xvii curso de actualización en cáncer

MEMORIAS DÍA 2

SANDRA PATRICIA PACHECO BERDUGO Enfermera Universidad Nacional de Colombia. Facultad de Enfermería

Especialista en Enfermería Cardiorrespiratoria. Universidad Nacional de Colombia

Especialista en Enfermería Oncológica. Pontificia Universidad Javeriana

Centro Oncológico de Antioquia

CONTENIDO

Moduladores Selectivos de los receptores de Estrógeno

Inhibidores de la Aromatasa

Inhibidores de la Tirosin kinasa

Inhibidores del mTOR

Antiangiogénicos

T.D. Modifican la función de proteínas que regulan la expresión de genes y otras funciones celulares.

T.D. Inducen muerte Celular

Anticuerpos Monoclonales

MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE

ESTRÓGENO

Compuesto que se une a los receptores estrogénicos de las células,

simulando la actividad de los estrógenos en ciertos tejidos, mientras que

inhiben su acción en otros.

Indicación: Ca mama con receptores hormonales positivos.

Medicamento Presentación Vía de

administración

Cuidados de Enfermería

Tamoxifeno

Comp. 20 mg

Vía Oral

• Tomar a una misma hora c/día.

• Anticoncepción con métodos de barrera.

• Informar sobre síntomas de la menopausia.

• Incidencia de cáncer de endometrio y útero.

• Sangrado o secreción Vaginal.

• Dolor o presión pélvicos.

• Tromboembolia venosa. (Qmt).

• Suspenderse con anticipación antes de cirugía.

• Aumenta el efecto de los anticoagulantes.

• Con Rifampicina () mto.

• Intolerancia GI.

• Cefalea.

• Aturdimiento.

• Retención de Líquidos.

• Alopecia.

• Erupciones cutáneas

• Alteraciones de la córnea y retinopatía.

• Leucopenia y trombocitopenia.

• Alteración de pruebas hepáticas.

• No masticar ni macerar las tabletas o comprimidos.

Citrato de

Clomifeno

(Alt.

Ovulación)

Tab 50 mg Vía Oral

Toremifeno

Tab 60 mg

Vía Oral

Raloxifeno (Prev.

Osteoporosis

en

menopáusicas)

Tab 60 mg Vía Oral

Fulvestrant

A.P 250 mg

I.M

• Bochornos.

• Náuseas y vómito.

• Elevación de las enzimas hepáticas.

• Infecciones urinarias.

• Tromboembolia venosa.

• Reacciones en el sitio de inyección.

MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENO

INHIBIDORES DE LA AROMATASA

Evitan que la enzima clave (aromatasa) convierta a otras hormonas en

estrógeno.

Indicación: Tratamiento adyuvante de Ca mama en mujeres

postmenopáusicas

Anastrazol

Presentación

Comp. 1 mg

Vía Oral

Exemestano

Presentación

Tab. 25 mg

Vía Oral

Letrozol

Presentación

2.5 mg

Vía Oral

CUIDADOS DE ENFERMERÍA

Sintomatología relacionada con la

menopausia

Cefalea

Dolor articular

Náuseas y vómito Alopecia

Diarrea (Anastrazol)

Estreñimiento (exemestano)

Somnolencia (Anastrazol)

Insomnio (Exemestano)

Elevación fosfatasa alcalina y

transaminasas

Sangrado Vaginal

Hipercolesterolemia Accidente

tromboembólico venoso.

No macerar ni masticar las talbetas

o comprimidos

Depresión

Osteoporosis, fracturas

INHIBIDORES DE LA TIROSIN KINASA

Moléculas dirigidas a bloquear los cambios químicos que ocurren en el dominio intracelular de los receptores de membrana desencadenando la cascada de transmisión de la señal de crecimiento hacia el núcleo.


administración


Erlotinib

Comprimidos

25 mg

100 mg

150 mg

Vía Oral

• Diarrea

• Anorexia

• Fatiga

• Disnea, tos

• Náuseas y vómito

• Leucopenia

• Mucositis

• Prurito

• Irritación ocular

• Dolor abdominal, flatulencia.

• No masticar ni macerar los comprimidos

• Se toman 1 hora antes o 2 horas después de comer

• Resequedad de la piel

• Alopecia

• Fiebre, escalofríos

• Cefalea

• Alteración de la función hepática

•Depresión

• Ansiedad

• Pigmentación de la piel

• Acné (Gefitinib)

• Anticoncepción con métodos de barrera

• Realizar ajuste de dosis de Sunitinib si el paciente esta

recibiendo ketoconazol, itraconazol, claritromicina,

atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir,

saquinavir, telitromicina, voriconazol ó rifampicina,

dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina,

rifapentina, fenobarbital, hierba de San Juan.

• No consumir jugo de toronja (Sunitinib y Lapatinib)

•Síndrome mano – pie

Gefitinib

Comprimidos

250 mg

Vía Oral

Imatinib

Comprimidos

y Tabletas

100 mg

400 mg

Vía Oral

Sunitinib Cápsulas

12.5 mg

25 mg

50 mg

Vía Oral

Sorafenib

Comprimidos

200 mg

Vía Oral

Lapatinib

Tabletas

250 mg

Vía Oral

Pazopanib

Tabletas

200 mg

400 mg

Vía Oral

mTOR es una Kinasa clave que actúa por debajo de PI3K. Muchas evidencias

apoyan la hipótesis de que mTOR es la llave del catabolismo y anabolismo celular

que determina si las células, y en particular las células cancerígenas, deben crecer y

proliferar. Además, mTOR tiene efectos en la regulación de la apoptosis.

Indicación: Cáncer de células renales avanzado.

INHIBIDORES DEL mTOR


administración


Temsirolimus

Amp. 30 mg

IV

• Infusión en Goteo Ascendente.

• Shock anafiláctico.

• Tratamiento semanal.

• Premedicación.

• Interacción medicamentosa con amplio número de

medicamentos, incluyendo medicina natural.

• Suspender tratamiento semanas antes de someterse a

alguna intervención mayor.

• Debilidad

• Edemas

• Irritación ocular

• Alteraciones del gusto, anorexia.

• Mucositis


• Estreñimiento.

• Mialgias y artralgias

• Hemoptisis.

• Fatiga

• Alteraciones de la piel y las uñas.

•Insomnio.

• Depresión.


administración


Everolimus

Comprimidos

5 mg

Vía Oral

• Diarrea

• Estreñimiento

• Alteración del gusto.

• Cefalea

• Fatiga

• Hemoptisis

• Alteraciones de la piel

• Artralgias y mialgias


• Interacción medicamentosa con amplio número

de medicamentos, incluyendo medicina natural.

• Suspender tratamiento semanas antes de

someterse a alguna intervención mayor.

• Tomar cada día a la misma hora.

• No masticar ni macerar los comprimidos.

• Se puede ingerir con las comidas o sin ellas.

INHIBIDORES DEL mTOR

ANTIANGIOGENICOS

Para crecer más allá de un tamaño determinado, los tumores necesitan un suministro de sangre para obtener el oxigeno y nutrientes necesarios para seguir creciendo. Bloquean la angiogénesis tumoral.


administración


Bevacizumab

Amp.

100 mg

400 mg

IV

• Primera infusión durante 90 minutos y puede

acortarse a 30 minutos si el fármaco es tolerado.

• Debilidad generalizada

• Dolor abdominal


• Anorexia

• Estreñimiento

• Infección de las vías respiratorias superiores

• Leucopenia

• Proteinuria

• Hemoptisis

• Diarrea

• Alopecia

• Mucositis

• Cefalea

•Hipertensión arterial

• Cuando se administra en combinación con otros

medicamentos, se realiza al inicio del protocolo.

• ICC en pacientes que han recibido antraciclinas.

