1. uvod i analgetici

8/9/2019 1. Uvod i Analgetici

1/64


2/64

2


3/64

3

FARMAKOLOGIJA

Naziv farmakologija vodi poreklo od dve grke rei : farmakon (lek) i logos (nauka).

Osnovne dve discipline su :

farmakodinamika - nauka o moi leka

farmakokinetika - nauka o kretanju leka

Farmakodinamika : mehanizam dejstva i farmakoloki efekti

Dejstvo (akcija) je nain kako lek radi.Po pravilu, lekovi rade poveanjem ili smanjenjem neke elijskefunkcije. Za veinu lekova se danas zna mehanizam dejstva na molekularnom nivou. Efekat je posledica

dejstva leka na neku funkciju.

Primer: jedan od efekata aspirina je suzbijanje bola (poznat od uvoenja ovog leka 1898.god) a nastaje

usled smanjenja sadraja prostaglandina, zahvaljujui inhibiciji aktivnosti enzima COX, koji uestvuje u

njihovoj sintezi (mehanizam dejstva aspirina je otkriven tek 1971.god)

Posebna podruja farmakologije

Farmakoterapijase bavi primenom lekova u tretmanu bolesti, moe da bude:

a.

kurativna ili specifina - kauzalna primena, npr.primena antibiotika u sluaju infekcije

organizma

b.

palijativna ili simptomatska - npr.primena aspirina

c.

supstituciona - primena lekova koji omoguuju nadoknaivanje onih sastojaka organizma koji su

patoloski smanjeni npr.hormonska terapija

d.

d.supresivna terapija - u svrhu profilakse; u dijagnostike svrhe

Farmakoepidemiologija je praenje efekata primene lekova u populaciji.

Farmakoekonomija ispituje odnos izmeu trokova (materijalnih ulaganja) i koristi od primene lekova.

Farmakogenetika ispituje genetske uticaje na odgovor na lek.

Farmakogenomikaje primena genetskih informacija u izboru farmakoterapije na individualnoj osnovi.


4/64

4

LekLekje hemijska supstanca koja utie na fizioloku funkciju na (najee) specifian nain.

Aspekti ove definicije:

lekovi su hemijske supstance

dejstvo na fizioloke funkcije

specifinost dejstva

Veina lekova svoje efekte ostvaruje vezivanjem za proteine ili nukleinske kiseline-makromolekule u

naem organizmu ili mikroorganizmu.

Corpora non agunt nisi fixata (Erlich) Tela ne deluju ako nisu vezana.

Termin specifinost odnosi se na mehanizam interakcije leka sa strukturom u organizmu za koju se

vezuje. Izmeu te dve strukture postoji stereohemijsko poklapanje, to omoguava stvaranje hemijskih

veza, najee reverzibilnih (elektrostatike, vodonine, Van der Valsove i hidrofobne). Ireverzibilno

vezivanje podrazumeva stvaranje kovalentne veze i to je veoma redak sluaj.

Veina lekova je stereospecificna, ali mali broj deluje nespecificno, to podrazumeva da nije potrebno da

postoji stereohemijsko uklapanje strukture leka i strukture vezivnog mesta. Primer su osmotski aktivne

supstance (elektroliti, eeri, eerni alkoholi). Oni ostvaruju svoje farmakoloke efekte zahvaljujui

svojoj osmotskoj aktivnosti. U zavisnosti od primene, oni mogu da poveavaju diurezu, smanjuju pritisak

u modanim komorama ili da deluju laksantno.

Termin selektivnost se odnosi na izostanak uklapanja leka u druga (slina) vezivna mesta. Osim toga, da

bi lek bio selektivniji, potrebno je da struktura za koju se vezuje i preko koje deluje bude to ogranienije

prisutna u organizmu-optimalno, u samo jednom tipu elija. Drugim reima, idealno bi bilo da se mesto

vezivanja nalazi na samo jednom tipu elija (monoklonska antitela su visokoselektivni antineoplastici).

Obino vai da to je koncentracija leka u organizmu vea, selektivnost je manja.

Specifinost je apsolutan, a selektivnost relativan pojam (gubi se u veoj koliini leka) i podrazumeva za

koja sve mesta lek moe da se vee.

Nazivi lekova

Hemijski nazivi - retko se koriste u farmakolokoj literaturi, znaajni su za farmaceutsku hemiju

Kodni naziv - kombinacija slova i brojeva, npr.St-71, primenjuje se u fazi istraivanja novog leka

Meunarodni nezatieni ili generiki naziv - INN international nonproprietary name, pie semalim slovom i onim pismom koje se koristi u tekstu, bez x ili y, npr.propranolol

Zatieni, fabriki naziv -esto imaju - register mark ili TM trade mark u superskriptu, npr

Inderal, zatieno ime propranolola, pie se velikim slovom i u originalnoj transkripciji, sa x ili y

Jedan lek ima jedno nezatieno ime, a moe imati i preko hiljadu zatienih imena.


5/64

5

Komplementarna i alternativna medicina

Komplementarno i alternativno leenje /KAL/ su razliiti vidovi leenja koji nisu deo savremene

konvencionalne medicine, a primenjuju se sa ili umesto konvencionalne terapije. Mada za neke vidove

KAL a postoje utemeljeni dokazi o nihovoj bezbednosti i efikasnosti, za veinu ne postoje kontrolisane

klinike studije na osnovu kojih bi se mogli proceniti njihovi neeljeni i terapijski efekti.

Primena homeopatskih lekova kao i drugih proizvoda i naina izvoenja KAL-a nosi rizik od zamene leka

koji je za tu bolest dokazano efikasan.

Rizici postoje i u domenu povreda pri izvoenju razliitih tehnika KAL-a (povrede mekog tkiva,

agresivnom masaom, povrede kimene modine pri spinalnim manipulacijama...) kao i inherentne

toksinosti prirodnih proizvoda.

U KAL se ubrajaju:

- akupunktura

- masaa

- homeopatija

- hipervitaminska terapija...

Medicina zasnovana na dokazima podrazumeva primenu istih standarda za konvencionalne i alternativne

lekove. Randomizovano, placebo kontrolisano, dvostruko slepo i kliniko ispitivanje je zlatni standard.

Integrativna medicina kombinuje konvencionalni nain leenja i ono KAL-e za koje postoji naunoutemeljenje o bezbednosti i efikasnosti primene.


6/64

6

OTKRIE I RAZVOJ LEKA

Proces u proseku traje 10 godina. Od 10 hiljada supstanci koje uu u ispitivanje, deset se ispita na

ljudima a samo jedna bude registrovana i dospeva do pacijenta. Proces kota 500-800 miliona dolara.

Od mnogo potencijalnih, izabere se jedna hemijska supstanca koja ulazi u tzv. prekliniko ispitivanje.

Svaka deseta od onih koje su podvrgnute preklinikom ispitivanju ulazi u kliniko ispitivanje-ispitivanje na

ljudima. Posle najmanje 3 godine klinikog ispitivanja, neke od supstanci bivaju registrovane u onim

zemljama sveta u kojima je locirana inovativna industrija - SAD, vajcarska, Japan, Velika Britanija,

Francuska, Italija.

Kako farmaceutska industrija dolazi do kandidata za lekove :

1.

klasino otkrie lekova

2.

racionalni dizajn novog leka

Klasino otkrie lekovapodrazumeva ispitivanje poznatih hemijskih supstanci i njihovih modifikacija(najee su to pirodne supstance). Na primer, nizom modifikacija iz osnovne strukture sulfonamida,

pored velikog broja antimikrobnih sredstava, danas imamo jedan broj hipoglikemika, diuretika i

antihipertenziva bez diuretinog dejstva.

Racionalni dizajn novog lekaje ciljani dizajn i podrazumeva da se na osnovu poznavanjatrodimenzionalne strukture i fiziko-hemijskih karakteristika veznog mesta (tj.poznavanja receptora)

ciljano dizajnira hemijska struktura koja e omoguiti odlino uklapanje za mesto vezivanja. Dalje

ispitivanje je po standardnom obrascu.

Plansko istraivanje molekula (FUNKCIONALNIH PROTEINA) koji mogu modifikovati dobro poznate

procese (normalne i patoloke) u organizmu oveka. Ti molekuli su potencijalna ciljna mesta dejstva

buduih lekova, a mogu biti: receptori, jonski kanali, enzimi ili transportni proteini.

Kloniranje ciljnog humanog proteina

Razvoj sistema za ispitivanje funkcionalne aktivnosti ciljnog proteina (bio-eseja).

Testira se veliki broj sintetskih molekula i biraju se one koje imaju sposobnost vezivanja za ciljno

mesto i/ili menjaju njegovo funkcionisanje. To su KLJUNE (VODEE) SUPSTANCE.

Prekliniko ispitivanje lekovaPrekliniko ispitivanje ima 4 segmenta:

farmakoloko

toksikoloko

farmakokinetiko ispitivanje

hemijski i farmaceutski razvoj


7/64

7

U okviru farmakolokog ispitivanja, trai se odgovor na pitanje koji su efekti potencijalnog leka i koji jemehanizam tih dejstava. To su zapravo farmakodinamska isitivanja koja se odvijaju u dva smera: in vitro

(doslovno: u staklu) i in vivo (u ivom).

In vitro ispitivanja podrazumevaju praenje efekata :

u kulturi elija

u izolovanim tkivima

u izolovanim organima

In vivo ispitivanja podrazumevaju primenu leka kod intaktne eksperimentalne ivotinje. Najee su to

glodari-mievi, pacovi, zamorci, kunii, a manje majmuni (neprimati) i psi i make.

Primer: Amlodipin spreava ulaz Ca2+u miine elije. In vitro efekti amlodipina su inhibicija L tipa Ca 2+

kanala u glatkim miinim elijama, inhibicija K+uzrokovanih kontrakcija u krvnim sudovima, blokada

preuzimanja Ca2+u odgovoru na depolarizaciju, smanjenje slobodnog Ca 2+u citosolu, (-) inotropni, (-)

hronotropni i (-) batmotropni efekat na srani mii. In vivo (na eksperimentalnoj ivotinji) amlodipin

izrazito poveava frekvenciju rada srca i minutni volumen, u zavisnosti od doze. I jedni i drugi rezultati su

tani, zbog kompenzatornih mehanizma, koji omoguavaju da se in vitro efekti ispolje in vivo na drugaiji

nain, to pokazuje vanost i in vitro i in vivo ispitivanja.

Toksikoloka ispitivanjapredstavljaju preduslov za prelazak na in vivo ispitivanja jer daju informacije obezbednosti primene lekova. Prati se :

akutna toksinost(kod najmanje dve ivotinjske vrste, time se utvruju srednje letalne doze) subakutna toksinost(supstanca se svakodnevno daje tokom 30 dana, a potom se ivotinja

rtvuje i ispituju se efekti)

hronina toksinost(lek se daje tokom 6 meseci i prate se svakodnevene promene nakonrazliitih doza leka)

mutagenost(ispituje se potencijal potencijalnog leka da izazove genetske promene,hromozomske aberacije, najee na bakterijskim kulturama ali i na elijama eukariota)

kancerogenost(supstanca se u visokim dozama 3 godine uporedo primenjuje na dveeksperimentalne ivotinje i prate se promene)

teratogenost(ispituju se malformacije ploda kod skotne enke najmanje dve ivotinjske vrste)

reproduktivna toksinost(ispituje se uticaj leka na reproduktivni potencijal)

Farmakokinetikim ispitivanjimase prati put leka, na laboratorijskim ivotinjama.

Hemijski i farmaceutski razvoj podrazumeva postizanje optimalne formulacije leka za primenu naljudima. Ovde se ispituju mogunosti i tehnike izolovanja, hemijska stabilnost i razvoj formulacije.


8/64

8

Klinika ispitivanjaOdvijaju se u 3 faze.

Prva fazase odnosi na primenu leka kod malog broja zdravih dobrovoljaca (20-80). Otvorena studija ( ipacijent i lekar znaju sta se daje pacijentu). Time se dobija opta slika o bezbednosti primene leka i koji je

raspon bezbednih doza, kao i ima li razlike u efektu na ljudima i ivotinjama. Traje 0,5-1,5 godine.

