遗传流行病学Genetic Epidemiology

遗传流行病学Genetic Epidemiology

郑州大学公共卫生学院

第 17 章

主要内容主要内容

第一节 概述 第二节 研究方法 第三节 遗传性疾病预防

遗传学基本概念 遗传学基本概念

孟德尔定律 显性原则：相对性状是受一对等位基因控制的，

这些基因之间存在着显性和隐性的关系。

分离定律：等位基因是在配子形成的时候开始分裂的，其中只有一个等位基因被分配到配子中去。

等位基因：位于一对同源染色体上相同位置

的一对决定同一性状的基因。

第一节 概述第一节 概述

1. 定义： genetic epidemiology 研究与遗传有关的疾病在人群的分布、病

因以及制订预防和控制对策的学科。

主要任务（ 1 ）疾病是否具有家族聚集性 （ 2 ）产生家族聚集性的原因 （ 3 ）疾病在家系中的传递方式 （ 4 ）提出疾病的预防策略和措施

2. 病因中遗传与环境的相对意义2. 病因中遗传与环境的相对意义 蚕豆病 半乳糖血症 糖尿病 苯丙酮尿症 高血压 脊灰

血友病 唇裂 腭裂 肿瘤 白喉 外伤

由遗传决定基本由遗传决定多因子遗传基本由环境决定

3. 人类遗传病的种类：3. 人类遗传病的种类： 单基因病 : 由单个基因或一对等位基因的缺陷或突变引起。 如：软骨发育不全，苯丙酮尿症

多因子疾病 : 受多对基因控制并易受环境因素影响的疾病。 如：高遗传度（唇腭裂），低遗传度（冠心 病、肿瘤）

染色体病：数目异常、结构异常 。 如： 21 三体综合征

第二节 研究方法第二节 研究方法

一、研究目的1. 遗传病的传递方式与遗传多态性2. 遗传与环境因素的相对意义3. 遗传易感性、诊断、治疗与预防4. 再发危险性估计5. 其他分析：基因定位，主基因作用研究等

二、资料来源与收集二、资料来源与收集 1. 来源： 家系调查 : 先证者（ proband ）：家庭中不依赖其他成员被独立检出的病例 一般群体调查 特殊群体调查 常规记录资料

2. 收集方法：同其他方法

注意问题：频率计算：以出生数为基数 调查方式和内容

三、分析方法三、分析方法（一）疾病分布特征的描述与分析

（二）家族聚集性分析：

1. 患者亲属的发病率高于一般人群 2. 患者亲属的患病率或发病率高于对照亲属或普通病人 3. 与患者血缘关系越近发病率越高 4. 数量性状亲属对之间的相关大于非亲属对

不能区分是遗传因素还是环境因素所致

（三）双生子分析（三）双生子分析

同卵双生子（ monozygotic twin, MZ ） : 基因相同

异卵双生子 (dizygotic twin , DZ) ：同两次妊娠

判断遗传因素与环境因素的作用 ： 相似环境：异卵双生性状相同 环境因素 异卵双生性状差异 遗传因素＋环境 不同环境：同卵双生性状差异 环境因素 同卵双生性状相同 遗传因素

（三）双生子分析（三）双生子分析

同病率计算： 双生子中某病或性状的一致性

同病率 = C ×100％ C+D

（ C: 性状一致的对子数 D ：性状不一致的对子数）

（四）养子和半同胞分析 养子分析：遗传与环境因素相对作用的大小

半同胞分析：分析遗传基因的来源

（五）系谱分析 通过系谱图分析遗传方式等 符合孟德尔定律：单基因遗传病 不符合：多基因遗传病

（六）单基因遗传病分析（六）单基因遗传病分析

1. 分离分析 (segregation analysis) 分离比：患者在同胞总数中所占的比例 常染色体显性：分离比 =1/2

常染色体隐性：分离比 =1/4

研究程序：收集资料、估计分离比、 比较理论与实际分离比的符 合程度

常染色体显性遗传：分离比 =1/2

特点：患者双亲至少一个是患者；双亲无病，子女中无患者；患者子女约一半发病；发病与性别无关；遗传性状不会跳代。

常染色体隐性遗传 分离比 =1/4

特点：一般患者双亲表现均正常，但都是致病基因携带者；散发；同胞中约 1/4 发病，男女机会均等；近亲婚配其后代发病概率显著增高。

例：常显为例（分离比为 1/2 ）

正常 患病 合计 O 108 127 235

（ E - O ） 2 E 117.5 117.5 235 X2 = = 1.536 E

结论：符合常染色体显性遗传

∑

调查 100 个软骨发育不全家庭，父母一方患病者，子女 235 人中 127 人患病。

2. Hardy – wenberg 定律的应用2. Hardy – wenberg 定律的应用

以群体为对象，估计群体中疾病的基因及基因型频率。

Hardy – wenberg 平衡 在极大的群体中，一定条件下基因频率保持不变。 平衡条件：①群体极大； ②随机婚配、非近亲 ③无选择 ④无基因突变或达平衡

一对等位基因 A 和 a ，群体中的频率各为 p 和q ， p+q=1 ，随机婚配时子代基因型及其频率为：

A （ p ） a （ q ） A （ p ） AA （ pp ） Aa （ pq ） a （ q ） Aa （ pq ） aa （ qq ） 即为二项分布（ p+q ） 2 的展开式

