-sitol trisphosphate levels in osteoblasts. Am. J. Physiol., 261:C429–C432, 1991.

236 BIBLIOGRAFIA

[166] Reich K. M., Gay C. V., Frangos J. A. . Fluid shear stress as a me-diator of osteoblast cyclic adenosine monophosphate production. J.Cell. Physiol., 143:100–104, 1990.

[167] Rice, J. C., Cowin, S. C. & Bowman, J. A. On the dependence of theelasticity and strenght of cancellous bone on apparent density. J.Biomech., 21:155–168, 1988.

[168] Rietbergen van, B., Huiskes, R., Weinans, H., Sumner, D. R., Tur-ner, T. M. & Galante, J. O. The mechanism of bone remodeling andresorption around press-fitted tha stems. J. Biomech., 26(4-5):369–382, 1993.

[169] Robey, P. G. The biochemistry of bone. Endocrinol. Metab. Clin.North America, 18:859–902, 1989.

[170] Rodan, G.A. . Mechanical loading, estrogen deficiency, and couplingof bone formation to bone resorption. Journal of Bone and MineralResearch, 6:527 530, 1991.

[171] Rodrigues H., Jacobs C., Guedes J. M., Bendsøe M. P. Global andlocal material optimization models applied to anisotropic bone ma-terial. In M. P. Bendsøe [Eds.] P. Pedersen, editor, Synthesis in BioSolid Mechanics,, pages 209–220. Kluwer Academic Press, 1999.

[172] Roesler, C. R. ADAPTAÇAO MECÂNICA DO OSSO EM TORNO DEIMPLANTES ORTOPÉDICOS. PhD thesis, Universidae Federal deSanta Catarina, Brasil, 2007.

[173] Roesler H. The history of some fundamental concepts in bone bio-mechanics. J. Biomechanics, 20:1025–1034, 1987.

[174] Rosen, C. J. Pre-emptive bone strikes in prevention of osteoporosis.Lancet, 351:927–928, 1998.

[175] Rosen, V., Thies, R. S. Adult skeletal repair. New York, Springer,1995. In: The cellular and molecular basis of bone formation andrepair, p. 97-142.

[176] W. Roux. Gesammelte Abhandlungen uber Entwicklungsmechanickder Organismen, Vol.I and II. Leipzig: Wilhelm Engelmann, 1895.

BIBLIOGRAFIA 237

[177] Rubash H. E., Sinha, R. K., Shanbhag, A. S., Kim S. Y. Pathogenesisof bone loss after total hip arthroplasty. Orthopedic Clinics of NorthAmerica, 29(2):173–186, 1998.

[178] Rubin, C. T., Lanyon, L. E. Bone remodelling in response to applieddynamic loads. Trans. Orthop. Res. Soc., 6:64, 1981.

[179] Rubin, C. T., Lanyon, L. E. Limb mechanics as a function of speedand gait: a study of functional strains in the radius and tibia of horseand dog. J. Experimental Biology, 101:187–211, 1982.

[180] Rubin, C. T., Lanyon, L. E. Regulation of bone mass by peak strainmagnitude. Trans. Orthop. Res. Soc., 8:70, 1983.

[181] Rubin, C. T., Lanyon, L. E. Regulation of bone formation by applieddynamic loads. J. Bone Joint Surgery, 66A:397–402, 1984.

[182] Rubin, C. T., Lanyon, L. E. Regulation of bone mass by mechanicalstrain magnitude. Calcif. Tissue Int., 37:411–417, 1985.

[183] Ruegsegger, P., Sertz, P., Gschwend, N., Dubs, L. Disuse osteoporosisin pationts with total hip prostheses. Archives of Orthopaedic &Traumatic Surgery, 105(5):268–273, 1986.

[184] Ruimerman R., Hilbers P., van Rietbergen B., Huiskes R. A theore-tical framework for strain-related trabecular bone maintenance andadaptation. J. of Biomech., 38:931–941, 2005.

[185] Ruimerman, R., van Rietbergen, B., Hilbers, P., Huiskes, R. A 3-dimensional computer model to simulate trabecular bone metabo-lism. Biorheology, 40(1-3):315–320, 2003.

[186] Sawicki W. Histologia. PZWL, 2003. Warszawa.

[187] Sciarra, G., Lekszycki, T. Bone remodeling description based on mi-cro mechanical/biological effects. In C.A. Mota Soares, editor, Proc.III European Conference on Computational Mechanics Solids, Struc-tures and Coupled Problems in Engineering, pages 1–14. Springer,2006.

[188] Shearer, M. J. Vitamin K. Lancet, 345:229 234, 1995.

238 BIBLIOGRAFIA

[189] Shiraki M., Shiraki Y., Aoki C., Miura M. Vitamin K2 (menatetreno-ne) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineraldensity in osteoporosis. J. Bone Miner. Res., 15:515–521, 2000.

[190] Sigmund, O., Peterson, J. Numerical instabilities in topology opti-mization: a survey on procedures dealing with checkerboards, mesh-dependencies and local minima. Struct. Optim., 16:68–75, 1998.

[191] Sikavitsas, V. T., Temenoff, J. S., Mikos, A. G. Biomaterials and bonemechanotransduction. Biomaterials, 22:2581–2593, 2001.

[192] Skalski, K., Filipowski, R., Swieszkowski, W., Kedzior, K., Dabrow-ski, A., Zawora, J. Identification and geometrical modelling ofcomplex shape surfaces using coordinate measuring machine andCAD/CAM systems. J. Mat. Processing Technol., 76():49–55, 1998.

[193] Subbarayan G., Bartel D. L. A reconciliation of local and global mo-dels for bone remodeling through optimization theory. J. Biomech.Eng. Trans., 122:72–76, 2000.