Druga fazaobuhvata veu grupu bolesnika (100-300). Tu se dobija prva procena terapijske efikasnosti,dalje vrednovanje bezbednosti i jasna slika o rasponu doza. Traje 2 godine.

Trea fazaukljuuje vee grupe pacijenata (1000-3000) i po pravilu su to multicentrina ispitivanja(uzimaju se pacijenti razlicite teine stanja, razliitog pola, rase, godita). Sprovode se u cilju potvrde

terapijske efikasnosti i praenja neeljenih dejstava, a dobijaju se i prve informacije o interakcijama sa

hranom i drugim lekovima.

U treoj fazi postoje 3 odrednice ispitivanja :

kontrolisano ispitivanje

randomizovanost

dvostrukoslepo ispitivanje

Kontrolisano ispitivanje podrazumeva postojanje poredbene (kontrolne) grupe. Postoje dve vrste

kontrolnih grupa:

placebo grupa (negativna kontrola)

lek koji se ve koristi kod te bolesti (pozitivna kontrola)

Randomizovanost znai sluajnost dodeljivanja tretmana ispitanicima.

Slepo ispitivanje (maskiranost ispitivanja) moe biti dvostruko slepo, kada ni ispitanik ni lekar ne znaju

koji se lek daje, ili jednostrano slepo, kada samo pacijent ne zna koji se lek daje. Ako nije maskirano,

ispitivanje je otvoreno.

Placebo: naziv vodi poreklo od latinske rei placere, to znai svideu se.

Placebo je inertna replika leka, preparat koji ne poseduje relevantnu farmakoloku aktivnost (nema

farmakolokog efekta na eksperimentalnoj ivotinji) ali moe da deluje zahvaljujui sugestiji ili

autosugestiji koja moe da prati njegovu primenu.

Npr.kada se primeni tokom poroaja, placebo pokazuje 40% opijatnog efekta; tokom napada angine

pektoris pokazuje 60% efekta nitroglicerina a kod depresije 70-80% efekata antidepresiva.


9/64

9

Primena :

kao negativna kontrola (u slepom ispitivanju, da bi se otklonilo meanje efekta sugestije u

tumaenju efikasnosti i bezbednosti leka) u terapijske svrhe (npr.vitamin B6 kod munine u trudnoi)

etvrta faza ( postmarketinko praenje)ispitivanja nastupa nakon putanja leka u promet. Poredeksperimentalnih ispitivanja, sada se ukljuuju i neeksperimentalne studije (opservacijske studije) koje

mogu da budu dva osnovna tipa: ispitivanja kohorte i ispitivanja sluaj-kontrola.

Svim ovim ispitivanjima proizvoa prikuplja informacije o efektima leka u razliitim populacijama,

otkrivaju se neeljeni efekti koji se ree javljaju nakon due primene, kao i mogue nove primene leka

(nove indikacije vane za kompanije, u cilju produavanja patentne zatite).

MEHANIZMI DEJSTVA LEKOVA

elije meusobno komuniciraju putem:

parakrinih sekrecija (hemijski signali deluju na elije u okolini)

endokrinih sekrecija (hemijski signali se oslobaaju u krvotok i dospevaju do udaljenijih elija)

sinaptike komunikacije (u sluaju nervnog tkiva)

Postoji i fenomen autokrine sekrecije, kada elija sama kontrolie svoju aktivnost putem medijatora koje

sintetie.

Svaka elija u organizmu poseduje receptore putem kojih prima signale.

Receptorje elijska makromolekula (ili skup makromolekula) ukljuena direktno i specifino uprenoenje hemijskih signala izmeu elija i unutar elije. Vezivanje signala (hormon, neurotransmiter,

lek, unutarelijski glasnik) za receptor izaziva promenu elijske funkcije. Ovi signali informiu eliju o

potrebama drugih elija u organizmu. Ova definicija podrazumeva prisustvo endogenih supstanci koje

imaju regulatornu ulogu.

Receptori se nalaze unutar elije ili na njenoj povrini i prihvataju elijske signale omoguavajui im da

ostvare svoj uticaj na promenu intenziteta neke elijske funkcije.

Svi fizioloki receptori su proteini. Oni su izvor raznovrsnosti ciljnih mesta za dejstva lekova u eliji. Oko

2000 razliitih proteina u eliji zastupljeno je sa preko 50 000 kopija. Tipina elija sintetie priblino

15 000 razliitih proteina, a samo 10% je zastupljeno u dovoljnoj meri da se izvri manipulacija.


10/64

10

Postoje 4 osnovna tipa proteina preko kojih deluju lekovi:

I.

receptori receptori u uem smislu, u nekoj literaturi

II.

jonski kanaliIII. enzimi

IV.

transporteri (nosai)

Transporteri, jonski kanali i enzimi smatraju se receptorima u irem smislu.

Lekovi koji deluju peko receptora u uem smislu su agonisti ili antagonisti.

agonistisu lekovi koji deluju na receptor i aktiviraju ga.

antagonistisu lekovi koji deluju na receptor ali ga ne aktiviraju.

Ukoliko postoji konformacijsko slaganje (tj.meusobni afinitet), ligand e se vezati za receptor. Izpresinaptikog zavretka e se osloboditi neurotransmiter i vezati se za receptor na postsinaptikoj

membrani. Ako je agonist, on e po vezivanju aktivirati receptor, a ako je antagonist, nee aktivirati

receptor i spreie vezivanje agoniste.

Hemijski signali koji su fizioloki prisutni u organizmu po pravilu deluju kao agonisti, dok su mnogi lekovi

antagonisti.

I. Receptori

Receptorisu svrstani u 4 tipa:

1.

jonotropni(sadre jonski kanal)2. metabotropni(receptori vezani za G protein)3.

receptori sa enzimskomaktivnou4.

receptori koji utiu na transkripciju gena

Svi su smeteni u elijskoj membrani ili na njenoj povrini, izuzev receptora koji utiu na transkripciju

gena koji se nalaze intracelularno.

Jonotropni i receptori sa enzimskom aktivnou ostvaruju direktne efekte bez posrednika, dokmetabotropni i receptori koji utiu na transkripciju gena imaju efektor. Odatle proistie razlika u brzini

pojave efekata:

- jonotropni receptori ostvaruju efekat u vremenu koji se meri milisekundama- metabotropni receptori ostvaruju efekat u toku nekoliko sekundi- receptori sa enzimskom aktivnou ostvaruju efekat u toku nekoliko minutaili sati, ukloliko

reguliu transkripciju gena

- receptori koji utiu na trnskripciju gena ostvaruju efekat u toku nekoliko sati


11/64

11

1.

Receptori koji sadre jonski kanal

To su ligand zavisni jonski kanali. Npr. na skeletnim miinim elijama nalaze se nikotinski receptori za

koje se vezuje Ach, a koji sadre jonski kanal.

Receptori koji sadre jonski kanal sastoje se od nekoliko polipeptida (4 ili5) koji, svaki za sebe, 4 puta

prolaze kroz elijsku membranu. Postoji ekstracelularni, transmembranski i intracelularni deo

polipeptida.

Polipeptidi fiziki oiviavaju centralnu poru, a ta pora je zapravo jonski kanal. Veoma je malih dimenzija

(0.7 nm kod nikotinskog receptora).

Kada se ligand vee za svoje vezivno mesto na receptoru, dolazi do konformacijske promene, odnosno do

promene 3D strukture jonskog kanala tj.unutranjih ivica pore.

2.

Receptori vezani za G-protein


12/64

12

Do sada je poznato preko 200 ovakvih receptora. Oni se nalaze u elijskoj membrani tj. fiziki su

inkorporirani u nju.

Receptori vezani za G-protein su polipeptidi koji se sastoje od 7 transmembranskih heliksa. Svaki imaNH3+ kraj i COO-kraj.

Po vezivanju agoniste, jedna od intracelularnih petlji (najdua od tri koje postoje) stupa u interakciju sa

G-proteinom koji je sa unutranje strane uronjen u membranu.

G-protein ima 3 subjedinice : , i , pri emu subjedinica ima aktivnost GTP-aze. Po vezivanju

agoniste dolazi do promene konformacije i do kontakta tree petlje i podjedinice G-proteina. Kao

posledica toga, dolazi do disocijacije (tj.odvajanja) podjedinice od kompleksa i do vezivanja GTP-a.

Ovakva podjedinica koja je vezala GTP je aktivna i ona utie na efektorni enzim. Aktivacija efektora se

zavrava kada vezani GTP hidrolizje na GDP, a podjedinica menja konformaciju i ponovo se vezuje za

kompleks.

Postoji vie tipova G-proteina, a podtip odreuje vrsta podjedinice. Postoje s, i, q,o, t...

s (stimulatorna subjedinica) aktivira adenil ciklazu kao efektorni enzim. Adenil ciklaza prevodi ATP u

cAMP koji je II glasnik (I glasnik je lek agonist).

i (inhibitorna subjedinica) inhibira aktivnost adenil ciklaze.

Onaj G-protein koji sadri sje Gs , a onaj koji sadri ije Gi.

Gq protein sadri q podjedinicu koja aktivira enzim fosfopilazu C (PLC), koji je smeten sa unutranjestrane membrane a katalizuje prevoenje PIP2(fosfatidil inozitol bifosfata) u DAG (diacil glicerol) i IP 3

(inozitol trifosfat) koji su II glasnici. DAG aktivira protein kinazu C, dok IP3 receptorskim mehanizmom

oslobaa Ca2+iz intracelularnih depoa (sarkoplazmatskog retikuluma i mitohondrija). esto se kae da je i

Ca2+II glasnik, mada je to sutinski I II glasnik. Kinaze fosforiliu proteine tj. njihove hidroksilne grupe na

serinu i treoninu.

Ca2+se vezuje za Ca 2+-vezne proteine:

- troponin C (u skeletnim i sranim miinim elijama)

- kalmodulin (ubikvitarni Ca-vezujui protein)

Ca2+je osnovni pokreta aktivnosti elije, to postie raznovrsnim mehanizmima. Delom, Ca 2+-kalmodulin

kompleks utie na aktivnost nekih kinaza i dovodi do fosforilacije. Fosfataze dovode do defosforilacije

enzima.

Izmeu fosfataza i fosforilaza postoji ravnotea.Neki proteini se aktiviraju kada su fosforilisani a

inaktiviraju kada su defosforilisani, a neki obratno.

I kompleks G-proteina moe direktno da utie na jonske kanale u elijskoj membrani.


13/64

13

3.

Receptori sa enzimskom aktivnou

To su takoe polipeptidi locirani u elijskoj membrani, s tim to postoji samo jednostruki heliks koji ima

svoj ekstracelularni i intracelularni deo. Ligand se vezuje za ekstracelularni deo, dolazi do promene

konformacije i do aktivacije intracelularnog dela koji moe imati :

- tirozin-kinaznuaktivnost(fosforilie OH grupe tirozina; npr.insulin i faktori rasta kada se

aktiviraju, dolazi do dimerizacije i meusobne fosforilacije dva domena koji poinju da fosforiliu

druge intracelularne proteine)

- pridruenutirozin-kinaznuaktivnost(na ovakve receptore deluju citokini i eritropoetin; kada se

aktivira intracelularni domen, on nema kinaznu aktivnost ali ima sposobnost da mobilie protein

kinaze iz citosola, koje zatim fosforiliu proteine STAT (signalna transdukcija i aktivacija

transkripcije).To su janus kinaze (JAK)

- gvanililciklaznuaktivnost(ANP aktivnost; kada se aktivira intracelularni domen, on katalizuje

prevoenje GTP u cGMP. cGMP aktivira cGMP zavisnu protein kinazu (protein kinazu G) a kojafosforilie neke proteine koji menjaju svoju aktivnost i na taj nain se menjaju efekti; tipian

primer je relaksacija glatkih miinih elija)

Receptori koji sadre jonski kanal, receptori vezani za G-protein i receptori sa enzimskom aktivnou se

nalaze na eliji, jer ligandi koje vezuju ne mogu ui u eliju.

NO moe da dospe u unutranjost elije i da se vee za solubilnu gvanili ciklazu i aktivira se. Dalja pria je

ista a krajni efekat je relaksacija.


14/64

14

4.Receptori koji utiu na transkripciju gena

To su intracelularni receptori.