• Alteración de los ciclos menstruales

T.D. MODIFICAN LA FUNCIÓN DE PROTEÍNAS QUE REGULAN LA EXPRESIÓN DE

GENES Y OTRAS FUNCIONES CELULARES


administración


Vorinostat

Cápsulas

100 mg

Vía Oral

Usado para tratar el linfoma cutáneo de células-T en

personas cuya enfermedad no ha mejorado, ha

empeorado, o ha regresado después del tratamiento

con otros medicamentos.

•Se administra con los alimentos.

• Administrar siempre a la misma hora.

• Tomar las cápsulas enteras.

• Interacciones medicamentosas: Anticoagulantes,

antiarritmicos entre otros.

• Somnolencia.

• Medir niveles de glucosa en sangre.

• Diarrea


• Anorexia, pérdida de peso

• Estreñimiento

• Fatiga

• Síndrome pseudogripal

• Alteración del gusto

• Alopecia

• Mareos

• Edemas

• Cefalea

• Mialgias


administración


Romidepsina

Amp.

20 mg

IV

• Se administra en Goteo ascendente mínimo de 4 horas.

Aplicaciones los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días.

• No consumir jugo de toronja cuando este recibiendo este

medicamento.


• Diarrea

• Estreñimiento

• Alteraciones del gusto

• Fatiga

• Irritaciones de la piel.

• Sangrados

Bexatoreno

Cápsula

75 mg

Vía oral

El bexaroteno se usa para tratar el linfoma cutáneo de

células T El bexaroteno pertenece a una clase de

medicamentos llamados retinoides.

• Se administra en una sola dosis al día con los alimentos.

• consumirse a la misma hora.

• No masticar ni macerar las cápsulas.

• Irrita la piel si el polvo entra en contacto con esta.

• Verifique interacciones medicamentosas con otros

fármacos que este consumiendo el paciente.


• El consumo de alcohol empeora los efectos secundarios.

• Piel sensible al sol.

• No consumir toronja.

• Cefalea

• Fatiga

• Aumento de peso

• Depresión

• Mialgias y artralgias

• Estreñimiento

• Alopecia


• Diarrea

• Puede aumentar los niveles de colesterol


administración


Alitretinoina

Gel

Tópica

La alitretinoina se usa para tratar las lesiones en la piel

asociadas con el sarcoma de Kaposi. Ayuda a detener el

crecimiento de las células del sarcoma de Kaposi.

• Se aplica tópica 2 veces al día.

• Se observa beneficio a las 2 semanas.

Seguir los siguientes pasos:

• Lávese bien las manos y el área de la piel afectada con

jabón suave y agua.

• Asegúrese de que las yemas de sus dedos estén limpias;

use gasa o algodón para aplicar el medicamento.

• Aplique suficiente gel para cubrir la lesión.

• Aplique el medicamento sólo a la zona afectada de la

piel. No lo aplique a las zonas no afectadas; evite el

contacto con o alrededor de la membranas mucosa.

• Deje que el gel se seque entre 3 y 5 minutos antes de

vestirse.

• No utilizar repelente contra insectos.


• No exponerse directamente al sol.

• Irritación de la piel

•Precauciones con el envase.

• Evite el contacto del medicamento con sus ojos, fosas

nasales, boca, o cualquier otra parte de la piel que esté

lesionada y no lo trague.

• No aplique apósitos, vendas, cosméticos, lociones o

medicamentos de otro tipo para la piel sobre el área

tratada.




administración


Tretinoina

Comprimidos

10 mg

Vía Oral

Probada para inducir remisión en algunos pacientes

con leucemia promielocitica aguda. Este retinoide se

une a los receptores de ácido retinoico y los activa.

•La tretinoína puede ocasionar un rápido aumento del

número de glóbulos blancos. Esto se asocia con un

riesgo más alto de efectos secundarios.

• Fatiga

• Dolor de oído

• Escalofríos o temblores

• Irritación de la piel

• Alopecia

• Estreñimiento

• Diarrea, dolor abdominal

• Anorexia

• Pérdida de peso

• Síndrome mano – pie

• Alteración del comportamiento



T.D. INDUCEN A LAS CÉLULAS CANCEROSAS A LA APOPTOSIS


administración


Bortezomib

Amp.

3.5 mg

IV

• Cuidados durante la administración.

•Suspender semana antes de alguna

intervención quirúrgica.

• somnolencia

• Mareos

• Visión borrosa.

• Artralgias y mialgias

• No consumo de cítricos.

• Fatiga


• Diarrea

• dolor abdominal

• Erupciones de la piel

• Los cuidados relacionados con la

infusión.

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Los anticuerpos son parte del sistema inmunitario. Normalmente, el cuerpo crea

anticuerpos en respuesta a un antígeno (como una proteína de un microbio) que

ingresa en el cuerpo. Los anticuerpos se unen al antígeno para marcarlo para que el

sistema inmunitario del cuerpo lo destruya.


administración Cuidados de Enfermería

Rituximab

Amp.

100 mg

500 mg

IV

Cuidados durante la infusión:

• Administración de premedicación

(Acetaminofén, Difenhidramina,

Hidrocortisona o dexametasona).

• Goteo ascendente.

• En caso de reacción: Suspender la infusión,

controlar los síntomas.

Posterior a la infusión:

• Dolor abdominal.

• Artralgias

• Espasmos musculares

• Parestesias


• Diarrea


administración


Alemtuzumab

Amp.

30 mg

IV

Cuidados durante la infusión:

• Administración de premedicación

• Goteo ascendente.

• En caso de reacción: Suspender la infusión, controlar los

síntomas. (Frecuente en la primera semana de

tratamiento)

Posterior a la infusión:

• Tos

• Bronquitis

• Mialgias

• Anorexia

• Sudoración

• Mucositis

• Cefalea

• Hipertensión arterial

• Dolor abdominal

• Dolor torácico

• Cardiotóxico (Trastuzumab)

• Parestesias

• Alteraciones de la piel (Cetuximab)

Trastuzumab

Amp

440 mg

IV

Cetuximab

Amp.

100 mg

IV

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Soporte oncológico durante la administración

de los diferentes tratamientos blancos

Kenny Gálvez

Servicio Hematología y Trasplante de Médula Ósea

Hospital Pablo Tobón Uribe

Medellín

Medellín, Octubre 22 de 2011

XVII CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER

MEDICANCER

Agenda

• Terminología

• Tipos de soporte

• Objetivos del soporte oncológico

• Modelos de soporte

• Soporte hematológico

– Anemia

– Neutropenia

Terminología

Soporte

Cuidado

Cuidado de Soporte

Cuidado Paliativo

Tipos de Soporte

• Educacional

• Emocional

• Financiero

• Informacional

• Moral

• Ocupacional

• Físico

• Psicológico

• Social

• Médico

Objetivos del Soporte

Oncológico (I)

– Disminuir los síntomas y complicaciones del

cáncer.

– Reducir y/o prevenir la toxicidad del

tratamiento.

– Brindar información a los pacientes con

respecto a su enfermedad y el pronóstico.

Objetivos del Soporte

Oncológico (II)

– Ayudar a que los pacientes toleren y acepten

más fácilmente el tratamiento.

– Disminuir carga emocional a pacientes y

cuidadores.

– Ayudar a los supervivientes al cáncer en el

manejo de problemas sociales y psicológicos.

La Trayectoria del Cáncer

TIEMPO

SA

LU

D

Diagnóstico

Tratamiento

Remisión

Recurrencia

Recuperación

Supervivencia

Muerte

Modelos de Soporte de la OMS

Cuidado

Paliativo Tratamiento

Anticáncer Duelo

Diagnóstico Muerte

Modelo del Cuidado de Soporte

http://www.health.vic.gov.au/cancer/rscs/supportive-care-model.gif

Soporte Hematológico

• Anemia

• Neutropenia

ANEMIA Y CANCER

INTRODUCCIÓN

La prevalencia de la anemia varía de

acuerdo al tipo de neoplasia.