[194] Sugiyama T, Kawai S. Carboxylation of osteocalcin may be related tobone quality: a possible mechanism of bone. J. Bone. Miner. Metab.,19:146–149, 2001.

[195] Sławinski, A., Lekszycki, T. Functional remodeling of osteoporoticbone. Acta Bioeng. Biomech., 2(Suppl. 1):489–494, 2000.

[196] Tanaka, M., Adachi, T. Latice continuum model for remodeling con-sidering microstructural optimality of trabecular wrchitecture. InP. Pedersen, M. P. Bendsøe [Eds.], editor, Synthesis in Bio Solid Me-chanics, pages 43–54. Kluwer Academic Press, 1999.

[197] Telega, J. J., Lekszycki T. Bone remodeling as a time-dependentelastic shape optimization problem. Acta Bioeng. Biomech., 3(Suppl.2):555–562, 2001.

[198] Telega, J. J., Lekszycki, T. Przebudowa tkanki kostnej: ewolucja po-jec i modele. In R. Bedzinski, K. Kedzior, J. Kiwierski, A. Morecki,K. Skalski, A. Wall, A. Wit, editor, Biomechanika i Inzynieria Reha-bilitacyjna, pages 291–304. Akademicka Oficyna Wydawnicza EXIT,2004.

BIBLIOGRAFIA 239

[199] Terhi, J., Heino, T. J., Hentunen, T. A., Väänänen H. K. Conditionedmedium from osteocytes stimulates the proliferation of bone marrowmesenchymal stem cells and their differentiation into osteoblasts.Experimental Cell Research, 294:458–461, 2004.

[200] Verborgt, O., Gibson, G.J., Schaffler, M.B. Loss of osteocyte integrityin association with microdamage and bone remodeling after fatiguein vivo. Journal of Bone and Mineral Research, 15:60–67, 2000.

[201] Weinans, H., Huiskes, R. & Grootenboer, H.J. Effects of fit and bon-ding characteristics of femoral stems on adaptive bone remodeling.J. Biomech. Engng., 116:393–400, 1994.

[202] Weinans, H., Huiskes, R.& Grootenboer, H.J. The behavior of adap-tive bone-remodeling simulation models. J. Biomech., 25(12):1425–1441, 1992.

[203] Weinans, H., Huiskes, R., van Rietbergen, B., Sumner,D. R., Tur-ner, T. M. & Galante, J.O. Adaptive bone remodeling around bondednoncemented total hip arthroplasty: A comparison between animalexperiments and computer simulation. J. Orthop. Res., 2:500–513,1993.

[204] Weinbaum, S., Cowin, S. C., Zeng, Y. A model for the excitation ofosteocytes by mechanical loading-induced bone fluid shear stresses.Journal of Biomechanics, 27(3):339–360, Mar. 1994.

[205] Werner, A., Lechniak, Z., Skalski, K., Kedzior, K. Design and ma-nufacture of anatomical hip joint endoprostheses using CAD/CAMsystems. J. Mat. Processing Technol., 107():181–186, 2000.

[206] Wolff, J. Das Gesetz der Trasformation der Knochen. Berlin: A Hir-schwald, 1892. (The Law of Bone Remodelling. Berlin: Springer-Verlag, 1986).

[207] Wolff, J. The Law of Bone Remodelling. Berlin: Springer-Verlag,1986.

[208] Xing Lianping, Boyce, B. F. Regulation of apoptosis in osteoclastsand osteoblastic cells. Biochemical and Biophysical Research Com-munications, 328:709–720, 2005.

240 BIBLIOGRAFIA

[209] You, L., Cowin, S. C., Schaffler, M. B., S. Weinbaum, S. A model forstrain amplification in the actin cytoskeleton of osteocytes due tofluid drag on pericellular matrix. J. Biomech, 34:1375–1386, 2001.

[210] Zaman, G., Dallas, S., and Lanyon, L. . Cultured embryonic boneshafts show osteogenic responses to mechanical loading. Calcif. Tis-sue Int., 51:132–136, 1992.

[211] Zhao, S., Zhang, Y. K., Harris, S., Ahuja, S. S., Bonewald, L. F. MLO-Y4 osteocyte-like cells support osteoclast formation and activation.J. Bone Miner. Res., 17:2068–2079, 2002.

[212] Swieszkowski, W., Skalski, K., Pomianowski, S., Kedzior, K. Theanatomic features of the radial head and their implication for pro-sthesis design. Clinical Biomechanics, 16:880–887, 2001.

DODATKI

241

Dodatek A

Spis rysunków

2.1 Zdjecie kosci długiej (kosc udowa). . . . . . . . . . . . . . . . 192.2 Schemat przedstawiajacy makroskopowa budowe kosci dłu-

giej. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202.3 Struktura kosci - kosc zbita i gabczasta . . . . . . . . . . . . 212.4 Zdjecie przedstawiajace kosc gabczasta . . . . . . . . . . . . 212.5 Mikroskopowe zdjecie chrzastki . . . . . . . . . . . . . . . . . 242.6 Mikroskopowe zdjecie ilustrujace ułozenie komórek osteogen-

nych w sródkostnej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282.7 Schematyczny obraz osteoklasta . . . . . . . . . . . . . . . . 322.8 Schemat wewnetrznej struktury kosci zbitej. . . . . . . . . . 342.9 Schematyczny obraz blaszkowej struktury kosci zbitej. . . . 362.10 Schemat ilustrujacy budowe typowego osteonu . . . . . . . . 372.11 Mikroskopowe zdjecie osteonów . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.1 Wczesne etapy tworzenia kosci na podłozu błoniastym. . . . 423.2 Pózniejsze etapy tworzenia kosci na podłozu błoniastym. . . 433.3 Schematycznie przedstawione główne etapy formowania sie

i wzrostu kosci. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443.4 Schemat tworzenia warstwy tkanki kostnej oraz powstawa-

nie nowego osteocytu z jednego z osteoblastów. . . . . . . . . 493.5 Schemat budowy tkanki kostnej, siec osteocytów, osteobla-

sty,osteoklasty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503.6 Schemat tworzenia sie osteonu w tkance . . . . . . . . . . . . 563.7 Schematycznie przedstawione typy ułozenia włókien kolage-

nu w warstwach tworzacych osteon. . . . . . . . . . . . . . . 56

243

244 DODATEK A. SPIS RYSUNKÓW

3.8 Schematycznie przedstawione główne etapy formowania sieosteonu na powierzchni kosci. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