Hormoni steroidne prirode, tireoidni hormoni, vit D, retinoinska kiselina se vezuju za jedarne receptore

(neki su locirani u jedru, a neki u citosolu).

Jedarni receptori imaju 3 osnovna domena :

karboksilni kraj (mesto vezivanja liganda)

centralni deo (mesto vezivanja DNK)

amino kraj (regulie transkripciju gena)

Kada se ligand vee, dolazi do promene konformacije i, ako je receptor bio u citosolu, njegove kompletnemigracije u jedro. Potom se za receptor, za DNK vezno mesto, preko specijalizovanih segmenata

(tzv.elementi odgovora) vezuje DNK. Amino kraj regulie transkripciju pojedinih gena.

Isti kompleks receptor/hormon poveava transkripciju jednih gena a smanjuje transkripciju drugih gena.

Ako je ekspresija gena poveana, poveava se sadraj pojedinih proteina usled dejstva hormona, i

obratno.

Drugim reima, vezivanje za DNK ima za posledicu poveanje ili smanjenje ekspresije pojedinih gena,

odnosno sinteze pojedinih proteina.

II. Jonski kanali

Ligand-zavisnijonski kanali (jonotropni receptori) otvaraju se kada je endogeni agonist vezan za receptor(specifino mesto u ekstraelijskom domenu kanala).

Voltano-zavisnijonski kanali otvaraju se kada je elijska membrana u stanju depolarizacije.

Lekovi deluju na jonske kanale kao njihovi blokatori ili modulatori.

Aktivnost voltano-zavisnih kanala regulie voltaa, tako da lek koji se vee za protein koji formira jonskikanal moe da blokira i sprei aktivnost tog kanala ili da ga modulie (da povea ili smanji propustljivost

tog kanala). Npr. lokalni anestetici blokiraju voltano-zavisne kanale za Na+.

Neki lekovi deluju kao blokatori ili modulatori na nivou onih receptora koji formiraju jonski kanal, ali se

ne vezuju za mesta za koja se vezuju npr. hormoni ve za tzv. modulatorno mesto i time moduliraju nivo

aktivacije tog receptora. Ovako deluju benzodiazepini, koji su modulatori receptora za GABA-u (nisu

antagonisti ve modulatori receptora!)


15/64

15

III. Enzimi

Lekovi mogu biti reverzibilni (kompetitivni) i ireverzibilni (ne-kompetitivni) inhibitori enzima. Vezivanje

leka kao lanog supstrata za enzim, pri emu nastaju izmenjene regulatorne molekule. Iz pro-lekova se

enzimskom transformacijom gradi aktivni metaboli.

Lekovi po pravilu inhibiu enzime (nisu antagonisti!).Npr. aspirin inhibie COX.

IV. Transporteri

Lekovi mogu da inhibiraju molekule nosae (npr. triciklini antidepresivi blokiraju preuzimanje

noradrenalina i serotonina u presinaptiki zavretak), ili da se, kao lani supstrati, prenesu u unutranjost

elije i akumuliraju (npr. amfetamin se, umesto noradrenalina, transportuje u unutranjost neurona i tu

akumulira).

Nosai su locirani u elijskoj membrani i obezbeuju prenos onih konstituenata organizma (jona,

molekula) koji ne prolaze kroz elijsku membranu.

Primer: kardiotonini heterozidi inhibiu (blokiraju) Na+-K+-pumpu u elijskoj membrani sranih miinih

elija.Ova pumpa, uz utroak ATP-a, vraa 2 K+ a izbacuje 3 Na+.

Nosai sa ATP-aznom aktivnou su:

Na+-K+pumpa

Ca2+-pumpa

Na+-H+-pumpa

Kotransporteri:

- simport (u renalnim tubulama Na+/K+/2Cl-; Na+/ Cl-)

- antiport (3 Na+/1Ca2+)

Druga mesta vezivanja lekova

Mnogi lekovi se specifino veu direktno za DNK/RNK (elija domaina, kancerskih elija, elija

mikroorganizama) ili za strukturne proteine (npr.kolhicin se vezuje za tubulin) ili za albumine plazme (oni

su tzv. nemi receptori ili akceptori).


16/64

16

INTERAKCIJA LEK/RECEPTOR

Kada se lek (L) vee za receptor (R), brzina vezivanja zavisi od conc L i od conc R, u skladu sa zakonom o

dejstvu masa. Reakcija je po pravilu reverzibilna:

[L] + [R] [L R]

K2 /K1 = Kd = [L] [R] /[L R]

Odnos izmeu proizvoda [L] i [R] i kompleksa [L R] je konstanta disocijacije (ekvilibrijumska konstanta).

1/Kd = Ka = K1/K2 = [L R] / [L] [R] = const afiniteta

Const disocijacije je mera afiniteta L za R.to je njena vrednost manja, afinitet je vei.Najee je redaveliine 10-6 do 10-9.

Bioloki efekti lekova su promena inteziteta biohemijskih procesa koji se odvijaju u eliji. Merenje

farmakolokih efekata jeste merenje intenziteta promene fiziolokih funkcija i biolokih procesa.

Osnovna zakonitost koja se uoava praenjem uticaja leka na intezitet fiziolokih procesa je da sa

poveanjem doze dolazi do poveanja efekta.

Svi eksperimenti koji prate ovaj odnos svrstavaju se u 2 kategorije :

eksperimenti koji prate gradirani (stupnjeviti) odnos

eksperimenti koji prate kvantalni odnos doze i efekta

Gradirani odnos doze i efekta podrazumeva merenje inteziteta praenog parametra (to moe biti neka

fizioloka funkcija ili biohemijski proces) pod uticajem odreene doze leka.

Kriva na grafiku prikazuje doze leka koji utie na krvni pritisak. Pri svakom pojedinanom merenju dobija

se neto drugaija vrednost praenog efekta. Prirodna varijabilnost efekta. Ona vrednost doze pri kojoj


17/64

17

se javlja merljivi efekat je pragovna vrednost. Sa poveanjem doze efekat raste, ali ne linerano. Pri

visokim dozama, kriva se asimptomatski pribliava maksimumu.

Prestavljena kriva ima oblik hiperbole, ali ako se vrednosti logaritmuju, dobija se sigmoidna kriva kojaomoguava oitavanje 4 parametra koja opisuju krivu:

potentnost ili jaina leka

maksimalna efikasnost

nagib

varijabilnost

Potentnostili jaina leka govori o apsolutnim vrednostima doza koje izazivaju farmakoloki efekat. to su

one nie, lek je potentniji. Potentnost zavisi od afiniteta vezivanja leka za receptor, ali to nije jedini faktor

koji utie na jainu leka. Praktian znaaj ovog parametra je mali. Termin jai i slabiji lek govori samo o

dozama kojima se postie odreeni efekat.

Maksimalnaefikasnostse odnosi na plato dozno - efektne krive i na maksimalan intezitet biolokog

efekta. Zavisi od efikasnosti leka na receptoru, ali nije odreena samo time.

Nagibkrivegovori o mehanizmu dejstva leka. Dva leka ije su krive paralelne imaju isti nagib krive, toznai da imaju isti mehanizam dejstva.

Varijabilnostje mera rasipanja inteziteta efekta kod razliitih jedinica posmatranja (elija, organa, ljudi,

ivotinja) istog biolokog sistema pri istoj dozi leka.

Kvantalni odnos doze i efekta (sve ili nita) prati da li dolazi do pojave efekta ili ne.


18/64

18

Efekat leka moe biti toksian (letalan) ili farmakoloki (npr.smanjenje krvnog pritiska za 10mm Hg stuba

kod eksperimentalne ivotinje).

Primer: kod 100 eksperimentalnih ivotinja se prati da li dolazi do pojave efekta ili ne.Sve su primile dozuod 1mg/kg, pri emu se efekat pojavljuje kod 1-2 ivotinje.Zatim se sukcesivno poveavaju doze, sve dok

se efekat ne pojavi i kod ostalih ivotinja.U idealnom sluaju, dobija se Gausova kriva distribucije

frekvencije.Transformacijom te krive, u smislu kumulovanja efekata, dobija se kumulativna distribucija

frekvencija koja je istog oblika kao u sluaju gradiranog odnosa doze i efekta ali ima drugaije bioloko

znaenje.Iz te krive se mogu oitati parametri koji govore o srednjim dozama.Ako dolazi do

farmakolokog efekta, oitava se srednja efektivna doza (ED) a ako je u pitanju toksian efekat, srednja

letalna doza (LD).Terapijski indeks je odnos LD50/ED50.

Afinitet i efikasnost leka na receptoruTenja leka da se vee za odgovarajui receptor naziva se afinitetleka, dok se njegova sposobnost da,nakon vezivanja, aktivira receptor i izazove odgovor ciljne elije naziva efikasnost.

Kada se prati interakcija leka sa receptorom, uoavaju se dva dogaaja :

zauzimanje receptora lekom (odreeno je afinitetom leka za receptor, mera afiniteta je Kd)

aktivacija receptora (odreena je efikasnou)

Neki lekovi poseduju sposobnost aktivacije receptora, pa se kae da poseduju efikasnost. Drugi lekovi ne

poseduju sposobnost aktivacije receptora, pa se kae da poseduju nultu efikasnost. Prvi su agonisti koji

oponaaju endogene molekule i izazivaju bioloki odgovor, a drugi su antagonisti i oni ne izazivaju

bioloki odgovor, ali spreavaju dejstvo agoniste i to prvenstveno endogenog liganda.

Antagonizam izmeu lekovaAntagonizam izmeu lekova jeste jedna vrsta interakcije u kojoj lek smanjuje, spreava ili ponitava

dejstvo drugog leka.

Tipovi antagonizma

Farmakoloki antagonizam:

o Kompetitivni (reverzibilni i ireverzibilni) antagonizam i

o Nekompetitivni antagonizam

Hemijski antagonizam

Farmakokinetiki antagonizam

Fizioloki antagonizam


19/64

19

Kompetitivni antagonizamAntagonisti se oznaavaju kao kompetitivni jer se oni takmie sa agonistima za vezivanje za isto mesto.

Postoje dva tipa kompetitivnog antagonizma:

reverzibilni

ireverzibilni antagonizam

Reverzibilni antagonizam je savladiv. U prisustvu fiksne koncentracije antagoniste, kriva odnosa

logaritma koncentracije i efekta e se pomeriti u desno, bez promene nagiba ili maksimalnog

odgovora.Ovo pomeranje se izraava kao odnos doza (to je odnos za koji treba da se povea conc

agoniste u prisustvu antagoniste da bi se uspostavio dati nivo odgovora). Odnos doza raste srazmerno

koncentraciji antagoniste, nagib krive je mera afiniteta antagoniste za receptor. Afinitet antagoniste

meren na ovaj nain koristi se za klasifikaciju receptora.

Ireverzibilni kompetitivni antagonizam je nesavladiv. Maksimalni efekat koji moe da postigne agonist

smanjuje se sa poveanjem doze antagoniste. Agonist u prisustvu antagoniste ovog tipa ipak moe da

ostvari efekat odreenog stepena koji e zavisiti od broja slobodnih receptora neokupiranih

molekulima antagonista koji se naziva receptorska rezerva . Po pravilu, za ireverzibilni kompetitivni

antagonizam je neophodno da antagonista ostvari ireverzibilne kovalentne veze sa receptorom. Kriva

odnosa koncentracije i efekta pomerena je u desno, a maksimalni efekt snien.

Nekompetitivni antagonizamNekompetitivni antagonizam opisuje situaciju kada antagonist blokira u nekoj taki lanac doganaa koji

dovodi do nastanka odgovora na primenu agoniste. Kod ovog tipa antagonizma nagib i maksimalni

odgovor krive odnosa koncentracije i efekta agoniste su smanjeni.

Npr. blokatori kalcijumskih kanala inhibiraju influks jona kalcijuma kroz membranu elije i tako

nespecifino blokiraju kontrakciju glatkih miia prouzrokovanu nekim drugim lekovima.

Hemijski antagonizamOvaj tip antagonizma nastaje kada 1 lek (antagonist) stupi u hemijsku reakciju sa 2 lekom (agonistom) u

organizmu i na taj nain ga inaktivira.