Cerca del 50% de los pacientes con

tumores sólidos presentan anemia al

diagnóstico.

Las neoplasias hematológicas aumentan

la probabilidad de desarrollar anemia.

Knight K et al. (2004) Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a systematic

review of the literature.Am J Med 116 (Suppl 7A): S11–S26

ANEMIA INDUCIDA POR

CÁNCER

• Sangrado.

• Hemolisis.

• Mieloptisis.

• Malnutrición.

– Deficiencia hierro,

folato, Vit B12.

Seminars Oncology 2004;31:4-11

La causa de la anemia es

multifactorial

Anemia

Alteración del

metabolismo

del hierro

Infiltración de

Med. ósea

Hemólisis

Carencial (hierro /

vitamina B12/ac fólico)

Falla

Renal

Cáncer

persé Mielosupresion por

QTP y/o RTP

Sangrado

1. Beguin. Leuk Lymphoma 1995;18:413–21. 2. Ludwig & Fritz. Semin Oncol 1998;25 (Suppl 7):2–6.

3. Ludwig et al. Hematol J 2002;3:121–30. 4. Wood & Hrushesky. J Clin Invest 1995;95:1650–9.

5. Mercadente et al. Cancer Treat Rev 2000;26:303–11.

La anemia es común en una amplia

variedad de tumores

n=14 912

*Hemoglobina (Hb) <12g/dL al ingreso

Pacientes con anemia * (%) 1. Ludwig et al. Eur J Cancer 2004;40:2293-306.

Linfoma/Mieloma

Cabeza y cuello

0 20 40 60

Urogenital

Leucemia

Ginecológico

GI-colorectal

Pulmón

Seno 30%

38%

39%

25%

49%

53%

53%

29%

La anemia empeora con la

quimioterapia

Pacientes con anemia* (%)

No tratamiento

QTP- Radioterapia

Quimioterapia

*Hb <12g/dL al ingreso

45%

10 20 30 40 50 60

50%

32%

0

1. European Cancer Anaemia Survey (ECSA), Ludwig et al. Ann Oncol 2002;13(Suppl 5):169 [A623PD].

Fatiga: Síntoma más frecuentemente

reportado por el paciente con cáncer

n=379

*

por lo menos algunos días de cada ciclo de QTP 1. Curt et al. Oncologist 2000;5:353-60.

76%

54%

23% 20%

0

20

40

60

80

100

Fatiga* Náusea Depresión Dolor

La anemia generalmente es subreconocida

y subtratada

No tratamiento: 60%

Hierro: 7%

Eritropoyetina: 18%

Transfusión: 15%


Efectos adversos asociados con la

transfusión

Errores en la transfusion

de hemocomponentes: 52%

Reacción transfusional aguda: 15%

Reacción transfusional

tardía: 14%

Enfermedad injerto vs

huésped : 2%

Lesion Pulmonar Aguda: 8%

Púrpura posttransfusión: 6%

Infecciones transmitidas por transfusión: 3%

1.Williamson et al. BMJ 1999;319:16-19.

La incidencia de anemia es alta en

pacientes con cáncer

Enfermedad

persistente o

recurrente

Diagnóstico Nuevo

En remisión

0 10 20 30 40 50 60

Global

Pacientes con anemia * (%)

*Hemoglobina (Hb) <12g/dL al ingreso

31%

35%

48%

39%


IMPLICACIONES DE LA

ANEMIA. Síntomas según la

severidad.

Compromiso

cardiovascular, inmune,

renal, pulmonar, SNC.

Impacto en la calidad de

vida, salud mental y

actividad social

Anemia y Cáncer:

Respuesta a la EPO

Eritropoyetina beta

recombinante humana • Debe ser considerada en pacientes con

anemia sintomática

• Respuesta entre el 16% al 24%

• Buena respuesta en pacientes con SMD

bajo riesgo, mieloma múltiple y linfomas

Uso de los factores estimulantes de

colonias CSF-G

Neutrófilos: Primera línea de defensa

contra las infecciones bacterianas.

• Defensa del organismo frente a microbios patógenos

• Respuesta inflamatoria aguda

Kobayashi SD, et al. Microbes Infect. 2003;5:1337-1334

La función básica de los neutrófilos:

Clasificación de la Neutropenia

inducida por quimioterapia.

< LNN Grado 1

< 1.5 Grado 2

< 1.0 Grado 3

Leve Moderada Severa Comp/vida

< 0.5 Grade 4

CAN = Conteo Absoluto Neutrófilos

LNN = Limite normal Neutrofilos

CAN x 109/L

Criterios toxicidad para eventos adversos

Version 3.0. Bethesda, MD: National Cancer Institute;2006

Documento electrónicohttp://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf

NEUTROPENIA FEBRIL (NF)

• Temperatura única de ≥38.3°C o

≥38°C por más de una hora

• < 0.5 x 109 neutrófilos/L

• La incidencia depende de:

– Regimen de quimioterapia

– Tipo de cáncer4

– Factores de riesgo del paciente 5,6 1. ASCO recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors.

J Clin Oncol. 1994;12:2471-2508

2. Ozer H, et al. J Clin Oncol. 2000;18:3558-3585

3. ESMO recommendations for the application of haematopoietic growth factors (hGFs).

http://www.esmo.org/reference/reference_guidelines.htm

4. Boyle P, et al. J Clin Oncol. 2004;22(suppl 14):886S. Abstract 9706

5. Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205

6. Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006. In press

Definición:

Consecuencias clínicas de la

Neutropenia febril

Impacto a corto plazo 1 Impacto a largo plazo 2

Infecciones Reducción dosis/

aplazamiento QTP

Hospitalización Menor eficacia del

tratamiento 3

1. Kuderer NM, et al. Cancer. 2006;106:2258-2266

2. Leonard RCF, et al. Br J Cancer. 2003;89:2062-2068

3. Bonadonna G, et al. N Engl J Med. 1995;332:901-906

Neutropenia febril y mortalidad

Kuderer NM, et al. Cancer. 2006;106:2258-2266

Global Sin coomorbilidad 1 coomorbilidad > 1 coomorbilidad

(n = 41,779) (n = 21,386) (n = 12,398) (n = 7,995)

25

20

15

10

5

0

9.5

2.6

10.3

≥ 21.4

Mo

rtalid

ad

ho

sp

italizad

os %

pacie

nte

s adm

itid

os p

or

NF

)

Mortalidad posterior a hospitalizacion

por NF*

*Datos basados en una admisiòn por paciente

Estrategias para el manejo de la

neutropenia inducida por quimioterapia

• Prevención

– Retrasos o

disminución de dosis

– Factores de

crecimiento

hematopoyéticos

• G-CSF (filgrastim,

lenograstim)

• GM-CSF (sargramostim,

molgramostim)

• Pegfilgrastim

• Tratamiento

– Observación

– Antibióticos

– Factores de

crecimiento

hematopoyéticos

Pegfilgrastim

r-metHuG-CSF

20 kilodalton - molecula de

polietilen glicol (PEG)

© 2002 Amgen. All Rights Reserved.

Pegfilgrastim 100 g/kg (n = 149)

Filgrastim 5 g/kg/dia (n = 148)

Día del ciclo

Pegfilgrastim

Filgrastim

1 2 3 4 5 6 7 8 10 11 13 15 17 19 21 9 12 14 16 18 20

Inyecciones

1000

100

10

1

0.1

0.01 CA

N p

rom

ed

io ( 1

09/L

)

Una sóla dosis de pegfilgrastim estimula la recuperación de neutrófilos

con la misma efectividad que 11 inyecciones diarias de Filgrastim

Recuperación de Neutrófilos.