4.1 Schemat ilustrujacy model Frosta. . . . . . . . . . . . . . . . 714.2 Schemat ilustrujacy model Kummera. . . . . . . . . . . . . . 73

5.1 Schemat ciała zajmujacego obszar Ω, z warunkami kinema-tycznymi i statycznymi zdefiniowanymi odpowiednio na po-wierzchniach Γu i ΓT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

5.2 Przykładowy model beleczkowy kosci oraz w powiekszeniufragment tkanki pokazujacy strukture beleczkowa. . . . . . 119

5.3 Schematycznie przedstawiony mechanizm zbierania sygna-łów przez komórki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

5.4 Przykład obrazu ludzkiego kregu otrzymanego przy pomocymikrotomografu komputerowego . . . . . . . . . . . . . . . . 136

5.5 Przykładowa siatka elementów skonczonych czesci kosci udo-wej otrzymana na podstawie skanu tomograficznego . . . . 137

6.1 Ciało poddane optymalizacji. Obszar ciała jest ustalony aoptymalizacji podlega materiał. . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

6.2 Ciało poddane optymalizacji. Własnosci materiału sa ustalo-ne a optymalizacji podlega granica ΓR obszaru. . . . . . . . . 155

6.3 Schemat nieskonczenie małej translacji swobodnej czesci po-wierzchni ciała ΓR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157

7.1 Zdjecie RTG stawu biodrowego ze zmianami osteoporotycz-nymi przed i po wstawieniu endoprotezy . . . . . . . . . . . . 164

7.2 Zmiana masy kosci z upływem czasu . . . . . . . . . . . . . . 169

8.1 Rezultat komputerowej symulacji adaptacji kosci po wsta-wieniu endoprotezy dla modelu ciagłego . . . . . . . . . . . . 179

8.2 Rezultat symulacji komputerowej formowania sie strukturybeleczkowej w kosci pod wpływem stałych w czasie obciazenmechanicznych dla modelu beleczkowego . . . . . . . . . . . 182

8.3 Efekt komputerowej symulacji formowania sie beleczkowejstruktury kosci dla dwóch róznych stanów obciazen . . . . . 185

8.4 Analiza przebudowy kosci po wstawieniu endoprotezy w przy-padku kosci zdrowej i osteoporotycznej . . . . . . . . . . . . . 186

8.5 Przykład analizy przebudowy kosci po endoprotezoplastycedla trzech róznych endoprotez . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187

245

8.6 Wynik symulacji rozwoju porowatej struktury tkanki gab-czastej i jej ewolucji pod działaniem obciazen mechanicznychzmiennych w czasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189

8.7 Ilustracja przedstawiajaca porowata strukture kosci gabcza-stej z nogi indyka. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191

8.8 Kolejne etapy formowanie sie tkanki gabczastej pod działa-niem zmiennych w czasie obciazen mechanicznych . . . . . . 192

8.9 Porównanie róznych struktur kostnych . . . . . . . . . . . . 195

246 DODATEK A. SPIS RYSUNKÓW

Dodatek B

Podstawowa notacjastosowana w tekscie

t - czas (poniewaz w pracy rozpatrywane sa procesy zachodza-ce bardzo wolno w czasie, czas jest traktowany jakoparametr)

x - połozenie punktu w przestrzeniC(x, t) - tensor sprezystych stałych materiałowychT(x, t) - wektor obciazen zewnetrznych działajacych na koscu(x, t) - wektor przemieszczen w punkcie x i w chwili tb - wektor sił masowychΠ - energia potencjalnaΩ - obszar ciałaΓ - brzeg ciałaΓT - czesc brzegu ciała na której działaja zewnetrzne obciazeniaΓu - czesc brzegu ciała na której zdefiniowano warunki

na przemieszczeniaG - funkcjonał porównawczyΨ - funkcjonał celu (kosztu)λi - mnoznik Lagrangeaηi - mnoznik Lagrangeaβi - zmienna typu “slack variable”αi - zmienna typu “slack variable”ρ - gestosc materiału

247

248 DODATEK B. SŁOWNIK WYBRANYCH TERMINÓW ...

L - rozszerzony funkcjonał celu (Lagrangian)U - zbiór kinematycznie dopuszczalnych przemieszczenW - zbiór kinematycznie dopuszczalnych wariacji pól

przemieszczenV - zbiór kinematycznie dopuszczalnych wariacji pochodnych

po czasie pól przemieszczen

Dodatek C

Słownik wybranychterminów biologicznych

(Opracowano na podstawie [147, 186, 89])