Npr: upotreba helirajuih agenasa (dimerkaprol) koji vezuju teke metale i tako smanjuju njihovu

toksinost.

Primena protamin sulfata (kiselina) koji formira inaktivne komplekse sa heparinom (bazni protein)

ukoliko on kao antikoagulans izazove krvarenje kao njegov najozbiljniji neeljeni efekt.


20/64

20

Farmakokinetiki antagonizamKada primena jednog leka A (antagonist) smanji dejstvo drugog leka B (agonist) promenom koncentracije

leka B koja dospeva na eljeno mesto dejstva, kaemo da se radi o farmakokinetikom antagonizmu.

Sva 4 glavna farmakokinetska procesa leka B (agonist), resorpcija, distribucija, metabolizam i izluivanje

mogu biti promenjeni pod dejstvom leka A (antagonist).

Tako na primer, istovremena primena antacida, proizvoda od mleka ili peroralnih preparata gvoa I

nekih antibiotika (tetraciklini, hinoloni ili azitromicin) smanjie resorpciju pomenutih antibiotika, pa

samim tim i njihovo dejstvo.

Fizioloki antagonizamFizioloki antagonizam nastaje kada dva leka izazivaju suprotne efekte vezujui se za razliite receptore.

Tako histamin izaziva bronhokonstrikciju stimuliui histaminske H receptore, a salbutamol

bronhodilataciju stimuliui beta receptore smetene na glatkoj muskulaturi bronhija.

Teorija dva stanja receptoraPolazi se od premise da postoje dva konformacijska stanja receptora :

receptor u aktivnoj konformaciji Ra

receptor u inaktivnoj konformaciji Ri

Kada je u aktivnoj konformaciji, receptor izazivabioloki odgovor. Najpre se aktivira G protein kao

transdjuser (prenosilac) signala, a zatim efektorni

protein (fosfolipaza C, adenil ciklaza). Potom se

generiu II glasnici i odigrava se bioloki odgovor.

Svaka hemijska veza izmeu dve aminokiseline moe da

se nae u 3 konformacijska stanja. Protien od 101

aminokiseline moe da postoji u 3100= 5 x 1047

konformacija. Ukoliko bi sluajnim promenama protein

menjao 1013konformacija u sekundi, za godinu dana bi

se naao u 3 x 1020konformacija, odnosno, bilo bi potrebno 1027godina da ih sve promeni.

Najstabilnija konformacija je Ri tj. u stanju mirovanja. Tada je ravnotea izmeu Ri i Ra po pravilu

pomerena u levo.

Kada se primeni jedan lek, moe doi do biolokog odgovora ili on izostaje, ali lek spreava vezivanje

agoniste.Lek agonist ima visok afinitet vezivanja za Ra, pa pomera ravnoteu u desno.

Lek antagonist se vezuje za Ri, pa je ravnotea nepromenjena ili ak pomerena u levo i efekta nema.


21/64

21

Agonisti (stimulatori, mimetici) su supstance koje, po vezivanju za receptor, izazivaju efekt u ciljnoj eliji

(dovodi do bilokog odgovora). Najee one podraavaju dejstvo endogenih regulatornih supstanci. Puni

agonisti su lekovi koji, po vezivanju za receptor izazivaju maksimalan odgovor ciljnih elija (tkiva). Ukoliko

je efekt manjeg stepena, radi se o parcijalnim agonistima.

Antagonisti (kolokvijalno blokatori) su supstance koje, nakon vezivanja za receptor, ne izazivaju efekt na

ciljnoj eliji, ve ga samo blokiraju i tako onemoguavaju vezivanje (i dejstvo) endogenih supstanci.

Konvencionalni agonisti poveavaju aktivnost receptora, dok je inverzni agonisti smanjuju. Inverzni

agonist smanjuje frakciju receptora u aktivnoj konformaciji. To se moe dogoditi ukoliko su neki receptori

u aktivnoj formi Ra, u odsustvu konvencionalnog agoniste. Ukoliko se ligand vee preteno za inaktivnu

konformaciju Ri, smanjie se frakcija receptora u aktivnom stanju. (primer -antagonisti)

Neki receptori ispoljavaju osobinu konstitutivne aktivnosti -nalaze se u dva stanja aktiviranom i

inaktiviranom. Agonisti imaju afinitet za receptor u aktiviranom stanju. Inverzni agonisti imaju afinitet za

receptor u inaktiviranom stanju i izazivaju efekt suprotan od efekta agoniste.

Inverzni agonizam je sluaj kada pod dejstvom leka dolazi do smanjenja biohemijskog procesa ili

fizioloke funkcije koja je regulisana datim receptorom.Da bi se to smanjenje zapazilo, nuno je da

postoji konstitutivna aktivnost tih receptora (tj.da jedan deo receptora bude aktivan u odsustvu liganda).

Sagledavanjem teorije dva stanja receptora moe se objasniti efikasnost leka. Efikasnost se shvata kroz

afinitet vezivanja leka za aktivnu ili neaktivnu konformaciju receptora.

Perspektiva farmakologije je sagledavanje primene inverznih agonista. Mnogi lekovi koje zovemo

antagonistima (85% njih) su inverzni agonisti, ali se njihovi efekti ne mogu praktino meriti, jer veina

biolokih sistema ne poseduje konstitutivnu aktivnost. Primer : metoprolol, famotidin, losartan...

Regulacija receptoraAktivnost receptora je regulisana pomou dva osnovna vida regulacije :

desenzitizacija (brzo samnjenje osetljivosti receptora, javlja se u uslovima prekomerne aktivacije)

preosetljivost na dejstvo agonista (nakon dugotrajne primene antagonista ili usled denervaccije,

poveanje broja receptora na membrani) ili preosetljivost hipersenzitizacija (javlja se u

uslovima dugotrajno odsutne aktivacije)

Desenzitizaciju moemo podeliti na :

tahifilaksiju(brzo smanjenje odgovora)

toleranciju(postepeno smanjenje odgovora)


22/64

22

Mehanizmi su jedinstveni :

promene u receptorima

gubitak receptora

iscrpljivanje medijatora

poveana metabolika razgradnja

fizioloka adaptacija

aktivno izbacivanje leka iz elije

Promene u receptorima :Kod receptora koji su direktno vezani za jonske kanale, desenzitizacija je esto brza i nagla. U

neuromuskularnoj spojnici desenzitizacija je prouzrokovana sporim konformacijskim promenama

receptora koje dovode do vreg vezivanja molekula agoniste ali bez otvaranja jonskih kanala.

Sekundaran, sporiji mehanizam desenzitizacije jonskih kanala je fosforilacija intracelularnih regionaproteinskih receptora. Receptori povezani sa II glasnicima takoe pokazuju desenzitizaciju. Postoji kinaza

koja fosforilie adrenergike receptore. Fosforilisani receptori vezuju protein arestin i receptor

trenutno gubi sposobnost prenoenja signala.

Gubitak receptora :Dugotrajno izlaganje receptora delovanju agoniste moe da dovede do postepenog smanjivanja broja

receptora na povrini elije, to se oznaava kao nishodna regulacija receptora. Receptori nestaju u

procesu endocitoze delova membrane. Ovaj tip adaptacije je uobiajen za hormonske receptore.

Iscrpljivanje medijatora :U nekim sluajevima, desenzitizacija je udruena sa pranjenjem depoa osnovnih supstanci. Lekovi kao

to je amfetamin, koji oslobaaju amine iz nervnih zavretaka, pokazuju znaajnu tahifilaksiju, jer prazne

depoe amina.

Poveanje metabolike degradacije :Tolerancija na izvesne lekove, barbiturate i etanol, delimino se deava zbog ponovljene primene iste

doze, to prouzrokuje progresivno smanjenje koncentracije u plazmi.

Fizioloka adaptacija :Smanjivanje efekata leka moe nastati usled njegovog ponitavanja homeostatskim mehanizmima.Takvi

mehanizmi su vrlo uobiajeni, i ako se odigravaju sporo, dovode do postepenog razvoja tolerancije.


23/64

23

Kvantitativni aspekti dejstva lekovaFarmakoloko dejstvo leka karakterie se kvantitativnim promenama fizioloke funkcije organizma

uzrokovanim primenom leka: funkcija moe biti oslabljena ili pojaana. Stepen odstupanja u odnosu nastanje funkcije u trenutku primene leka oznaava se kao jaina ili intenzitet dejstva, a ona zavisi od

primenjene doze leka. Pod dozom leka podrazumeva se koliina leka koja se primenjuje u cilju leenja,

prevencije ili dijagnostikovanjabolesti. Efekt leka je svaka promena koju izaziva odreena doza leka.

Jaina dejstva leka zavisi od broja receptora koje okupiraju molekuli leka. Interakcija izmeu leka i

receptora moe se opisati kao:

Kd - koncentracija slobodnog leka pri kojoj

lek zauzima 50% raspoloivih receptora.

Karakterie afinitet leka za receptor na

reciproan nain: to je vrednost Kd manja,afinitet leka za receptor je vei.

Sa poveanjem doze leka poveava se broj biolokih jedinki koje reaguju na lek. Omoguava da se prati

efekt leka po principu sve ili nita, za procenu efekta leka mora da postoji kriterijum. U veoj meri

dolazi do izraaja individualna varijabilnost u odgovoru na lek.

Funkcionalna zavisnost izmeu doze leka i efekta moe opisati matematikom jednainom prave linije

oblika: % reagujuih ivotinja = a x log doze + b. Na osnovu ove jednaine moemo da odredimo srednju

dozu koja opisuje potentnost leka u izazivanju odgovarajueg efekta: terapijsku, toksinu ili letalnu.

ED50(srednja efektivna doza) oznaava dozu ispitivane supstance koja ostvaruje farmakoloko dejstvo

kod 50% ispitivanih ivotinja.

TD50(srednja toksina doza) oznaava dozu ispitivane supstance koja ostvaruje toksino dejstvo kod 50%

ispitivanih ivotinja.

LD50(srednja letalna doza) oznaava dozu ispitivane supstance koja prouzrokuje smrt kod 50% ispitivanih

ivotinja.


24/64

24

FARMAKOVIGILANCA

nauka o bezbednoj primeni lekova.

NEELJENA REAKCIJA svaki tetan i nenameran odgovor na lek koji se javlja u toku profilakse,

dijagnoze i terapije bolesti, ili za modifikaciju fiziolokih funkcija kod ljudi.

NEELJENI DOGAAJ - svaka neeljena pojava koja se javlja za vreme primene leka, ak i kada

uzrono-posledina veza sa lekom nije u potpunosti jasna.

NEELJENI EFEKAT LEKA- svaki neeljeni efekat leka, koji se javlja prilikom njegove primene u

uobiajenoj dozi. Ovaj efekat je direktno vezan za farmakoloke osobine leka.

SPOREDNO DEJSTVO LEKA- sekundarno u odnosu na glavno terapijsko dejstvo leka.

ORGANOTOKSINOST teka oteenja organa gde je naruena ne samo funkcija ve i strukturaorgana.

NEELJENE REAKCIJE

1.

Prema oekivanosti:

OEKIVANE

NEOEKIVANE (nisu opisane u saetku o karakteristikama leka, ili se ne uklapaju

u oekivane osobine leka).

2.

Prema ozbiljnosti:

OZBILJNE (imaju za posledicu smrt, ugroavaju ivot, zahtevaju hospitalizaciju ili

produenje hospitalizacije, uzrokuju trajno oteenje ili invalidnost, kongenitalnu

anomaliju, ili predstavljaju medicinski znaajno stanje).

NISU OZBILJNE

3.

Prema dozi:

DOZNO ZAVISNA

DOZNO NEZAVISNA

4.

Prema teini:

BLAGA

UMERENA

TEKA (kancerogenost, mutagenost, teratogenost, uzrokuju smrt, hospitalizaciju,

trajno oteenje organa).

DOZNO ZAVISNA

Apsolutnog predoziranja kada se usled greke primeni vea doza od maksimalne dozvoljene

terapijske doze.

Relativnog predoziranja uobiajena terapijska doza postaje prevelika ( starije osobe, telesna

masa, pol, poremeaj funkcije jetre i bubrega).


