КЛЕТОЧНЫЕ АСПЕКТЫ МУКОЗАЛЬНОГОИММУНИТЕТА В НОРМЕ И

ПРИ ПАТОЛОГИИ

КОМПАРТМЕНТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ БАРЬЕРНЫХ ТКАНЕЙ

ВНУТРИСОСУДИСТЫЙВНУТРИСОСУДИСТЫЙ

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ

МУКОЗАЛЬНЫЙМУКОЗАЛЬНЫЙ

ПРОСВЕТ ТРАКТОВПРОСВЕТ ТРАКТОВ

Иммунная система слизистых занимает площадь 400 кв м

80% клеток ИС слизистых синтезируют IgA60% всех плазматических клеток синтезируют IgA

Ис слизитстых делится на 1)индуктивную Аппендикс, пейеровы бляшки и л.у.. В ней происходит распознавание и презентация АГ 2) Эффекторную – lamina propria, слизистая, в ней выделяются IgA эффекторные Т-л

ЛИМФОИДНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ В КИШЕЧНОЙ СТЕНКЕ

Просвет кишечника

Ворсинка

Индуктивный участок

Пейерова бляшка

м-клетка

Подслизистый слой

Мышечный слойПервичный фолликул

Фолликул

Зародышевый центр

Подслизистый слой

СТРУКТУРА ЛОКАЛЬНОГО СЕГМЕНТА МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Эпителий

L.propria

М-клетки

Фолликул

Региональные лимфоузлы

ЛИМФОИДНЫЕ СТРУКТУРЫ РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛОВ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

Ф

Ф

Подчелюстные ЛУ

Задние шейные ЛУ

Медиастинальные (трахеобронхиальные) ЛУ

NАLТ

BАLТ(у 40-45%)

ФGALT

ПБ

Брыжеечные ЛУ

СХЕМА МИНДАЛИН КОЛЬЦА ПИРОГОВА-ВАЛЬДЕЙЕРА

Небные миндалины

Трубные миндалины

Глоточная миндалина

Язычная миндалина

Ротовой отдел

Отдел носоглотки

СТРУКТУРА ПЕЙЕРОВЫХ БЛЯШЕК

М-клетки  Купол  Т- зона  Фолликул (В-зона)  Зародышевый центр

ИММУНОЦИТЫ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ И LAMINAE PROPRIAE/SUBMUCOSAE

ДК

ЭКТ

ТСD 8/4

Мф IgA+

В В1

ТCD 4|8

NKТуч.кл.

Иммуноцитыэпители-ального пласта

Имму-ноциты L. propriae

ТСD8αα

РАЗЛИЧНЫЙ СОСТАВ ЛЕЙКОЦИТОВ КРОВИ И ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ СЛИЗИСТЫХ

Кровь Lamina propria Эпителий

1

2

3

4

5

1. Т-клетки; 2. В-клетки; 3. Моноциты/макрофаги; 4. NK-клетки; 5. Дендритные клетки

2

1

1

5

2

243 3

344

5

1

5

СООТНОШЕНИЕ СУБПОПУЛЯЦИЙ Т-КЛЕТОК В РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛАХ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК И В КРОВИ

0

10

20

30

40

50

60

70

Кровь L.propria IEL

CD4+ab+

CD8+ab+

gd+

Доставка антигена дендритными клетками из слизистых оболочек в лимфоидные органы

Иммуногенез в лимфоидных органах. Образование эффекторных клеток и клеток памяти

Миграция эффекторных клеток и клеток памяти в слизистые. Реализация иммунной защиты

СХЕМА РАЗВИТИЯ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА

Афферентное звено Центральное звено Эфферентное звено

Поверхность эпителия покрыта слизью2 слоя – Нерастворимый гельРастворимы вязкий слойСлизь состоит из муцинов, гликопротеинов, населена полезными микробами. Срок смены эпител пласта – 2 дня в эпителии в спец клетках Панета образуются п/микр вещества –лизоцим, лактоферрин, дефенсины

СХЕМА, ИЛЛЮСТРИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЮ М-

КЛЕТОК

ЭК ЭК

ДК

В

Т

Т

Т

М-клетка АГ

Мф

ФНО ИЛ-1 МСР-1-3 SLC

Кишечник

Дендритная клеткаЕ-кадхерин,МНС-II, CD1a, CLA, CD40, CD86, CD54

Лимфа

Вуалевая клеткаЕ-кадхерин и CLA CD40, CD80, CD86 и VLA-4

Лимфатический Узел

Интердигиталь-ная клеткаMHC II, CD54, VLA-4, CD40++, CD80,CD86++

МИГРАЦИЯ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК СЛИЗИСТЫХ В ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ

ВСТРЕЧНАЯ МИГРАЦИЯ АКТИВИРОВАННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК И НАИВНЫХ Т-ЛИМФОЦИТОВ НАПРАВЛЯЕТСЯ ХЕМОКИНАМИ

Т-лимфоцит

ДК

Т-лимфоцит

Лимфатический узел

БарьернаЯ ткань

ССL19

ССL19

ССL19,CCL21

ССL21,CCL19ССR7

CCR7

CCR7

Стромальная клетка

Незрелая ДК

Зрелые ДК

Кровь

Лимфа

Эндотелиальные клетки

Эндотелиальные клетки

СХЕМА ПРЕЗЕНТАЦИИ АНТИГЕНА

CD4CD28

CD80/86

αβTCR

CD4+Т-клетка

Дендритная клетка 

MHC-II+пептид

AПК

Th2

CD4+T

Th1Повреждение:Аутоиммунные процессы клеточного типа

Защита от внутриклеточных патогенов и опухолей

Защита от внеклеточных патогенов, паразитов, токсинов

Повреждение:аллергия, гуморальные аутоиммунные процессы

IL-12IFNγ

IL-4

IFNγ, IL-2,3,TNFα,β,GM-CSF

IL-4, 5, 6, 9, 13, GM-CSF

ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ХЕЛПЕРОВ(ВЫБОР ПУТИ ИММУННОГО ОТВЕТА)

Этот путь дифференцировки

преобладает вслизистой кишечника

Этот путь дифференцировки

преобладает вслизистой дыхательных

путей

IL-5 > IL-4

Th1

Th2

CD4+ Th

IFNγIL-12

IL-10IL-4

ДК

ДК1

ДК2

РОЛЬ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В ВЫБОРЕ НАПРАВЛЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Т-ХЕЛПЕРОВ

IL-12 IFNγ

IL-4

ПЕРЕМЕЩЕНИЕ КЛЕТОК В ПРОЦЕССЕ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА

Слизистые оболочки

Место поступления антигена

Любой участок слизистых, особенно воспаленных

ДК

Вторичные лимфоидные органы (региональные лимфатические узлы)

ДК

Тн

Тэ

Презентация Дифференцировка

Миграция

Миграция

Тэ

Афферентное звено Эфферентное звено

Центральное звено

Брыжеечные ЛУ

Периферические ЛУ

Пейеровы бляшки

Cлизистаяпищеварит.тракта

Слизистая дыхат.тракта

Слизистая урогенит.тракта

ВЗАИМООТНОШЕНИЕ КРУГОВ РЕЦИРКУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ

Лимфоцит Лимф

оцит

Эпит. клет-ка

Рецепция хемокинов

Секреция хемокинов

Эндотелиальная клетка

Стромальная клетка

Сосуд

Взаимодействие молекул адгезии

Взаимодействие молекул адгезии

МЕХАНИЗМЫ ХОМИНГА ЛИМФОЦИТОВ В СЛИЗИСТЫЕ ОБОЛОЧКИ

НАПРАВЛЕНИЕ МИГРАЦИИ Т-КЛЕТОК ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ СПЕКТРОМ МЕМБРАННЫХ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ И ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Лимфоузлы

Кожа Кишечник Респираторный и урогенитальный тракты

CD62L CLA α4β7-инт. α4β1-инт.

CCR7 CCR4 CCR9 CCR5, CCR10

ИНДУКТОРНЫЕ УЧАСТКИ ДЛЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

Носовая часть

Глоточная часть

NALT GALT: пейеровы бляшки и фолликулы

Респираторный тракт

Пищеваритель-ный тракт

Урогениталь-ный тракт

BALT

FALT

?

?