Aminokwasy - aminokwasy to organiczne zwiazki chemiczne zawierajacegrupe aminowa i karboksylowa. Sa głównymi składnikami białek.Białko - główny organiczny składnik komórek. Jest liniowym polimeremskładajacym sie z aminokwasów połaczonych wiazaniami peptydowymi.Kolejnosc aminokwasów jest charakterystyczna dla kazdego białka.CAM - ang. cell adhesion molecule, glikoproteina transbłonowa podobnado immunoglobuliny. Uczestniczy w adhezji komórek i przekazywaniu sy-gnałów.cAMP - cykliczny monofosforan adenozyny, jeden z informatorów II rze-du, uczynniajacy kinaze A. Powstaje z ATP. Jego synteza jest katalizowa-na przez cyklaze adenylanowa pod wpływem wielu informatorów I rzedu -hormonów.Cykliny - białka, których stezenie zmienia sie w przebiegu cyklu komór-kowego. Cykliny aktywuja kinazy białkowe (CDK), zapewniajacprzejscie z jednej do nastepnej fazy cyklu komórkowego.Cytokiny - cytokiny okreslane sa takze mianem lokalnych hormonówukładu odpornosciowego, sa czasteczkami białkowymi wpływajacymi nawzrost, proliferacje i pobudzenie komórek bioracych udział w odpowiedziodpornosciowej oraz komórek hemopoetycznych. Cytokiny moga wybiór-czo pobudzac odpowiedz komórkowa lub humoralna, co w połaczeniu z ichiloscia (ponad 100 opisanych cytokin i wciaz odkrywane nowe) powoduje,ze powstaje niezwykle skuteczny, ale takze bardzo skomplikowany i czu-

249

250 DODATEK C. SŁOWNIK WYBRANYCH TERMINÓW ...

ły system powiazan pomiedzy komórkami układu odpornosciowego, tzw.siec cytokin. Sytuacje dodatkowo komplikuje fakt, ze cytokiny wpływajanie tylko na leukocyty, ale takze na inne komórki organizmu, stymulujacpowstawanie goraczki, regulujac morfogeneze komórek i tkanek, czy tezbiorac udział w procesach patologicznych działajac cytotoksycznie. Dodat-kowo nalezy wziac pod uwage oddziaływania pomiedzy cytokinami. Te iinne fakty powoduja ze cytokiny nalezy traktowac nie tylko jako na białkadziałajace lokalnie, ale takze jako na grupe czasteczek o kluczowym zna-czeniu dla funkcjonowania organizmu.Czynnik transkrypcji - jest białkiem wiazacym DNA na obszarze pro-motora badz sekwencji wzmacniajacej w specyficznym miejscu lub regio-nie, gdzie reguluje proces transkrypcji. Czynniki transkrypcyjne moga bycselektywnie aktywowane, badz dezaktywowane przez inne białka, najcze-sciej na ostatnim etapie przekazywania sygnału w komórce.Czynnik wzrostu i róznicowania - Czynnik wzrostu jest białkiem wy-dzielanym przez komórke, które stymuluje ta komórke lub inne komórkido podziału.DNA - Kwas deoksyrybonukleinowy. DNA jest polimerem nukleotydówskładajacych sie z zasad purynowych (adenina A, guanina G) i zasad piry-midynowych (cytozyna C, tymina T) oraz reszt deoksyrybozowych i resztkwasu fosforowego.W skład czasteczki DNA wchodza dwa łancuchy, którebiegna antyrównolegle (tzn. koniec jednego jest dokładnie naprzeciw po-czatku drugiego). Łancuchy owijaja sie wokół wspólnej osi i tworza tzw.prawoskretna podwójna helise. Łancuch nici DNA zawiera informacje ge-netyczna o kolejnosci aminokwasów w białkach kodowana w postaci trójeknukleotydowych odpowiadajacych odpowiednim aminokwasom podczassyntezy białka. Nazywamy to kodem genetycznym.Enzym - enzymy to rodzaj białek wystepujacych naturalnie w organi-zmach zywych, których działanie sprowadza sie do katalizowania reakcjibiochemicznych. . Katalizowanie reakcji przez białkowe katalizatory po-lega na przyspieszeniu szybkosci zajscia reakcji (szybciej przebiega, alewartosc stałej równowagi reakcji pozostaje niezmieniona).Fenotyp - fenotyp zespół dostrzegalnych cech organizmu (wyglad i wła-sciwosci), powstałych jako wynik oddziaływania warunków srodowiska nawłasciwosci dziedziczne (genotyp) organizmu.Gen - odcinek DNA nadajacy komórce zdolnosc do tworzenia jakiegos RNA(róznych mRNA, tRNA, rRNA i in.), a posrednio kodujacy zwykle takze ja-kies białko (za posrednictwem mRNA; mRNA okresla budowe okreslonegobiałka, a tRNA i rRNA to czasteczki pomocnicze uczestniczace w tworzeniu

251

białek kodowanych w róznych mRNA; poszczególne rodzaje ogromnie zróz-nicowanych czasteczek mRNA zakodowane sa w róznych genach). Termin"gen" wprowadził dunski botanik Wilhelm Johannsen juz w 1909 roku,kiedy nie zdawano sobie sprawy z działania DNA. W pierwotnym znacze-niu termin ten odnosił sie wiec do abstrakcyjnej jednostki dziedziczenia,warunkujacej wystepowanie w organizmie (i przekazywanie potomstwu)jakiejs prostej, elementarnej cechy, np. okreslonej barwy oczu, barwy kwia-tów, odpornosci albo podatnosci na jakas chorobe. Dzis uwazamy, ze wszel-kie dziedziczne cechy organizmów sa wynikiem wystepowania w komór-kach odpowiednich białek, zakodowanych w genach.Genom -zespół informacji genetycznych zawartych w komórce lub organi-zmie. Niezbyt jednoznaczny termin zblizony do pojecia ’materiał genetycz-ny’. Zaproponowany pierwotnie przez Hansa Winklera, botanika z Uni-wersytetu w Hamburgu, jako zbitka słów ’gen’ i ’chromosom’. Stosowanyna kilka sposobów.Genotyp - ogół genów danego organizmu, warunkujacy jego własciwoscidziedziczne.Glikoproteina RANKL - ang. Receptor Activator for Nuclear Factor mo-lekuła wazna w metabolizmie kosci jest czynnikiem przenoszacym sygnałyi aktywujacym osteoklasty. Zwiekszona produkcja RANKL wywołuje wielechorób kosci, np. reumatoidalny artretyzm.Grupa karboksylowa - COOH, jedna z podstawowych organicznych grupfunkcyjnych. Charakterystyczna dla wszystkich kwasów karboksylowychMa charakter kwasowy, a kwasowosc zalezy od reszty weglowodorowej. Po-za bardzo słabymi kwasami tłuszczowymi ulega dysocjacji elektrolitycznejw roztworze wodnym.Hemoglobina - czerwony barwnik krwi, białko zawarte w erytrocytach,którego funkcja jest przenoszenie tlenu - przyłaczanie go w płucach i uwal-nianie w tkankach. Mutacje genu hemoglobiny prowadza do chorób dzie-dzicznych: anemii sierpowatej, talasemii lub rzadkich chorób zwanych he-moglobinopatiami.Informatory I rzedu - czasteczki sygnałowe przenoszace sygnały pomie-dzy komórkami. Naleza do nich hormony, neurotransmittery i cytokiny(czynniki wzrostu i róznicowania).Informatory II rzedu - małe czasteczki (lub jony Ca2+) uwalniane docytosolu lub pozostajace w błonie w wyniku zadziałania sygnału zewnetrz-nego. Powstaja jako wynik działania enzymów. Przekazuja sygnał do wne-trza komórki.Interleukiny - zbiorcza nazwa, która okresla sie cytokiny o kluczowym