25/64

25

DOZNO NEZAVISNA

Alergija

Reakcija ima vremenski tok koji se razlikuje od farmakodinamskog efekta: nastaje ili naknadno-

nekoliko dana posle davanja leka, ili posle ponovljene primene leka

Senzitizacija i/ili kasnije alergijske reakcije mogu da nastanu u dozama koje su previe male da bi

izazvale farmakodinamske efekte

Reakcija odgovara jednom od tipova klinikih sindroma koji su praeni alergijom.

Neeljeni efekti se javljaju pri terapijskim dozama i mogui su kod svih ljudi. Neeljeni efekti su povezani

sa pojaanim ispoljavanjem farmakolokog efekta i dozno su zavisni. (npr.prekomerno snienje krvnog

pritiska u sluaju primene nekog antihipertenziva).

Pri primeni istog leka kod dva pacijenta, u jednom sluaju e se ispoljiti terapijski efekat a u drugom

tetni.

Npr. atropin je neselektivan antagonist muskarinskih receptora za Ach. Indikacije za primenu atropina su

bradikardija, enureza (nekontrolisano mokrenje) , peptiki ulkus, kinetoze...

Za pacijenta koji uzima atropin zbog enureze, tahikardija je neeljeni efekat (M2antagonizam), dok je za

pacijenta koji uzima atropin zbog bradikardije, retencija urina neeljeni efekat (M3antagonizam).

Neeljeni efekti mogu biti i maskirani. Npr.hiperplazija gingive izazvana lekom i to :

-blokatorima Ca-kanala (nifedipim, verapamil, diltiazem...)

- antikonvulzivima (fenitoin)

- imunosupresivima (cikolsporin)

Neeljeni efekat se sree pri primeni terapijskih doza kod svakog pacijenta. Reakcije koje se ne mogu

javiti kod svih ljudi, odgovor na lek koji je neuobiajen, retko se sree.

Idiosinkrazijske reakcijePostoje brojne reakcije koje se ne mogu javiti kod svih ljudi, a takav odgovor na lek je neuobiajen i

nepredvidiv i retko se sree, a javlja se usled genetskih razlika u metabolizmu ili usled imunskih reakcija

(anafilaktiki ok).

Ako pacijent nema genetsku varijaciju i ne poseduje potencijal imunolokog odgovora tipa anafilaktikog

oka, kod njega se ne mogu javiti neeljeni efekti.

Onaj tip reakcija koje se ne javljaju kod svih ljudi a vezane su za genetike varijacije nazivaju se

idiosinkrazijske reakcije.


26/64

26

Primer 1 : metabolizam suksametonijuma

Suksametonijum ima kratko dejstvo usled brze razgradnje holinesterazom i pseudoholinesterazom. Kod

1:2000 individua postoji genetski defekt enzima plazma pseudoholinesteraze, pa je metabolizam ovogneuromuskularnog blokatora ekstremno spor i kao posledica toga javlja se produena paraliza.

Primer 2 : hepatika porfirija

Hepatika porfirija je uzrokovana deficijencijom jednog od enzima ukljuenih u prevoenje razliitih

porfirina u hem. Brojni lekovi mogu da precipitiraju i da izazovu ovaj genetski defekt, a uglavnom su to

induktori metabolikih enzima jetre.

Reakcije preosetljivosti na lekoveLekovi ili njihovi reaktivni metaboliti mogu se kovalentno vezati za proteine i tako formirati imunogene.

Reakcije preosetljivosti mogu da budu posredovane antitelima (tipovi I,II i I II) ili T-limfocitima (tip IV).

Tipovi reakcija preosetljivosti :

- tip I : anafilaktika reakcija/alergija

posredovana je vezivanjem IgE posredstvom Fc fragmenta za membranu mastocita u tkivu i bazofila u

krvi; kada se u organizam unese lek koji je izazvao aktivaciju klona B-elija koji je sintetisao IgE, dolazi do

nagle aktivacije bazofila i mastocita i do oslobaanja medijatora anafilaktike reakcije; osnovni medijator

je histamin, a manifestacije su : anafilaktiki ok, urtikarija, rinitis, konjuktivitis, bronhospazam

-tip II : citotoksine reakcije

sintetiu se IgG i IgM, a reakcija je zavisna od komplementa; javljaju se citotoksini efekti, a manifestacije

su agranulocitoza, trombopenija, hemolitika anemija, SLE...

- tip III : imunokompleksne reakcije

ukljuena su IgG antitela, imunski komleksi se taloe u zidu krvnog suda pa su najee manifestacije

oteenja mikrocirkulacije : serumska bolest, imunski vaskulitis, erythema multiforme, Stevens-

Johnsonov sindrom...

- tip IV : elijska preosetljivost

najee je povezana sa lokalnom primenom lekova, pa je manifestacija kontaktni dermatits

Kolokvijalno, svi tipovi preosetljivosti na lekove su alergije.


27/64


28/64

28

Ispituje se na skotnim ivotinjama. Koriste se dve vrste ivotinja: jedna vrsta glodara (obino pacov ili

mi) i vrsta koja nije glodar (obino kuni).Izlaganje lekovima uzrokuje 1% malformacija. 70% je

nepoznatog uzroka.

FDA klacifikacija lekova u trudnoi

Kategorija Interpretacija

A Kontolisana ispitivanja pokazuju da nema rizika zafetus

B Nema dokaza o riziku kod ljudi (ispitivanja na ivo-tinjama mogu da ukau na rizik)

C Rizik ne moe biti iskljuen. Nedostaju odgovarajuaispitivanja na ljudima, a ispitivanja na ivotinjama

pokazuju rizik

D Postoje dokazi o riziku za fetus

X Lek kontraindikovan za primenu u trudnoi usledjasnog rizika po fetus

PATOLOKA STANJA U TRUDNOI KOD KOJIH SE LEKOVI MORAJU PRIMENITI

Dijabetes mellitus insulin

Teke infekcije penicilin

Tuberkuloza: izoniazid, rifampicin i etambutol

Opasnost od prevremenog poroaja tokolitici agonisti beta-2 receptora

Hipertenzija metil-dopa

Antikoagulantna terapija heparin

MERE ZA SPREAVANJE NDPROPISATI LEK:

- samo ako postoji jasna indikacija.

-kod trudnica -samo ako je zaista neophodno.

- kod starijih-to manje lekova i dati precizna uputstva.

PITATI BOLESNIKA:

da li je alergian na neki lek.

da li se ve lei nekim lekom (bez obzira da li je propisan na recept, ili je kupljen u runoj prodaji).

UPOZORITI BOLESNIKA: ako lek moe izazvati neku ozbiljnu komplikaciju.


29/64


30/64

30

Zavisnost od lekovaBrojni lekovi kao svoj farmakoloki efekat ispoljavaju formiranje zavisnosti od njihove primene. Primenu

leka koji ima ovaj potencijal, ovaj potencijal ne sme da spreava.

Fizika zavisnostObustava leka izaziva fizike simptome.Organizmu je potrebno prisustvo leka za normalno

funkcionisanje.

Psiholoka zavisnostudnja za lekom.Lek se primenjuje u neterapijske svrhe.

TolerancijaSmanjenje odgovora na lek tokom ponavljane primene: potrebna je vea doza za postizanje istog efekta.

Lekovi koji izazivaju zavisnost1)

opioidni analgetici2)

depresori CNS-a(etanol, barbiturati, anestetici, rastvarai...)3) anksiolitici(benzodiazepini)4)

psihomotorni stimulansi (amfetamin, kokain, nikotin, kofein...)5) psihotomimetici(LSD, fenciklidin, meskalin, kanabis...)

Fizika zavisnost se ne ispoljava dok se ne obustavi davanje leka.

Efekat opioida Simptom obustave

Neosetljivost na bol

Euforija

Suvoa usta

Konstipacija

Usporen puls

Nizak krvni pritisak

Zenice glave iode

Usporenost

Relaksiranost miia

Bolnost

Anksioznost

Preznojavanje

Dijareja

Ubrzan puls

Visok krvni pritisak

Dilatiranje zenica

Nemir i nesanica

Grevi

Piloerekcija (hladna urka)


31/64

31

PUTEVI PRIMENE LEKOVA

Put primene leka zavisi od:

fiziko-hemijskih osobina (molekulska masa, liposolubilnost i jonizovanost) i farmaceutskog

oblika leka

ciljeva koji se ele postii:

o lokalni ili sistemski efekti

o

brzina nastupanja i trajanje dejstva

zdravstvenog stanja pacijenta

Osnovna barijera prolasku lekova u eliju je elijska membrana. Prolazak lekova kroz elijsku membranu

zavisi od njihove liposolubilnosti i jonizovanosti

Put primene leka utie na:

nastup

intenzitet

trajanje dejstva primenjene doze

LADMER sistem

L liberacija oslobaanje leka iz lekovitog oblika (prouava je BIOFARMACIJA)

A apsorpcija (prouava je FARMAKOKINETIKA) D distribucija (raspodela) leka u organizmu (prouava je FARMAKOKINETIKA)

M metabolizam (prouava ga FARMAKOKINETIKA)

E ekskrecija leka i/ili njegovih metabolita iz organizma (prouava je FARMAKOKINETIKA)

R response efekt (prouava ga FARMAKOLOGIJA)

KLASIFIKACIJA PUTEVA PRIMENE LEKOVAEnteralni putevi primene:

Peroralna (per os)

Sublingvalna/bukalna

Rektalna

Parenteralni putevi primene

Intravaskularna: intravenska, intraarterijska

Intramuskularna

Supkutana

Intradermalna

Intartekalna/intraventrikularna


32/64

32

Ostali putevi primene:

Inhalaciona

Topikalna: na kou i mukozne membrane (epitel oka, nosa, urinarnog i reproduktivnog trakta) Transdermalna

Sistemska cirkulacija poinje momentom izbacivanja arterijske krvi iz leve komore aortom u veliki

krvotok. Sve reakcije biotransformacije koje ovome prethode, predstavljaju presistemski metabolizam, tj.

efekat prvog prolaza. Mogu je kod svih puteva primene, izuzev intraarterijske.

Najvea mogunost presistemskog metabolizma postoji pri per os primeni. Najznaajniji metabolizam

prvog prolaza se odvija u jetri. Sublingvalnom i rektalnom primenom postie se bolja bioloka

raspoloivost, nego posle per os primene.

PERORALNA PRIMENA OSOBINE APSORPCIJE

Izuzetno varijabilna, zavisi od brojnih faktora; uglavnom u gornjim delovima tankog creva, a zbog

kratkog zadravanja i male apsorptivne povrine apsorpcija iz eluca nije dominantna ak ni za

lekove koji su slabe kiseline i stoga nejonizovani pri niskom pH eluca.

PREDNOSTI/ POSEBNA KORISNOSTJednostavna, lako prihvatljiva, bezbolna, ekonomina, bez opasnosti od infekcija izazvanih

samom primenom leka

OGRANIENJA I MERE OPREZAZahteva saradnju pacijenta. Bioloka raspoloivost esto nekompletna i potencijalno

nepredvidljiva. Nastup dejstva esto nije brz.

SUBLINGVALNA PRIMENA

OSOBINE APSORPCIJEVenska drenaa u gornju uplju venu u potpunosti zaobilazi sistem portalne vene i presistemski

metabolizam u jetri.

PREDNOSTI/ POSEBNA KORISNOSTBrzi nastup dejstva.

OGRANIENJA I MERE OPREZAApsorptivna povrina mala. Put primene pogodan samo kod lekova visoke potentnosti

(nitroglicerin).

REKTALNA PRIMENA OSOBINE APSORPCIJE

Oko 50% apsorbovanog leka zaobilazi sistem vene porte i direktno prelazi u donju uplju venu.

PREDNOSTI/POSEBNA KORISNOSTKorisno kada lek izaziva muku i povraanje, ili kada pacijent ve povraa. Pogodno za primenu

kod dece. Izbegava se destruktivno dejstvo niskog pH eluca ili intestinalnih enzima.

OGRANIENJA I MERE OPREZAApsorpcija leka iz vrstih doziranih oblika nepostojana. Mogua iritacija sluznice rektuma.