Filgrastim vs Pegfilgrastim

Adaptado de Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727–731.

Tolerancia de Pegfilgrastim vs

Filgrastim

• No hay diferencias entre grupos etáreos y sexo

• En los estudios comparativos no se encontró diferencias en

– Incidencia total de eventos adversos

– Retiros del estudio clínico

– Alteraciones en los valores de laboratorio

• No se encontró diferencia en la incidencia, duración y severidad del dolor

óseo.

– Generalmente leve a moderado (controlado con analgésicos comunes)

– Ningún paciente se retiro del estudio por dolor óseo.

Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727–731; Green M, et al. Ann Oncol. 2003. In press; Holmes F, et al. Ann Oncol. 2002; 13:903–909;

Johnston E, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2522–2528; Vose J, et al. Blood. 2001;98:799a (abstract); Hiddemann W, et al. Hematol J.

2001;1:184 (abstract); George S, et al. Blood. 2001;98:27b (abstract); Neulasta™ (pegfilgrastim) [prescribing information]. Amgen,

Thousand Oaks, CA; 2002.

Beneficio clínico del Pegfilgrastim

P <.0001

El uso de pegfilgrastim desde el primer ciclo reduce significativamente la

incidencia de NF, hospitalización y uso de antimicrobianos EV.

Vogel et al. J Clin Oncol. 2005;23:1178-1184.

17%

14%

10%

1% 1% 2%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

18%

Con NF Hospitalización

por NF

Uso de AB EV por NF

Pacie

nte

s (

%)

Placebo, n = 465

Pegfilgrastim, n = 463

Guías de la NCCN para factores

de crecimiento.

Curativa/

Adyuvante

Prolongar

Sobrevida/ QoL

Tto síntomas/

QoL

CSF

Categoria 1

CSF

Categoria 1 CSF

Considerar CSF Considerar CSF Considerar CSF

No CSF No CSF No CSF

Alto >20%

Intermedio

10% to 20%

Bajo <10%

Riesgo de NF

u otro evento

neutropénico

que

comprometa

el tratamiento

NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology – v3.2011

RECOMENDACIONES INTERNACIONALES (EORTC, ASCO, NCCN)

PARA PROFILAXIS DE NEUTROPENIA FEBRIL

El uso de G-

CSF no está

indicado

PROFILAXIS CON

G-CSF

Riesgo NF ≥ 20% Riesgo NF 10%–20% Riesgo NF < 10%

Nf = febrile neutropenia Febril ; G-CSF = granulocyte colony-stimulating factor;

LNH = Linfoma No Hodgkin QTP = quimioterapia

Este algoritmo representa las recomendaciones de las guias EORTC , NCCN y ASCO

1. Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006.

2. Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205

Riesgo global de NF ≥ 20% Riesgo global NF < 20%

PASO 1: Determinar el riesgo de NF con el esquema de QTP propuesto

Rutinariamente se debe establecer el riesgo de NF para cada paciente antes de cada ciclo de QTP

Los protocolos de QTP de dose-dense se deben considerar de alto riesgo para NF (riesgo de NF ≥ 20%)1

Los pacientes > 65 años con LNH en QTP curativa deben ser considerados de alto riesgo de NF2

PASO 2: Determinar los factores que pueden aumentar el

riesgo de NF

Edad ≥ 65 años

Mal Estado General1,2

Enferemedad avanzada1,2

Comorbilidades importantes 2

Citopenias por compromiso

medular 2

Sexo Femenino1

Haemoglobina < 12 g/dL1

Mal estado nutricional 1,2

Radioterapia- Quimioterapia

combinadas 2

Episodio previo de NF 1,2

Infección activa o heridas

abiertas. 2

Conclusiones

• El soporte oncológico permite que el

paciente tolere mejor el tratamiento.

• Siempre se recomienda el manejo

multidisciplinario.

• Mantener la calidad de vida es

fundamental y debe ser uno de los

principios fundamentales en el paciente

con cáncer.

F L A V I O A . R E S T R E P O B .

D E R M A T Ó L O G O U P B

TOXICIDAD CUTÁNEA CON LOS MODULADORES DE RESPUESTA BIOLÓGICA

INTRODUCCIÓN

MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA

Receptor del factor del

crecimiento epidérmico

INTRODUCCIÓN

INHIBIDORES DE LA TIROSIN

KINASA :

•ERLOTINIB

•GEFITINIB

ANTICUERPOS

ANTIMONOCLONALES

•PANITUMUMAB

•CETUXIMAB

INTRODUCCIÓN

Efectividad antitumoral

Alta prevalencia eventos

dermatológicos adversos

Intervención en

1/3 de pacientes

Equipo multidisciplinario

INTRODUCCIÓN

TOXICIDAD CUTÁNEA

BROTE PAPULOPUSTULAR

CAMBIOS CAPILARES

PARONIQUIA Y GRANULOMAS TELANGIECTÁSICOS

MUCOSITIS

XEROSIS – FISURAS PALMOPLANTARES

PRURITO

RADIO DERMATITIS

Mitchell EP, Pérez–Soler R, Van Cutsem E, Lacouture ME. Clinical presentation and pathophysiology of EGFRI

dermatologic toxicities. Oncology 2007;21(suppl 5):4–9.


• BROTE PAPULOPUSTULAR

• ACNEIFORME

• Fisiopatología

• Receptor factor crecimiento epidérmico

• Epidermis, gládulas sebáceas, foliculo piloso.


Mitchell EP, Pérez–Soler R, Van Cutsem E, Lacouture ME. Clinical presentation and pathophysiology of EGFRI dermatologic toxicities. Oncology

2007;21(suppl 5):4–9.

• Fisiopatología

• Desconocida

• Oclusión

• Inflamación

• Apoptosis

• Quimiotaxis

• Sobreinfección


Lacouture ME. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nat Rev Cancer 2006;6:803–12.

INHIBICIÓN EGFR

Oclusión folicular Microflora alterada

Respuesta inmune

Inflamación



• HISTOPATOLOGÍA


• IMPACTO EN LA CALIDAD DE VIDA

• SKINDEX 16

• DOLOR

• IRRITACIÓN

• ARDOR

• CAMBIOS EN TERAPIA

• 32% DESCONTINUAN

• 76% MODIFICA DOSIS

ImClone Systems. Erbitux (cetuximab) [package insert]. Princeton, NJ: Bristol–Myers Squibb; 2007.


INHIBIDORES TIROSIN

KINASA

ANTICUERPOS

MONOCLONALES

VS

5-9% 10-17%

•MAS SEVERO •INTERVENCIÓN MAS AGRESIVA

Sipples R. Common side effects of anti-EGFR therapy: acneform rash. Semin Oncol Nurs 2006;22(suppl 1):28–34.


Erlotinib

• No fumadores

• Piel clara

• Mayores de 70

Cetuximab

• Sexo masculino

• Menores de 70

INCREMENTO RIESGO


Referencia Medicamento Régimen Pacientes con brote (%) Cualquier grado Grado 3 o 4

1. Cunningham et al. Cetuximab Con irinotecan 80 9

2. Van Cutsem et al. Panitumumab Monoterapia 90 14

3. Jonker et al. Cetuximab Monoterapia 89 12

1. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–45.

2. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25;1658–64.

3. Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Karapetis CS, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007;357:2040–8.



Panitumumab

• 14 DIAS

Cetuximab

• 1 – 3 SEMANAS

TIEMPO DE PRESENTACIÓN


CURSO • MEJORÍA ESPONTÁNEA

• RESOLUCIÓN COMPLETA


NO ASOCIADO

ACNÉ ROSACEA

Lacouture ME, Cotliar J, Mitchell EP. Clinical management of EGFRI dermatologic toxicities: U.S. perspective. Oncology 2007;21(suppl 5):17–21.