znaczeniu dla procesu zapalnego i szerokim spektrum działania. Cytoki-na ta jest wydzielana w odpowiedzi na rózne antygeny pochodzenia wiru-sowego, bakteryjnego i grzybowego. Oprócz komórek układu odpornoscio-wego wydzielac ja moga równiez komórki "nie-immunologiczne", takie jakkeratynocyty, co jeszcze podkresla jej role jako uniwersalnego czynnika po-budzajacego reakcje zapalna.Kinaza A - enzym przyłaczajacy grupy fosforanowe do białek. Uaktywniasie przez zwiazanie cAMP.Kinaza białkowa - enzym katalizujacy przyłaczanie koncowych grup fos-foranowych z ATP do okreslonych aminokwasów białka, najczesciej do ty-rozyny, treoniny, seryny.Kinaza C - zalezna od jonów Ca2+ kinaza białkowa fosforylujaca resztytreoniny i seryny białek. Aktywowana przez informator II rzedu - diacylo-glicerol.Koenzym - małoczasteczkowy, niebiałkowy zwiazek organiczny decyduja-cy o aktywnosci katalitycznej pewnych enzymów. Bierze udział w reakcjiprzez oddawanie lub przyłaczanie pewnych reagentów (atomów, grup ato-mów lub elektronów). Pozostaje luzno zwiazany z własciwym enzymem.Jako koenzymy funkcjonuja w wiekszosci witaminy lub jony połaczone od-wracalnie z apoenzymem.Komórka macierzysta - komórki macierzyste inaczej komórki pnia (ang.stem cells), sa to komórki, które posiadaja dwie wymienione ponizej cechy:1. sa zdolne do potencjalnie nieograniczonej liczby podziałów a wiec ina-czej mówiac sa niesmiertelne i samoodnawialne,2. maja zdolnosc do róznicowania sie do innych typów komórek.Ze wzgledu na zdolnosc do róznicowania komórki macierzyste dzieli sie na:* totipotentne, takie które moga ulec zróznicowaniu do kazdego typu ko-mórek,* pluripotentne, takie które moga dac poczatek kazdemu typowi komórekza wyjatkiem komórek totipotentnych,* multipotentne, takie które moga dac poczatek kilku róznym typom ko-mórek, z reguły o podobnych własciwosciach i pochodzeniu embrionalnym,* unipotentne, inaczej komórki prekursorowe, moga róznicowac tylko dojednego typu komórek, lecz od komórek terminalnie zróznicowanych ko-mórek somatycznych odróznia je zdolnosc do podziałów.Ze wzgledu na ich pochodzenie komórki macierzyste dzieli sie na:* embrionalne komórki macierzyste - wyprowadzone z zródeł embrional-nych, komórki te sa z reguły toti- lub pluripotentne,* somatyczne (dorosłe) komórki macierzyste - znajdowane w narzadach do-

253

rosłych organizmów, komórki te sa multipotentne,* komórki progenitorowe - wystepuja w narzadach dorosłych osobników,słuza regeneracji tkanek, sa unipotentne.Komórka progenitorowa - komórka macierzysta lub komórka macierzy-sta szpiku, daje pochodzenie prekursorom komórek krwi i układu odpor-nosciowego - mieloidalnym komórkom progenitorowym i limfoidalnym ko-mórkom progenitorowym. Jest wielopotencjalna komórka tkankowo swo-ista, jednakze potrafi sie róznicowac w procesie transdyferencjacji w ko-mórki innych tkanek i nalezy ja traktowac jako komórke pluripotentna, zczym sa zwiazane daleko idace nadzieje dotyczace jej zastosowania tera-peutycznego.Kwas nukleinowy - biopolimer zbudowany z nukleotydów. Zasadniczosa dwa rodzaje kwasów nukleinowych: kwas rybonukleinowy (RNA) orazkwas deoksyrybonukleinowy (DNA). Oba moga wystepowac pod postaciazarówno pojedynczej jak i podwójnej nici, przy czym zazwyczaj DNA two-rzy nic podwójna, a RNA pojedyncza.Ligand - wystepujacy zwiazku kompleksowym atom, czasteczka lubanion, który jest bezposrednio przyłaczony do atomu centralnego lub katio-nu centralnego, zwanego centrum koordynacji albo rdzeniem kompleksu.Pojecie ligandu (jak równiez atomu centralnego) nie jest jednoznaczne i wwielu przypadkach jest kwestia umowna.Lipid - jest to ogólna nazwa wszystkich zwiazków zawierajacych kwasytłuszczowe, łacznie z nimi samymi. Niegdys terminem tym okreslano tyl-ko te zwiazki zawierajace kwasy tłuszczowe, które wykazywały własnosciamfifilowe.Makroczasteczka - zwiazek chemiczny o bardzo duzej masie czastecz-kowej, który składa sie z wielokrotnie powtórzonych jednostek zwanychmerami.Mediator - mediator to zwiazek chemiczny posredniczacy w przekazywa-niu sygnału.Monomer - proste czasteczki tego samego zwiazku chemicznego, z któ-rych w wyniku polimeryzacji powstaje polimer.Nukleotyd - podstawowy składnik budulcowy kwasów nukleinowych(DNA i RNA). Jest on zbudowany z cukru - pentozy (w DNA wystepujedeoksyryboza, zas w RNA ryboza), co najmniej jednej reszty fosforanoweji zasady azotowej (zasady purynowej, pirymidynowej lub flawinowej). Wnukleotydach DNA wystepuja takie zasady azotowe jak: adenina (A), gu-anina (G), cytozyna (C) i tymina (T). W nukleotydach RNA wystepuja takiezasady azotowe jak: adenina (A), guanina (G), cytozyna (C) i uracyl (U).