例：常染色体隐性遗传病例：常染色体隐性遗传病

根据群体调查，黑酸尿症发病率（ x ）为 1/100万，由于该病为一种常染色体隐性遗传，因此发病者的基因型均为纯合子（ q2 ）。根据平衡定律：

x = q2 =0.000001, q =0.001

显性基因频率 p=1-q＝ 1

2pq=2 ×1 × 0.001=0.002

由此可见，该病发病率虽仅为 1/100万，但群体中杂合子即隐性基因携带者的频率达 1/500 。

（七）多基因遗传病的分析（七）多基因遗传病的分析

1. 遗传度 heritability, h2

定义：在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度

因遗传因素引起的差异 h2 = （遗传因素 + 环境因素）引起的差异

特点：是群体参数而非个体指标 , 且在 5~10代内保持相对稳定

2. 遗传度估计方法（ 1 ） Falconer 法估计遗传度

（ 2 ） 双生子法估计遗传度

（ 1 ）根据 Falconer 易患性 - 阈值模型 估计遗传度（ 1 ）根据 Falconer 易患性 - 阈值模型 估计遗传度

① 易患性—阈值模型 liability - threshold model易患性：在多基因遗传病中，遗传和环境因素共同作用 决定个体是否易患某病的程度。这种属性变量 称为易患性。阈值：易患性超过一定限度即患病，此值为阈值。

阈值模型：病人亲属易患性平均值比一般人群易患性平均 值更接近阈值。

qra

② Falconer 法估计遗传度② Falconer 法估计遗传度

A = 样本中患者数， N=样本数 患病率 = q = A / N， p = 1 -qX = 人群易患性均值距离阈值的正态离差a =人群易患性均值与患者易患性均值的正态离差b = 先证者与亲属的回归系数g = 一般人群ra= 患者亲属b = ( Xg – Xra )/agR = 亲缘系数：一级 =1/2 ，二级 =1/4，三级 =1/8

根据正态分布理论，给定 q, 就可测得X和 a 根据正态分布理论，给定 q, 就可测得X和 a

则： h2= b/R b 的方差 v =(1/a) g2× (p/a2A) h2 的标准误S （ h2 ） =2√v （一级亲属）

=4√v （二级亲属） =8√v （三级亲属） h2加权均值 : 根据各级亲属遗传度 h2加权均值的标准误

例 : 先天性髋关节脱位群体频率 qg=0.1%例 : 先天性髋关节脱位群体频率 qg=0.1%

群体频率 = 0.1% ，查表 Xg =3.090, ag = 3.367

一级亲属频率 = 35/1777=1.97% ，查表， Xra=2.060, ara=2.426

b = (Xg-Xra) / ag =(3.090- 2.060) / 3.367=0.306

h2=2b =61.2% , v =(1/a) g2× (p/a2A) =0.00042

S(h2)= 2√v = 4.1%

（ 2 ）双生子法估计遗传度（ 2 ）双生子法估计遗传度 对质量性状的多因子遗传病 先计算同病率，遗传度为： CMZ – CDZ h2 =

1 – CDZ CMZ ：同卵双生子同病率 CDZ ：异卵双生子同病率 S(h2) 计算略

例：精神分裂症， 30 对单卵双生共同发病 24 对， 26 对异卵双生共同发病 3 对，求遗传度。

CMZ＝ 24/30＝ 0.8 CDZ ＝ 3/26=0.12

遗传度＝（ 0.8－ 0.12 ） /(1-0.12)=77%

第三节 遗传病的预防第三节 遗传病的预防

一、遗传病筛检 考虑：适宜的筛检方法、治疗方法、较好的治疗效果 蚕豆病，苯丙酮尿症

二、致病基因携带者 定义：表现型正常，但携带致病遗传物质，并能 传递给子 代使其发病。 带有隐性致病基因者；带有平衡易位染色体者；带有显性致病基因但未外显或迟发外显者

三、婚姻、生育中的遗传预防 避免近亲结婚；计划生育与优生

四、监测 环境检测；遗传物质检测；疾病检测

五、遗传咨询五、遗传咨询

( 一 ) 内容：明确是否为遗传病及遗传方式 估计患者亲属再发风险， 对预防、治疗及婚姻、生育等予以指导。（二）再发风险的估计 1. 单基因遗传病 根据：孟德尔定律 Bayes 逆概率定律 2. 多因子遗传病

多因子遗传病再发风险的估计多因子遗传病再发风险的估计

1. 患者一级亲属发病率与遗传度和一般群体发病率有一定的关系 患者一级亲属发病率 群体发病率 遗传度（ % ） 0.1 1 10

50 1 5 20

60 2 6 24

70 3 8 28

80 4 10 30

90 6 13 33

100 8 16 36

2. 受亲属亲缘关系的影响 一级亲属 > 二级 > 三级 > 一般人群3. 再发风险受病情的影响4. 一个家庭中，罹患成员越多，再发风险越高5. 再发风险与疾病的性别比率有关 发病率高的性别，子女再发风险低 发病率低的性别，子女再发风险高

小结小结第一节概述：定义，研究目的，遗传与环境的相对意义第二节研究方法： 资料的收集， 分析的方法： 1. 分布描述 2. 聚集性分析 3.双生子分析 4.养子合半同胞分析 5. 系谱分析 6. 单基因遗传病分析 （分离分析、 Hardy – wenberg 定律的应用） 7. 多基因 遗传病的分析：遗传度及其估计（ Falconer 法估计遗 传度、 双生子法估计遗传度） 第三节遗传性疾病预防：筛检，检出携带者，婚姻、生育 中的预防，再发危险性估计，监测