SEMANAS

1 2 3 4

Lacouture ME, Lai SE. The PRIDE (papulopustules and/or paronychia, regulatory abnormalities of hair growth, itching, and dryness due to

epidermal growth factor receptor inhibitors) syndrome. Br J Dermatol 2006;155:852–4.

GRADO 1

Eritema macular o papular

GRADO 2

Sin síntomas asociados

Prurito u otros síntomas

GRADO 2A

Sintomático pero tolerable

GRADO 2B

Sintomático e interfiere con la calidad de vida

GRAD0 3 GRADO 4

Eritrodermia o erupción

máculopapular o vesicular

generalizada

Necrosis epidérmica

tóxica

MODERADO LEVE SEVERO

GRADOS


Pérez–Soler R, et al. Oncologist 2005;10:345–56.

REVIEW ARTICLE

Clinical practice guidelines for the

prevention and treatment

of EGFR inhibitor-associated

dermatologic toxicities Mario E. Lacouture & Milan J. Anadkat &

René-Jean Bensadoun & Jane Bryce & Alexandre Chan &

Joel B. Epstein & Beth Eaby-Sandy &

Barbara A. Murphy &

MASCC Skin Toxicity Study Group

Support Care Cancer 2011, 19:1079–1095


EVIDENCIA NIVEL I Meta-análisis de estudios

aleatorios controlados o de alto

poder

EVIDENCIA NIVEL II Estudios aleatorios de bajo

poder.

EVIDENCIA NIVEL III Estudios de casos o cohortes

EVIDENCIA NIVEL IV Estudios descriptivos

EVIDENCIA NIVEL V Reportes de casos

NIVEL DE EVIDENCIA BROTE PAPULOPUSTULAR

Grado A Nivel de evidencia I o hallazgos

consistentes en múltiples estudios

de nivel de evidencia II, III o IV

Grado B Nivel de evidencia II, III, IV con

hallazgos consistentes.

Grado C Similar al grado B, pero con

hallazgos inconsistentes.

Grado D Poca o sin evidencia

GRADOS DE RECOMENDACIÓN


Recomendado No recomendado Nivel de

evidencia

Grado de

recomendación

Comentario

Preventivo (semanas 1- 6 a 8 de iniciado el medicamento)

Tópico • Hidrocortisona 1% crema

• Emolientes

• bloqueador solar

• Pimecrolimus 1%

crema

• Tazarotene 0.05%

crema

• Pantallas solares

II C

Sistémico • Minociclina: 100 mg día

• Doxiciclina 100 mg / 12 H

• Tetraciclina: 500

mg / 12 H

II A • Doxiciclina:

Pacientes con

insuficiencia renal

• Minociclina: Menos

fotosensible

Tratamiento

Tópico • Alclometasona 0.05%

crema

• Fluocinonida 0.05% crema

• Clindamicina 1%

• Vitamina K1

Crema

IV C

Sistémico • Doxiciclina 100 mg / 12 H

• Minociclina 100 mg día

• Isotretinoina bajas dosis (20–

30 mg/día)

• Acitretin IV C • Agentes foto

sensibilizantes


Referencia Población Tratamiento Resultados

1. Scope et al. Pacientes con cáncer

colorectal metastásico.

Cetuximab.

Minociclina vs placebo

8 semanas profiláctico

Disminución significativa

de lesiones y del prurito

Tazarotene: muy irritativo

2. Jatoi et al. Pacientes iniciando terapia

con EGFRI

4 semanas de

tetraciclinas profilacticas

vs placebo

Disminución significativa

del brote.

Mejoría en la calidad de

vida (SKINDEX-16)

3. Mitchell et al. Pacientes con cáncer

colorectal metastásico.

Panitumumab

6 semanas previas

profilácticas VS

Tratamiento reactivo

Hidrocortisona tópico,

anti solar, emolientes y

doxiciclina

Reducción significativa

de grado 2.

Significativa mejoría en

grado 2

TABLE V Summary of randomized double-blind trials evaluating primary

preventive treatment strategies for skin toxicity mediated by

inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFRI)

1. J Clin Oncol 2007;25:5390–6. 2. Cancer 2008;113:847–53.

3. www.worldgicancer.com/ WCGI/WGIC08/WGIC08_pressinfo_combined.pdf; cited December 15, 2008


LEVE GRADO I

Clindamicina 2% - hidrocortisona 1% loción / 12 H Hasta resolución de erupción

MODERADO GRADO 2

Clindamicina 2% - hidrocortisona 1% loción / 12 H +

Minociclina 100 mg / Doxiciclina 100 mg Cada 12 horas

Mínimo 4 semanas Continuar tratamiento si el brote es sintomático

Lesiones cuero cabelludo:

Clindamicina 2% + Esteroide tópico


Severo grado 3

Brote severo, extensivo, sintomático Interfiere con la calida de vid

Suspender tratamiento hasta que la toxicidad mejore a < o = 2

Suspender tratamiento por 1 semana

Panitumumab Cetuximab

Clindamicina 2% - hidrocortisona 1% loción / 12 H +

Minociclina 100 mg / Doxiciclina 100 mg Cada 12 horas

Mínimo 4 semanas

Continuar tratamiento si el brote es sintomático

Lesiones cuero cabelludo:

Clindamicina 2% Esteroide tópico

Ajustar dosis de acuerdo a protocolos

MEJORÍA

Descontinuar terapia por completo.

NO MEJORÍA


INTRODUCCIÓN

TOXICIDAD CUTÁNEA


CAMBIOS CAPILARES


MUCOSITIS


PRURITO

RADIO DERMATITIS



CAMBIOS CAPILARES

Variedad de cambios

• Tricomegalia

• Perdida de brillo

• Retraso en el crecimiento del pelo

• Alopecia

• No cicatricial

• cicatricial

• Hipertricosis facial

Ocvirk J, Cencelj S (2010) Management of cutaneous side-effects of cetuximab

therapy in patients with metastatic colorectal cancer. JEADV 24:453–459

CAMBIOS CAPILARES

Alopecia no cicatricial

• 2 - 3 meses

• Progresión difusa

• Terapia prolongada

• Autoresolución

• Descontinúa la terapia



CAMBIOS CAPILARES

Alopecia cicatricial

• Daño permanente

• Inflamacion

• Brote papulopustular

• Prevención

• Manejo agresivo




evidencia

Grado

recomendación

Prevención de pérdida capilar

Tópico • Alopecia cicatricial:

Tratar brote acneiforme

• Intervención

preventiva

V D

Sistémico • Alopecia cicatricial:

Tratar brote acneiforme

• Intervención

preventiva

V D

Tratamiento pérdida capilar

Tópico • Alopecia no cicatricial:

Minoxidil 2% - 5% loción

• Alopecia cicatricial:

Esteroides alta potencia

Antibiótico loción

I, II, III, IV B/D

Prevención hipertricosis

Educación y acompañamiento. IV B

Tratamiento hipertricosis

Hipertricosis

facial

• Eflornitina

• Laser depilatorio

• Cera

• Químicos depilatorios

IV, II B

CAMBIOS CAPILARES

INTRODUCCIÓN

TOXICIDAD CUTÁNEA


CAMBIOS CAPILARES


MUCOSITIS


PRURITO

RADIO DERMATITIS



RADIODERMATITIS

Mayor incidencia

Mayor gravedad Terapia EGFRI

CLINICAMENTE

• Eritema

• Descamación

• Húmeda

• Seca

• Necrosis y ulceración


evidencia

Grado de

recomendación

Preventivo

Tópico • Higiene:

Limpieza y secado al

momento de la irradiación

• Aplicar : Crema,

emulsión o gel antes de

la radioterapia.