Adenina (A) oraz guanina (G) to zasady purynowe. Cytozyna (C), tymina(T) oraz uracyl (U) to zasady pirymidynowe. W postaci monomerów niektó-re z nukleotydów (zwłaszcza rybonukleotydy) odgrywaja wazna role jakokofaktory enzymów (NAD+, FMN), przenosniki energii (np. ATP, GTP) lubczasteczki sygnałowe (np. cAMP).Ontogeneza - zespół przemian zachodzacych w ciagu zycia organizmu odmomentu zapłodnienia do chwili smierci osobnika.Osteoblast - osteoblasty to komórki tworzace kosci (kosciotwórcze), wy-stepujace w miejscach, gdzie odbywa sie wzrost lub przebudowa tkankikostnej. Wytwarzaja one czesc organiczna macierzy kostnej (tzw. osteoid),w której nastepnie odkładaja sie kryształy fosforanów wapnia. Otoczonesubstancja miedzykomórkowa której głównym składnikiem jest hydroksy-apatyt przekształcaja sie w osteocyty. Powstaja z komórek macierzystychwywodzacych sie ze szpiku kostnego. Czynnosci tych komórek sa regulo-wane przez parathormon, NO i witamine D3.Osteoklast - osteoklasty to wielojadrzaste komórki majace zdolnosc roz-puszczania i resorpcji tkanki kostnej. Odgrywaja istotna role w warunkachprawidłowego kształtowania sie kosci, procesów zrostu po złamaniach orazw chorobach kosci np. osteoporozie. Sa rodzajem makrofagów - powstajaprzez fuzje makrofagów jednojadrowych pobudzana przez witamine D.Osteocyt - osteocyty to dojrzałe komórki kostne powstajace z osteobla-stów. Sa całkowicie otoczone zmineralizowana czescia kosci - znajduja siew tzw. jamkach kostnych, a ich wypustki cytoplazmatyczne, dzieki który-mi kontaktuja sie z innymi osteocytami i zachowuja funkcje zyciowe, sapołozone w kanalikach kostnych. W procesie przebudowy kosci pełnia mie-dzy innymi role “czujników” odczuwajacych stan obciazen mechanicznychi przekazujacych sygnały regulujace działalnosc osteoblastów i osteokla-stów.Polieptyd - naturalny polipeptyd czyli polimer aminokwasów połaczo-nych ze soba wiazaniami peptydowymi -CONH-. Synteza białek odbywasie w specjalnych organellach komórkowych zwanych rybosomami. Zazwy-czaj liczba reszt aminokwasowych pojedynczego łancucha polipeptydowegobiałka jest wieksza niz 100, a cała czasteczka moze byc zbudowana z wielułancuchów polipeptydowych (podjednostek).Prekursorowa komórka - komórka poprzedzajaca w rozwoju inna ko-mórke. Zwane równiez progenitorowymi, komórki macierzyste tkanek(tkankowo swoiste), wystepuja w narzadach dorosłych osobników, słuzado ich regeneracji. Sa multipotentne lub unipotentne - daja poczatek osta-tecznie zróznicowanym komórkom somatycznym tylko jednej, danej tkan-

255

ki. Od komórek somatycznych odróznia je zdolnosc do podziałów.Prostaglandyny - PG, czynne biologicznie zwiazki, pochodne kwasu ara-chidynowego. Ich synteza katalizowana jest przez cyklooksygenaze, hydro-laze i syntaze.Receptor - Pod pojeciem receptora okresla sie białka receptorowe, komór-ki receptorowe, grupy komórek oraz narzady receptorowe. W biologii ko-mórki mianem receptorów okresla sie równiez białka rozpoznajace hormo-ny i czynniki wzrostowe.