33/64

33

INTRAVENSKA PRIMENA OSOBINE APSORPCIJE

Kompletna kolina leka se direktno nae u cirkulaciji. Bioloka raspoloivost moe da bude manja

od 100% ukoliko se primeni pro-lek.

PREDNOSTI/ POSEBNA KORISNOSTBrz nastup dejstva. Precizno doziranje (mogunost titracije doza).

OGRANIENJA I MERE OPREZAVisoke poetne koncentracije-opasnost od toksinosti leka. Invazivnost, rizik od infekcije, zahteva

strunu aplikaciju. Ireverzibilnost uvoenja u cirkulaciju.

INTRAMUSKULARNA PRIMENA

OSOBINE APSORPCIJEBrza, za vodene rastvore. Spora i produena, za oblike sa modifikovanim oslobaanjem lekovite

supstance (suspenzija leka u nevodenom vehikulumu).

PREDNOSTI/ POSEBNA KORISNOSTPogodna za parenteralnu primenu umerenih zapremina. Pogodna za parenteralnu primenu

uljanih vehikuluma. Primena iritantnih lekova.

OGRANIENJA I MERE OPREZABrzina apsorpcije varira u zavisnosti od mesta injektovanja i pola. Nije prikladna tokom

antikoagulantne terapije.

SUPKUTANA PRIMENA OSOBINE APSORPCIJE

Brza, za vodene rastvore. Spora i produena za oblike sa modifikovanim oslobaanjem lekovitesupstance.

PREDNOSTI/POSEBNA KORISNOSTMoe se koristiti za suspenzije i implante.

OGRANIENJA I MERE OPREZANije mogue primeniti vee zapremine. Potencijalan bol i oteenje tkiva. Varijabilnost u

apsorpciji u zavisnosti od mesta primene.

INHALACIONA PRIMENA

OSOBINE APSORPCIJE

Apsorpcija varira u zavisnosti od brojnih faktora leka, formulacije, pacijenta i tehnike primene. Unekim sluajevima apsorpcija velika i neophodna radi postizanja sistemskog efekta (inhalacioni

opti anestetici). Kod bronhijalne astme lokalni efekat.

PREDNOSTI/POSEBNA KORISNOSTIzostanak efekta prvog prolaza kroz jetru. Brzo dopremanje leka do mesta farmakolokog

dejstva. U sluaju bolesti respiratornog trakta i direktno lokalno.

OGRANIENJA I MERE OPREZAZahteva savladavanje prikladne tehnike primene.


34/64

34

TOPIKALNA PRIMENA OSOBINE APSORPCIJE

Velike razlike u zavisnosti od vida topikalne primene. Oekuje se lokalno dejstvo. Neki oblici,

posebno nazalna primena, omoguuju sistemsko dejstvo (kalcitonin u terapiji osteoporoze).

PREDNOSTI/ POSEBNA KORISNOSTMogua dobra lokalizacija na mestu primene. U veini sluajeva prihvatljiva za pacijenta.

OGRANIENJA I MERE OPREZAPonekad se previdi mogunost ispoljavanja sistemskog efekta.

TRANSDERMALNA PRIMENA OSOBINE APSORPCIJE

Znaajna apsorpcija liposolubilnih lekova ako se u pogodnom farmaceutskom obliku primene na

dovoljno veliku povrinu.

PREDNOSTI/ POSEBNA KORISNOSTJednostavna, prihvatljiva za veinu pacijenata, odlina za kontinuiranu ili produenu primenu.

Izbegnuti mogui uticaji GIT-a i uglavnom efekat prvog prolaza.

OGRANIENJA I MERE OPREZAZahteva visoko lipofilan lek. Sporo dopremanje do mesta dejstva. Mogua iritacija koe usled

dugotrajnog kontakta sa farmaceutskim oblikom. Mogue "plavljenje" lekom.


35/64

35

Interakcije leka: u organizmu i sa drugim

lekovima

Bez obzira na put primene, lek se mora primeniti u odreenoj dozi. Doza je koliina leka koja se primeni

odjednom. Kako se lekovi najee primenjuju u terapijske svrhe, govori se o terapijskoj dozi, koja moe

biti u rasponu od minimalne do maksimalne terapijske doze. Doza koja izaziva optimalan terapijski efekat

kod veine pacijenata prosene telesne mase i prosene osetljivosti na lek je srednja terapijska doza.

Kada se primeni jedan farmaceutski oblik, preparat se najpre nae u GIT-u (per os primena) gde se

deava dezintegracija i razbijanje preparata u partikule, nakon ega se molekule leka rastvaraju u

telesnim tenostima.

Najvei deo leka dolazi u kontakt sa membranom enterocita i biva apsorbovan. Manji deo leka se

degradira. Deo leka koji je apsorbovan prelazi u krvotok i dospeva u jetru gde se jednim delom

metabolie a drugi deo moe da se izlui u une puteve. Preostali deo, neizmenjen, iz jetre ulazi u donju

uplju venu kojom dospeva do srca, a iz srca ulazi u centralni krvotok (iz desne komore ide u plunu

cirkulaciju pa u levu komoru i zatim u centralni krvotok).

U krvotoku lek moe da se vee za proteine plazme. Nevezana frakcija leka nije podlena filtraciji u

bubrenim glomerulima a ni metabolizmu u hepatocitima, pa ne moe direktno da dospe na mestodejstva. Vezana frakcija je privremeno inaktivisana, jer se iz nje nadoknauju molekule leka koje podleu

metabolizmu i izluivanju i koja se vezuju za mesta svog farmakolokog dejstva. U centralnom prostoru

postoji ravnotea izmeu slobodne i vezane frakcije leka.

Iz krvotoka lek se distribuira u periferna tkiva, a u nekim od tkiva e lek konano da ispolji svoj

farmakoloki efekat.

Farmakoloki efekti sa metabolizmom i primenom leka su predmet izuavanja farmakodinamike.

Dezintegracijom i oslobaanjem leka bavi se biofarmacija.


36/64

36

Apsorpcija (A), distribucija (D), metabolizam (M) i ekskrecija (E) su predmet izuavanja farmakokinetike.

Pod terminom eliminacija lekapodrzumevaju se metabolizam (M) i ekskrecija (E).

elijska membrana osnovna barijera za kretanje leka u organizmuelijsku membranu ine amfipatski fosfolipidi i drugi lipidi i proteini: receptori, vz jonski kanali i

transporteri.

Osnovni mehanizmi membranskog transporta leka:

pasivna difuzija - difuzija kroz fosfolipidni dvosloj

transport posredovan proteinima nosaima - facilitovana difuzija, 1 i 2 aktivni transport

Mora postojati konformacijsko slaganje izmeu leka i proteina nosaa, jer e samo u tom sluaju lekprocesom facilitovane difuzije dospeti sa mesta vee koncentracije (izvan elije) na mesto manje

koncentracije (unutar elije)

Za prelazak leka sa mesta manje na mesto vee koncentracije neophodan je aktivni transport. Moraju biti

prisutni odgovarajui transporteri u membrani.

Postoji:

- 1aktivni transport - ATP-azna aktivnost transportera obezbeuje energiju za transport

- 2 aktivni transport - koristi se energija prelaska druge supstance sa mesta vee na mesto manje

koncentracije

Ako se dva supstrata kreu u istom smeru, to je simport, a ako se kreu u suprotnim smerovima, govorise o antiportu. Lekovi koji nemaju vezno mesto na transporteru mogu da uu u eliju jedino difuzijom (alipitanje je u kojoj meri).

Postoji veliki broj transportera, posebno su znaajni oni za transport lekova u GIT-u, bubrenim

tubulima, unim putevima i kroz krvno-modanu barijeru. Za farmakologiju je najznaajniji transporter

P-glikoprotein.

Fiziko-hemijske osobine leka i transport preko membraneOpte karakteristike leka koje odreuju njegovu sposobnost da proe kroz elijsku membranu su:

veliina i oblik molekula

relativna liposolubilnost- visoka liposolubilnost, kao to je to u sluaju parafinskog ulja, i visokahidrofilnost, u sluaju jona Na, onemoguavaju prolaz kroz membranu. Bolja je vea lipofilnost

stepen jonizacije- postoje lekovi koji su permanentno jonizovani (miorelaksansi) i oni koji nisupodloni jonizaciji (digitalis glikozidi) ali je veina lekova u ravnotei izmeu jonizovane i

nejonizovane forme; ovu ravnoteu odreuje pH sredine u kojo se nalazi lek; npr. aspirin kao

slaba kiselina e biti jonizovan u sredinama sa visokim pH, dok e u kiseloj sredini njegova

jonizacioja biti suzbijena; jonizovani oblici teko ili nikako ne prolaze kroz elijsku membranu)


37/64


38/64

38

Terapijske konsekvence: ato pijemo aspirin 500mg (kod zubobolje), a bensedin 5 mg? Zbog efekta

prvog prolaza kroz jetru!

Primeri lekova koji podleu metabolizmu prvog prolaza: aspirin(on se umnogome izmetabolie u jetri paono to ostane posle prvog prolaza deluje na ciljna tkiva i organe); gliceril-trinitrat(daje se sublingvalno

u napadu angine pektoris jer ako damo per os sav bi se izmetabolisao u jetri i ne bi nita ostalo za

sistemsku cirkulaciju); lidokain(ventrikularni antiaritmik, da je se parenteralno); metoprolol; propranolol

(daje se per os i i.v., doza koja se daje per os je vea od doze za i.v. primenu zbog efekta prvog prolaza);

salbutamol; verapamil; levo-DOPA; morfin

Postoje i lekovi koji prilikom metabolizma u jetri prelaze u svoju aktivnu formu (npr. mnogi

benzodiazepni prelaze posle metabolizacije u svoj aktivni metabolit nordiazepam). Poetna supstanca

je aktivna, a kada se izmetabolie opet se stvara aktivni metabolit produena duina dejstva zog leka.

azatioprin merkaptopurin; k ortizonhidrokor zon; prednizon prednizolon; enelapril enalaprilat ;

zidovudinzidovudin-trifosfat; ciklofasfamid fosfamid mustard akrolein; diazepam

nordiazepam oksazepam; mor fin mor fin-6-glukoronid; paracetamol N-acetil-p-benzohinon imin;

halotantri fluorosiretna kiselina; metoksifluran fluorid.

EKSRECIJA3 osnovna mehanizma znaajna za renalnu eksreciju lekova su:

1. glomerularna filtracija

2. aktivna tubularna sekrecija (ogromna veina lekova se izluuje ovim putem)

3.

pasivna difuzija kroz epitel tubula

Bubreg:

filtracija

tubularna reapsorpcija

tubularna sekrecija

Renalni klirens zapremina plazme koja se aktivnou bubrega oslobodi leka u jedinici vremena.

Poluvreme eliminacije (t) vreme za koje se poetna konc. leka smanji za 50%. t je vaan parametar za

procenu trajanja dejstva leka pa samim tim i za reim doziranja leka. Na bazi t moe se utvrditinajpovoljniji vremenski razmak izmeu unoenja pojedinanih doza leka.

Sekrecijom u tubulima (proksimalnim) tj. aktivnom tubularnom sekrecijom eliminiu se penicilini i

glukuronidi.


39/64

39

Reapsorpcija u tubulima (distalnim) je aktivan proces kojem podleu nejonizovani molekuli slabih kiselina

i baza. Ovaj proces zavisi od pH mokrae u kiseloj mokrai suzbijena je disocijacija slabih kiselina.

Alkalizovanjem mokrae, takvi molekuli disociraju u jone (postaju hidrosolubilni) - izluivanje umesto

reapsorpcije (ponovnog vraanja u sistemsku cirkulaciju) mi imamo izluivanje! Ovako funkcionie

forsirana alkalna diurezakod akutnog trovanja barbituratima!

Zakljuak:

Lek podlee procesu apsorpcije. S a mesta primene dospeva u sistemsku cirkulaciju gde uporedo dolazi

do metabolizma i ekskrecije i distribucije po celom organizmu. Deo leka biva zarobljen u razliitim

tkivima u kojima ne ispoljava farmakoloko dejstvo, dok preostala frakcija ispoljava dejstvo na receptoru.