IV A

Tópico ó

sistémico

• Esteroides de alta potencia • Tralamina

• Pentoxifilina

• Suplementos de zinc

I – II - V A

B/D

Tratamiento

Tópico • Higiene:

Limpieza, incluso en

presencia de úlcera

• Cremas de ácido

hialurónico

IV A

Tópico • Antisépticos (clorhexidina)

• Cremas antibacteriales

• Emulsión anti-

inflamatoria

IV / V B/C

Tópico

• Antibióticos :

si hay sospecha de infección

IV B

Sistémico • Doxiciclina II B

Otros • Toma de hemocultivos:

Fiebre o signos de sepsis

I A

RADIODERMATITIS

INTRODUCCIÓN

TOXICIDAD CUTÁNEA


CAMBIOS CAPILARES


MUCOSITIS


PRURITO

RADIO DERMATITIS



PRURITO

50%

Pacientes Afecta calidad de vida

Acompaña al brote papulopustular

FISIOPATOLOGIA

DESCONOCIDA

Histamina

Serotonina Opiodes

Recomendado No

recomen-

dado

Nivel de

eviden-

cia

Grado de

recomenda-

ción

Comentario

Preventivo

Tópico • Cuidados de la piel IV D

Sistémico • Esteroides IV D

Tratamiento

Tópico • Lociones antiprurito:

Mentol 0.5%–pramoxina 1%

• Esteroides:

Mediana a alta potencia

III B • Tratar condiciones

de base:

- Xerosis

- Brote

Sistémico Antihistamínicos I

• Gabapentin V D • Segunda línea:

Falla terapéutica

antihistamínicos.

• Doxepina V D

PRURITO

INTRODUCCIÓN

TOXICIDAD CUTÁNEA


CAMBIOS CAPILARES


MUCOSITIS


PRURITO

RADIO DERMATITIS



FISURAS Y XEROSIS

Diferenciación anormal de queratinocitos

Deterioro estrato córneo

Disminución de loricrina

xerosis Ricciardi S, Tomao S, de Marinis F (2009) Toxicity of targeted therapy in non-small-cell lung

cancer management. Clin Lung Cancer 10(1):28–35

FISURAS Y XEROSIS

• Aparición tardía

• 30 – 60 días

• Brote papulopustular

• Factores de riesgo

• Edad

• Eccema preexistente

• Tratamiento previo citotóxicos

Ricciardi S, Tomao S, de Marinis F (2009) Toxicity of targeted therapy in non-small-cell lung

cancer management. Clin Lung Cancer 10(1):28–35

Recomendado Nivel de

evidencia

Grado de

recomendación

Comentarios

Preventivo

Tópico • Calzado adecuado

• Evitar roces y

fricción

III B

Tratamiento

Tópico • Oxido de zinc 13 -

40%

• Hidrocoloides

• Bota de unna

• Vaselina

• Atibióticos tópicos

III B Usualmente

poco

práctico

FISURAS Y XEROSIS

FISURAS Y XEROSIS

EMOLIENTES

INTRODUCCIÓN

TOXICIDAD CUTÁNEA


CAMBIOS CAPILARES


MUCOSITIS



RADIO DERMATITIS



PARONIQUIA

Cambios ungueales

• Alto riesgo

• Aparición tardía

• 2 ó más meses

• Mas comunes

• Paroniquia • Granuloma telangiectásico

Onicolisis

Onicodistrofia

Becker A, van Wijk A, Smit EF, Postmus PE (2010) Side-effects of long-term administration of erlotinib in patients with nonsmall

cell lung cancer. J Thorac Oncol 5(9):1477–1480

PARONIQUIA

Becker A, van Wijk A, Smit EF, Postmus PE (2010) Side-effects of long-term administration of erlotinib in patients with nonsmall

cell lung cancer. J Thorac Oncol 5(9):1477–1480

Alta morbilidad

PARONIQUIA GRANULOMA

SANGRADO FACIL

Recomendado No

recomendado

Nivel de

evidencia

Grado de

recomendación

Comentario

Preventivo

Tópico • Blanqueador

diluido en agua

• Evitar irritantes

II A • Dilución:

1/4 - 1/8 tasa en 3

galones de agua.

Tratamiento

Tópico • Esteroides

• Inhibidores

calcineurina

• Antimicóticos

• Antibióticos

II A

Sistémico • Tetraciclinas

• Antibióticos:

Cultivo y

antibiograma

• Antibióticos

empiricos, sin

tomar muestra

de tejido

• Antimicóticos

II D/A

Sistémico • Biotina para

fragilidad ungueal

III B

PARONIQUIA

CONCLUSIÓN

• Uso medicamentes EGFRI

• Efectos cutáneos adversos

• Paciente

• Acompañamiento

• Educación

• Cuidados de la piel

• Tratamiento oportuno

Gestión administrativa en

medicamentos de alto costo;

visión de la EPS de cara a los

derechos de los pacientes y la

reforma de la salud.

OCTUBRE 22 DE 2011

SISTEMA GENERAL DE SEGURIDAD SOCIAL EN SALUD

• El sistema de salud actual funciona.

• Cobertura

• Accesibilidad

• solidaridad

VENTAJAS


Oportunidad

Continuidad

Poco apoyo a las actividades de prevención.

Falta estructurar programas para el manejo de patologias

DEBILIDADES


Alto impacto del Alto Costo y en este los medicamentos no POS

Para Comfama el alto costo representa el 32% de la UPC

El 33% de los servicios prestados son No POS

El 65% de los servicios No POS son medicamentos.

COMFAMA EPS

ESTADO MPS – Corte Constitucional

Limites del POS y Financiación

Complementación del No POS

Flujo de Recursos

Regulación de Tarifas.

ACTORES

EPS Atención Fragmentada

Poco Estimulo a los Programas y a la Prevención.

Dilatación de Servicios

Trabas Administrativas

Inoportunidad en pagos.

ACTORES

IPS Poca Adaptabilidad al Cambio

Mas infraestructura que procesos

Desconfianza con las EPS

Falta de control sobre los profesionales

No fraccionamiento de medicamentos

ACTORES

LABORATORIOS Y CASAS FARMACEUTICAS

Estímulos perversos.

Presión a los profesionales.

Poca aceptación de la regulación.

Mercado primero que paciente.

ACTORES

PROFESIONALES DE LA SALUD No cumplimiento de requisitos del sistema

Poca adherencia a protocolos.

Falta racionalidad

Poco manejo del usuario en lo social

Tendencia a la ultima tecnología

ACTORES

USUARIOS Evasión – Elusión.

Poca adherencia a tratamiento.

Fraude en medicamentos.

No cambio de hábitos de vida.

No transita el sistema.

ACTORES

RECOBROS

Normatividad.

Decreto 2200/2005 Descripción Común Internacional.

Resolución 4377 CUMS - Comerciales.

Resolución 4316 de 2011 – 135 Medicamentos

Reglamentación 1438 Mayor exigencia para el No POS .

REQUISITOS

COMO MEJORAR Estructurar los limites del POS y su financiación

Actualización permanente de los servicios que incluye el POS

EPS como aseguradores y no como intermediarias

Programas para patologías oncológicas prevenibles.

Recordar que los usuarios tienen deberes

Utilizar recursos de estímulos perversos en prevención.

QUE HACER

COMO MEJORAR

Medicamento basados en protocolos

Actualizar medicamentos por necesidad, no por tendencia en el mercado

Profesionales deben cumplir reglamentación

Cobro por lo que se aplica (Central de Mezclas)

MEDICAMENTOS

CALIDAD DE MEDICAMENTOS

“MAS ALLÁ DE LA BIOEQUIVALENCIA”

Ubier Gómez M.D.

Toxicólogo Clínico

Profesor de Farmacología y Toxicología

Universidades de Antioquia y CES

Reflexión inicial

Reflexión inicial

•Las necesidades en salud deben

equilibrarse con los recursos

disponibles.