Skorowidz

adaptacja, 67, 78, 176aminokwasy, 249

chrzastka, 30cytokiny, 250

enzymy, 250

funkcje kosci, 24funkcjonalna adaptacja kosci, 53, 66,

71

hipoteza optymalnej reakcji, 14, 16,19, 75, 87, 93, 94, 98, 100,101, 104, 106, 109, 117, 119,133, 147

homeostaza, 25homeostaza wapnia, 25

identyfikacja, 18, 146

jama szpikowa, 25

kosci długie, 26komórki macierzyste, 253komórki osteogenne, 35

mediator, 253mikrograwitacja, 69mikrostruktura tkanki, 41

okostna, 30optymalizacja, 13, 19, 21, 87, 88, 99,

109, 117, 128, 150, 168

osteoblast, 36, 55, 57, 59, 254osteocyt, 38, 57, 254osteoklast, 39, 59, 254osteon, 63, 66osteoporoza, 3, 10, 21, 24, 43, 54, 108,

131, 143, 148, 171, 176, 192

RANKL, 36, 39, 59, 251receptory, 255remodelowanie, 54, 56, 60–62, 73, 78,

80, 126, 131, 151, 152, 167resorpcja, 60

sygnalizacja miedzykomórkowa, 68szpik, 25, 33

257

258 SKOROWIDZ

Streszczenie

Tomasz LekszyckiInstytut Podstawowych Problemów TechnikiPolskiej Akademii NaukWarszawa

WYBRANE ZAGADNIENIA MODELOWANIA W BIOMECHANICEKOSCI

To ze kosci wciaz dostosowuja w ciagu zycia organizmu swa wewnetrz-na strukture i zewnetrzny kształt do obciazen mechanicznych jest wia-domo od dawna a systematyczne badania w celu wyjasnienia tego zjawi-ska prowadzone sa juz od ponad wieku. Poniewaz podstawowa i najwaz-niejsza rola układu kostnego sa jego funkcje mechaniczne zapewniajaceutrzymanie organów we własciwych pozycjach, ich ochrone przed uraza-mi i zapewnienie organizmowi funkcji ruchowych umiejetnosc adaptacjido zmieniajacych sie w czasie warunków ma wazne implikacje zarównopraktyczne jak i teoretyczne. W ostatnich trzech dekadach nastapił nie-zwykle szybki postep badan w dziedzinie biomechaniki kosci w duzej mie-rze spowodowany rozwojem technik eksperymentalnych i komputerowychzas modelowanie procesów odpowiedzialnych za adaptacje zajmuje w nichwazne miejsce. Jednak te zjawiska sa niezwykle złozone i zalezne zarównood lokalnych czynników jak i sygnałów z układu centralnego wiec mimointensywnych badan zrozumienie natury i szczegółów mechanizmów bio-racych udział w tych procesach nie jest wciaz pełne. W przeszłosci postulo-wano rózne opisy zjawisk odpowiedzialnych za przebudowe tkanki kostneji zwiazane z tym procesy zmiany kształtu kosci i jej mikrostruktury. Wiek-szosc z tych modeli ma charakter fenomenologiczny i w zwiazku z tymnie nadaje do badan majacych doprowadzic do lepszego zrozumienia pro-blemu. Inne podejscie intuicyjnie akceptowalne przez niektórych badaczy

259

260 ROZDZIAŁ 9. STRESZCZENIE

opiera sie na załozeniu ze kosc reprezentuje pewna optymalna konstruk-cje. Niestety takie podejscie tez posiada szereg waznych wad i nie jest po-wszechnie stosowane.

Z analizy aktualnego stanu wiedzy wynika ze istnieje pewna istotna lu-ka i potrzebne jest jakies generalne podejscie które umozliwi formalne wy-prowadzenie matematycznych zwiazków opisujacych rózne modele funk-cjonalnej adaptacji kosci przystosowanych do teoretycznych badan wybra-nych biomechanicznych efektów oraz nadajacych sie do implementacji wprogramach komputerowych słuzacych do numerycznych symulacji bada-nych procesów.Praca niniejsza stanowi próbe zapełnienia istniejacej luki. Zaproponowanonowe podejscie do problemu modelowania zjawisk przebudowy kosci opar-te na oryginalnej sformułowanej przez autora hipotezie optymalnej reak-cji kosci. Zgodnie z ta hipoteza kosc nie reprezentuje optymalnego układujednak sposród wszystkich mozliwych w ramach istniejacych ograniczenreakcji, reaguje tak aby zapewnic w kazdej chwili najszybsza poprawe wy-branego funkcjonału jakosci opisujacego jakas okreslona ceche kosci.

Na pierwsza, przegladowa czesc pracy składaja sie poza wstepem roz-działy drugi, trzeci i czwarty. W rozdziałach drugim i trzecim zamieszczonomateriał dotyczacy funkcji i budowy kosci, jej mikrostruktury, procesówprzebudowy tkanki oraz roli komórek w tych procesach i mechanizmówodczuwania i przekazywania sygnałów przez wyspecjalizowane komórkikostne. Znajomosc tego materiału jest zdaniem autora absolutnie niezbed-na przy pracach nad matematycznym i komputerowym modelowaniem ad-aptacji kosci. Czwarty rozdział zawiera zwiezły przeglad najwazniejszych ipowszechnie akceptowanych modeli funkcjonalnej adaptacji kosci jakie po-jawiły sie od czasu sformułowania przez Wolffa tak zwanego “prawa Wolf-fa”.Nastepne rozdziały, poczawszy od rozdziału piatego stanowia druga czescpracy i zawieraja materiał bedacy oryginalnym wkładem autora w dzie-dzinie badan w biomechanice kosci. Wariacyjne ogólne sformułowanie pro-blemu modelowania adaptacyjnej przebudowy tkanki kostnej oparte nazaproponowanej hipotezie optymalnej reakcji jest przedstawione w roz-dziale piatym. Charakteryzuje sie ono szeregiem istotnych zalet; miedzyinnymi mozna wymienic nastepujace. Zaproponowane podejscie umozli-wia formalne wyprowadzenie zwiazków dla róznych modeli w zaleznosciod rozpatrywanych efektów biomechanicznych lub mechanobiologicznych.Wykorzystujac omawiane sformułowanie mozna w prosty sposób rozbudo-wywac wczesniej otrzymane modele w miare pogłebiania naszej wiedzy o