Слизистая оболочка (эпителий) Цитотоксические клетки, не ограниченные по главному комплексу гистосовместимости, ориентировочно распознающие антиген

CD8 Цитотоксические клетки, ограниченные по МНС-I с тонким распознаванием антигена CD4 Тh2-клетки – хелперы гуморального, в том числе IL-4,IL-5 аллергического ответа CD4 Th1-клетки – хелперы и эффекторы воспалительного IFNγ ответа

ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА

ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

γδ

αβ

αβ

αβ

Lamina propria IgM B1-клетки – продуценты естественных антител с ориентировочным распознаванием антигена

IgA В-клетки – продуценты IgA-антител с тонким распознаванием антигена

CD8+ цитотоксические клетки и CD4+ хелперы (Th2 > Th1) Естественные киллеры (не распознают антигены)

В1

В

NK

αβТ

СХЕМА РАЗВИТИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО Т-КЛЕТОЧНОГО ОТВЕТА В СЛИЗИСТЫХ

Цитолиз клеток-мишеней

СD8+

Т-кл пам

ЦТЛ

СD8+

Т

СD8+

Т

Презентация антигена

Пролиферацияклеток клона

Дифференцировкацитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ)

Акт. эпит. клетка

БАЗО-АПИКАЛЬНАЯ МИГРАЦИЯ Т-КЛЕТОК И ЕЕ КОНТРОЛЬ

T

ЭК

ЭК

ЭК

ЭК

T

T

Базальная поверхность эпителия

Апикальная поверхность эпителия

LFA-1

ICAM-1

VLA-4

ECM

ССL5 (RANTES)

ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ И МИГРАЦИЮ IgA+ В-КЛЕТОК В СЛИЗИСТЫЕ

В В

IgM IgA

TGFβ IL-5

Местная дифференцировка в мукозальной ткани

Дифференцировка во вторичных лимфоидных органов и миграция в слизистые

В

IgM

В

IgA

В

IgA

Дифференцировка Миграция

CXCR5 CCR10

CCR10

CCL28

СХЕМА ФОРМИРОВАНИЯ СЕКРЕТОРНОГО IgA

Эпител. клетка

IgA-секре-тирующая клетка

IgA

Poly-Igрецептор

Секретор-ный IgA

СООТНОШЕНИЕ ИЗОТИПОВ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ В РАЗНЫХ ОТДЕЛАХ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

NALT

BALT

Выраженная контаминация микробами IgA > IgG

Слабая контаминация микробами

IgG > IgA

GALTЧрезвычайно выраженная контаминация микробами IgA >> IgG

ИЗМЕНЕНИЕ СВОЙСТВ ЭНТЕРОЦИТОВ ПОД ВЛИЯНИЕМ АКТИВАЦИИ

АКТИВАЦИЯ TLR-лигандами (бактериальными и вирусными продуктами), цитокинами

МНС-I CD58 CD62L E-кадх МHC-II МНС-I CD58 CD62L E-кадх

Покоящиеся энтероциты

Активированныеэнтероциты

IFNR IL-4R CD40 CD54 CD106 СD86 СD80

ИЛ-1α, , ТФРβКСФ, хемокины

ИЛ-1, ФНОα, ГМ-,Г-,М-КСФ, ИЛ-3, 6, 7, 12, 15,ИЛ-8, MIP-1α, MCP-1, СТАСК, TARC, MIG

CD4+ T-клетки и их цитокины

ПУТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ НА ЭНТЕРОЦИТЫ

Сигналы

активации CD40 Энтероцит СигналFas гибели

CD154

T-клетка

FasL

ИФНγ, ИЛ-17, 4,ГМ-КСФ

УСЛОВИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ И ИММУНИТЕТА В СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧКАХ

CD4

CD4

Th2

Th1Th

3 Tr

Коммен-салы

Аэро-антигены Патогены

Макрофаг Макрофаг

PGE2

TGFβ

IL-1IL-6IL-8

IL-1IL-6IL-8

Дендритная клетка

Дендритнаяклетка

CTLA4 CD28

Толерантность Синтез IgA Клеточный иммунный ответ

Синтез IgA

IL-10 TGFβ IFNγTGFβ,IL-4,5

IL-10 IL-12

Эпителий Эпителий

ОСОБЕННОСТИ ВКЛЮЧЕНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИРОДЫ АНТИГЕНА. РОЛЬ ДЕНДРИТНЫХ И РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК

Незр. ДК

Незр. ДК

Зрел. ДK1

Незр. ДК

Незр. ДК

Зрел.ДK2

Т

Т

Т

Т

Антиген, содерж. РАМР

Антиген, не содерж. РАМР

Аллерген

Тr

Тr

Тr

Тr

Тr

Тr

Тh2

Тh2

Тh2

Тh1

Тh1

Тh1

Тh2

Тh2

Тh2

Тh1

Тh1

Тh1

Тh2

Тh2

Тh2

Тh1

Тh2

Иммунный ответ, сбалансированных по Th1/Th2/Treg

Анергия

Аллергический ответ,не сбалансированный по Th1/Th2/Treg

Т

ПРЕОБЛАДАНИЕ Th2-КОНТРОЛЯ ПРИ РАЗВИТИИ АЛЛЕРГИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА

Презентация аллергенадендритными клетками 2 типа

Дифференцировка Th2-клеток

Преобладание IgE-ответа

Стимуляция дифференцировки и миграции эозинофилов

Усиление пролиферации тучных клеток

Формирование гиперчувствительности немедленного типа

Доступность IL-4Микроокружение, способствующее развитию Th2-клеток

IL-4, IL-9 IL-4, IL-5 IL-5, IL-13

МЕХАНИЗМЫ ОТЛОЖЕННОЙ ФАЗЫ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА

IL-4

IL,5, IL-4, TNFα,

CCL5, CCL11

IL,5, IL-4,TNFα,

EGF, NCF,PAF, LTC4,

Привлечение эозинофилов, нейтрофилов, базофилов, их активация

Дегрануляция. Выделение медиаторовРазвитие «эозинофильного» воспаления

Тучные клетки

Эозинофил Нейтрофил Базофил

ИСТОЧНИКИ ЦИТОКИНОВ И ИХ ВКЛАД В КЛЮЧЕВЫЕ СОБЫТИЯ АЛЛЕРГИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА

IL-4 IL-5 IL-13IL-9

Th2 Эо ТК

РазвитиеTh2-клеток

Переключ.на IgE

Привлечениеэозинофилов

Гиперпрод.слизи

Гиперреакт.гладких мышц

Ремоделиро-вание

ЭФФЕКТЫ ЦИТОКИНОВ, ПРОДУЦИРУЕМЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ КЛЕТКАМИ

IL-8 GM-CSF MIP-3αRANTES

Привлечениеэозинофилов.Сохранение жизнеспособн.

Ремоделиро-вание. Фиброз

TGFβ

IL-4 IL-13

Привлеч.нейтрофилов

Мобилизациядендритных клеток

Эпит. клетка

СМЕНА Т-КЛЕТОЧНОГО КОНТРОЛЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ

ПРОЦЕССОВ В ДИНАМИКЕ ИХ ПРОГРЕССИРОВНАИЯ.

Атопическая конституция

Преобладание активности Th2-клеток

Развитие аллергии немедленного типа

Бактериальное инфицирование

АктивацияTh1-клеток

Суперантигены

Усиление Th1-зависимой составляющей аллергии

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗДУХОНОСНОГО ЭПИТЕЛИЯ

Атрофия эпителия (апоптоз эпителиальных клеток)Атрофия эпителия (апоптоз эпителиальных клеток) Гиперплазия бокаловидных клетокГиперплазия бокаловидных клеток Субэпителиальный фиброзСубэпителиальный фиброз Гипертрофия гладких мышцГипертрофия гладких мышц

Утолщение стенки бронхов

Нарушение тока воздуха

Повышение реактивности бронхов

ФАКТОРЫ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗДУХОНОСНОГО ЭПИТЕЛИЯ

Повреждение эпителия

Субэпителиальный фиброз

Гиперплазия бокаловидных клеток

Гипертрофия гладких мышц

Перестройка матрикса

Продукты патогенов,цитотокс. белки эозинофилов, активированные Т-клетки (FasL, TNF, IFNγ)

TGFβ

IL-13, IL-9

IL-13

Металлопротеиназы –MMP 2, 3, 9, 12

РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ ПОДАВЛЯЮТ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ПУТЕМ ИНГИБИРОВНАИЯ АКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ КЛЕТОК

Th1

Th2

B

Тучные клетки Базофилы Эозинофилы

Дендритные клетки

Ослабление провоспалительной,

усиление регуляторной функции ДК

Ослабление провоспалительной,

усиление регуляторной функции ДК

Подавлениесекреции IgE,

усиление – IgG4 и IgA

Ослабление выработкипровоспалительных

и апоптотическихцитокинов (IFNγ иTNFα)

Ослабление выработки проаллергических

цитокинов.Косвенно – подавление

выработки слизи и активации эндотелия

Ослабление активациии дегрануляции клеток

и выработки имиэффекторных факторов

аллергии

Эффекторные клетки аллергии

Tr1 TregКонтакты,TGFβ, IL-10

TGFβ, IL-10

КонтактыTGFβ, IL-10

TGFβ,

IL-10