•No estamos aquí para descalificar a los

medicamentos genéricos.

•Muchos son de excelente calidad y

pueden sustituir el medicamento

innovador.

Reflexión inicial

•Cualquier ahorro derivado del

empleo de un medicamento

genérico se justifica solo si ese

medicamento tienen la misma

eficacia, seguridad y

comodidad que el

medicamento original.

Problema Médico

PACIENTE

MEDICAMENTO

RESPUESTA

CONCEPTOS BÁSICOS

Equivalencia Química

Dos productos son equivalentes

químicos cuando contienen las mismas

cantidades rotuladas del

medicamento.

Equivalencia Química

• No es lo mismo:

• Metoprolol tartrato vs. Metoprolol succinato

• Vitamina K1 vs. Vitamina K3

• Carbonato de calcio vs. Citrato de Calcio

Equivalencia farmacéutica

Dos productos son considerados

equivalentes farmacéuticos si contienen

el mismo principio activo o fármaco, en

la misma sal o derivado químico y si

son idénticos en presentación,

potencia, concentración, dosificación y

vía.

Denominación Genérica ≠ Medicamento Genérico

•Denominación genérica: Es la

denominación común internacional

(DCI) con la que se conoce un principio

o sustancia activa.

•Medicamento genérico: es aquel

registrado una vez vencida la patente

del innovador y que demostró ser

bioequivalente con el medicamento

original.


•Medicamento copia: Es aquel que no

cuenta con pruebas de bioequivalencia,

por lo que aún cuando tenga

equivalencia farmacéutica, puede variar

su biodisponibilidad, por lo que no debe

considerarse intercambiable con el

medicamento innovador.


• Para un medicamentos ser llamado

“genérico” debe acreditar estudios de

biodisponibilidad y bioequivalencia.

• El medicamento “copia” no cuenta con

estudios de bioequivalencia.

Es la proporción y velocidad con la que un fármaco es absorbido a la circulación sistémica.

Biodisponibilidad

Tiempo

Concentr

ació

n

ABC

ABC: Area bajo la curva

Cmax

Cmax: Concentración máxima

Tmax

Tmax: Tiempo máximo

Dos productos son considerados bioequivalentes si sus biodisponibilidades son similares entre sí, administrados a dosis equimolares.

Bioequivalencia

Tiempo

Concentr

ació

n

ABC

ABC

Cmax

Tmax

ABC: Area bajo la curva Cmax: Concentración máxima Tmax: Tiempo máximo

¿Porqué Analizar la Bioequivalencia?

•Las diferencias en la formulación y

manufactura de un medicamento

inciden en la respuesta alcanzada

en términos de inicio y duración

de acción.

Estudio de Bioequivalencia con Carbamazepina Retard

G/R 90% CI

AUC: 111% (106-118)

PTF: 91% (74 - 112)

Cmax:110% (100 -117)

Clin Drug Invest 1999; 18(1): 17-26

14 pacientes

Efectos Adversos

1 sujeto se retiró al cambiar a CMZ-G

Mareo, náusea, ataxia, visión borrosa, nistagmus

Nuevos E.A.:

8/13 con CMZ-G

Estudio de Bioequivalencia con Carbamazepina Retard

Clin Drug Invest 1999; 18(1): 17-26

Estudios de Bioequivalencia

¡Los estudios de bioequivalencia

no necesariamente garantizan la

eficacia clínica los medicamentos¡

Similar Lo mismo

Similar significa diferente

Similitud Entre Medicamentos

Intercambiable ??? • Bioequivalente Intercambiable

• Estudios en pacientes

Legislación ?

Tipos de Productos Farmacéuticos

•Es muy difícil la reproducción exacta de

un producto farmacéutico, por lo que

se habla de:

1. Producto original, innovador o de

marca.

2. Producto multifuente, “copia” o

genérico.

Comparación

MARCAS GENÉRICOS

Estudios

Innovación

Pruebas

Estándares

Precio

Precio

Accesibilidad

Competencia

Costos indirectos

Falta de estudios

Genéricos de Calidad

• Es de buena fe asumir:

- Veracidad de la información del medicamento

- Que el medicamento contenga:

• El ingrediente activo correcto

• La dosis correcta

• Que no contenga:

- Altos niveles de impurezas

- Impurezas desconocidas o no caracterizadas

Jarabe para la Tos Mata a 180 Personas

Panamá – dietilen glicol, en vez de

glicerol, importado de China en jarabes

antitusivos y antialérgicos

http://news.bbc.co.uk/2/hi/americas/6711497.stm, accessed January 24, 2009

Panamá Retira 2 Millones de Tabletas de Lisinopril

Ciudad de Panamá Octubre 9, 2006: Retiro de Lisinopril

Medicamentos con Problemas de Calidad

1 fluoxetina, cefalexina, hidroclorotiazida, glibenclamida, lovastatina, verapamilo, diclofenaco, tamoxifeno, ketoconazol, ibuprofeno. vecuronio

Colombia (2005) 10% de los medicamentos probados1 fallaron en pruebas de calidad

Africa occidental (2006) 42% de las muestras de farmacos anti-malaricos estudiadas eran de pobre calidad

Bangladesh (2004)

70% de las muestras

de cotrimoxazol no

cumplían con los

estándares de calidad

Tailandia (2003) Los estudios estiman que ~8% de los medicamentos son substandard

China (2007) 200 pacientes experimentaron eventos adversos serios al tomar metotrexate contaminado

India (2008)

De 40 000 muestras

estudiadas por las

autoridades locales 10%

eran substandard

Venezuela (2006) Las autoridades locales estiman que hasta un 25% de los medicamentos son de contrabando o subestándard

Panamá (2006)

>180 personas murieron

por un antitusivo que

contenía etilenglicol

Argentina (2003)

La OMS calculó que el 40% de

los medicamentos eran de

contrabando o subestándard

Datos de Registro Falsos

Estándares Internos

• Buenas Prácticas de Manufactura (BPM)

• Procedimientos operativos estandarizados

• Inspección del suministro

• Especificaciones:

• Materia prima

• Producto terminado

• Control del proceso:

•Control de la calidad

•Aseguramiento de la calidad

Estándares Externos

Internacionales

Organización Mundial de la Salud (OMS)

European Medicines Agency (EMA)

Food and Drug Administration (FDA)

Internacional Conference Harmonization (ICH)

Nacional

INVIMA

Preguntas Esenciales

No es suficiente la equivalencia

química y farmacéutica

¿Donde se compra el principio activo?

¿Donde se elabora el producto?

¿Cómo se almacena la materia prima?

¿Cómo llega el producto hasta acá?

Productos de Marca vs. Genéricos

“Colocarnos en el lugar del paciente”

“Yo QUISIERA recibir”

Derecho de IGUALDAD

FARMACOS CON CALIDAD GARANTIZADA

Requsitos para Prescribir

Medicamentos Confiables

1 EMA = European Medicines Agency 2 FDA = US. Food and Drug Administration

Los Países Difieren en los Requisitos Aprobatorios

Excipientes

• Cambios en los excipientes pueden alterar:

• La estabilidad de la formulación

• Las interacciones medicamentosas

• Los desenlaces clínicos

• Se necesita considerar

• Los excipientes empleados

• La cantidad usada

• La calidad de los excipientes

Efecto de los Excipientes

Ciclosporina

en polvo Sandimmun® Neoral®

Cicloral®

Hexal

Formulación del Medicamento

•La seguridad y el perfil de eficacia puede ser alterado por los:

• Excipientes

• Eventos adversos • Naturaleza de los excipientes (ej. Alcanfor®

EL Tween®)

• Eficacia • Biodisponibilidad

• Estabilidad

• Solubilidad

• Tamaño de las micelas

• Farmacocinética

Excipientes – Eventos Adversos

•GM-CSF* – sargramostim

• Adición de EDTA (edetato disódico) a la formulación líquida de Sargramostim

• Más eventos adversos (principalamente síncope)

• Se discontinuó la formulación de EDTA y los pacientes regresaron a la versión liofilizada.