261

mechanizmach odpowiedzialnych za procesy przebudowy tkanki. Do sfor-mułowania mozna właczac rózne efekty natury mechanicznej, biochemicz-nej i innej. Sformułowanie wariacyjne niesie powazne zalety gdy rozpatru-jemy koniecznosc implementacji komputerowej i symulacji numerycznych.Wyprowadzone zwiazki opisuja procesy, a wiec ewolucje w czasie parame-trów reprezentujacych mikrostrukture i kształt kosci w przeciwienstwiedo modeli opartych na załozeniu ze kosc reprezentuje optymalna struktu-re. Zastosowanie ogólnego sformułowania zostało zilustrowane na trzechprzykładach - wyprowadzono trzy szczególne modele funkcjonalnej adap-tacji kosci: model ciagły, beleczkowy i oparty na oddziaływaniach miedzykomórkami w którym uwzgledniono procesy odczuwania sygnałów mecha-nicznych przez osteocyty i przesyłania odpowiednich sygnałów do osteobla-stów i osteoklastów. W nastepnym rozdziale, szóstym, omówiono zwiazkipomiedzy zadaniami optymalnego projektowania, modelami adaptacji ko-sci a hipoteza optymalnej reakcji kosci. Okazuje sie ze postulowane mo-dele fenomenologiczne maja wiele wspólnego z modelami formalnie wy-prowadzonymi przy uzyciu dyskutowanej w pracy metody i nieraz mogabyc traktowane jako ich szczególne przypadki. W siódmym rozdziale omó-wiono przypadek osteoporozy oraz przedstawiono szczegółowy szkic wy-prowadzenia zwiazków dla modelu mechanobiologicznego opisujacego pro-cesy przebudowy tkanki i rozwoju procesów osteoporotycznych. Nastepnyrozdział zawiera wybrane wyniki symulacji komputerowych przeprowa-dzonych przy uzyciu wyprowadzonych modeli. Z analizy tych wyników iobserwacji klinicznych i badan histologicznych wynika ze otrzymane mo-dele prowadza do struktur bardzo przypominajacych struktury obserwo-wane w ludzkich kosciach. Prace zamyka podsumowanie wyników badanoraz dyskusja perspektyw przyszłych prac w tej dziedzinie. Praca zawie-ra równiez skorowidz, spis ilustracji, słownik najwazniejszych terminówbiologicznych i spis oznaczen stosowanych w zwiazkach matematycznych.

262 ROZDZIAŁ 9. STRESZCZENIE

Abstract

Tomasz LekszyckiInstitute of Fundamental Technological ResearchPolish Academy of SciencesWarsaw

SELECTED PROBLEMS OF MODELING IN BONE BIOMECHANICS

It has been observed over hundred years ago that bones adapt theirshape and internal structure according to mechanical demands and lo-ading conditions. Since one of the most important roles of skeletal sys-tem is its mechanical function this observation has important implicationsboth in the theoretical as well as in the applied research. The progress inbone mechanics in last three decades has been extraordinary and mode-ling of functional adaptation process plays a significant role in it. Howeverthis phenomenon is very complex and dependent on both local and centralfactors and despite over hundreed years research the understanding of itsnature and details of mechanisms involved is not complete yet. Differentapproaches have been proposed to enable approximate description of thephenomena responsible for tissue remodeling and their effect in bone sha-pe and micro-structure evolution due to variable conditions. Most of themodels are of phenomenological nature and thus they do not contributeto big extent in better understanding of the problem. Another approachthat is intuitively acceptable for some researchers is based on the assump-tion that bone represents a kind of “optimal structure”. Unfortunately thisapproach suffers also significant disadvantages. It follows from the analy-sis of the actual state of art that a gap exists and a general approach isneeded which enables systematic, formal derivation of mathematical for-mulas describing different models of bone functional adaptation suitablefor theoretical investigations of variety of biomechanical effects and forcomputer implementation and simulations.

263

264 ROZDZIAŁ 9. ABSTRACT

In a present work a new approach is proposed. This approach is basedon the optimal response hypothesis proposed by the author according towhich the bone does not represent an optimal structure but from the va-riety of possible reactions to variable in time conditions the one whichassures the fastest improvement of assumed feature is realized. In thefirst part of the work including chapters 2 and 3 the macro- and micro-structure of the bones and their functions including functional adaptationare discussed. Chapter 4th includes the comprehensive review of the mostpopular and accepted models of bone functional adaptation. The secondpart starts with chapter 5 and includes the original results of author’sresearch. The variational general formulation proposed in this work hasseveral advantages, among the others one can mention the following. Itenables formal derivation of a complete set of mathematical relations fordifferent models depending of the choice of the effects under investigation.Using this approach the extension of previously derived models when ourknowledge concerning mechanisms involved in tissue remodeling grows isnatural and simple. Different effects of various nature, mechanical, bioche-mical and others can be easily incorporated in the formulation. Variationalformulation is associated with significant advantages when computer im-plementation is considered. Derived in this way formulas describe timeevolution of the bone structure so they are suitable for investigations ofthe processes and not only the final effect.The application of the general approach proposed in this work is illustra-ted using three examples, the specific models for continuous material, tra-becular material and the model including interactions at the cellular levelare derived and examined using computer simulations and results of cli-nical observations and histological investigations. An important case ofmodeling of osteoporosis is also discussed and an outline of derivation ofimproved model including interactions between cells is presented as well.It follows from this works that the approach proposed is convenient in use,offers big freedom in a choice of effects that are to be investigated and iswell suited for numerical computations. The results of calculations com-pared with the structures of real human bones display great similarityof both structures. Before the end of this work a discussion of obtainedresults is included and perspectives and possible future interesting andimportant research is discussed. The index, dictionary of the most impor-tant biological terms, list of figures and a list of mathematical notation areincluded as well.

wybrane zagadnienia modelowania w biomechanice kości

Documents