Bioloka varijabilnostMonogi faktori dovode do toga da nakon primene leka oekujemo varijabilnost u odgovoru organizma iefektu, to su:

genetski faktori

ishrana i faktori okoline

uzrast: specifinosti pedijatrijske i gerijatrijske populacije

pol, trudnoa i laktacija

patoloka stanja, ukljuujui primenu drugih lekova

Primena lekova u pedijatrijiU pedijatriji imamo:

novoroene

doene (do 2 god)

dete (do 13 god)

adoloscenti (13-17 god)

odrasli

Kod novoroene dece na vreme donesene na svet sistemi za eliminaciju lekova nisu u potpunosti

formirani konjugacija lekova se ne moe u potpunosti odvijati niti ekskrecija putem bubrega koji nisu u

potpunosti formirani.

Hemato-encefalna barijera je vie propustljiva u tom dobu nego obino mnogi lekovi e proi u CNS.

Kod novoroene dece je nedovoljna stabilnost respiratornog centra mnogi lekovi koji prodiru u CNS

mogu da deluju depresivno na centar za disanje.

Izraena osetljivost gotovo svih organa!


40/64

40

Slabije vezivanje lekova za proteine plazme - konc. slobodnog leka u organizmu pa se kod ogromne

veine lekova doze za novoroenad i decu odreuju prema:

telesnoj teinidoza za dete = [masa deteta/ 60za devojice(70 za deake)] x doza za odraslu osobu

starosti

doza za dete = [godine deteta/ 20] x doza za odraslu osobu

povrini tela

doza za dete = [telesna povrina deteta/ 1.73] x doza za odraslu osobu

Lekovi prilikom ijeg davanja u pedijatriji treba biti obazriv:

hloramfenikol ne daje se novoroenadima u prve 2 nedelje ivota jer on u takvom sluaju

moe da izazove sindrom sive bebe. Sutina ovog sindroma jeste u smanjenom potencijalukonjugacije hloramfenikola i smanjenoj ekskreciji leka iz organizma - konc. hloramfenikola u

plazmi karakteristike sindroma: cirkulatorni kolaps; pepeljasto-siva boja koe. Bebe koje

preive sindrom sive bebe ostanu bez ikakvih posledica ali taj % nije ba veliki.

aspirin ako se da deci ispod 7-10 godina koja imaju virusnu infekciju ili se neposredno pre

davanja imala virusnu infekciju, a sada imaju bakterijsku ingekciju moe da se javi Rejovsindrom uglavnom se manifestuje encefalitisom, a taj encefalitis moe da ima doivotne posledice u

smislu mentalne retardacije. Aspirin nikada ne dajemo deci ispod 12-14 godina.

hinoloni, fluorohinoloni ne smeju se davati ni deci ni adolescentima, jer mogu da izazovu

artopatije!

Neuobiajene reakcije na lekove kod dece:

amfetamin potpuno paradoksalno, kod hiperaktivne dece moe da dovede do umirenja.

derivati imidazola (nafazolin, klonidin) mogu da dovedu do depresije CNS-a (pospanost, san

koma) depresije respiracije, bradikardije, mioze

morfin zbog spore konjugacije morfina dolazi do terapijskih efekata mor fina ispoljavanje

neeljenih efekata

Primena lekova u gerijatriji:Starije osobe ine 10%-15% stanovnitva, a oko 50% svih lekova upotrebljavaju stari (iznad 65 god).

Najee korieni lekovi kod starijih ljudi u dugotrajnoj terapiji su: kardiotonini glikozidi; NSAIL;diuretici; vazodilatatori; sedativi; laksansi.

Skoro 50% starih ljudi prima vie od 3 leka istovremeno. Specfinosti stare populacije: insuficijencija jetre

i bubrega doze u gerijatrijskoj populaciji se po pravilu smanjuju. Doza za stare ljude = doze za

odrasle.

Polipatologija moe dramatino da utie na dejstvo izvesnih lekova.


41/64

41

Najea oboljenja starih ljudi: hronina srana insuficijencija; koronarna insuficijencija; hipertenzija;

dijabetes; parkinsonizam; Alchajmerova bolest; osteoartritis; psihosomatska stanja glavobolja,

nesanica, opstipacija.

Kod osteoartritisa se od lekova koriste: NSAIL i kortikosteroidi. NSAIL imaju najbitnije neeljeno dejstvo

nadraajno dejstvo na sluznicu GIT-a, a ta sluznica je kod starih ljudi ve oteena sa jedne strane lek e

pomoi (izleenju) bolesti, a sa druge strane e pogorati ve postojee stanje (oteena sluznica) u

drugom sistemu (GIT).

Kako izbei ovo dejstvo? Davanjem NSAIL u obliku supozitorija na taj nain zaobilazimo GIT, a lek je usistemskoj cirkulaciji.

Kortikosteroidi osteoporoza, zbog manjka estrogena. Moe da dovede do frakture kuka, incidencu

stvaranja ulkusa eluca, dovode do glaukoma.

Benzodiazepini preterana sedacija, konfuzije i razdraljivost.

Metabolizam prvog prolaza kod nekih lekova znaajno utie na doziranje lekova insuficijetna jetra

smanjen efekat prvog prolaza konc. leka u plazmi je dramatino poveana.

Genetski faktori:

1. izonojazid

brzi acetilatori(50%) - rizik ispoljavanja hepatotoksinosti

spori acetilatori(50%) - rizik ispoljavanja neurotoksinostiostali lekovi ije metabolizam znaajan putem acetilacije: sulfonamidi; hidralazin; prokain-

amid

2. antimalarici nedostatak enzima glukozo-6-fosfat-dehidrogenazepod dejstvom hlorohina moeda dove do hemolitike anemije

3. strukturne promene enzima - miorelaksani atipini oblici pseudoholin-esteraze, enzim kojirazlae suksametonijum=sukcinil-holina(apneja, periferna depresija disanja)

4. barbiturati prekomerna sinteza enzima, induktori mikrozomalnih enzima jetre. Prekomerna

sinteza -amino-levulinske kiselineto moe da dovede do akutnog napada porfirijehematoloko oboljenje, radi se o razgradnji eritrocita; retka bolest, obino je genetski

determinisana.

Patoloka i fizioloka stanja

Fizioloka stanja

1. debljina

2. trudnoa u prva 3 meseca nijedan lek ne bi trebalo uzeti, a ako se ve primenju posle 3. meseca

onda njihova potencijalna korist za majku mora biti viestruko vea od opasnosti za fetus;

primenjene terapijske doze treba da budu minimalne terapijske doze lekova, a trajanje leenja

to je mogue krae; trudnicama nikada ne propisivati nove, tek registrovane lekove.


42/64

42

urinarne infekcije penicilini, cefalosporini, veoma retko gentamicin i.v.

povraanje vit. B6, a ako to ne pomae, H1-antihistmainici, skopolamin i u extremnim

sluajevima fenotiazini

telesna temperatura paracetamol, eventualno ibuprofen

odravanje trudnoe -agonisti (ritodrin)

supstituciona terapija Fe, Ca

antikoagulaciona terapija i.v. heparin, nikada antikoagulanse kumarinskog tipa

dijabetes i.v. insulin

migrena ergotamin u akutnoj fazi, posle paracetamol

hipertenzija -metil-DOPA, -blokatori, Ca-blokatori, nikada ACE-inhibitori

3. poroaj mogu da se daju lokalni anestetici kod epiduralne lokalne anestezije za tkz. bezbolne

poroaje; drugi lekovi nisu preporuljivi jer mogu da deluju negativno na plod npr. morfin prolazi

kroz krvno-modanu barijeru fetusa i dovodi do supresi je centra za disanje. Ni benzodiazepini,koji takoe dovode do supresije centra za disanje, ne treba da se daju. Carski rez relativno brze

operacije i samim tim se vremenom dejstva odgovarajueg anestetika (misli se na inhalacione

anestetike koji brzo izlaze nepromenjeni iz organizma) minimizira dejstvo na plod

4. laktacija mnogi lekovi prelaze u mleko majke i u tim sluajevima odmah treba prekinuti dojenje

5. menstruacija vazodilatatori generalnokrvarenje; an holinerazni lekovi dovode do

prevremene menstuacije

Patoloka stanja

hipertenzija i astmatiar kontraindikovani -neselektivni antagonisti

mala epilepsija kontraindikovan fenobarbiton

neselektivni -blokatori i diabetes


43/64

43

Interakcije meu lekovimaesto bioloka varijabilnost u odgovoru na lek nastaje usled interakcije sa drugim lekovima. Interakcije

mogu biti korisne ili neeljene.

Mehanizmi interakcija:

farmaceutska interakcija - dva leka stupaju u interakciju van organizma; npr.penicilini i

aminoglikozidi u pricu

farmakokinetika interakcija - jedan lek menja ADME drugog leka, u smislu da ih potencira ili

smanjuje

farmakodinamske interakcije - interakcije na mestu farmakolokog dejstva

Kombinovanje lekova je opravdano onda kada to poveava terapijsku efikasnost ili bezbednost primene.

Postoje 4 teorijske mogunosti:

1. aditivni sinergizam- 1+1=2; dejstva se zbrajaju, npr.primena dva antihipertenziva2. supraaditivni sinergizam- 1+1=3; npr.sulfametoksazol i trimetoprim3. potencijacija- 1+0=2; lek koji je inaktivan sa aspekta praenog terapijskog efekta, potencira

dejstvo drugog leka koji je aktivan, npr.antipsihotici mogu da potenciraju dejstvo opioidnih

analgetika

4. antagonizam- 1+1=0; npr.u trudnoi se agonisti 2 receptora (ritodrin, hekoprenalin) kombinujusa verapamilom kako bi se spreio spontani pobaaj

Tipovi antagonizma:

1. farmakodinamski:

a.

kompetitivni (reverzibilni i ireverzibilni)

b.

nekompetitivni (drugi lek antagonizuje dejstva prvog ne vezivanjem za isti receptor, ve

smanjivanjem inteziteta biohemijskih promena koje pokree prvi lek)

2. hemijski

3. farmkokinetiki

4. fiziloki - dva leka ispoljavaju suprotni efekat na neki parametar, a deluju na razliite receptore u

razliitim organima, npr.insulin smanjuje, a kortizol poveava glikemiju


44/64

44

BOL I ANALGETICI

Analgetici su najzastupljenija grupa lekova u svetu uopte. Svaki terapeut, a umnogome i farmaceut,

mora dobro da ovlada ovom grupom lekova.

DOLOREM SEDARE DIVINIUM OPUS EST (smiriti bol boansko je delo)

Bol je senzacija koja nas upozorava da se u organizmu deava neki patoloki proces. esto je bol jedini

simptom bolesti. Bol nas primorava da obratimo panju, da preduzmemo mere u cilju otklanjanja izvora

bol.

Bolovi nastaju zbog delovanja agresivnih (nociceptivnih, bolnih) agenasa iz sredine (fizika sila, hemijski

agensi, radijacija...)

Bol moe biti ishemini npr. kod angine pektoris snani napad bola nastaje zbog slabe cirkulacije u srcu.

Zatim, bolovi iz GIT-a i urinarnog trakta nastaju zato to se zbog kontrakcije glatke muskulature stegnu i

krvni sudovi pa podruja muskulature ostaju neishranjena. Otre bolove po pravilu definiemo po mestu(lokalizaciji), kvalitetui kvantitetu. Tupe bolove (koji potiu obino iz unutranjih organa) teelokalizujemo jer se oni prenose na neko drugo podruje (npr. kod angine pektoris pacijenta boli levo

rame, predeo leve ruke i levi deo vrata. Zatim, u boli u vrhu desne lopatice (izmeu lopatica), ako su

krenuli kamenii).

Bol se spinotalamikim putem prenosi od kime do talamusa, a dalje do kore velikog mozga, ali i do

subkortikalnih limbikih struktura u kojima se nalaze centri naih emocija zato bol stvara plaljivost,

patnju bol ima emocionalnu komponentu. Bol ima 2 komponente:

perceptivna nastaje u kori mozga i mi kaemo: ja imam bol, tj. definiemo ga po mestu,kvalitetu i kvantitetu

emocionalna nastaje u subkortikalnom delu tj. u limbikim strukturama i zato nastaje patnjazbog bola

Prag za bol je najmanji intenzitet bolnog podraaja koji kod osobe izaziva bol. Prag za bol je individualan.Relativno je slian kod svih ljudi, ali nije ista reakcija na bol ta reakcija je strogo individualna i zavisi od:

konstitucije osobe

brojnih psiholokih faktora kada smo u strahu intetnzitet bola se poveava, a kada smo ljuti i

besni bol gotovo da i ne osetimo.