* Factor estimulante de colonias de macrófagos granulocitos

Bayer Healthcare Pharmaceuticals. http://www.fda.gov/CDER/Drug/shortages/leukine_letter_52008.pdf

El mismo medicamento Excipientes diferentes

Microscopía electrónica de octreotide y copias

Cortesia Dr. Helmut Boehnke, Executive Director Technical Research & Development Cambridge,US June 28, 2010

Producto Hindú

Producto Ruso

Producto Innovador

Actividad de la estreptokinasa

0

20

40

60

80

100

120

Ger

man

y Ger

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Pak

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India

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“La misma formulación”

Hermentin et al, European Heart Journal (2005) 26, 933–940

Requisitos para un Genérico

1. Versión de un original que es

equivalente químico y farmacéutico,

en presentación, efectividad y

seguridad.

2. Vencimiento de patente original.

3. Mercadeo con nombre genérico.


1o. Evaluación técnica

Equivalencia farmacéutica

2o. Bioequivalencia

Equivalencia biológica

3o. Intercambiabilidad

Uso clínico


•1o. Evaluación técnica

• BPM (Buenas Prácticas de Manufactura):

• Las BPM no garantizan bioequivalencia, es un

certificado que garantiza que un proceso se

repite exactamente igual.

•Las BPM no garantizan eficacia y seguridad,

sólo garantizan que el

•proceso es adecuado.


•1o. Evaluación técnica • Fabricación y Materia Prima

• Componentes:

- Envoltura

- Vehículo

- Excipientes

- Principio Activo

Calidad Pureza


1o. Evaluación técnica

• Análisis físico-químico - Pureza

- Estabilidad

- Uniformidad del principio activo

- Tasa de desintegración

- Tasa de disolución


2o. Bioequivalencia • Voluntarios sanos (n=12 - 40)

- AUC - Cmax - Cmin - Tmax

3o. Intercambiabilidad?

Decreto 677 1.995

Estudios de Bioequivalencia

Resolución 1400 de 2001 por la cual se establece la Guía de

Biodisponibilidad y de Bioequivalencia.

“Se exigirán estudios de Bioequivalencia para

los medicamentos que se comercializan en

Colombia bajo denominación genérica o de

marca, cuando el productor interesado solicite

la certificación de intercambiabilidad con el

innovador en el mercado”.

http://web.invima.gov.co/portal/documents/portal/documents/root/normatividad/Medicamentos/Resolucion/resolucion%201400.pdf

Resolución 1400 del 24/08/2001 Guía de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Medicamentos

http://web.invima.gov.co/portal/documents/portal/documents/root/normatividad/Medicamentos/Resolucion/resolucion%201400.pdf

Acuerdo 08 de 2009 – Comisión de Regulación en Salud

Resolución 4377 del 29 de octubre de 2010

(Posibilita la prescripción de innovadores)

CUM: Código Único de Medicamentos

Artículos Publicados en PubMed con Glivec® (Mesilato de Imatinib)

www.pubmed.com


Case Rep Oncol. 2010 Jul 26;3(2):272-276

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21045935

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2803998/pdf/1757-1626-2-9342.pdf


Cases J. 2009 Dec 17;2:9342.

J Med Case Reports. 2009 Apr 29;3:7112.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19830137


Metanálisis

Ensayo clínico

controlado

Cohortes

Casos y Controles

Corte transversal

Serie de Casos

Casos Clínicos

Nivel de la Evidencia

www.pubmed.com

Meta-Análisis Publicados en PubMed con Glivec® (Mesilato de Imatinib)

Innovador

Copia

Mesilato de Imatinib con Registro INVIMA

Docetaxel

European Yew

Current Medical Research and Opinion 24(7), 2019 – 2033, 2008

Docetaxel Genérico vs. Innovador

Contenido de Docetaxel

•Concentración:

• Solo 10 dentro de rangos aceptables , 90–110%

• Otros

• 21 < 90%

• 11 < 80%

• 1 < 40%

•pH

• Rango 2.6 to 6.8 (3.7 para el innovador)

Docetaxel Genérico – Contenido del Medicamento

• Contenido aceptable de docetaxel: 90%–110%

Adaptado /Reproducido de Vial J, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2019–33

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Impurezas

• Aún pequeñas cantidades de impurezas pueden afectar la eficacia y la seguridad de un medicamento

• Las formulaciones deben adherirse estrictamente a los límites inferiores de impurezas.

• Los límites para impurezas, que incluyen los productos de degradación, han sido establecidos por las Conferencias de Armonización Internacional (ICH)*

Roy. AAPS PharmSciTech. 2002;3:E6; ICH Harmonised Tripartite Guideline.. Impurities in New

Drug Products. International Conference on Harmonization; 2006

Pruebas Analíticas

• Las especificaciones deben ajustarse a las guías de las ICH bajo consideraciones de evaluación toxicológica:

• Identificación

• Apariencia

• Uniformidad del contenido

• Impurezas (particularmente genotóxicas)

• Pureza quiral

• Solventes residuales

• Metales pesados

• Tamaño de las partículas

• Microbiología

ICH: International Conference Harmonization

Impurezas

Vial J, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2019–33

Un docetaxel genérico

Docetaxel innovador

Docetaxel Genérico - Contenido Total de Impurezas

• Los niveles acceptables de impurezas (3%) fueron definidas como el doble de la cantidad en el producto de referencia

Adaptado/Reproducido de Vial J, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2019–33

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Nivel inaceptable

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Quality of Pharmaceuticals | Nelson de Franco | June 2010 |

Obstáculo significativo en el desarrollo de la formulación líquida de ácido zolendróncio

Identificación del envase alternativo

Precipitación del complejo de sales insolubles de ácido bifosfónico y cationes divalentes procedentes del envase de vidrio luego del almacenamiento a largo plazo.

Envase óptimo de las soluciones : Ampollas de plástico

Producto de alta calidad

Beneficio para el paciente

A Journal of Clinical Medicine, Volume 6 No.1 2011

¿Cuándo substituir?

La decisión de sustituir un medicamento

prescrito por un producto alternativo es

un proceso que debe basarse en

evidencia médica apropiada,

información de equivalencia terapéutica,

factores financieros, y consideraciones

de cómo la sustitución impactará al

paciente.

Equivalentes Terapéuticos

• Deben tener igual:

• Principio activo

• Cantidad

• Forma farmacéutica

• Efecto terapéutico

• Deben ser:

• Seguros

• Efectivos

• Bioequivalentes

• Etiquetados y con BPM

!Acreditar estudios propios de efectividad clínica!

• Tiene el genérico la misma eficacia, seguridad y calidad que el innovador?

• Puede emplearse el genérico como sustituto de la marca sin riesgo para el paciente?

• Puede el fabricante garantizar el suministro a largo plazo y sin interrupciones?

• El empleo del genérico reduce sustancialmente los costos?

• Tiene el genérico estudios que posibilitan la intercambiabilidad?

Preguntas Esenciales a los Genéricos

Equivalencia Química y Farmacéutica - BPM

Prueba de Disolución (Med. Orales)

Biodisponibilidad

Bioequivalencia

Eficacia

Clínica

PUBLICACIONES

Proceso que Garantiza la Calidad de un Medicamento

F A R M A C O V I G I L A N C I A

“Un farmacéutico no debe comprar,

vender o suministrar ningún

producto medicinal cuando exista

alguna razón para dudar de su

calidad y seguridad”.

Código de Etica

Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. 1992:7

xvii curso de actualización en cáncer

Documents