Bol se prvo ispituje na eksperimentalnim ivotinjama. Imamo jednu toplu plou, mi se stavi na tu toplu

plou ija je temperatura tek tolika da prelazi prag bola mia. Mi tri malo po ploi i kada ponu da ga

peckaju apice to je reakciono vreme (vreme koje ptorektne od momenta kada stavimo mia na plou

do trenutka kada mi pone da lie apice). U ponovljenom eksperimentu smo miu dali analgetik i

primetili smo da se produilo reakciono vreme. Kliniki, procena ovih lekova je veoma sloena i


45/64

45

obavezna! Mora da se izvodi duplo slepo. Zatim se vri procena efekta jer u placebo-grupi bar 40%

paco+ijenata odlino reaguje u prncipu, analgetik prolazi ako je jai od placeba. Ako koristimo lekove

koji deluju kao NSAIL njih ispitujemo kod reumatiara mogunost pokretljivosti osobe pre i posle

upotebe leka. Veliki je problem kada ispitujemo opijate. Tada pacijenta moramo da intervjuiemo tj. da

ga pitamo kako ga boli. Jer, postoji indiviualno reagovanje. Jo jedna potekoa je i to to mi brzo

zaboravljamo bol (prirodni fenomen) ne moemo da se setimo kakvog je intenziteta bio bol od jue.

Analgetici su lekovi koji stinjavaju oset bola pri ouvanoj svesti. Dele se na:

nenarkotine

narkotine


46/64

46

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi

Osim to su antiinflamatori, ovi lekovi su i analgetici i antipiretici, pa se oznaavaju i kao analgo-

antipiretici i neopioidni analgetici.

Bol podrazumeva nocicepciju ali i emocionalnu komponentu. NSAIL nemaju sposobnost da antagonizuju

emocionalnu konponentu bola, to svojstvo imaju opioidni analgetici.

NSAILdeluju analgetiki tako to primarno deluju antiinflamatorno, inhibicijom sinteze prostaglandina-supstanci koje poveavaju osetljivost nociceptora na medijatore bola (bradikinin,Ach,serotonin,K,H

joni...) kao i blokadom edema i vazodilatacije. NSAIL blokiraju senzaciju bola.

Sva tri svoja efekta (antiinflamatorni,analgetiki,antipiretiki) NSAIL ostvaruju jednim mehanizmom a toje blokada sinteze prostaglandina. Iz fosfolipida u elijskoj membrani, dejstvom fosfolipaze A2, formira se

arahidonska kiselina. Ona se pod dejstvom COX transformie u prostaglandine i tromboksan.

Prostaglandin I2(prostaciklin) je veoma vaan vazodilatator i antiagregacioni agens (spreava agregaciju

trombocita). Sintetie se u endotelu krvnih sudova.

Tromboksan A2je potpuno opozitan po dejstvima prostaglandinu A 2, on stimulie agregaciju trombocita i

dovodi do vazokonstrikcije. Sintetie se u trombocitima.

Iz arahidonske kiseline takoe nastaju i PgD2,PgE2 (oni su vazodilatatori) i PgF 2(ima primarnu primenu u

ginekologiji i akuerstvu, koristi se za indukciju poroaja jer stimulie kontrakcije endometrijuma). Mnogiprostaglandini su hiperalgezici tj.poveavaju osetljivost nociceptora na medijatore bola, kakvi su

bradikinin,serotonin,Ach,H,K joni...

Drugi krak metabolizma arahidonske kiseline je lipooksigenazni put kojim nastaju leukotrieni.

COX je enzim koji je target za NSAIL (cil jno mesto njihovog dejstva). NSAIL se vezuju za ovaj enzim i

blokiraju ga. Time se spreava sinteza prostaglandina i smanjuje vazodilatacija i edem koji su

karakteristini za inflamaciju.

Najefikasniji antiinflamatori su glukokortikoidi.Glukokortikoidi opisani kaskadni proces inhibiraju u prvom

koraku, oni ne dozvoljavaju nastanak arahidonske kiseline, time to blokiraju fosfolipazu A2.Glukokortikoidi takoe inhibiraju ekspresiju gena za COX2, to je dodatni mehanizam koji ih ini tako

efikasnim antiinflamatorima.

U NSAIL ubrajamo:

1. aspirin

2. paracetamol

3. pirazoloni (aminofenazon, propifenazon, metamizol)

4. derivati siretne kiseline (indometacin, diklofenak)


47/64

47

5. oksikami (piroksikam, tenoksikam, meloksikam)

6. derivati propionske kiseline (ibuprofen, naproksen)

7. koksibi (rofekoksib, celekoksib, nimesulid)

Najnovija grupa NSAIL su koksibi, selektivni inhibitori COX2enzima, kakav je celekoksib. Rofekoksib jeizbaen iz upotrebe jer je uzrokovao smrt jako velikog broja starijih ljudi (koksibska katastrofa) uglavnom

reumatiara i KVS bolesnika, usled infarkta i apopleksije (izliv krvi na mozak) . Sa koksibima veliki oprez!

Paracetamolse izdvaja od ostalih NSAIL jer ima veoma slaba antiinflamatorna dejstva,u poreenju saNSAIL gotovo da ih i nema. Dobar je analgetik i antipiretik. Zato se esto kae NSAIL i paracetamol.

Aspirinosim antiinflamatornog, analgetskog i antipiretskog efekta ima i antiagregacijsko dejstvo, ondakada se primeni u maloj dozi. Najea mala doza je 100mg, a opseg doza varira od 75-300mg. Aspirin je

jedini NSAIL koji se u klinikoj praksi koristi zbog svog antiagregacijskog dejstva. Daje se kod bolesnika sa

nestabilnom anginom pektoris i nakon preleanog infarkta (kardioprotektiv). Aspirin je vrlo efikasan i vrlo

jeftin i stoga ima iroku primenu.

Enzim COX postoji u dve izoforme: kao COX1i COX 2.

Za COX2se verovalo da je to proinflamatorna COX, a da je COX 1uglavnom fizioloka. Meutim COX 2nije

samo proinflamatorna, kao to ni COX1nije samo fizioloka!

COX1se nalazi u gastrointestinalnom traktu, u mukozi eluca i titi sluznicu eluca od korozivnog dejstva

HCl (COX1je odgovorna za sintezu prostaglandina koji normalno inhibiraju sekreciju HCl, a takoe

ispoljavaju protektivno dejstvo na mukozu, stimulisu luenje mukusa i bikarbonata). Takoe je prisutna i

u trombocitima,bubrezima...

NSAIL se primenjuju u vrlo visokim dozama kod reumatizma i dovode do nastanka ulkusa a nekada i do

krvarenja, to su najmarkantniji neeljeni efekti ovih lekova. To je bio povod za osmiljavanje selektivnih

inhibitora COX2, koksiba.

NSAIL su inhibitori COX1i COX 2. Za diklofenak se smatralo da je on uglavnom inhibitor i COX1i COX 2, ali

on u znatnom stepenu inhibira COX2. Ibuprofen i aspirin su takoe neselektivni inhibitori i COX1i COX 2.

Meloksikam , vei afinitet za COX2.

COX1i COX 2se razlikuju po veliini. Oba enzima imaju kanal koji se zavrava poluloptom na kraju, s timto je kanal kod COX2 iri. Stoga, selektivni inhibitori COX 2zbog svoje voluminozne strukture ne mogu

proi kroz kanal COX1.

Osim COX1i COX 2postoji i COX 3koja se primarno nalazi u CNS-u. Smatra se da paracetamol centralno

inhibira ovu ciklooksigenazu i da na taj nain deluje antipiretiki.

Centar za termoregulaciju se nalazi u hipotalamusu i nije zatien hemato-encefalnom barijerom, pa se

ovi lekovi mogu tu naci. Antipiretiki efekat NSAIL se ostvaruje smanjenjem prostaglandina koji se

stvaraju usled dejstva IL-1. Bakterijski endotoksini iz makrofaga produkuju IL-1 koji je pirogen i koji

stimulie oslobaanje prostaglandina, a oni poveavaju hipotalamusni termostat. Usled blokade


48/64

48

prostaglandina centralno, dolazi do smanjenja temperature na normalnu, fizioloku vrednost putem

znojenja, odavanja toplote...

Termoregulacioni centar u hipotalamusu je jeko slian centru za regulaciju gladi i sitosti koji se takoenalazi u hipotalamusu. Za razliku od termoregulacionog centra koji se pod dejstvom lekova moe

podeavati,centar za regulaciju gladi i sitosti ako se podesi na vii nivo (npr.kad se ugojimo) teko se

obara, jer se sve odbrambene snage u organizmu trude da odre taj vii nivo. Verovatno je to tako jer

obaranje telesne mase nije u skladu sa ivotnim principom odranja energije, ako je centar stavljen na

vii nivo tad e se i organizam truditi da ga ouva.

Sve vie se smatra da NSAIL treba veoma oprezno primenjivati kod kardiovaskularnih i bubrenih

bolesnika!

Neeljeni efekti:1. gastro-intestinalni: dispepsija, munina, gaenje, povraanje, a u sluaju hronine upotrebe (kod

reumatizma), ulceracije i krvarenja.Najbolji zatitnici sluznice git-a su inhibitori protonske pumpe

(prazoli).To su antisekretorni lekovi koji se koriste u tretmanu ulkusne bolesti.Smatra se da su

najefikasniji ako se primene sa NSAIL. Ova kombinacija se obavezno primenjuje kod reumatiara

sa ulkusom.

2. Prostaglandini dovode do vazodilatacije u bubrezima. Najsnaniji regulatori protoka krvi u

bubrezima su lokalni prostaglandini (koji se sintetiu u bubrezima). Inhibicija sinteze PG-a nema

klinikog znaaja ako osoba ima zdrave bubrege, ali kod starijih osoba, koje imaju slabije

bubrege, moe biti znaajno. Tako npr. pri insuficijenciji bubrega ako imamo smanjenuprokrvljenost bubrega tada je jo vie oteana filtracija mokrae. U bubrezima se nalazi i COX1 i

COX2 nijedna grupa lekova nema prednost to se tie bubrega.

3. Kod osoba sa astmom primena aspirina i drugih lekova koji inhibiraju sintezu PG-a moe dovesti

do napada astme! Ako spreimo sintezu PG-a, nastae vie LT-a, a LT-i kod astmatiara izazivaju

bronhospazam. Znai, ovaj efekat nema znaaja kod osoba koje nemaju bronhijalnu astmu.

Bronhospazam je mogu i kod neselektivnih i selektivnih lekova.

4. Selektivni lekovi (deluju na COX2) su noviji lekovi. Ovi lekovi smanjuju nivo prostaciklina i zato

poveavaju sklonost ka lepljenju i agregaciji trombocita! U klinikim studijama je primeen

fenomen da osobe koje ih koriste imaju ee infarkte miokarda, ali je taj efekat sakriven. Zbog

toga se neki od ovih lekova ve povlae iz upotrebe.

NSAIL se primenjuju kao analgetici u sluaju bolova manjeg inteziteta: glavobolje, zubobolje, artralgije,

mijalgije... Mogu se kombinovati sa opioidnim lekovima u cilju adicije analgetskog efekta kod kancerskih

bolova ili bolova u kostima izazvanih metastazom koji su veoma jakog inteziteta. Kod dismenoreje

preporuuje se lek koji e manje uticati na agregaciju trombocita, da se ne bi produilo krvarenje

(ibuprofen).


49/64

49

Kontraindikacije:

1.

Za aspirin deca do 12 godina uzrasta zbog pojave Rejovog sindroma. Aspirin smemo da dajemo

deci mlaima od 12 godina samo kod juvenilnog artritisa!2. Osobe koje imaju ulkus na elucu ili duodenumu

3.

Kod hemofilije retko nasledno oboljenje, prenose ga ene, oboljevaju mukarci. To

1. uvod i analgetici

Documents